定氮索氏分子仪

生物结构和功能之间的联系是生命科学研究的关键，然而对这个领域的认识目前仍有很多空白。LUMICKS 是总部位于荷兰的生命科学仪器供应商，研发和生产动态单分子和细胞亲合力分析仪器，让研发人员能够在分子和细胞水平上建立结构和功能之间前所未有的桥梁。 LUMICKS 的产品在生物相互作用过程中施加和测量作用力，实现对分子和细胞的研究，从而能够对潜在的生物机制进行详细的实时分析。LUMICKS主要有两款产品，分别是C-Trap® 动态单分子显微镜和z-Movi® 细胞复合亲合力分析仪，目前众多世界顶尖大学研究所均为 LUMICKS的技术产品的用户，如哈佛大学，牛津大学，清华大学等。2020 年， LUMICKS 在北京设立了亚太区办公室 （卢米科思贸易（北京）有限公司）以服务于亚洲的客户。单分子&动态 观察生物分子机制的全幅图景现代的生物研究通常涉及多种实验技术与方法手段，想了解一个生物分子机制的全幅图景，我们既需要能够分析单个分子，也需要了解分子的动态过程。为什么单分子如此重要？首先单分子观察是对一个分子最直观的分析，眼见为实，这也是许多科学技术一直追求观察更小的单元的原因。其次，单分子技术允许科学家了解单个分子的性质，并非是一个群体的结果。众多技术，例如凝胶电泳、表面等离子共振等，提供的都是万千分子的平均读数，常常不能体现分子的多态性能。为什么我们需要观察动态过程？生物过程本身是动态发展的，只有了解生物分子的行为，才能够理解它们的机制，也才能够为制药、治疗等目标提供指导。结构生物学的方法能够精确到生物分子中的每个原子，然而每个结构都是一个静止的状态，因而目前很多结构生物学家们也在发展能够将静态结构与动态过程结合的方法。C- Trap 动态单分子显微镜填补了这一空白，既能够观察单分子尺度的生物分子，又可以实时观察DNA与蛋白互作、蛋白构象等动态过程。此外，C-Trap的光镊技术允许控制、操作单个 DNA、蛋白、细胞骨架等分子，在微米、纳米尺度下触摸、移动、控制生物分子，为研究人员带来前所未有的体验和结果。C-Trap动态单分子显微镜在动态单分子领域，LUMICKS的C-Trap 是行业首家商业化仪器。相较于其他解决方案，C-Trap 提供业内第一的测量精度和稳定性，真正实现对单分子过程的动态实时观察，高度集成易用的软件使得任何研究人员都可以操作，从样品制备到实验数据分析全流程支持帮助高效产出成果，以及来自全球工程师优质的售后服务。目前 C-Trap 仪器主要在高校的前沿研究中以及生物制药公司的研发中使用，相较于欧美，在中国的C-Trap 使用刚刚起步，未来将会逐步占领市场，成为生物实验室的必备仪器。C-Trap 动态单分子显微镜主要应用在DNA 结合蛋白、细胞骨架与分子马达活性、蛋白质折叠结构变化、细胞力学、生物相变与大分子相分离等领域。尤其在DNA的分子研究领域拥有非常多的应用：DNA 修复，基因编辑，DNA 转录，核小体结构功能等。客户发表在CNS杂志上的应用案例包括DNA 基因编辑过程中 cas9 蛋白与DNA 结合位点在靶、脱靶受哪些因素影响，DNA 损伤修复过程中 Rad 51 蛋白如何与其他蛋白协作，DNA 解旋酶在DNA 上的移动、解旋以及与其他蛋白的互动等等。由于 C-Trap 在生物领域广泛的应用，尤其适合多个研究室作为平台共享设备。免疫细胞治疗领域 复合亲合力测量正在受到瞩目过去的十几年里免疫细胞疗法极大地加速了临床肿瘤治疗的进展，但过继性细胞治疗的效果仍面临着很多挑战。尽管付出了巨大的资源和成本，非常多CAR-T研发团队的临床试验都以失败告终：接受免疫治疗的癌症患者中有很多对药物没有反应或者出现不良反应。这是由于免疫系统与癌细胞的动态环境本身非常复杂，因而众多体外检测方法并不能准确预测体内（临床）疗效。传统衡量免疫细胞效果的方法有很多种。分子水平上，如在研究TCR，CAR受体识别肿瘤表面抗原的特异性时，通常采用的表面等离子共振（SPR）或MHC四聚体（MHC Tetramer）等技术，优化筛选出与靶点亲和力（affinity）最佳的TCR/CAR设计。除此以外，也可以通过体外细胞实验，如细胞杀伤或细胞因子分泌检测去评估免疫细胞的激活及特异性杀伤能力。然而，这些体外实验数据一致性较低，需要更好的生物参数或者assay去预测体内及最终临床结果。什么是细胞复合亲合力（cell avidity）？它阐明了细胞间总的结合强度，这包括了：共受体结合、T 细胞受体（TCR）聚集、细胞粘附蛋白，甚至是结合的方向和分子键的价态。它揭示了一个细胞与另一个细胞之间的复杂的相互作用，而并不仅仅局限于一个蛋白受体与另一个蛋白抗体之间。因而细胞复合亲合力提供了更完整的、更具有生理学相关性的信息，反映了免疫细胞与肿瘤细胞之间更真实的相互作用，从而对免疫治疗期间的细胞响应和效果进行更准确的预测。在免疫细胞治疗领域，特别是CAR-T研发中，复合亲合力测量正在受到瞩目。2022年4月哈佛医学院发表在 《Nature》上的论文 “CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours” 指出“亲合力逃逸” （avidity escape）是实体瘤用来避免 CAR T 细胞杀伤的一种抗性机制，因而对于细胞复合亲合力的测量能够预测 CAR T 对于实体瘤的临床治疗效果。z-Movi 细胞复合亲合力 (Cell avidity) 分析仪，是免疫治疗细胞复合亲合力领域排名第一也是唯一的产品。z-Movi 提供了一套完整的实验解决方案，专注细胞治疗领域，简化免疫细胞筛选流程，一键测量细胞间的复合亲合力。从而帮助研究人员加速细胞治疗产品的筛选和药物开发，更准确高效地筛选出优秀的免疫细胞。z-Movi 细胞复合亲合力检测仪z-Movi 的应用领域主要包括CAR-T, TCR-T, NK/CAR-NK及Cell engager免疫疗法的研发。在CAR-T研发时，通过检测cell avidity，优化CAR的设计，可以降低脱靶效应等不良反应，提高T细胞功能。至于TCR-T，相比affinity，cell avidity与T细胞功能有更好的相关性，借助z-Movi评估不同突变TCR的功能。在NK/CAR-NK研发中，cell avidity也能够用来评估NK细胞的功能及CAR的设计，筛选合适的Donor NK。最后，通过检测不同双特异性抗体与效应细胞靶细胞的cell avidity，研发者能够更好地了解cell engager在细胞相互作用中的功效。未来，我们也将与更多科研院所合作，拓展z-Movi的应用，如树突细胞（Dendritic cell），巨噬细胞（macrophage）等。基于独一无二的测量和优秀的产品设计，z-Movi 已在一众生物制药公司中大放异彩，将来，z-Movi 也必将成为细胞免疫治疗实验室与研发团队中的必备设备。本文作者：王磊博士，LUMICKS 亚太区产品应用专家于晨露博士，LUMICKS 亚太区市场负责人本文为LUMICKS供稿。如有技术干货、科研成果、仪器使用心得、生命科学领域热点事件观点等内容，欢迎相关行业朋友投稿。投稿邮箱：lizk@instrument.com.cn

p 　　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 作为人类疾病的主要病原体之一，病毒结构简单，可作为某些遗传性疾病治疗、肿瘤治疗、基因疫苗等药物研发的基因工程载体 此外，病毒基因简单，对病毒基因进行研究可揭开生物界细胞基因调控和表达的许多未解之谜。可以说，病毒研究对人类社会有着广泛而重要的意义，应用覆盖生物医药、疾控、农业、畜牧业等领域。那么做病毒研究的一般工作流程是怎样的呢?都需要用到哪些高精尖的科学仪器呢? /span /p p span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　近日，仪器信息网来到中国科学院武汉病毒研究所公共技术服务中心(以下简称“公共技术服务中心”)，就以上问题采访了公共技术服务中心高级工程师高丁博士。 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/3b1bca23-d97b-4cf2-b2b7-411799af38ac.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 中科院武汉病毒所公共技术服务中心高级工程师 高丁 /strong /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 特色的分子影像技术平台 /strong /span /p p 　　据高丁博士介绍，分子影像是贯穿病毒研究工作的主线。“比如病毒与宿主细胞之间的相互作用，还有病毒本身的形态、结构分析等，在分子生物学基础上，每一步实验最后都要由显微成像技术来进行验证。” /p p 　　目前，公共技术服务中心具备从高分辨率显微成像一直到活体动物成像的技术平台。包括： /p p 　　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) " 光学显微成像系统： /span 超高分辨率荧光显微镜、双碟片活细胞荧光共聚焦显微镜、双光子超分辨点扫描共聚焦显微镜 /p p 　　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) " 组织切片成像分析系统： /span 多光谱病理切片成像系统、数字切片扫描分析系统 /p p 　　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) " 活体成像系统： /span 2D/3D小动物活体成像系统 /p p 　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) " 　电子显微成像系统： /span 300KV冷冻透射电子显微镜、200KV透射电子显微镜、100KV透射电子显微镜、场发射扫描电镜 /p p 　　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) " 流式细胞分析系统： /span 分选流式细胞仪、分析流式细胞仪、质谱流式细胞仪 /p p 　　武汉病毒所的分子影像平台是其特色的技术平台。“我们这一套东西已经发展了几十年，在技术积累和传承方面都很成熟和完善，比较有优势。” /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 从高分辨率显微成像到动物活体影像，横跨微观到宏观的多尺度研究手段 /strong /span /p p 　　近几年来，武汉病毒所仪器平台建设在最早的以电子显微镜技术为特色的科研服务基础上，扩展了荧光显微镜方向和一些生物大分子分析仪器，先后引进了珀金埃尔默(PerkinElmer)公司的Operetta高内涵筛选系统、UltraVIEW VoX双碟片活细胞荧光共聚焦显微镜、IVIS Spectrum小动物活体三维成像系统、Vectra多光谱组织成像系统等仪器，涵盖从细胞到活体到组织的各研究对象，完成了从微观到宏观各尺度科研手段的覆盖。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/391966ef-787a-4ac0-a6d6-1878340029a2.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong Operetta 高内涵筛选系统 /strong /p p 　　引进这些仪器是出于何种考虑呢?高丁解释说：“我们在做平台建设时，主要是考虑到从生物学的尺度上来完善仪器的使用链，包括从分子成像一直到活体动物成像，中间跨度从分子、病毒、细菌、细胞器、细胞、组织、器官到小动物这样横跨纳米到厘米级尺度的成像。所以我们一直在补充完善整个平台，就是为了实现整个跨尺度的研究。研究病毒是从它的生物大分子开始，一直研究到它对活体的影响，所以这个仪器链也是必须的。” /p p 　　从尺度上来讲，双碟片活细胞荧光共聚焦显微镜可以用来研究病毒侵染、细胞内病毒与细胞器之间相互作用关系的实验，观察病毒的动态。高内涵筛选系统可以在稍微宏观一点的基础上看药物对病毒侵染的影响，并且可以在细胞学水平对药物的抗病毒效果进行评价。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/014d9be3-3b5b-43e6-8a21-3b788f1a6031.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 0, 0) " strong Vectra多光谱组织成像系统 /strong /span /p p 　　从前做药物筛选就是做一些生化试验，比如在96孔板上加各种药物、病毒蛋白和宿主蛋白，来分析它们之间的相互作用，是用化学手段或者是分子生物学手段间接测得一些数据，并不能完全反应真实的相互作用关系。这时就需要双碟片活细胞荧光共聚焦显微镜、高内涵筛选系统在活细胞内或者组织细胞内对几万甚至几十万个细胞做进一步可视化分析，用可视化的数据来进一步验证实验结果。“借助双碟片活细胞荧光共聚焦显微镜，我们实现了在活细胞水平对病毒侵染细胞过程的实时观测 借助Opereta高内涵筛选系统，我们建立基于细胞表型的抗病毒药物筛选平台，并基于我们完善的抗病毒药物评价体系，我们跟很多药企建立了横向合作关系，产生了良好的社会效益，同时也发挥了我们所的病毒库资源优势。” /p p 　　做完细胞水平的研究后，就可以进入到活体小动物水平的研究了。用小动物活体成像系统观察病毒在小动物体内的繁殖、侵染过程，以及药物与病毒之间的相互作用。 /p p 　　“我们做实验就是要从体外做到细胞级，再做到动物级。这三个层级是完全不同的情况，不能互相替代，所以整个仪器链条一定要补充完整才行。”高丁博士如是说。 /p p 　　仪器用在工业领域往往是在做重复的工作，而科学研究则有很大差别。生物学研究涉及各种各样的实验，科研院所内不同课题组、不同研究人员的研究方向都不一样，因此要求共享的大型仪器性能要尽可能高，功能要尽可能丰富。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 病毒研究要求更高灵敏度、成像速度及安全性 /strong /span /p p 　　那么现有技术是否能完全满足病毒研究的要求呢?高丁博士表示，还需进一步提升荧光显微镜的灵敏度和成像速度。“对于病毒学来说，要做一些病毒侵染、示踪实验，观察病毒在细胞内的一些些动态行为，以及病毒与细胞内细胞器或蛋白的相互作用。因为病毒在细胞内运动速度非常快，这就需要荧光显微镜在很短的曝光时间内捕捉到细小的相互作用关系。病毒非常小，能染上的荧光也比较弱，现有技术的成像速度和灵敏度还是不够，这样就会丢失很多信息。所以需要提升荧光显微镜的灵敏度和成像速度来捕捉病毒的行为。” /p p 　　高丁博士介绍说，中心现在用的UltraVIEW VoX双碟片活细胞荧光共聚焦显微镜，可以在保持高分辨率的同时实现快速成像。“UltraVIEW VoX的成像速度大概是30帧/秒，分辨率大概是250纳米左右。这个速度比以前已经提高很多了，灵敏度也得到了保证，已经初步能实现我们想拍的一些画面和视频。但是对于病毒学研究来说，对于成像的速度和灵敏度以及分辨率还有更高的要求，对仪器供应商来说还有更大的提升空间。” /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/16a8c880-2f1b-4514-81c7-df7eb6bdffdf.jpg" title=" 4.jpg" alt=" 4.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong UltraVIEW VoX双碟片活细胞荧光共聚焦显微镜 /strong /p p 　　高丁博士承担了中科院仪器研制项目。“我们这个所比较特殊，有高等级生物安全实验室，里面摆放不了高精密的大型仪器。所以我们根据这个需求，想设计一套方案来实现P3以下的实验可以在生物安全实验室外面做。因为生物安全实验室对场地和仪器有要求，日常消毒会破坏摆放在里面的高精密仪器。但是实验室进出非常麻烦，而且需要频繁进行过氧化氢腐蚀性消毒，价值几百万的仪器遇到腐蚀的东西很快就坏掉了。所以我们就希望能研究出满足生物安全等级的仪器，把实验带到常规实验室去做。” /p p 　　 span style=" font-family: 宋体, SimSun " strong span style=" color: rgb(0, 0, 0) " 高丁简历 /span /strong /span /p p span style=" font-family: 宋体, SimSun " 　　高丁，男，博士，高级工程师，2012年毕业于中科院武汉病毒研究所。现为中国科学院武汉病毒研究所分析测试中心负责人。负责研究所大型仪器平台的管理、维护、开发工作。长期从事病毒蛋白纳米自组装及其应用研究，包括SV40病毒衣壳蛋白包装纳米颗粒机制 多层级复杂杂合病毒纳米结构的构建 基于病毒衣壳蛋白的多尺度微纳米包装颗粒细胞递送系统 包装颗粒的病毒抗体检测应用等。 /span /p p span style=" font-family: 宋体, SimSun " 　　 strong 关于中科院武汉病毒所所级公共技术服务中心 /strong /span /p p span style=" font-family: 宋体, SimSun " 　　武汉病毒所公共技术服务中心由50年代电镜室发展而来，经历电镜室、分析测试中心、所级中心三个阶段，是研究所下属独立建制的技术支撑平台。中心实行“科学管理、开放共享、服务科研”的运行机制，由分管所领导担任中心主任，实行主任负责制。中心下设平台管理委员会、公共技术平台管理办公室，以及五个专业技术实验室(中心)，包括分析测试中心、实验动物中心、BSL-3实验室、放射性同位素实验室。 /span /p p span style=" font-family: 宋体, SimSun " 　　中心作为研究所公共技术服务平台，负责统一管理研究所公用科研设施和仪器设备，确保这些设施设备在高度共享公用的机制下运行，同时参与制定研究所公用科研设施和仪器设备的发展规划、购置方案，面向所内外开展各类实验技术培训。 /span /p p span style=" font-family: 宋体, SimSun " 　　中心共有工作人员25人，其中正高2人，副高4人 拥有博士学位3人，硕士学位9人。中心现有共享仪器设备228台套，设备总价值达12941万元，共享设备年有效总机时数117244小时，其中由中心集中管理的仪器设备共36台/套(5254万元)，年有效机时数达53290小时 委托学科组管理的仪器设备共192台/套(7687万元)，年有效总机时：63954小时，总平均共享率79%。 /span /p p span style=" font-family: 宋体, SimSun " 　　其中分析测试中心包含电子显微平台、荧光显微平台和生物大分子分析平台等。主要仪器有：300KV冷冻透射电子显微镜、200KV透射电子显微镜、100KV透射电子显微镜、场发射扫描电镜、超高分辨率荧光显微镜、双碟片共聚焦显微镜、双光子荧光显微镜、病理切片全景扫描系统、光谱型病理切片成像仪、小动物活体成像仪、质谱流式细胞仪、分选流式细胞仪、分析流式细胞仪、生物大分子相互作用分析仪，分析型超速离心机、冷冻超速离心机等。 /span /p

研究背景Nature：清北团队合作发现CRISPR免疫增效子，建立Cas9核酸酶生长进化模型CRISPR-Cas系统是一种强大的基因编辑工具，但Cas9核酸酶活性仍需提高。现有的方法存在着种种局限性，例如优化序列可能破坏结构、改变表达方式可能导致副作用、使用辅助蛋白会增加复杂性等。因此，开发新的方法来增强Cas9核酸酶的活性仍是CRISPR-Cas系统研究中的一个重要课题。2024年5月29日，来自清华大学和北京大学的研究团队在Nature上合作发表了题为：Pro-CRISPR PcrIIC1-associated Cas9 system for enhanced bacterial immunity的研究论文研究团队通过生物信息学分析、结构生长轨迹分析、生化实验、冷冻电镜解析和大肠杆菌抗噬菌体实验等手段，发现了一类新型CRISPR免疫增效子PcrIIC1，可以显著增强Cas9核酸酶的活性。研究团队还建立了Cas9核酸酶生长进化模型，揭示了Cas9蛋白结构和功能的演变规律，并阐明了PcrIIC1增强Cas9活性的分子机制。这项研究为我们进一步理解CRISPR系统的进化历程，以及开发基于CRISPR免疫增效子的高效基因编辑工具奠定了基础。研究思路通过生物信息学分析，研究团队观察到一类新型关联基因（Novel-associated genes, NAGs），显著富集存在于较大蛋白体积的II-C型Cas9的基因簇中，并推测这些NAGs可能参与到Cas9介导的细菌免疫过程。图1. 结构生长轨迹分析方法（左）和II-C型Cas9的生长轨迹图（右）通过生化实验和冷冻电镜解析复合体结构表明，来自金黄色细菌属（Chryseobacterium sp.）的CbCas9生长出了一个全新的增强Cas9活性的β-REC2结构域，以及一个全新的能够与其关联基因PcrIIC1互作的CTH结构域。通过蛋白间相互作用，2个CbCas9蛋白和2个PcrIIC1蛋白能够形成异源四聚体复合物。图2. 冷冻电镜分析CbCas9和PcrIIC1结合的三个阶段蛋白质与核酸的分子互作实验表明，与单独的CbCas9相比，CbCas9-PcrIC1复合物表现出增强的DNA结合进而体现出切割活性，对原间隔区相邻基序序列的兼容性更广，对错配的耐受性更强，抗噬菌体免疫性增强。研究利用溶液中标记的分子互作方式获得亲和力，得出与单独的CbCas9相比，CbCas9-PcrIC1复合物表现出增强的DNA结合（图3a）进而体现出切割活性，对原间隔区相邻基序序列的兼容性更广，对错配的耐受性更强，抗噬菌体免疫性增强。图3. PcrIIC1增强CbCas9的DNA结合(a)、切割(b)、PAM兼容性(c)、DNA解旋 (d) 和错配容忍 (e) 能力最后，为了检验CRISPR免疫增效子PcrIIC1对CbCas9抗噬菌体免疫能力的影响，研究人员在大肠杆菌中进行了抗噬菌体实验。以上结果说明CbCas9-PcrIIC1复合体的形成对整个CRISPR-Cas系统的免疫增强至关重要。图4. PcrIIC1显著增强了CbCas9系统的细菌免疫活性FIDA如何更好复现Nature蛋白与核酸互作发文思路流体动力分散技术（FIDA）通过第一性物理原理直接获取分子的绝对流体动力学半径（Rh），通过追踪分子微妙的变化来表征生物分子的行为、特征以及功能。Fida Neo分子互作仪涵盖亲和力表征、亲和动力学表征、分子质量表征三大功能，一次实验即可获得互作与分子质控的数据，让互作的数据有“法”可依。FIDA技术无需固定、无需加热，甚至无需标记，可兼容所有缓冲液，是对现有分子互作技术是一次不一样的升级。FIDA技术可用于CbCas9-PcrIIC1复合物冷冻电镜前样品质控，CbCas9-PcrIC1复合物与DNA的亲和力实验以及动力学实验，以及CRISPR- cas以及核酸复合物的大小和定量表征等方面，具体如下:FIDA多维蛋白复合体表征，快速无稀释优化冷冻电镜样品，丰富您的蛋白质表征数据。FIDA所获得的Rh为绝对的粒径大小，可以直接与后期的电镜数据做比较。此外FIDA内置的 PDB 关联程序，可以将实际获得的 Rh 与数据库中的结构信息进行比较，有助于结构的精细解析。FIDA技术单次运行只需要40 nL 蛋白质在 4 分钟内获得的完整蛋白质 QC 图，包括冷冻电镜样品QC的关键参数表征，例如多分散性指数（PDI），聚集（Agg），粘度（Viscosity），粘附性（Stickiness），完整性（Rh）等指标，FIDA是一种非常有效的支持所有生物物理学和结构生物学的基本工具。图5. FIDA单次测试的得到8个蛋白表征数据冷冻电镜应用：FIDA：4分钟给您无稀释的冷冻电镜样品优化解决方案FIDA和本篇研究中应用的分子互作技术都是一种在溶液状态下通过荧光分子标记表征分子互作的技术。对于蛋白可能需要形成多聚体，在溶液环境下，更能有效的体现蛋白与蛋白或蛋白与核酸互作的真实情况。FIDA 可以使用含盐和洗涤剂的缓冲液条件，具有不同环境中（类体内环境）进行测试的灵活性。这使得研究者能够分析不受缓冲液成分限制的核苷酸，以确保其数据的准确性和可靠性。FIDA 这种在溶液内检测分子互作技术，是理想的结合能力检测，因为它不依赖于潜在的阻碍性表面固定，不受结合域空间方向影响的表征。图6. FIDA实验原理示意图FIDA不仅可以表征互作亲和力，也同时无标记检测CRISPR核酸酶与gDNA相互作用的热力学、亲和力、和结合动力学，全面表征蛋白与核酸互作。FIDA不仅可以完成本研究中得到的CbCas9-PcrIC1复合物表现出增强的DNA结合亲和力，还可在无标记下表征蛋白与核酸的热力学参数与结合动力学，甚至表征结合时蛋白构象变化与获得有关基因编辑过程的分子细节的定量表征。FIDA技术可以处理带负电荷分析物和带正电荷配体，使利用FIDA能够深入了解CRISPR- cas组分之间的结合相互作用，并以更高的准确性和效率表征和优化CRISPR系统。FIDA是一种序列无关的技术-不需要事先了解序列。FIDA的序列独立性质可对未知或未表征的基因组区域进行研究，同时简化工作流程。图7.(A) FIDA实验示意图。ReporterRNA用于识别RNP的大小和饱和点(上)，用其报告RNP结构作为竞争分析的起点(下) (B)正向结合(上)和反向滴定(下)期间获得的原始FIDA数据 本研究在分子层面直观的揭示了免疫增效子PcrIIC1的作用。首次发现了一类新型的CRISPR免疫增效子可以通过二聚化Cas9效应器提升Cas9活性，这些结果不仅有助于我们进一步理解CRISPR系统的进化历程，还为未来基于CRISPR免疫增效子的高效基因编辑工具的开发奠定了基础。FIDA对于蛋白质复合体的多维表征和对蛋白与核酸互作亲和力与动力学的的检测，不依赖于分子量变化，样本用量少（仅需40nL），是一种在溶液状态下且不受缓冲液成分影响的多维表征技术。对于在本研究中相似的蛋白可能需要形成多聚体，在溶液环境下，更能有效的体现互作的真实情况。

2012和2013年，由北京大学多个研究团队合作完成的世界首个高精度人类男性和女性个人遗传图谱相关论文相继发表于《科学》和《细胞》杂志。这一工作采用的单细胞DNA扩增技术MALBAC，与以前的技术相比,该技术将单细胞全基因组测序的精确度大幅度提高，以至于能够发现个别细胞之间的遗传差异。　　MALBAC技术是由北京大学生物动态光学成像中心(BIOPIC)主任、哈佛大学终身教授、美国科学院院士谢晓亮领导的团队发明。他们的工作不仅大大拓展了单细胞基因组学研究技术，而且给现代医学带来了革命性的突破，是“精准医学”的一个最佳范例 。　　通过与BIOPIC的汤富酬教授团队、北京大学第三医院院长乔杰团队的合作，2014年下半年，两对携带遗传疾病致病基因的夫妇在MALBAC技术的帮助下成功生下了健康的婴儿。此外，MALBAC技术还正在用于探索针对肿瘤患者的个体化诊断和治疗方案。　　2015年7月18日，谢晓亮应邀在“未来论坛”上发表题为“单分子水平上的生命——通往精准医学之路”的演讲，回顾并展望了他在单分子基因组学上的基础研究和生物医学应用的探索之路。　　北京大学生命科学院饶毅教授在现场介绍他时说：“谢晓亮的第一个基础研究工作是1998年开展的单分子酶学，他开创了在单分子层面对生命过程的研究。近年他又开始探索在医学上的应用。中国引进现代医学后，在现代药学方面只有少数几个药物作用领域的发现，在现代医学技术上唯一的发明和应用就是谢晓亮和汤富酬、乔杰三个团队合作诞生的‘MALBAC婴儿’。”　　中国医学科学院院长曹雪涛认为，谢晓亮的MALBAC技术能够改变整个生物医学，其对未来精准医学的发展和应用的贡献是不可限量的。　　“获得终身教授的人很多，但真正能够在人类历史上，特别是科技史上留下印记的科学家非常少见，而谢晓亮将理论和技术结合，用技术解决科学问题，是引领整个科学界发展的真正的一流科学家。”曹雪涛评价说：“他是一个让你无法预知将来还会做出什么创造性工作的科学家。这是一个科学家具有潜在创造力、影响力、引领力的标志。”　　以下是根据现场录音和演讲PPT整理的演讲全文，全文已由谢晓亮教授审阅。　　女士们、先生们：　　我今天的讲座内容跨度会比较大，从物理学到化学、到生物、到医学。　　著名的物理学家理查德?费曼(Richard Feynman)曾经说过：“如果要用一句话来描述我们拥有的最重要的科学知识，这句话应该是：所有物质都是原子组成。”原子在宇宙中比比皆是，但是如果只有独立的原子，我们的世界会变得非常无趣，没有生命、没有爱。原子间的相互作用导致分子的产生，分子们进行化学反应，产生新的分子，这才有了生命。　　那么如果要用一句话来形容过去半个多世纪生命科学的主要进展，这句话应该是什么?我想应该是：生命过程可以在分子水平上得到解释。　　单分子成像技术开启研究生涯　　我在北大读本科时学的是化学，生物是到美国才学的。我1985年离开北大，来到美国加州大学圣地亚哥分校，攻读物理化学博士学位。我因从小就喜欢动手，在美国学的是用超快激光来研究化学反应动力学。　　在化学和生物化学的教科书里，分子相互作用和化学反应总是在单分子的水平上描述的，可是迄今为止，我们的化学知识几乎都是从含有大量分子的实验中得到的，量大到摩尔(mole)的数量级。1摩尔是2克氢分子的分子数目，被称作“阿伏伽德罗常数”。阿伏伽德罗是意大利的化学家、物理学家，虽然他定义了阿伏伽德罗常数，但他只知道这是一个非常大的数，直到死也不知道到底是多大。现在我们知道，阿伏伽德罗常数是6.023x1023，这是个天文数字，我估算了一下，1摩尔1立方毫米的沙子，如果平铺在中国大地上，可以形成一个60米深的沙漠。　　90年代初，我在美国太平洋西北国家实验室开始了我的独立研究生涯，带领一个团队研究在常温下用荧光来检测单个分子(见上图)。当时的研究非常令人兴奋，有几个小组在竞争，去年因为超分辨率荧光显微技术获得诺贝尔化学奖的两位科学家Eric Betzig和W.E. Moerner那时也在做同样的事。1994年7月，我第一次在《科学》杂志上发表了文章，研究单分子的动态过程。在此前的研究生和博士后阶段，我还没在《科学》或《自然》杂志上发表过文章。　　这篇文章是和我的第一个博士后Bob Dunn合作的。当我们把这些技术发展起来以后，我有了一个预感，单分子技术在生物化学和分子生物学上将有重要的应用。所以我们就开始研究酶。　　酶是生物过程的催化剂，加速生物化学的反应。我们把带有荧光的胆固醇氧化酶分子固定在99%的琼胶中，让它们不能游动，以便我们长时间地观察胆固醇酶催化的胆固醇氧化反应。　　这个酶有两个态，在氧化态下，它有天然的荧光，在还原态下，它不会发光。酶作为生物催化剂，它在这两个态之间循环，自己最后是没有变化的。所以当我们观测单个酶分子的荧光时，每一次荧光的“亮/灭”就对应着一个酶分子催化状态的循环。这使我们第一次实时观测到了单个酶分子的化学反应。在单分子层面上，化学反应是随机发生的，即化学反应发生所需的等待时间是随机分布的，而不像在拥有大量分子系统中的反应里，有可被推测的结果。因此单个酶分子的荧光强度随时间变化的曲线是不会在下一个实验中重复出现的，尽管这个曲线的统计结果是可以重复的。　　因为这个工作，哈佛大学给了我一个资深教授的职位。这个工作之所以重要，是因为很多生物大分子，比如DNA是以单分子或者少量几个分子的形式存在于细胞之中的，这个工作让人们能对单分子的生物化学反应进行实时观察。　　大家知道，20世纪最重要的生物学发现是沃森(Watson)和克里克(Crick)解出遗传分子DNA的双螺旋结构。DNA是由四种碱基(A、T和C、G)配对构成的。遗传信息储存在碱基的序列里。　　单分子酶学也具有实际应用意义。比如有人做了与我们类似的实验，造出了两个单分子DNA测序仪，其中一个美国加州的公司做的Pacbio测序仪,通过监测单个合成DNA的酶分子，将有荧光标记的四个碱基逐个加入到DNA模版上，以直接读取DNA分子的序列。这个技术的特点是它能够测很长的DNA序列。　　在基础研究领域，单分子生物学增进了我们对许多生物大分子工作机理的深入了解，让我们在活细胞里直接观测蛋白质分子的逐个产生。分子生物学的中心法则告诉我们，在DNA上的遗传基因会转录成mRNA，在翻译过程中mRNA导致蛋白质的合成。　　由于一个基因在单个活细胞里只有1到2个拷贝，基因表达过程就跟单个酶分子反应一样，也是随机发生的，所以单分子生物学与单细胞生物学是密切相关的。我们对单个活细胞的基因表达进行了非常详细的研究，从而使得分子生物学的中心法则得到了定量的描述。　　上图右边的机体细胞有同样的基因和基因组，我们说它有同样的基因型，但它们有不同的表型，一个有荧光，一个没有荧光。这个细胞从一个表型变到另外一个表型，从没有荧光的状态变到有荧光的状态，可以证明这个过程完全是由于单个蛋白质分子从DNA的单链上随机脱落下来造成的。我觉得这是一个非常普遍的现象，单分子的小概率事件可以导致非常重要的生物学结果。　　基因突变也是这样。这个基因型和表型的关系跟我生活中最大的奥秘是相连的，我的两个女儿是同卵双胞胎。同卵双胞胎被普遍认为有相同的基因组，我的双胞胎女儿确实非常相似，但她们有各自的特点，也许这跟基因表达的随机性是相关的。最近有研究表明，同卵双胞胎的基因组实际上是不一样的，因为我们的基因都是随时间变化的。不管怎么说，基因型和表型的关联是生物学中非常重要的一个问题。　　破解基因组的奥秘　　生物遗传学起源于孟德尔的遗传法则。孟德尔是一位牧师，他的伟大是去世之后才被人们认可的。几个月前，我应邀在捷克斯洛伐克给了一个“孟德尔讲座”，有幸在他曾经工作过的修道院(见下图)做了报告。(右图是孟德尔种植豌豆的田地，其上是他的雕像)　　孟德尔的实验(见上图左图)是把绿色的豌豆和黄色的豌豆杂交，开始是用纯种豌豆杂交，杂交的结果还是绿色的，后来他把两个杂交出的绿豌豆再次杂交，就发现有1/4的几率可以得到黄色的豌豆。通过这个实验，他推断每个豌豆有2个等位基因，分别来源于上一代，一个是显性基因(绿色)，一个是隐性基因(黄色)。　　后来人们发现，人类也遵循类似的遗传法则。人的体细胞与豌豆一样，正常情况下都是双倍体，有46条染色体，其中23条来自父亲，23条来自母亲。染色体存在于细胞核内，是46条不同的DNA分子。它们有60亿对碱基，携带2万个基因。(编者注：人类基因组由30亿对碱基构成，分布于23条独立的染色体中。人类的体细胞是双倍体含有46条染色体，生殖细胞是单倍体，含有23条染色体。体细胞中的两套染色体分别源于父亲和母亲，它们所包含的碱基有微小的差异，因此人的全基因组包括约60亿对碱基)。　　基因组的主要变化是点突变(SNV)和基因拷贝数的变化( CNV)。我们每个人之间的不同就是由于点突变，也就是单碱基发生了变化。60亿对碱基中大约只有千分之一的碱基在人与人之间是不同的。另外一个基因组产生变化的是基因拷贝数的变化(CNV)。一般来讲，基因拷贝数应该是2，一个来自于父亲，一个来自于母亲，形成两个等位基因。但有的时候，特别是发生癌症的时候，拷贝数可以变成1，3或者4，这叫染色体不正常。　　2001年人类基因组计划完成，也就是这30亿对碱基的顺序被测定了，这是人类历史上的一个里程碑，意义重大。当时美国的一个私人公司(领导人是Craig Venter)和美国组织的国际团队(领导人是现任美国国家卫生局主任Francis Colon)展开了激烈的竞争，他们分别在《科学》杂志和《自然》杂志上发表文章。这项工作花了30多亿美金，用的方法是第一代电泳技术。这是1980年获得诺贝尔奖的技术，是由Fred Sanger(1918-2013)做出的。这是一个传统的办法，通过测DNA的长短来测序。　　以这个技术为基础研发的第一代测序仪由美国公司ABI生产，该产品是产学研结合的范例。加州理工学院的教授Leroy Hood和他的研究生Mike Hunkapiller先在他们的实验室里改造了传统的 DNA测序方法，把电泳的方法用到毛细管里，用激光来代替放射性DNA监测仪，然后成立了ABI公司。这是一家车库公司，但后来这家公司很快垄断了世界测序仪市场。刚才说的参与人类基因组计划测序竞争的私人公司领导人Craig Venter就是买了250台这种仪器来完成的人类基因组的测序。　　Craig Venter的一大科学贡献是把人类的基因库组装起来，他发明的方法是很有意思的“鸟枪法”。比如说我要知道《三国演义》这本书里文字的序列，但是我能得到的只是打碎的一行一行的片段。Venter的方法是找很多本《三国演义》，然后打碎成一行一行的，由于是随机的，所以每行的断裂都不一样，然后把得到的千千万万碎片上下重叠起来，就可以得到《三国演义》中原始的文字序列(见下图)。当时没有人觉得这个方法可行，而Venter坚信可以由此得到百分之八、九十的人类基因序列，虽然不是100%，但已经很了不起了。　　如今十几年过去了，测序仪技术有了突飞猛进的发展。2007年以来，新一代的DNA测序仪层出不穷，主要是因为CCD(电荷耦合元件)的应用，使得大家可以在很多不同的位置上观测大量的序列，提高测序通量，这样一来，测序价格的衰减比指数衰减还快。现在如果你想测你的基因组，一天之内就可以完成，价格大概1000美金。其中Illumina公司的仪器占据了90%的市场。第三代测序仪是单分子测序仪，但它现在在成本、准确性和通量方面还不能与基于大量分子的DNA测序仪相竞争。　　我的哈佛实验室也做过一个测序仪，但是我们起步比较晚，这是因为到哈佛以后要学怎么做教授，怎么教书，怎样申请基金。 我们只发表了一篇文章，没形成产品。中国目前还没有自己的测序仪，但就像中国需要自己的飞机一样，中国也需要自己的测序仪。这几年我和北大的黄岩谊教授一直在合作做这个工作。　　哈佛实验室的新发明　　新一代测序仪对医学的贡献是革命性的，它使个体化医疗成为可能。什么是个体化医疗?就是通过个人的基因组测序，为预防、检测和治疗疾病提供个体化的解决方案，所以基因测序成为了个体化医疗的基础。　　一个著名的例子是，美国好莱坞影星安吉丽娜?茱莉公开宣布她切除了乳房，因为她知道自己携带一个有缺陷的基因BRAC1，她的医生估算过，她有87%的几率患乳腺癌，50%的几率患卵巢癌。她宣布切除乳房的这一天，是2013年5月13日，当时我正好在美国卫生局进行一个申请项目的答辩。我的实验室有一种技术，可以让父母避免把严重的遗传病遗传给胎儿。评审委员会听到朱莉的新闻后就问我，如果把我的技术用来避免把有缺陷的基因遗传给下一代，伦理上行不行?我当时还没想好，结果这个项目没有在美国启动。关于伦理问题，我到今天也没有一个好的答案。但我今天想告诉大家，我们这两年在北京大学的一个工作，是伦理上可以接受的。　　这个新技术对我来讲是一个新的单分子实验。如果给我一个人的体细胞，我能告诉你这个人的基因组，就是46条染色体的序列是什么样的。　　我们以前是测多细胞的，抽10毫升血来测。那么我们为什么要测单细胞的基因组?因为由于种种原因，基因组对每个细胞来讲都不相同。比如说人类生殖细胞(精子、卵子)在分裂时发生随机重组，使得每个生殖细胞都不相同。另外癌细胞中剧烈的基因组变化，也使得原发肿瘤中的细胞之间存在高度不同。　　刚才说到在一个细胞中最常见的基因组改变包括点突变和基因拷贝数变化。这种变化是单分子的变化，所以是随机的，不同细胞是不同步的，不知道它什么时候发生，也不知道它在哪发生，因此每个细胞都拥有不同的基因组，这使得单细胞测序成为必须。只不过以前技术上不可行。到目前为止，还没有一台单分子测序仪可以把46条染色体从头测到尾进行测序，我们必须借助于单细胞基因组的扩增，就是把46条染色体放大，然后进行高通量的测序。　　第一种方法是PCR(聚合酶链式反应)技术，这是一个在1985年获得诺贝尔奖的技术，有单拷贝的高灵敏度。在犯罪现场，只要拿到一个DNA分子，我们就可以把信号放大到被检测的点。但是如果用它来覆盖全基因组，指数放大覆盖率只有6%。因为PCR技术是指数放大，让一个DNA变成两个，两个变成四个。这种指数放大过程不够精确，因为它是对拷贝进行拷贝，一旦拷贝件出错，错误就会被传下去，结果就不准了。　　2012年，我在哈佛的实验室发明了新的单细胞扩增方法——“多重退火环状循环扩增法”(MALBAC)。它的最大优势是线性扩增，而不是指数扩增，不针对DNA拷贝再做拷贝，我们只拷贝原始DNA。就像一台复印机把原始的一份文件复制成多份，如果一次复制出错的话，在扩增后的产物里是微不足道的。哪怕单个细胞的30亿个碱基对里有一个碱基错了，我们都能看出来，而且没有假阳性。这种方法比此前广泛应用的MDA(多重置换扩增)方法能更准确地检测SNV(点突变)和CNV(拷贝数变异)，将覆盖率大大提高到了93%。　　做出这个工作的是我哈佛实验室的博士后宗诚航和我当时的博士研究生陆思嘉。目前，宗诚航正在 Baylor College of Medicine 做助理教授。陆思嘉在哈佛的博士论文就是关于MALBAC技术。他想看到他毕业论文的社会效应，所以两年前回国跟我创立了做单细胞测序的公司——亿康基因。他目前担任亿康基因的CTO。　　我们当时做的第一个实验就是测单个精子的序列。精子作为生殖细胞，是单倍体，有23条染色体，其中一半基因来自父亲，一半基因来自母亲。　　如图所示，绿的是父源DNA，红的是母源DNA，每条染色体都是父源和母源基因的组合。由于基因组合交结的地方不一样，所以每个精子的序列都是不一样的。这就是为什么兄弟姐妹都不一样。　　这项工作是与我以前BIOPIC的同事李瑞强教授合作的。精子来源于一位华人教授，我们检测了他的99个精子，发现了几个染色体不正常的精子细胞，其中一个缺第19号染色体，一个6号染色体出现了2个拷贝。好在这个人还算正常，因为任何一个正常的男子都会有～5%的精子出现拷贝数不正常的现象。这种不正常是由于细胞分裂时染色体没有正常分裂。这种染色体不正常的精子会导致生殖障碍、流产、胚胎停育或者唐氏综合症等遗传疾病，尽管父母看起来完全健康，但就是有5%的出错几率。对男子而言，这5%的几率是不随年龄变化而变化的。但对女士的卵子来讲，染色体不正常的几率在30岁之前是25%，此后很快随年龄的增长而上升，到40岁的时候是70%。这就导致发生生殖障碍的比率和流产的比率随年龄的增长而增加，生育成功率则随年龄的增长而递减。　　利用MALBAC技术，我们可以选择一个染色体正常的受精卵来提高生育成功率，特别是对高龄产妇。这是可能的，因为她们染色体不正常的几率并不是100%，即使在43岁以后，妇女仍然有正常的卵细胞，只不过几率小一些。即使是50多岁的妇女，只要有一个染色体正常的受精卵，不管是本人的还是别人捐献的，她怀孕的成功率就和年轻妇女一样。也就是说有一个好的卵子是正常生育的前提条件。　　中国是一个人口大国，出生缺陷率高，遗传疾病患者多，大概有1%。不孕不育的夫妇也越来越多,高达育龄夫妇的10%，全国大约有一千万对育龄夫妇存在不孕不育问题，渐渐成为一个严重的社会问题，此外，随着现代化进程的推进，头胎生育年龄逐渐增加，这个问题也会日益严重。不孕不育和遗传疾病不仅为患者个人带来了巨大的痛苦，也大大增加了家庭、社会与政府的负担。　　MALBAC宝宝的诞生　　世界上第一个试管婴儿诞生于1978年，迄今已有超过600万个孩子是通过试管婴儿技术出生的。Robert Edwards是试管婴儿的创始人，他于2013年去世了。然而直到他去世前两年，也就是2010年才荣获诺贝尔奖，并获得爵士封号。可以想象他当年的研究工作困难有多大，绝不仅仅是技术上的困难。　　中国第一个试管婴儿于1988年在北医三院诞生，由张丽珠教授完成，她是现在北医三院院长、著名妇产科医生乔杰教授的导师。当时张教授比Edwards晚了10年，而这次乔杰院长走在了世界的前列。为了将单细胞基因组学在生殖医学中进行应用，我和乔杰院长、汤富酬教授，还有亿康基因公司展开合作。汤富酬是北京大学“生物动态光学成像中心”(BIOPIC)的一位年轻有为的科学家，BIOPIC成立于2010 年，致力于技术推动生物医学的研究。作为BIOPIC的主任，在过去的几年里，我不断往返于北大和哈佛之间。我们的合作是怎么开始的呢?我当时需要一份精子活力的报告，找到乔院长帮忙，乔院长了解我们的技术以后，就说你可别光研究精子，一定要研究卵子，因为研究女人要比研究男人有意思得多。2010年，我们的“北京大学生物动态光学成像中心”(BIOPIC)成立了，立志于用技术推动生物医学的研究。　　我们要做的实验是对单个人卵细胞进行高精度的全基因组测序分析。下图是一个卵母细胞，里面有两根DNA是从父亲来的，两根DNA是从母亲来的。刚才讲过，基因在重组时的交结点不一样，使得每个卵子和精子都不同。卵母细胞成熟过程中，会在旁边产生一个第一极体和第二极体作为卵细胞减数分裂的产物，它们分别是双倍体和单倍体，这两个极体细胞是没有用的，会在生殖细胞发育过程中被降解。我们为了不影响受精卵正常发育，所以选择分析两个极体细胞的全基因组来推断这个受精卵的全基因组是否正常。　　不正常的第一种情况是染色体拷贝数不正常。 原因是细胞分裂时染色体分裂异常，即使父母完全健康。这种染色体不正常会导致生殖障碍或者唐氏综合症等遗传疾病。　　还有一种情况，如果父亲或母亲的基因有点突变，导致严重的遗传疾病，它们也会传给下一代。如果发生突变的基因只在极体内，受精卵没有点突变，那就没事 如果传到了受精卵里，就会让下一代患上遗传疾病。　　用MALBAC技术来进行单细胞基因组扩增，我们可以同时检测并避免上述两种情况，来提高生殖细胞健康发育的成功率，避免遗传疾病发生。具体做法就是用激光打一个小洞，把毛细血管插进去，吸出两个极体细胞来测序。如果疾病遗传自母亲， 我们用这个办法。如果疾病遗传自父亲，我们则在受精第5天时取1—3个囊胚细胞来测序。　　2013年，乔院长在北医三院开始了临床实验，利用MALBAC技术进行胚胎遗传诊断。我们第一个病例，是一位患有遗传性多发性软骨瘤(HME)的男性患者，他从10岁开始，几乎每过两三年就长一个瘤子，所以他的身上充满了金属。这种病是由于名为EXT2的基因发生单碱基杂合缺失，造成移码突变。与孟德尔推测豌豆遗传类似，他和正常女性生育的后代会有50%的概率患病。与豌豆实验不同的是，这是人命关天的事，不能出任何差错，所以我们特别需要MALBAC技术的精确性。　　通过体外受精技术，共得到这对夫妇的18个胚胎，经过致病突变位点检测和染色体筛查，发现共有7个胚胎是既没有点突变，也没有染色体异常的，乔院长从中选了第4号胚胎进行移植。　　2014年9月19日，世界首例MALBAC婴儿诞生了，我们去看这个孩子的时候，她真是完美，她一声都没哭，一直冲我笑。　　第二个病例是一位携带少汗型外胚层发育不良致病突变基因的女性，她和丈夫已经有了一个遗传了这种疾病的儿子，没头发、没汗腺、没牙齿，他们想要二胎生一个正常的孩子。此病的发病率是十万分之一，美国电影演员迈克尔?贝瑞曼(Michael Berryman)也患有这种病，他没有毛发、汗腺和指甲，一直在呼吁医学界对他这种遗传病进行研究。这个致病基因EDA1是在X染色体上，如果生男孩，患病的概率是1/2，如果生女孩不会发病，因为女孩有两个X染色体，而致病基因EDA1是个隐性基因，但该女孩有1/2的概率携带这种致病基因。　　通过试管婴儿技术，共得到这对夫妇的5个胚胎，其中2个胚胎既不携带致病基因，也没有染色体异常，乔院长选了一个看上去最健康的移植。这个孩子于2014年11月30日出生，不但正常而且肯定不再会把该疾病传给后代。　　总结一下，MALBAC技术可以同时避免染色体不正常和非常严重的基因点突变导致的遗传疾病，使得我们可以提高生殖的成功率，得到健康的后代。　　想要孩子的朋友可能会想，我们能不能用这种技术来选择一个胚胎，让孩子拥有更漂亮更聪明的基因?首先，基因组学还没有发展到这种程度，能够让我们非常了解哪个基因是控制长相的，哪个基因是控制聪明程度的。那不是单基因的问题，而是多基因的事情。我们现在做的，就是避免非常严重的遗传疾病。目前世界上大概有7000多种单基因遗传疾病，常见的有400多种。避免这类遗传疾病在伦理上是可以接受的。　　能否在更广泛的情况下使用这类技术?比如是否应该筛选掉得癌几率高的BRAC1 基因，它导致癌症的几率是70%， 而不是100%， 我们能不能让父母决定婴儿以后的命运?我认为这不是我们科学家或者医生能解决的问题，整个社会应该进行伦理上的研究和讨论。　　MALBAC的第二个应用是癌症。在中国，癌症的发病率、死亡率逐年上升。根据2012年的统计数据，中国每年新发癌症病例约为312万例，中国人一生患癌概率高达22%，死于癌症的概率为13%。　　癌症是由于基因组改变所引起的疾病，针对癌症的很多重大课题都需要单细胞基因组学。首先是个体化治疗，即靶向治疗，就是要对症下药，通过测序找到基因组哪里出现了改变，现在很多新药都是靶向治疗。　　癌症难以治愈和高死亡率的罪魁祸首是肿瘤的转移。其机理是癌症先出现在原发灶，然后通过血液循环扩散到身体的其他器官。然而，癌症病人血液中肿瘤细胞数量很少，一般只有几个，传统的研究手段往往基于大量细胞才能进行分析。因此我们的单细胞测序技术就可以用到循环肿瘤细胞的研究上。对病人来说，还有个好处就是抽血分析的检查是无创的，不用做活检。北大肿瘤医院的王洁教授、BIOPIC的白凡教授，以及天津医科大学的张宁等教授和我的实验室一起参与了这项工作。　　我们在一个肺癌病人的几毫升血液样本中共找了8个循环肿瘤细胞，对它们进行基因测序，看到基因组不同位置点突变，这突变信息为个性化治疗提供了重要依据。但是，这8个循环肿瘤细胞的单碱基突变存在异质性——也就是说每个细胞都不一样，这样对癌症检测意义

明亮的实验室里，约两台电脑主机般大小的桌面式荧光相关光谱单分子分析仪，正快速地分析着从复旦大学寄来的样品。大约1周后，样品的分析数据就会发回给学校，一段科研合作就此完成。近年来，类似的合作不断在广东中科奥辉科技有限公司内进行着，除了为高校研究院提供分析测试服务外，在以创始人黄韶辉博士为核心的科研队伍的共同努力下，公司自主研发的桌面式荧光相关光谱单分子分析仪（全球首创）还卖进了美国顶尖的研究机构，并多次获广东省高新技术产品认定、入选中科院首批国产仪器推荐目录。2021年，凭借强劲的“创新”势头，该企业入选首批中山市专精特新培育企业名单。广东中科奥辉有限公司拥有光学、电子、软件、机械、计算机、测试计量、生物物理、生物化学等多学科专业技术人员组成的研发团队总计15人。■体格小功能大 将国际领先科研成果产业化黄韶辉祖籍中山小榄镇，在国外生活30多年，在美国康奈尔大学完成了博士后研究，是中国科学院引进的杰出技术人才。2017年，被中山投资经贸洽谈会暨中山人才节所吸引，黄韶辉回到中山，于翠亨新区中瑞（欧）工业园健康医药示范区成立了广东中科奥辉科技有限公司，希望将国际领先的科研成果快速产业化。很快，他的愿望成为了现实。公司成立数月，团队便研发出了世界上第一款双通道桌面式荧光相关光谱单分子分析仪，并将其产业化。这种荧光相关光谱单分子技术，可实现单分子分辨率对微量（＜5微升）溶液样品中的分子特性（浓度、大小、相互作用等）进行快速（数秒至数分钟）定量分析，在科学研究、药物开发、医疗检测、环境监测等领域具有广泛的应用前景。“别看它小小一台，每台的价值可达上百万元。”黄韶辉介绍，目前这款仪器在市场上的竞争对手非常少，因为它克服了国际上现有设备操作复杂、费用贵、不可移动、体积大等问题。“传统的设备单是一个放置高精度仪器的光学平台就有数吨重，而整个桌面荧光相关光谱单分子分析仪仅有20公斤重，价格仅为传统设备的四分之一甚至八分之一。”黄韶辉说。■市场环境变化 政策红利助企业站稳脚跟目前，企业已与国内多所高校如北京大学、清华大学、澳门大学等形成了产学研合作模式，在2021年全球生命科学领域排名前十的大学/机构中，他们的客户便有3家。黄韶辉认为，企业之所以能在短短几年内在业内打响名号，一定程度上得益于市场环境的变化。在过去，90%的国内高端科学研究设备都是依靠进口，自中美贸易战发生后，许多“卡脖子”技术对国内发展造成了重大影响，形势便发生了改变，国产的高端科研设备也随之崛起。“近年来，国家也加大了对科学研究、精密仪器制造等重点行业的支持，北京、杭州、中山等地方政府也相继出台了政策，尤其是翠亨新区，在全市的扶持基础上，又针对高端精密仪器制造产业出台了配套的政策，在这种空前的重视下，我们才能快速在市场上站稳脚跟。”黄韶辉说。此外，企业对科研投入的重视也是提高竞争力的有力手段。目前，该公司拥有光学、电子、软件、机械、计算机、测试计量、生物物理、生物化学等多学科专业技术人员组成的研发团队总计15人，其中研究生及中级职称以上学历11人。“我们每年投入到研发领域的资金占企业收入的30%，这样的力度在企业中是极为少见的。”黄韶辉说。■克服产品化难点 成立平台服务其他企业为什么精密仪器制造会成为“卡脖子”技术？黄韶辉认为，也许在老百姓眼里，国家缺乏技术人才是主要的原因，但实际上国家既不缺技术人才，也不缺市场，缺的是能把技术变成产品的综合性人才。“做研究跟做产品还是有很大区别的，做研究只要结果成功就行了，产品却要满足不同客户以及不同场景的需求。”他举例说，公司做出来的第一台样机在运去美国参展前曾做了很多次测试，比如模拟运输过程中的震动，但事实上到达展会时仍然出现了问题，“所以把实验室技术变成商品并没有那么简单”。此外，由于桌面式荧光相关光谱单分子分析仪属于全球首创，并没有现成的生产经验和生产设备能使用，所以绝大多数的核心部件都是由中科奥辉自主设计、加工、生产的。经过多年的探索，企业已经形成了完整的研发生产线，在政府的资金支持下，这里还成立了中山市高端医疗器械及科研设备工程技术研究中心、医疗器械与科研设备公共技术服务平台，为其他有精密仪器制造需求的企业提供多种公共服务功能，如设计加工、技术开发、检验测试、技术咨询等。■探索医疗检测领域 盼望享受“首台套”政策支持“科学技术是促进国家发展的强大动力，而基础科学研究设备则是支持科技发展的重要工具。”黄韶辉博士认为，虽然目前在人才、成本、市场、供应链方面还存在着一些问题，但随着国家的日益重视，高端精密仪器制造产业必将迎来一片蓝海。未来，企业计划在医疗检测方面下苦功，将荧光相关光谱单分子分析技术运用至病毒核酸检测、癌症肿瘤标记物的检测等领域。他希望，未来政府能进一步加大对产业的扶持，如落实更具有吸引力的高端研究人才、产业技术人才及管理人才的政策；加强高端仪器产业的配套公共服务设施建设（比如，工程中心、测试中心、认证中心、法律咨询、投融资及配套生活设施等）；科研仪器也能享有与工业仪器类似的“首台套”支持政策等。这将更好地促进国产高端精密仪器制造行业的发展。

今年年初，以剑桥大学为依托的Base4公司宣布他们成功利用微滴中包裹的核苷酸荧光级联反应技术清楚的分辨出每个碱基的类型。 　　每一个核苷酸包裹在一个微滴中，每个微滴按照顺序放在每个小的微孔中，大大的增加微孔的数量，即可进行大规模测序。去年该公司和日立公司进行合作，通过固态的纳米系统直接读取碱基产生的信号，而不是读取碱基通过纳米孔是发射的电子信号。 　　微滴方法使用一个焦磷酸水解酶可以使DNA单链上的核苷酸水解下来并包裹在微滴中。微滴将通过一个微米级的管道，通过管道时级联反应促使每一个碱基产生自己特有的信号。 　　Base4的创始人兼CEO Frayling 说：&ldquo 在实验室里，团队对每一步都做了很多处理，现在我们正在致力于把每一步结合起来做成一个独立的测序系统。每个微滴都要单独的孵育，所以找到合适的芯片来确定微滴的顺序是关键。我们已经把所有的步骤放在同一张芯片上了，并且已经开始测试，估计2到6个月内第一批测序结果就会产生。&rdquo 　　除了单分子测序技术，Base4 也致力于微滴测序技术其他方面的技术，他们正在尝试着通过减弱级联反应的化学反应来增强DNA的荧光信号。通过实验他们发现用价格便宜LEDs光源来激发荧光看起来是可行的，而且他们相信用普通的光学成像摄像机也可以记录分辨碱基的类型。 　　剑桥的研发团队说虽然目前还没有找到合作公司，但是他们希望能够和一些公司合作来加速测速设备的发展，目标是开发一款价格低廉的测序设备。如果能够像预期的一样利用普通的电子设备，那么微滴测序设备成本将会降到10000美元。 　　&ldquo 人们希望的无疑是高通量、低成本、高精度，我相信我们的微滴技术肯定能实现这个愿望。&rdquo Frayling说。&ldquo 另一方面固态纳米的测序系统在未来可能会有一定的优势，因为它不仅能够检测进行DNA测序、甲基化测序，还能检测传统的测序所遗漏的低频DNA修饰。我们希望能够快速推荐微滴测序的商业化。&rdquo

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研究背景蛋白质脂化在几乎所有与膜相关的生物学途径中都起着核心作用，例如细胞信号传导、蛋白质分泌、细胞死亡和免疫。然而，由于脂化是高度可变的，可逆的，并且经常与其他蛋白质翻译后修饰相互交叉影响，大多数蛋白脂化的生理功能仍然不明确，常见的功能缺失诱变方法对于探索蛋白质脂化往往效果不佳。研究内容2023年8月，浙江大学生研院林世贤课题组在 Nature Chemical Biology（自然化学生物学）杂志发表了题为“Computational design and genetic incorporation of lipidation mimics in living cells”的研究成果，报告了一种设计脂化模拟的计算方法。研究团队建立了一个工程系统，用于将这些脂化模拟物整合到大肠杆菌和哺乳动物细胞中几乎任何所需的蛋白质位置。这项研究策略能够实现数百种蛋白质脂化的功能获得研究，促进了卓越治疗候选药物的创造。在该研究中，为了证明基因编码脂质模拟物在设计和合成治疗候选药物中的效用，研究人员使用Monolith分子互作仪检测了人血清白蛋白HSA和脂质模拟改造的多肽药物GLP-1变体之间的相互作用。GLP-1-K20-4HexyF和GLP-1-K20-4OctyF对HSA的Kd值分别为2.31 μM和0.58 μM，分别比GLP-1-K20-HepoK的15 μM增加了6.5倍和25.9倍。相比之下，野生型(WT) GLP-1未检测到结合，表明增强的结合是由脂质模拟介导的。图：MST分析多肽药物GLP-1变体对人血清白蛋白HSA的亲和力https://doi.org/10.1038/s41589-023-01400-8IF: 14.8 Q1技术优势Monolith系列仪器可以直接检测带有荧光标记（如CY5）的多肽与其他分子间的相互作用，也可以检测经过荧光标记的蛋白与无荧光的多肽分子间的相互作用。检测不依赖于分子量的改变，样品用量少，仅需10分钟就可获得精确的Kd值。

图1：通过定向固定抗冻蛋白，发现抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面对冰核形成的“janus”效应。图2：分子动力学模拟揭示了抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面上界面水性能具有显著差异，从而提供了抗冻蛋白对冰核形成具有的“janus”效应的分子机制。抗冻蛋白是生活在寒冷区域的生物经过长期自然选择进化产生的一类用于防止生物体内结冰而导致生物体死亡的功能性蛋白质。对于抗冻蛋白抗冻机制的研究有助于揭开冰晶成核、生长和冰晶形貌调控的分子层面的机理。因而，自上世纪60年代首次发现抗冻蛋白以来，科研人员对这类蛋白的抗冻机制进行了近半个世纪的研究。但是，科研人员对抗冻蛋白调控冰晶成核的机制一直有争议，即有些科研人员认为抗冻蛋白能促进冰核的形成，而另一些科研人员认为抗冻蛋白可以抑制冰核的生成。在国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的大力支持下，中科院化学研究所研究员王健君课题组与中科院上海应用物理研究所副研究员王春雷、研究员方海平和新疆大学教授马纪合作，根据抗冻蛋白的冰结合面 (ice-binding face)和非冰结合面 (non-ice-binding face)具有截然不同官能团的特性，将抗冻蛋白定向固定于固体基底，选择性地研究了抗冻蛋白冰结合面与非冰结合面对冰核形成的影响。研究表明抗冻蛋白的不同面对冰核的形成表现出完全相反的效应：冰结合面促进冰晶成核，而非冰结合面抑制冰晶成核（图1）。他们通过分子动力学模拟进一步研究了抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面界面水的结构，发现了冰结合面上羟基和甲基有序间隔排列使得冰结合面上形成类冰水合层，从而促进冰核生成；而非冰结合面上存在的带电荷侧链及疏水性侧链，使得非冰结合面上的界面水无序，从而抑制冰核形成。揭示了抗冻蛋白对冰成核“janus”效应分子层面的机制。该研究大大加深了人们对抗冻蛋白分子层面防冻机制的理解，同时对仿生合成防覆冰材料和低温器官保存材料有着重要的指导意义。相关结果发表在《美国科学院院刊》（pnas, 2016, doi: 10.1073/pnas.1614379114）上。

分子诊断已发展到一个相当规模的市场，虽然对于这个市场的规模究竟有多大已经被证明是难以捉摸的。今年3月一个研究报告显示，2013年全球分子诊断市场规模为44.76亿美元，而来自Kalorama Information的信息显示，2013年分子诊断的市场规模超过55亿美元。后者似乎更符合Frost&Sullivan 2012年的预测，其预测2013年分子诊断市场将超过62亿美元。 　　无论规模如何，分子诊断已然是一个不断增长的市场，参与竞争的公司也越来越多。近日，GEN网站公布了&ldquo 2013年全球分子诊断公司TOP14名单&rdquo 。 　　两家分子诊断巨头没有出现在名单中，原因是无法得到准确相关数据。西门子透露，西门子医疗的&ldquo 诊断&rdquo 收入为53.83亿美元(39.42亿欧元)，但是没有提供具体收入明细，揭示此收入中少与分子诊断有关。 　　另一个不在名单中的是GE医疗。GE 医疗总裁兼首席执行官John Dineen 在今年3月18日投资者会议上透露，2013年来自分子医学客户的全球订单37亿美元，但没有披露实际收入。 2013年全球分子诊断公司TOP14名单 （编译：杨娟）

蛋白质是复杂的含氮有机化合物,分子量很大,大部分高达数万至数百万,分子的长链从数纳米至100nm,它们由20种氨基酸通过酰胺键以一定的方式结合,并具有一定的空间结构,所含的主要化学元素为C、H、O、N,在某些蛋白质中还含有P、Cu、Fe、I等元素,但氮的相对丰度基本稳定,是区别于其它有机化合物的主要标志。不同蛋白质的氨基酸构成比例及方式不同,所以各种蛋白质其含氮量也不同。一般蛋白质含氮量平均为16%,即1份氮素相当于6.25份蛋白质,此即蛋白质系数。 意大利VELP凯氏定氮仪在环保节能方面具有性能， 的蒸汽发生器和钛冷凝器，蒸馏滴定同步进行，分析速度快，冷却水用量仅0.5升/分钟，降低能耗从而节约了成本。因此该仪器被广泛应用于各类蛋白质检测的实验研究。 测定脱脂奶粉中蛋白质的含量，对掌握其营养价值和品质的变化，保障人体健康，合理配料，为乳制品深加工提供数据十分重要，此外，蛋白质分解产物对乳制品的色、香、味都有一定作用，所以测定具有深远意义。

单分子器件可用于研究电荷传输的微观机制，并可为在纳米尺度研究物质的基本物理化学性质提供理想平台。传统上，单分子器件的构建通常需要在功能分子的末端引入杂原子锚定基团，从而将分子固定在电极之间。然而，长期以来，受限于这一方法，单分子器件的研究对象主要局限于结构相对简单的线性分子体系。 　　在中国科学院院士、中科院化学研究所有机固体院重点实验室研究员朱道本的指导下，臧亚萍课题组与和合作者首次报道了基于碳纳米环带的单分子器件，并发现了其由于独特的环张力效应带来的异于常规线性分子的新奇电子学和化学性质。 　　碳纳米环带是一种通过自下而上合成的新型碳基纳米材料，被视为碳纳米管的最短单元结构，具有高度精确可调的尺寸、边缘和拓扑结构。臧亚萍课题组和合作者发现，无需引入任何杂原子锚定基团，由于独特的环张力作用，碳纳米环分子可以利用弯曲的径向π轨道直接和金电极键合，构筑具有超低接触电阻的碳纳米环单分子器件。研究进一步利用不同尺寸碳纳米环分子张力的变化，可以实现对其电导的高效调控。此外，臧亚萍课题组、化学所陈传峰课题组及中国科学技术大学杜平武课题组合作，探讨了碳纳米环带边缘结构对其导电性质的影响规律，发现了在碳骨架中引入“五元环”边缘能够显著促进电荷传输，因而带来超高电导。 　　近日，臧亚萍课题组发现环张力能够影响分子的电荷输运性质，并使其展现出特殊的化学反应能力。该研究通过对碳纳米环单分子器件施加定向电场，在温和条件下(常温，0.6 V电压)实现了相邻苯环间非极性C-C键的断裂，形成了由Au-C共价键连接的线性寡聚苯单分子器件。对照实验和DFT计算进一步表明，这一独特反应遵循经典芳香亲电取代(EAS)机理，其中静电场发挥了关键的催化作用。该方法对不同尺寸的纳米环具有普适性。利用这一方法，课题组制备了目前最长的八聚苯单分子器件，揭示了电子的隧穿传输距离可以延长至八个苯环单元。该原位反应方法为在表界面精准构筑新型碳纳米结构以及研究其电子学性质提供了新手段。相关研究成果发表在《自然-通讯》(Nature Communications)上。 　　上述成果将单分子器件的研究拓展到复杂环形分子体系，揭示了环张力这一独特结构效应对分子电子学和化学性质的特殊调控作用。这为未来发展具有复杂几何和拓扑结构的新型分子材料和器件提供了新思路。研究工作得到国家自然科学基金和中科院的支持。碳纳米环带单分子器件

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据德国卡塞尔大学网站报道，近日，该校科学家研制的一种带磁场的微型传感器获得突破，样机在年内即能完成。该传感器通过遥控牵引磁化纳米生物分子，可将检测液中极少量的蛋白质分子检测出来。该技术有望革新医疗诊断方式，其中利用磁性纳米粒子运送生物分子的方法已申请了专利。 　　一般情况下，病人体内某些蛋白质组分会“泄露”病情，因此，医生有时可以通过检测体液中的某些蛋白质来及时确诊疾病。不过，由于有的疾病，例如阿尔茨海默氏症(老年痴呆症)，其在血液中只含有少量这种蛋白，进行血液检查时蛋白质不一定能够到达传感器表面，所以往往需要用含较多这种蛋白的脊髓液来检查。而穿刺抽取脊髓液不仅需要麻醉，还给患者带来了手术的风险。 　　现在，德国卡塞尔大学物理研究所和多学科纳米结构科学与技术研究中心(CINSaT)阿诺埃雷斯曼博士领导的科研小组提出一个新的传感器概念，通过遥控牵引磁化纳米生物分子，可将血液中极少量的特定蛋白质分子检测出来，从而通过正常的血液分析取代脊髓液检查。 　　科学家们首先在表面覆盖受体分子的磁性纳米粒子的帮助下，从检测液体中捕捉特定的蛋白质分子。为此，磁性纳米粒子在回旋磁力场作用下穿过检测液体，并因此产生一个分子漩涡，这在一定程度上起了“搅拌器”的作用。随后，捕获了生物分子的纳米粒子会被磁力场牵引至可识别磁性粒子的传感器上。这个回旋磁力场通过部分磁化材料制成的水平堆积纳米层来产生。科学家们还克服了结构上的障碍，找到了避免纳米粒子通常在检测液体中会相互吸引而产生凝聚的方法。 　　研究人员认为，除了在医学诊断上的作用，该新型粒子运输概念还可在化学工业中得到应用，可能会迅速给医疗诊断和生物技术带来革命性影响。

科技部25日在京公布2015年度中国科学十大进展，实现单个蛋白质分子的磁共振探测、实现单光子多自由度量子隐形传态、探测到宇宙早期最亮中心黑洞质量最大的类星体和解析细胞炎性坏死的关键分子机制等研究入选。　　“2015年中国基础研究取得重大突破，杰出人才和重大成果不断涌现。”科技部基础研究管理中心副主任耿建东说。本次遴选被推荐的256项科学进展，均为2014年12月1日至2015年11月30日间正式发表的研究成果。　　按照得票排序，2015年度中国科学十大进展分别为：　　1、实现单光子多自由度量子隐形传态 　　2、理论预言并实验验证外尔半金属的存在 　　3、揭示埃博拉病毒演化及遗传多样性特征 　　4、实现对反物质间相互作用力的测量 　　5、探测到宇宙早期最亮中心黑洞质量最大的类星体 　　6、发现东亚最早的现代人化石 　　7、揭示人类原始生殖细胞基因表达与表观遗传调控特征 　　8、解析细胞炎性坏死的关键分子机制 　　9、研制出碳基高效光解水催化剂 　　10、实现对单个蛋白质分子的磁共振探测。　　详细解读如下：　　实现多自由度量子隐形传态　　量子隐形传态在概念上非常类似于科幻小说中的“星际旅行”，可以利用量子纠缠把量子态传输到遥远地点，而无需传输载体本身。中国科学技术大学潘建伟、陆朝阳等组成的研究小组在国际上首次成功实现多自由度量子体系的隐形传态，成果以封面标题的形式发表于《自然》杂志。这是自1997年国际上首次实现单一自由度量子隐形传态以来，科学家们经过18年努力在量子信息实验研究领域取得的又一重大突破，为发展可扩展的量子计算和量子网络技术奠定了坚实的基础。该成果被英国物理学会评为“2015年度国际物理学十大突破之首”。　　量子信息技术以一种革命性的方式对信息进行编码、存储和传输，在信息安全和运算速度等方面突破经典信息技术的瓶颈。量子通信是迄今为止唯一被严格证明是无条件安全的通信方式，可以从根本上解决国防、金融、政务等领域的信息安全问题 量子计算具有超快的并行计算能力，有望为密码分析、大数据处理和药物设计等大规模计算难题提供解决方案。在量子通信和量子计算技术的基础上，可构架多节点多用户的广域量子网络平台。而实现以上所有这些技术的一个核心单元就是多自由度的量子隐形传态。　　中国科学家找到外尔费米子　　德国科学家外尔1929年指出，当质量为零时，狄拉克方程描述的是一对能量相同但具有相反手性的新粒子，即外尔费米子。80多年过去了，人们一直未能观测到这种神奇的粒子。　　近年来，拓扑绝缘体尤其是拓扑半金属等领域研究的快速发展为寻找外尔费米子提供了新的思路，它们可以作为准粒子存在于外尔半金属材料中。寻找外尔半金属材料是一个非常具有挑战性的科学问题，也是该领域国际竞争的焦点之一。2015年，中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家实验室(筹)方忠研究组(翁红明等)通过理论计算预言，TaAs家族材料就是要寻找的外尔半金属体系 陈根富研究组合成出了该材料的晶体，并观察到理论预测到的因手征反常导致的负磁阻效应 丁洪研究组(丁洪和钱天等)与合作者用角分辨光电子能谱证实了理论预言的三维电子能谱和费米弧。　　中国科学家的一系列工作终于“找到”了外尔费米子这样一个隐身80多年的“幽灵”粒子。此外，美国普林斯顿大学的Z. Hasan研究组和清华大学的陈宇林研究组及合作者也得到类似的结果。外尔半金属的发现提出了很多新的科学问题，同时也为开发低能耗电子器件等变革性技术提供了新的思路。　　揭示埃博拉病毒演化及遗传多样性　　2014年初在西非暴发了埃博拉病毒病疫情，之前的研究显示，此次疫情病毒的变异速率比以往有成倍的提高，该结果引起了全球疫情防控机构的恐慌。人们担心病毒的高速变异可能导致更加烈性的病毒变异株产生，同时大量变异可能对基于PCR技术的病毒检测产生漏检。军事医学科学院微生物流行病研究所曹务春研究组与中国科学院微生物研究所高福研究组和军事医学科学院放射与辐射医学研究所贺福初等合作，对2014年9月至11月间的大量病例标本进行基因组测序，获得来自塞拉利昂的175株病毒的全长基因组数据，发现在此期间埃博拉病毒在系统发生上进一步分化，遗传多样性快速增加，出现了多个新的病毒流行分支。但此疫情中埃博拉病毒的变异速率，与先前暴发疫情中埃博拉病毒的变异速率接近。这些研究成果加深了对病毒进化特点以及传播动力学的理解，消除了国际社会对于埃博拉病毒快速变异的担忧，同时大量基因组序列的发表为现场病毒检测PCR引物设计提供了参考，并将有助于对埃博拉病毒疫苗和治疗方案的研发。相关研究论文发表在2015年8月6日《自然》上。　　首次测量到反物质间 相互作用力　　美国布鲁克海文国家实验室的相对论重离子对撞机(RHIC)的STAR实验将质心能量为200GeV的金离子相互碰撞，产生出大量的反质子，这为测量反质子-反质子间相互作用提供了机会。中国科学院上海应用物理研究所马余刚研究组与美国布鲁克海文国家实验室唐爱洪研究组等合作，利用STAR实验结果，通过对反质子-反质子之间动量关联函数的测量，首次提取了反质子-反质子相互作用的有效力程和散射长度。研究表明，反质子-反质子之间存在着强吸引力，可以克服反质子-反质子之间的由于同号(负电荷)所产生的库伦排斥力，结合成反物质原子核。而且他们测量得到的结果与质子-质子相互作用的对应值在误差范围内一致。他们的研究结果提供了两个反质子间相互作用的直接信息，给出了对量子场论和对称原理的一个直接验证，为进一步理解更复杂的反原子核及其属性奠定了基础。相关研究论文发表在2015年11月19日《自然》上。《自然》审稿人对该研究给予高度赞赏：“这是首例反质子-反质子作用的直接测量。　　人类原始生殖细胞 基因表达与表观遗传调控特征　　生殖细胞(精子和卵子)是人类维持生命延续、代代相传的种子和纽带。在妈妈的肚子里，胎儿除了要完成自身发育，还要为其后代做好准备，形成原始生殖细胞(PGC)并进行性腺发育,以保证性成熟后形成正常的精子和卵子。　　这类特殊的原始生殖细胞与其他细胞有何不同?基因表达调控的特征是什么?除了遗传序列本身，祖父辈及父母亲还把哪些表观遗传记忆留在了PGC细胞中?哪些表观遗传记忆信息必须需要清除?人类对其还缺乏深刻的认识。　　北京大学生物动态光学成像中心汤富酬研究组和北京大学第三医院乔杰研究组采用最新的单细胞转录组高通量测序等关键技术，深度解析了人类原始生殖细胞多个发育阶段的转录组和DNA甲基化组的动态变化，揭示了人类原始生殖细胞基因表达调控的一系列关键特征。　　该项研究显示，处于发育早期的人类原始生殖细胞协同表达一系列多能性基因以及生殖系特异基因。　　基因组DNA甲基化作为一种关键的表观遗传修饰方式，是调控细胞分化过程中基因表达的关键机制之一。　　他们的研究首次发现女性原始生殖细胞中X染色体重新激活明显早于小鼠，而且SOX15 仅特异性高表达于人类早期原始生殖细胞，推测其是调控原始生殖细胞发育与性别分化的重要基因。　　此外，该项研究发现人类原始生殖细胞在发育过程中会经历大规模的表观遗传记忆(DNA甲基化标记)的擦除，在胚胎第11周时原始生殖细胞中仅有6%—7%的DNA甲基化得以保留 但另外一方面，基因组中的一些特殊的重复序列元件上仍然残留大量甲基化，这为研究人类隔代遗传现象的表观遗传学基础提供了重要线索。相关研究论文发表在2015年6月4日《细胞》上。　　发现东亚最早的现代人化石　　作为人类起源与演化研究的重要组成部分，现代人起源一直是古人类学研究与争议的热点。目前，国际学术界的主流观点支持现代人起源于非洲，认为现代人19万年前起源于非洲，6万年前扩散到欧亚大陆，成为当地现代人的祖先。近10年来，中国学者在这个领域的研究取得一系列重要进展，确定早期现代人至少10万年前在华南地区已经出现。　　然而，学术界对于具有完全现代形态的人类在东亚地区出现时间尚不清楚。中国科学院古脊椎动物与古人类研究所刘武和吴秀杰研究组与英国María Martinón-Torres合作等报告了对中国南部湖南省道县福岩洞的最新发掘资料。他们先后发现了47枚人类牙齿化石以及大量动物化石。　　研究显示，道县人类牙齿尺寸较小，明显小于欧洲、非洲和亚洲更新世中、晚期人类，位于现代人变异范围，牙齿齿冠和齿根呈现典型现代智人特征。这些形态和尺寸对比分析说明道县人类牙齿已经具有完全现代形态，可以明确归入现代智人。测年结果表明，这批人类化石的埋藏年代在 8—12万年前。动物群组成则指示出晚更新世早期的特点，进一步支持测年的结果。据此可以确定，具有完全现代形态的人类至少8万年前在华南局部地区已经出现。这项研究以可靠的地层年代数据和详实的化石形态特征提供了迄今最早的现代类型人类在华南地区出现的化石证据，填补了现代类型人类在东亚地区最早出现时间和地理分布的空白。这是继2010年广西智人洞下颌骨发现之后，中国学者在东亚现代人起源方面取得的又一项重大突破，对“中国没有早于6万年的现代人”这一国际主流观点提出了有力挑战。　　此外，与这群现代人同时代的北方地区，还生活着形态特征更原始的“土著居民”，道县的研究描绘了一幅中国南北地区不同人群共同存在的场景，进而提出现代人在中国扩散的可能路线为由南向北。这些发现对于探讨现代人在欧亚地区的出现和扩散具有非常重要的意义。相关研究论文发表在2015年10月29日《自然》上。　　发现宇宙早期最亮、中心黑洞质量最大天体　　发现遥远宇宙中的明亮天体对了解早期宇宙的结构极为重要，位于宇宙早期的高红移类星体是研究早期宇宙的重要探针。迄今为止，天文学家通过大型巡天已经发现了30多万个类星体，其中大约有40个类星体红移大于6(即距离超过127亿光年)。每个类星体中心都包含一个质量约为10亿个太阳质量的黑洞，它们正在猛烈地吞噬其周围的物质，并在黑洞附近释放出巨大的能量。　　北京大学物理学院吴学兵研究组与合作者基于自主发展的选取高红移类星体候选体的有效方法和判据，利用中国科学院云南天文台的2.4米光学望远镜首先观测和国外4台大型光学和红外地面望远镜后续观测，发现一个距离我们128亿光年(红移6.3)、发光强度是太阳的430万亿倍、中心黑洞质量约为120亿太阳质量的超亮类星体。　　这是目前发现的在宇宙早期最亮、中心黑洞质量最大的一个类星体，也是世界上第一个利用2米级光学望远镜发现的红移6以上的类星体。该发现证实在宇宙年龄只有9亿年时，就已经形成质量为120亿太阳质量的黑洞，这对目前的黑洞形成和增长理论以及黑洞和星系共同演化理论都提出了严重的挑战，并为未来研究早期宇宙中黑洞和星系的形成和演化提供了一个特别的实验室。相关研究论文作为封面推荐论文发表2015年2月26日《自然》上。　　解析细胞炎性坏死的关键分子机制　　细胞炎性坏死(细胞焦亡)是机体的重要免疫防御反应，在拮抗和清除病原感染和内源危险信号中都发挥重要作用。过度的细胞焦亡会诱发多种自身炎症/免疫性疾病，最新研究显示艾滋病的发生也和细胞焦亡有关。然而人们对细胞焦亡发生的机制完全不清楚。　　北京生命科学研究所邵峰研究组与合作者，利用最新的CRISPR/Cas9基因组编辑技术，针对caspase-1 和caspase-11介导的细胞焦亡通路进行了全基因组范围遗传筛选，鉴定出全新的GSDMD蛋白，并证明GSDMD是所有炎性caspase的共有底物，该蛋白的切割对于炎性caspase激活细胞焦亡既是必要的也是充分的。这是20年来首次揭示细胞焦亡的关键分子机制，为多种自身炎症性疾病和内毒素诱导的败血症提供了全新的药物靶点。该研究还首次发现gasdermin家族蛋白(包含GSDMD)都具有诱导细胞焦亡的功能，进而重新定义了细胞焦亡的概念，并开辟了细胞程序性坏死和天然免疫研究的新领域。相关研究论文发表在2015年10月29日《自然》上。　　碳基高效光解水催化剂　　利用太阳光直接催化分解水同时制取氢和氧是发展清洁、绿色可再生能源的理想策略之一。在过去40年，聚焦于一步、四电子过程来研究光催化分解水，已经开发出多种无机和有机材料体系的光解水催化剂。然而，大多数光催化剂量子效率较低、稳定性较差。苏州大学纳米科学技术学院康振辉、Yeshayahu Lifshitz和李述汤研究组设计构建出一种非金属碳纳米点-氮化碳纳米复合材料高效光解水催化剂，提出并示范了一种两步、两电子过程的高效完全光解水新机制，实现了可见光下高效的全分解水。该催化剂具有较好的稳定性(可见光催化活性200天保持不变)以及较高的太阳能到氢能的转换效率(波长420± 20 nm下量子效率为16%，太阳能到氢能的转换效率约为2%)。此外，该催化剂材料还具备廉价、资源丰富、环境友好等优点。相关研究论文发表在2015年2月27日《科学》上。还被《化学世界》、《国家科学评论》等多家科学媒体进行专题报道。伦敦大学玛丽女王学院Steve Dunn教授评价该研究为“是该领域的彻底变革”。该研究结果为深入理解和设计高效光催化剂提供了新的思路。　　实现对单个蛋白质分子的磁共振探测　　在纳米尺度上直接测量单个分子的组成、结构及动力学性质，是当今物质科学探索的发展趋势。自旋磁共振是重要的物质科学研究手段，在前沿科学和国民生产众多领域均有广泛的应用。然而基于磁电感应探测原理的传统磁共振技术，通常只能测量毫米尺度以上百亿个分子系综的统计平均性质，无法实现对单个分子的直接测量。　　中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室(筹)杜江峰领衔的研究团队使用最新的量子操控技术，基于钻石量子探针和新颖的自旋量子干涉仪探测原理，实现了单分子磁共振的突破。该团队于国际上首次获取了单个蛋白质分子(直径约5纳米)的顺磁共振谱，并解析出其动力学信息，成功将电子顺磁共振技术分辨率从毫米推进到纳米，灵敏度从上百亿个分子推进到单个分子。该新技术可用来在单分子层面认识物质科学和生命科学的机理，在物理、化学及生命科学等多个领域有广泛应用前景，特别是其室温大气的宽松实验条件为生命科学等领域的研究提供了尤为适宜的条件。相关研究论文发表在2015年3月6日《科学》上。这一成果在国际同领域引起了很大反响，得到美国化学会、德国马普所等广泛的新闻报道。《科学》杂志将该成果选为研究亮点并配发专文报道，称其“实现了一个崇高的目标”，“是通往活体细胞中单蛋白分子实时成像的重要里程碑”。

为进一步做好综合观测系统建设，浙江省气象局积极开展气象装备系统建设试点工作，着重推进市级气象装备中心和市级气象仪器检定分所建设。日前，嘉兴市气象局建立了全国首个市级气象仪器检定分所。该检定分所建立的自动化计量检定业务系统和管理系统，承担着全市76个区域自动监测站气温、气压、湿度、降水、风向风速、能见度等监测项目的标校检定工作，改变了以往依靠省级气象仪器检定所检定的局面，从而进一步提高了气象监测设备的准确性，为提高气象预报准确率打下扎实基础。 　　据悉，浙江省气象局年底前还将完成金华、衢州两个市级气象仪器检定分所建设，并在明年全面完成所有市级气象仪器检定分所的建设，全面开展区域自动站的标校检定工作，确保观测设备正常运行和数据的准确。

新品分子杂交仪是我公司与北京大学生物系、复旦大学遗传所等科研单位参照国外最新产品联合研制推出的国内首创产品。分子杂交仪，分子杂交仪的各项技术指标均达到国外同类产品水平。可替代进口杂交仪，本仪器采用独特的滚动式反应架装置，配套特制密封杂交管在水平轴上旋转，使杂交管内壁上的杂交反应膜各处能均匀地杂 交液反复地接触，充分反应。本仪器广泛应用于生物大分子的杂交反应或其它长时间 振摇的化学、生化及免疫学反应，是开展分子生物学技术不可缺少的仪器。 　　比朗分子杂交仪特点： 　　1、仪器结构采用模块化设计，外观新颖、温度控制稳定、操作简单可靠、转速稳定、不受外界电源电压影响 　　2、杂交过程在连续旋转的杂交瓶内进行,膜与探针完全混合,彻底避免了杂交袋的繁琐封装及放射同位素的泄漏 　　3、该仪器工作室具有防辐射功能.可一次装六只杂交管。 　　比朗分子杂交仪参数： 　　型 号LF-ILF-III 　　温度范围(℃)室温+5-100 　　控温精度(℃)± 0.5 　　温度均匀性误差(℃)± 0.03 　　温度显示分辨率(℃)0.1 　　温度平衡时间(min)20 　　旋转速度 6.5± 0.5r/min5-20r/min 　　带酶标板振荡且振幅可调 　　杂交瓶规格(mm)￠35× 220 (可定做) 　　电源电压220VAV，50HZ 　　上海BILON品牌LF系列分子杂交仪是依据核酸分子杂交仪技术原理，采用智能型数字温度控制器，可作分子杂交，也可作酶联反应的孵育器。与酶免结合可建立全定量或半定量PCR检测方法。在病毒、细菌疾病的基因诊断的临床检测中具有良好的应用效果。关注分子杂交仪更多信息：http://www.china17center.info

近日，连化物所生物分子结构表征新方法研究组（1822组）王方军研究员、刘哲益副研究员团队与西南交通大学封顺教授团队合作，利用我所自主搭建的高能紫外激光解离—串联质谱仪器，揭示了质子化氨基酸侧链的正电荷在电喷雾离子化过程中影响蛋白质结构的分子机制，为质谱精确表征蛋白质高级结构提供了参考。非变性质谱（nMS）是研究蛋白质及其复合物组成和高级结构的前沿质谱技术。在nMS分析中采用生物兼容溶液和非变性电喷雾离子化将蛋白质从液相转移至气相并保持高级结构和相互作用。然而带正电荷的质子化氨基酸侧链在失去水分子的溶剂化稳定作用后，会与空间接近的蛋白骨架羰基形成氢键，通过分子内溶剂化稳定侧链正电荷。虽然有报道通过离子迁移—质谱检测到了分子内溶剂化引起的蛋白质碰撞截面积变化，但是对其发生的具体位点和引起结构变化的区域仍然缺乏有效分析手段进行精确表征。在本工作中，研究团队利用我所自主搭建的高能紫外激光解离—串联质谱仪器和蛋白质光解离质谱数据处理软件系统，通过蛋白质紫外光解离碎片离子的价态分布和位点解离碎片产率分析，探测到肌红蛋白带电残基侧链分子内溶剂化的具体位点，以及对蛋白质结构影响的区域位置。团队系统表征了不同价态（质子化数目）下的蛋白质结构差异，发现高电荷价态下蛋白质气相结构易受分子内溶剂化效应的影响而偏离溶液态结构，低电荷蛋白质离子的气相结构更加接近溶液状态。研究团队进一步证明，冠醚18C6与蛋白质带电侧链的络合主要发生在溶液中，随后在电喷雾离子化过程中起到稳定蛋白质结构的作用。紫外激光解离质谱分析揭示冠醚主要结合在蛋白质离子的高电荷密度区域，通过阻断带电侧链的分子内溶剂化使蛋白质气相结构更加接近溶液状态。相关研究结果展示了高能紫外激光解离质谱在同时获取蛋白质序列和动态结构信息中的显著优势，为nMS表征中蛋白质溶液结构的保持和高效表征提供了重要的理论和技术参考。近年来，我所王方军和肖春雷研究员通过交叉学科联合创新攻关，在大连相干光源搭建了高能紫外激光解离—串联质谱实验线站，兼容50-150nm极紫外自由电子激光和193nm准分子激光解离模式，已在多肽（Anal. Chim. Acta，2021）、蛋白质（Cell Chem. Biol.，2022）、金属团簇（J. Phys. Chem. Lett.，2020；Sci. China Chem，2022）等大分子体系的解离和结构表征中取得了系列研究成果。相关研究成果以“Ultraviolet Photodissociation Reveals the Molecular Mechanism of Crown Ether Microsolvation Effect on the Gas-Phase Native-like Protein Structure”为题，于近日发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。该工作的共同第一作者是我所1822组联合培养硕士研究生周伶强和刘哲益。

还记得在初中教科书上学到的“分子在不断做着无规则运动”那句定理吗？很多老师在讲解这一定理时，都会用厨房做菜时飘出的饭香味举例。在饭香味之中，数不清的分子在快速运动着。由于各种分子非常小，无法直接用肉眼观察，因此我们需要借助质谱进行测量。而质谱能以极高的灵敏度测量各类分子，并产生相应的质谱图特征信号。这些质谱图就像人的指纹一样，不同的代谢物会产生特异的质谱图。因此，我们可以像警察利用指纹寻找犯罪嫌疑人一样，通过质谱图来寻找特定的分子。目前，质谱已经被广泛用于测量各类分子，比如生物体内的蛋白质和代谢物、食品中的营养成分、环境样本中的污染物等。在各类公共数据库中，人们已经收集到 68 亿多张不同的质谱图。但是，在这么多的质谱图中寻找感兴趣的小分子就像大海捞针一样充满挑战。为解决这一问题，美国加州大学戴维斯分校团队开发出一种新算法，可以在大量质谱数据中快速找到感兴趣的小分子。本次方法比传统方法快出将近十万倍，相当于可以在五分钟内完成过去一年的数据分析。具体来说，本次开发的新方法可以在 2 秒内对 10 亿张质谱图进行比对，这意味着我们可以在不到 15 秒内在全世界已知的质谱图中找到感兴趣的“嫌疑”分子。换句话说，本次方法就像是小分子的“谷歌”或“百度”，能够快速从各类样品中寻找特异的分子。对于相关论文审稿人表示他们对于不到 2 秒对近 10 亿的谱图进行比对感到印象深刻。也有审稿人认为本次工作为代谢组学领域做出了重要贡献，好比序列比对里的 BLAST 算法一样，有望改变整个代谢组学领域。加州大学戴维斯分校博士后李渊越是本次论文的第一作者，他表示：“我有个朋友在硅谷一家初创公司工作，他已经开始在他们公司内部使用这个算法来寻找生物活性物质。他们公司试图从植物中寻找天然的有生物活性的植物代谢产物，因此利用质谱分析了许多植物，采集了大量植物代谢物的质谱谱图。以后，他们就利用本次算法快速地从海量质谱谱图数据库中寻找感兴趣的生物活性物质。”此外，本次方法也可用于在生物样本中对特定代谢物或环境污染物的追踪，还可以用于在不同食物样品中寻找特定的营养成分等。图 | 李渊越（来源：李渊越）事实上在 2021 年底，李渊越和所在团队就曾在 Nature Methods 上发表了关于新型质谱谱图比对算法的论文，该算法通过熵相似性降低了分子鉴定的错误率，相比传统方法有着显著的改进。2022 年 6 月，李渊越参加在美国明尼阿波利斯举行的美国质谱学会，发现他们的熵相似性算法受到了广泛的好评。他说：“在会议期间，我有幸认识了卡耐基梅隆大学的米希尔蒙吉亚（Mihir Mongia）博士和密歇根大学的 Fengchao Yu 博士。Mongia 博士向我介绍了他们的一种新算法，可以在一小时内比对七亿多个质谱谱图。而 Yu 博士则告诉我他们也开发了一种快速鉴定肽段的方法。”听完他们的介绍之后，李渊越深感质谱学领域对于快速比对质谱谱图的方法有着迫切需求。这使他开始思考如何提高熵相似性算法的运行速度。参加完美国质谱学年会之后，他重新分析了熵相似性算法。尽管这个算法在分析质谱谱图方面表现出色，但其计算过程稍微有些复杂。为此，他开始寻找提高计算速度的可能性。经过对原公式的推导和分析，他发现了一个新的公式来计算熵相似性。新公式与旧公式的结果相同，但在形式上更加优雅，并且在计算上比原来的公式更为简单。接下来，李渊越花费几天时间用 Python 编写了一个原型，并测试了计算时间。结果令人惊喜，新算法的效果非常好，计算速度远超预期，比之前的方法快了近十万倍。最终，相关论文以《利用快速熵搜索算法实时查询质谱文库》（Flash entropy search to query all mass spectrallibrariesin real time）为题发在 Nature Methods[1]，李渊越是第一作者，美国加州大学戴维斯分校奥利弗费恩（Oliver Fiehn）教授担任通讯作者。图 | 相关论文（来源：Nature Methods）李渊越表示：“在我们论文发表的前后，还有一些实验室也发表了他们的论文。但经过对各种方法的速度和精确度的比较，我们认为我们的算法仍然处于领先地位。”目前，课题组已经从公共数据库搜集并整理了近十亿张代谢物的质谱谱图。针对这些数据李渊越和同事正在使用本次方法对其进行索引，并打算创建一个类似百度的网站，供大家免费检索。通过这个网站，人们可以查询代谢物究竟在哪些样品中被检测到，或者在哪里出现过。比如，不粘锅的涂层会释放全氟辛酸。而该团队也在很多人类血液的样品中检测到全氟辛酸，因此可以利用本次系统来追踪全氟辛酸在人体不同组织中的分布，从而研究其对人类的影响。

广州绿百草推出全新连载短篇小说【阿蛋学仪器】, 不定期的跟大家讲述关于学渣阿蛋在工作后不得不学习仪器知识的苦逼经历。夸张的剧情下都是以现实为原型，记得准时关注哦！ 阿蛋学渣，毕业于某大学化学院。屌丝男一枚，无才无貌，不文艺也不爱运动，五音不全，唯一的爱好是LOL。 百草阿蛋的师姐，学霸。标准白富美，善良、有爱心。娇滴滴的外表下有着一颗女汉子的心。质谱的分子涡轮泵坏了怎么办？阿蛋是个标准的学渣，走的后门才找到的某出入境的检测工作。老板让他管理API4000三重四极杆液质联用仪 (老板心真大) 。阿蛋看到这台大家伙也惊到了，“太高大上了，这东西即使在一线城市也可以换套房啦，装逼神器啊，够我玩好几年拉！”老板眼一瞪：“认真点，以后别整天就撸啊撸的，跟着你百草师姐好好学！”阿蛋赶脚这是要走上人生巅峰的节奏啊，“老板，我一定跟师̷̷姐好好学！”阿蛋拿起了天天撸的劲头，努力学习《仪器人的自我修养》，24小时不停的操机，结果........几个月后仪器基本没有维护挂了!仪器无法启动？？！！！阿蛋彻底懵逼，赶紧找师姐救命，师姐也很紧张，“你也太会玩了，挑这么贵的坏，先找一下AB维修工程师看一下能否修好，一定要尽力减少损失，咱们单位是要做成本核算的，仪器坏了要扣你工资的！”“What？扣工资？要扣我几年吗？”“你算错了，就你那点工资，扣到你退休都不够”阿蛋顿时胸口浪潮翻涌，当场吐血三升！联系上了AB的王工程师，上门一通检测后.....“这仪器十几年了，可以考虑换新的了！” 阿蛋再吐血̷̷“让我去屎吧”好在师姐见过世面 “王̷哥̷，您再看看，您是我见过的技术最牛掰的工程师啦，您一定能修的好嘛！人家都没钱买化妆品拉，L”王工 “那是，你王哥修不好就没人能修好了，质谱没有坏，问题是出在分子涡轮泵负荷过热，泵油也没及时更换，烧坏了，我们厂家是不修泵的，消耗件而已，你只要买个新的就行啦，很便宜的！”（据说因为离子源设计导致AB的真空负荷相比其他品牌更大，AB的分子泵相对其他品牌更容易坏！）“那得多少钱呢？”“分子泵18万不打折，安装调试费3万，一共21万，货期6周”师姐：“那比整台仪器还是便宜很多，谢谢王哥，我先跟老板商量一下，到时再给你消息！”听到这里阿蛋又活过来了：“师姐，那我们赶紧跟老板申请费用吧”师姐小声回复“不要捉急，我听朋友说广州绿百草公司能修分子泵，就是做色谱耗材和仪器很知名的那家。”“广州绿百草吗？和你名字好像哦，师姐，不会是你开的吧？”“滚粗̷̷”阿蛋马上联系上广州绿百草公司，内外兼修的技术专家了解情况后给了两个方案“方案一、换新泵，这个分子泵型号是Varian TV801NAV，现在属于Agilent公司，我们打完折12万，包安装调试费。方案二、修泵，如果没有配件更换，维修费3万即可，1-2周搞定，质保期一年，如果需要更换配件，按照实际配件价格收费，大概5千-2万不等。”阿蛋把几个方案详细情况汇报给了老板，经过爱抠鼻和抠门的老板再三思虑后决定：“让广州绿百草修吧，跟他们耗材仪器合作的挺好的，售后一直很靠谱。”阿蛋主动要求将功折罪，陪同监督修理，作为随行记者，做了记录，并拍了照片。拆卸过程：分子泵标准维修项目：＊超声波全面清洗转/定子叶片及腔体 并烘干 ＊马达线圈阻值测量,转子定子间隙测量＊更换全套原装进口陶瓷轴承,密封件等损耗品 ＊6000-39000rpm／分钟全速动平衡分析及校准＊根据ISO1940/1& ANSI S2.19,调整测试动平衡至Ｇ0.１6标准＊测试极限真空值＊氦质谱检漏仪检漏，保证分子泵渗漏率小于2.0*10-9mbar*L/S＊0-20KHz震动频谱加速度分析安装方式为：垂直90度异常更换部件：无分子泵TV801 SN：207962真空度5.40*10-7mbar隔膜泵测试分子泵对应电流为917mA分子泵渗漏率为9.0*10-10mbar*1/s结论：分子泵TV801SN：207962，启动时间，分子泵电流，分子泵0-20KHz振动频谱，极限真空值等都在标准范围；维修测试项目全部通过，特批准出厂。最终，阿蛋在广州绿百草公司的帮助下花了3万元修好了质谱，他又可以开心的玩耍了！想知道阿蛋好不容易修好仪器后又有怎样的遭遇？记得持续关注广州绿百草微信公众号~我们会不定期推出续集哦~关注广州绿百草微信公众号，获取更多资讯！

荧光相关光谱（Fluorescence correlation spectroscopy，FCS）是一种对荧光强度随时间的规律性涨落进行自相关和交相关分析，从而对导致信号涨落的物理（自由扩散等）、化学（分子互作等）和光物理（单线态-三线态循环等）进行定量分析的荧光光谱技术。近年来，随着理论和仪器的不断发展，荧光相关光谱在生物学、医学、化学、材料学、光物理学、微纳科学等领域得到越来越广泛的应用。那么，如今我国荧光相关光谱技术发展到什么阶段了？与国外技术相比，我国的技术处在什么水平？带着这些问题，仪器信息网专门视频采访到了中国科学院生物物理研究所（以下简称中科院生物物理所）研究员黄韶辉。黄韶辉：1998年获堪萨斯大学生物化学、细胞和分子生物学博士学位，1998-2001年在康乃尔大学应用和工程物理学院从事博士后研究，2002-2009年任麻省大学医学院研究助理教授，2009-2013年任宾夕法尼亚大学环境医学研究所研究员兼肺成像和形态学中心主任。 2014年以中科院“引进杰出技术人才”(技术百人）回国，任中科院生物物理研究所研究员、中国科学院大学岗位教授、博士生导师。历任美国国立卫生研究院、中国国家自然科学基金委、广东省公益研究和能力建设基金、粤港澳科技创新合作等科研项目负责人。因缘际会，确定技术转化方向黄韶辉博士在国外的科研工作一直开发荧光显微镜和荧光光谱学新方法和新技术以解决生物学研究的科学问题，期间对科研仪器产生了浓厚的兴趣。2014年借“中科院技术百人”的人才计划，黄韶辉回到了中科院生物物理所开始从事科研仪器的产业化工作。在谈到选择单分子荧光技术的原因时，他表示：“这是我在康奈尔做博士后时导师发明的一种技术——荧光相关光谱，通过研究荧光信号在时间上的相互关系来揭示荧光信号规律性变化背后的物理、化学和光物理过程。当时我觉得这个技术的应用非常广泛，因此借着回国的机会将它进行技术转化，使其应用于基础研究和药物研发领域。”从技术走向产品，从产品走向市场回国后为了真正将荧光相关光谱单分子技术从技术变成产品，从产品走向市场。黄韶辉用了三年的时间进行基础性工作，终于在2017年的广东中山成立了产业化公司——中科奥辉，随后实现了从技术到产品的蜕变。在这个过程中需要克服两个困难：一个是产品工程化，另一个是技术推广。“一个实验室技术并不是天然就可以成为一个产品，它需要进行工程优化，不断提高产品稳定性和可靠性；第二个是要让产品能够被客户所接受，这就需要做技术推广、示范应用等等一系列工作才能将产品推向市场。” 黄韶辉表示。通过六年不断地努力，黄韶辉团队成功研发出全球首台小型化桌面式荧光相关光谱仪，相较于国外竞争对手蔡司、PicoQuant和ISS开发的基于荧光显微镜的FCS产品，它更适合在实验室桌面环境中使用，这也是该产品最主要的优势。CorTector SX100 荧光相关光谱仪（点击查看）应用领域既要广度又要深度单分子荧光相关光谱仪的应用领域十分广泛，主要有两个方面：一个是基础科研领域，另一个是药物研发领域。“目前已发表相关学术论文超过13000篇，主要应用在基础科研领域，包括生物学、医学、化学、材料学和光物理学，因为它的特点就是研究荧光信号与时间的相互关系。荧光信号与时间能够发生相互关系的过程包括：物理过程，比如分子或纳米颗粒的自由扩散；化学过程，比如分子间相互作用；光物理过程，比如单线态-三线态循环。所以它的应用在基础领域的研究范围是非常广的。” 黄韶辉这样说，“接下来我们的应用领域是药物研发，因为所有的药物研发仪器，包括医疗器械最早的前身都是科研设备，是科学家为了解决一个特定的科学问题而研制出来的。”在谈到未来发展路径时，黄韶辉表示，公司发展的下一个目标是与大型药企合作，将荧光相关光谱单分子技术用于药物筛选。未来将单分子荧光技术转化为一个超灵敏的医疗检测设备，比如说阿尔兹海默症疾病标记物的超灵敏检测。拓展领先客户群体，展现国产高端科研仪器价值黄韶辉认为，从2017年产业化到如今，最重要的是思维的转变。“在做产业化工作之前，我一直是科学家，从事了20多年的基础研究，最近这6年多给我一个主要体验就是真正把我从一个科学家的思维转变到一个经营产品、经营公司的思维。”与此同时，经过六年多的发展，黄韶辉团队的产品价格呈现稳步上升的趋势，“我们做的是一个高端光学仪器，我们第一代产品的终端客户价是120万，第二代产品的终端客户价发展到了150万，去年我们第三代产品的终端客户价已经达到了180万。”黄韶辉介绍说。不仅如此，优质的客户群体也是这些年黄韶辉团队实现技术产业化的重要指标，是国产高端仪器价值的最好展现。黄韶辉说：“不管是国内还是国外，我们都发展了排在全世界研究领域前十的用户群体，比如说我们的首批客户，前四个客户都是国外知名用户：美国国立卫生研究院、阿斯利康制药公司、加州大学旧金山分校、麻省大学医学院。疫情发生后，我们把焦点聚焦到国内，目前的客户包括清华大学、北京大学、中国科学技术大学、复旦大学、浙江大学医学院、澳门大学和中科院的很多院所，这些也是可以排到国内大学或者研究所前十位的学术机构。”为了改变大家对国产仪器价格低、技术落后的刻板印象，黄韶辉团队以持有“世界上最先进单分子荧光技术”的姿态进入市场，与世界领先企业展开竞争。用户群体从国外企业到国外领先科研机构，再到国内领先科研机构，展现出了国产高端科研仪器的价值。国产替代要有，持续创新也要有目前，荧光相关光谱单分子技术属于世界先进技术，黄韶辉团队通过这项技术研制了世界首款桌面式荧光相关光谱单分子分析仪。黄韶辉表示：“我们确实做了全世界第一个基于溶液样品的桌面式单分子荧光商业科研仪器，经过了科技部下属机构的查新认证。所以我觉得科研仪器除了要实现国产替代，也要在创新性领域做出贡献。”发展国产科学仪器，“观念”和“政策”两手都要抓如何更好的发展国产科学仪器，黄韶辉表示最重要的是“给机会”：“对于一个产品来说需要有广泛的用户来不断的使用并提出各种改进意见，只有在使用过程中才能真正做出好仪器。”第二点则是要有一些政策上的支持，要将政策支持落到实处。随着人们对国产化科学仪器关注度的增加，未来将有越来越多的国产企业出现在大家的视野中。国产科学仪器企业的发展，需要企业家的情怀、技术的创新、用户的支持、政策的落实，缺一不可。国产科学仪器行业未来的发展让我们拭目以待！完整访谈视频如下关于中科奥辉：中科奥辉响应国家规划发展智能制造和健康医药战略新兴产业的政策引导，成立于粤港澳大湾区几何中心---中山翠亨新区，依托中科院生物物理研究所黄韶辉博士(中科院“引进杰出技术人才”)团队的核心技术和唐山启奥科技股份有限公司的资金、技术、管理和销售资源，致力于成为掌握核心硬科技的国际一流高端精密仪器智能制造公司。公司自主研发的全球首创桌面式荧光相关光谱单分子分析仪CorTectorTM SX100，2018、2020年连续获广东省高新技术产品认定，并在2019年入选中科院首批国产仪器推荐目录。公司以现有研究技术和公共服务平台为基础，为高校研究院及其他创新企业提供服务业务，包括显微成像与光谱整合系统搭建、分析测试服务、医疗器械产品委托生产与注册及医疗器械及科研设备研发制造公共服务四大服务板块。

金三角催化活性位动态变化过程及催化反应前后形貌变化　　在能源催化领域，对纳米粒子活性位分布及动态变化的认识是设计催化材料和提高能源催化效率的关键。　　近日，中国科学院先进化学电源实验室徐维林课题组及美国A. Paul Alivisatos课题组利用动态光学超分辨成像技术，对纳米粒子不同位点催化过程中的荧光信号的进行跟踪，获取了Sb修饰的TiO2纳米棒及金三角不同位点的活性信息及随时间依赖关系(PNAS 2015 , doi:10.1073/pnas. 1502005112)。　　该课题组对Sb修饰的二氧化钛纳米棒及金三角催化过程中的活性位跟踪，发现纳米粒子缺陷处具有更高的催化活性，但是其稳定性较差，如端点及角的位置活性位具有低活长效性的特点，而在中间部位活性位具有高活稳定性的特点。尤其是有一些活性位呈现出“自愈”现象，即催化位点失活后由于吸附物种的脱附重新体现出催化活性，这一发现对于指导催化剂合成具有重要意义。　　该工作获得973 项目、自然科学基金、“青年千人计划”及美国能源部支持。　　(能源催化过程课题组)

科技日报北京5月26日电 美国哥伦比亚大学应用物理学副教授拉莎· 文卡塔拉曼指导的研究团队开发了一种新技术，成功创建出首个单分子二极管，其性能比之前所有设计的要高50倍，有望在纳米器件领域获得实际应用。论文发表在5月25日的《自然· 纳米技术》杂志上。 　　单分子器件是电子设备微型化的极致。亚利耶· 艾佛莱姆和马克· 瑞特在1974年提出，单个分子可以作为整流器，一个单向的电流导体。此后，科学家相继演示了单分子连接到金属电极上(单分子结)可用作多种元件，包括电阻器、开关、晶体管，以及二极管。 　　由二极管充当电阀，其结构需要不对称，以使两个方向的电流处于不同环境。据物理学家组织网报道，为了开发单分子二极管，研究人员简单地设计了具有非对称结构的分子。 　　&ldquo 虽然这种不对称分子的确显示出一些类二极管特性，但它们并不有效。&rdquo 论文第一作者、博士生布莱恩· 卡珀兹解释说，&ldquo 设计良好的二极管应只允许电流沿一个方向流动&mdash &mdash 接通方向，并且电流强度要大。非对称分子设计往往会出现接通(开)和断开(关)两个方向上都有微弱电流流过的现象，并且开电流和关电流的比率(整流比)通常都很低。而理想情况是，整流比应该非常高。&rdquo 　　为了克服非对称分子设计的相关问题，文卡塔拉曼的团队将重点放在为分子结构创造一个不对称的环境上。他们的方法相当简单&mdash &mdash 用离子溶液包围活性分子，并用不同大小的金属电极接触分子。 　　结果，他们获得的单分子二极管的整流比达到了250，比以前的设计高出50倍。文卡塔拉曼指出，二极管中的开电流可超过0.1微安，对于单分子而言，这个电流已经很大了。此外，新技术很容易实施，可以应用于所有类型的纳米器件，包括那些用石墨烯电极制造的器件。 　　&ldquo 能够采用化学和物理学概念设计一个分子电路，并让它具备一定的功能性，这是很令人惊异的。&rdquo 文卡塔拉曼说，&ldquo 由于尺度如此之小，量子力学效应绝对是这一器件的一个重要方面。因此，能够创建一个看不见却表现得与预期一致的东西，这是一个真正的成功。&rdquo 　　研究团队目前正在努力理解这项成果背后的物理基础，并试图使用新的分子系统，进一步提高整流比。

2022年10月27日，深圳市中科先见医疗科技有限公司（后称“中科先见”）在南昌举行的第十九届中国国际检验医学暨输血仪器试剂博览会（CACLP）展会上发布了国内首款完整生物信息挖掘产品系统。该产品由面向分子核酸的全集成一体化数字PCR系统芯弃疾®JX-P系列和面向高灵敏蛋白质测的单分子免疫检测系统芯弃疾®JX-E系列组成，本次系统展示了中科先见及合作伙伴中国科学院深圳先进技术研究院近十年的原始创新及工程化研发成果。在本次展会上，中科先见CEO、中科院深圳先进院研究员吴天准博士为大家展示了最新发布的两款仪器：“基于芯弃疾® JX-8P芯片的全自动数字PCR仪”和“基于芯弃疾® JX-1E芯片的单分子免疫分析仪”。这两款仪器将其专利半导体技术与生物医疗检测技术深度融合，采用同一系统架构，分别面向分子和免疫两大市场的高灵敏检测应用，其部分性能指标已达到国际先进水平。同时，中科先见也是业内首家同时布局单分子核酸和蛋白超灵敏检测的企业，并将在未来进一步芯片化、集成化，实现对单分子/单细胞（核酸/蛋白/细胞）的低成本、超灵敏、全自动检测。吴天准博士深耕半导体及生物医学领域逾15年，长期致力于半导体技术与医疗器械的跨界创新，领导开发了一系列BioMEMS与微流控芯片的核心技术，拥有超过100项国内外专利，主持及常务主持各类科研/产业化项目金额达1.8亿。他介绍了如何以半导体的数字化技术为IVD检测产品提供全新的视角和解决方案。吴天准博士进行了精彩的分享随后，中科先见营销总监任浩凡和研发总监张雷分别介绍了全自动数字PCR仪和单分子免疫分析仪在科研/临床中应用和布局，并展示了最新项目进展。未来公司将重点布局上游市场，提供高端器械及芯片的核心解决方案，助力肿瘤液体活检、病原检测和产前诊断等多个相关研究应用领域。目前这两款产品已与国内的著名医院、临床研究机构等单位开展科研及临床方面的合作，并获得IVD领域的重要客户验证，将来可对外提供OEM/ODM技术服务。本次发布会不仅吸引了众多从业者和上下游客户的关注，现场还有多家医院、医疗器械经销商向中科先见表达了明确的合作意愿。中科先见作为中国科学院深圳先进技术研究院一级持股的高科技医疗器械企业，在生物芯片+医疗领域有深厚的积累，致力于打造出半导体和生物医疗互联互通的操作系统，开发基于跨界创新半导体芯片的高灵敏‍‍‍‍传感的三类高端医疗器械，包括数字PCR/单分子免疫系统等。另外，公司还成立子公司深圳市勃望初芯半导体科技，旨在为高端医疗器械细分行业提供国内首创的多样化、先进的医疗半导体芯片解决方案，填补国内医疗芯片的上游空白。芯弃疾®系列产品，提供高通量、自动化、多指标、低成本解决方案中科先见创始人吴天准表示，本次芯弃疾®系列产品核心技术是中科先见及中科院团队历经近十年技术沉淀，多学科交叉所实现的真正拥有全套自主知识产权的产品。截至目前，中科先见产品相关技术已申请及授权的专利接近30项。预计2023年底，公司将完成20余项国内发明专利的申请和5例全球范围内PCT专利的申请。芯弃疾®-JX-8P全自动数字PCR仪芯弃疾® JX-1E单分子免疫分析仪对比以往的医疗检测产品和高精度的生物信息挖掘产品，芯弃疾®系列产品拥有的最大优势是简易性和通用性。目前，生物信息挖掘和医疗检测的需求80%集中在细胞、蛋白、核酸分子层面。相关科室如果想要具备上述检测能力，需要购买进口流式细胞仪、电化学发光、数字PCR/测序仪以及相关的检测试剂盒，同时需要对操作人员进行培训。这种情形下科室需要花费数千万元的成本。而本次发布的芯弃疾®系列产品是可以在细胞、蛋白、核酸层面通用化、高灵敏检测的产品，并且能够满足低丰度、珍稀样本、3~5μL样本的测试场景，节省用户综合成本接近80%。此外，参与测试的样本体积从以往的动辄几百μL变为现在的几μL。因此，在微观尺度上，分子间的运动特性发生变化，使得以往至少需要近20分钟的免疫测试，现在测试时间缩短一半，大幅提升了检测的精准性与效率。在操作层面，芯弃疾®系列产品采用便捷的一键操作模式，实现“样本进结果出”的即时检测。对用户而言，芯弃疾®系列产品比采用传统模式的产品节省80%左右的后期操作、维护及保养成本，不仅降低了操作难度，提升了操作的简易性，同时减少了综合成本，降本增效提质明显。瞄准小型化、个人化、家庭化商业场景，纵深拓展重疾早筛和精准诊断市场关于未来规划，吴天准表示，在国家鼓励医疗器械创新的大背景以及精准医疗和个性化用药等利好的推动下，芯弃疾®系列产品的市场将持续扩容。芯弃疾®生物信息挖掘系统产品，借助通用、创新、精确、快速和低成本的优势，助力整个万亿级医疗检测市场发展。他同时指出，芯弃疾®系列产品面对的市场不再是单一的“存量”或者“增量”市场，而是在“存量”提升的基础上，进一步挖掘“增量”空间，将在医疗检验各个细分领域乃至类似医疗检验的CGT等细分领域进行更深入的市场开发和产品创新。再者，借助国家“十四五”规划中明确的“医工协同”模式，以及今年NMPA和国家医保总局的一系列利好政策，相信原始创新、十年磨一剑的芯弃疾®系列产品的未来将会不可限量。在接下来商业化过程中，中科先见将基于当前芯弃疾®JX-P/JX-E系列产品对市场的深耕和洞察，进一步完善家庭化商业产品芯弃疾®JX-C的芯片化与自动化，以补足中心化PCR 实验室难以覆盖的家庭碎片化检测需求，最终实现重疾早筛及精准诊断产品的“高灵敏+低成本+简易性”布局。粤港澳大湾区国创中心分子诊断联合实验室、分子诊断企业联合创新中心正式揭牌除了发布重磅产品，在此次展会上，中国科学院深圳先进技术研究院—深圳市中科先见医疗科技有限公司的分子诊断联合实验室，以及粤港澳大湾区国家技术创新中心分子诊断中试线的企业联合创新中心也一并正式揭牌。该联合实验室将围绕高灵敏核酸/蛋白检测的微流控、方法学和检测系统等关键技术开展为期三年的共同开发。同时揭牌的还有粤港澳大湾区国创中心分子诊断企业联合创新中心。该创新中心基于十四五期间的国家级产业转化载体，对外开展联合开发、医疗芯片整体解决方案合作、OEM产品开发、市场合作等全方位合作模式，以先进的体外检测技术赋能分子诊断等IVD领域，推动粤港澳大湾区的高端IVD医疗器械快速发展！

如果说二代测序的使命是使成本降低到1000美元/基因组的话，那么三代测序的使命就是使成本降低到100美元/基因组，进一步促进测序发展为临床的常规检测技术，在临床诊疗上发挥更大的作用。在年初的J.P.Morgan健康医疗大会上，美国基因测序公司Illumina宣布将创建一个新公司——Grail，致力于开发一种不超过1000美元的血液检测，用于多类型癌症的早期筛查。这种肿瘤DNA测序的主要目的是在无症状的个体中诊断各种各样的癌症，从而实现提前预防或治疗。　　随着技术的不断进步，基因测序的成本正变得越来越“亲民”。不过，人们认为1000美元仍然不能使基因测序成为一个“飞入寻常百姓家”的临床诊断价格，人们的下一个目标是100美元。　　“如果说二代测序的使命是使成本降低到1000美元/基因组的话，那么三代测序的使命就是使成本降低到100美元/基因组，进一步促进测序发展为临床的常规检测技术，在临床诊疗上发挥更大的作用。”南方科技大学副教授、深圳市瀚海基因生物科技有限公司(以下简称“瀚海基因”)创始人兼CEO贺建奎告诉《中国科学报》记者，随着第三代测序技术(即“单分子测序技术”)的发展，人们距离这个目标正越来越近。　　第三代测序更易临床推广　　在世界范围内，基因测序仪一度被几家主要的公司所垄断，著名的测序公司有Illumina、Life Tech、罗氏(Roche)、太平洋生物等，我国99%以上的测序仪和试剂都依赖于进口。而在单分子测序方面，此前也仅有美国和英国推出了第三代测序仪。　　“业界对第三代测序仪非常关注。太平洋生物于2014年推出一款小型化的单分子测序仪Sequel，在短短一个月的时间内，他们公司股价就上涨了一倍。”瀚海基因化学部总监高雁介绍说，在临床应用方面，第三代测序仪有着比二代测序仪更大的优势。　　“二代测序需要一个比较复杂的样品制备过程，同时为了建库，还需要匹配十余台设备，光这些设备就需要一百多万元。”高雁告诉《中国科学报》记者，二代测序技术很难在医院推广——医生并不愿意进行烦琐的、需要相对专业水平的样品制备等操作，他们更期待一键式、自动化的操作仪器：待测样品放进去，自动运行，隔天之后就得到一个非常直接的报告，而不是将测序结果交由第三方的生物信息学的专业人员进行分析，再给医生反馈。　　贺建奎认为，相比二代测序，第三代测序技术在临床上的应用有明显优势：第三代测序技术不需要PCR扩增，可直接对单个分子进行测序 样品制备简单，测序成本进一步降低 可直接读取RNA的序列和包括甲基化在内的DNA修饰。这些优势可以大大改善临床基因测序的成本、速度和质量。　　瀚海基因2014年5月份立项，致力于开发一款面向临床应用、可供医生直接使用的第三代基因测序仪。2015年10月底，瀚海基因率先在国内研发出第三代测序仪的原理样机“GenoCare”，引起了国内外的广泛关注。贺建奎预计，工程样机将于2016年下半年制成。　　精准医疗的入口　　基因测序作为精准医疗的重要一环，随着技术的进步以及成本的下降，近年来发展迅速。　　精准医疗主要包括精准诊断和精准治疗两部分。作为精准诊断的关键，基因测序已成为当仁不让的精准医疗的入口。如今，医疗部门通过基因测序及分析技术对病人分子层面信息进行收集，再利用生物信息学分析工具对所有信息进行整合并分析，医生可以早期预测疾病的发生、可能的发展方向和疾病可能的结局，以帮助作出诊断。　　贺建奎介绍说，目前，单分子测序平台可以广泛应用于无创产前诊断、肿瘤早期无创诊断、胚胎植入前遗传学筛查、病原体检测和遗传病基因变异检测等。　　“已有文献报道证明，对唐氏综合征的筛查，单分子测序技术比Illumina测序技术对检测21号染色体异常更为灵敏。”高雁告诉记者，他们的实验设计还显示，单分子测序能够检测到3%的低频突变。　　对于病患而言，如果切除癌症的肿瘤组织，其中大概只有40%是真正的癌症组织，其余60%则是正常的血管等组织。而在40%的癌症组织中，大约只有50%发生了癌细胞突变，另外一半正常。这样算下来，需要真正检测的有突变的癌症细胞只占所要切除的癌症组织的20%左右。　　“我们研究团队将靶向基因捕获和测序融合在一步完成，实现了单分子靶向测序。经过实验设计，证实了可以检测到3%低频突变。所以我们认为，这个原理将来有可能用到癌症的早期检测。”高雁说。　　此外，贺建奎告诉记者，对于诸如埃博拉等重大暴发性传染病的应用领域，第三代或第四代(纳米孔分子测序)测序技术的应用，更是能够第一时间让病毒现出原形，从而为重大传染病防控提供科学依据。　　“测序技术不能仅仅用于科研，更要用于临床，这样才拥有更广阔的市场和更长久的生命力。”高雁说。　　并非取代二代测序　　尽管第三代测序技术优势多多，但并不意味着单分子测序无所不能，也并非毫无瑕疵。贺建奎告诉记者，目前第三代测序并不能取代二代测序，而是作为对其的一种补充共同发展。　　“单分子测序有通量限制，普遍不如二代测序仪高。这限定了其在全基因组测序方面‘拼’不过二代测序仪。”贺建奎说，单分子测序仪并不适合独立做全基因组测序，更适于针对有限的、个性化的、目标性的应用。　　此外，第三代测序仪尽管节省了人力和物料成本，但它的硬件成本还相对较高。贺建奎举例说，太平洋生物公司一款单分子测序仪的成本约为150万美元，其最新版本尽管降低了1/3的成本，其“身价”仍令人咋舌。　　“总体来讲，第三代测序仪还处于起步的发展阶段，仍有未知的空间等待进一步探索。比如三代测序仪提供了一个强大功能，它或能发现潜在遗传信息。”贺建奎说，基因测序技术作为生物大产业的金字塔顶尖的技术，需要国家大力支持。　　“三代测序技术的发展需要国家像支持国产CPU、国产大飞机那样的力度去支持。”贺建奎认为，基因测序技术涉及多学科领域的交叉，这一行业的快速发展，势必带来光学、表面化学等工业品质的提升，这些方面的共同进步最终将推动“中国制造”走向“中国创造”。

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【研究背景】随着全球对可再生能源需求的不断增长，能源储存技术的重要性日益突出。水性有机液流电池（AOFBs）因其使用有机氧化还原活性分子（ORAMs）作为储能介质，具备低成本、高性能和可扩展性的优势，逐渐引起了科学界的广泛关注。然而，ORAMs在水性环境中通常会面临结构稳定性和空气敏感性的问题。例如，一些ORAMs易受水分子和空气中氧气的攻击，导致不可逆的结构转变和氧化还原活性的丧失，从而引起液流电池的容量衰减和使用寿命缩短。此外，现有的许多ORAMs在空气环境下易于发生自氧化，需要在惰性气体保护下操作，限制了其实际应用的可行性。为了解决这些问题，中国科学院大连化学物理研究所张长昆研究员& 李先锋副所长以及中国科学院长春应用化学研究所李胜海研究员携手提出了一系列分子工程策略，通过优化ORAMs的分子结构，提高其在水性环境中的稳定性和空气稳定性。例如，通过引入具有水溶性和结构保护功能的官能团，科学家们设计了一些能够在不使用惰性气体保护的情况下仍能保持稳定的ORAMs。本研究中，作者开发了一种基于萘衍生物的新型正极电解质，通过化学合成与原位电化学过程相结合的方法，实现了空气稳定且具有高溶解度的氧化还原活性分子。这些分子在空气环境下经过多达3000次循环或40天的使用，仍能保持其容量不衰减。【表征亮点】1. 实验首次合成了空气稳定的萘基有机氧化还原活性分子（ORAMs），并在液流电池中实现了高溶解度（约1.5 M）和稳定的氧化还原框架，展示了在空气环境下40天内（50 Ah l&minus 1）无明显容量衰减的性能。2. 实验通过二甲胺骨架修饰的化学合成和原位电化学过程，成功实现了萘衍生物的公斤级合成，并在试验规模的电池堆中获得了显著的循环稳定性（超过270次循环，约27天）。3. 研究还表明，萘基电解质即使在持续的空气流动条件下运行约22天（超过600次循环）也未表现出明显的容量衰减。光谱分析和理论计算进一步证明，二甲胺骨架的修饰提高了水溶性并保护了活性中心，从而保证了分子在充放电过程中的稳定性。【图文解读】图1： 萘衍生物的化学和电化学反应及电池性能。图2：TANQ在电化学循环过程中的原位核磁共振（NMR）。图3：TANQ在操作过程中的液相色谱质谱（LC‒ MS）和电子顺磁共振（EPR）光谱。图4: 稳定自由基中间体及其反应机理。图5: TAND的放大合成及试验堆叠。【科学启迪】本文通过使用萘衍生物作为有机氧化还原活性分子，本研究展示了在液流电池中实现高溶解度（约1.5 M）和稳定的氧化还原框架的可能性。这些萘衍生物在空气环境下的40天运行中表现出优异的稳定性，且在持续气流条件下，电池运行了约22天而容量几乎没有衰减。这表明，适当设计的有机分子可以有效解决液流电池在实际应用中遇到的稳定性问题。其次，二甲胺骨架的引入显著提高了分子的水溶性，并保护了活性中心，确保了充放电过程中的稳定性。这一发现为分子工程的应用提供了新的思路，即通过分子结构设计提高储能材料的稳定性和性能。最后，本文的公斤级分子合成成功以及试验规模电池堆的扩展，展示了这种有机液流电池系统在电网规模储能中的实际应用潜力。这不仅强调了经济性和稳定性的优势，也为未来的液流电池技术在实际能源存储系统中的应用提供了坚实的基础。参考文献：Zhao, Z., Li, T., Zhang, C. et al. Air-stable naphthalene derivative-based electrolytes for sustainable aqueous flow batteries. Nat Sustain (2024). https://doi.org/10.1038/s41893-024-01415-6

分子诊断产业高速发展，而我国人力、物力、科学技术水平有限，应从攻克主流产品入手，集中有限的精力，攻破核心技术难关，再辐射到所有产品的研发。 　　随着人类对疾病的认识逐步深入到基因层面，以及基因检测技术的进步，全球分子诊断市场快速增长。据统计，2015年全球分子诊断产品销售额预计超过80亿美元，而目前中国的分子诊断年增长速度是全球的两倍。 　　潜力无限的中国分子诊断市场，哪些企业正在瞄准这块&ldquo 蛋糕&rdquo ?分子诊断行业有哪些机遇，又有哪些发展壁垒?在&ldquo 刀光剑影&rdquo 的过招中，运用什么样的策略才能占据市场宝座? 　　迎来战国时代 　　分子诊断是应用分子生物学方法，检测患者体内遗传物质结构或表达水平的变化，继而作出诊断的技术，它为疾病的预防、预测、诊断、治疗和转归提供了更为准确的信息。 　　纵览全球分子诊断市场格局，罗氏诊断为最大的分子诊断公司，其次为诺华、Gen-Probe、Qiagen、BD、Cepheid、雅培和西门子等。根据近日GEN网站公布的《2013年全球分子诊断公司TOP14名单》，罗氏诊断的2012年收入为17.56亿美元，排名第一，其他上榜公司在分子诊断领域的收入也大部分在亿万美元级别。 　　由于最早获得了PCR(聚合酶链式反应)技术的专利，并且通过仪器试剂一体化整合，在高效率、高度集成自动化方面具有显著优势，罗氏因此在血液筛查领域具有领先地位。 　　在国外各大企业在分子诊断各个领域不断&ldquo 厮杀&rdquo 时，国内大大小小的分子诊断企业也加入了这场市场争夺战，深圳华大、达安基因、科华生物、上海之江、北京博奥、厦门艾德、湖南圣湘、福州泰普、广州安必平等&ldquo 割据&rdquo 了分子诊断的市场。 　　达安基因是国内较早展开分子诊断技术研究与开发的企业，中山大学达安基因股份有限公司基因诊断技术研究部主任陈华云表示，通过多年的发展，达安基因在临床感染性疾病检测领域如乙肝病毒、CT/UU、结核杆菌及HPV检测领域具有领先水平。 　　华大基因则在国内遗传性疾病分子诊断领域&ldquo 称霸&rdquo 。据记者了解，华大基因依托基因测序的优势，开发了针对白血病及地贫患者的HLA分型检测项目，开展了针对孕妇的无创产前基因筛查、妇女宫颈癌的HPV分型检测以及HBV基因分型与耐药基因检测、单基因病检测等，属于国内遗传性疾病分子诊断领域的代表企业之一。 　　面对国内外企业的相互竞争，美国HudsonAlpha研究院研究员韩健在参观完各个厂家展示的分子诊断技术平台后，不禁感叹：&ldquo 分子诊断市场迎来了"战国时代"!&rdquo 　　市场&ldquo 软肋&rdquo 在哪 　　虽然经过多年的发展，我国分子诊断市场上已经涌现了一批较有特色的企业，但是在陈华云看来，由于我国在分子诊断技术领域的积淀不够，即便不断引进国外先进的分子诊断技术，但不同公司推出的产品仍然存在单一化的问题。 　　陈华云告诉《中国科学报》记者，这有多方面的原因，无论是政府的投入支持还是企业自身的原始积累都较少，导致市场上基于荧光PCR技术的企业多于牛毛，而基于基因芯片技术、测序技术、恒温扩增技术等创新性技术的企业则较少。 　　而且，大多数企业都集中在技术门槛低的荧光PCR领域，而对于高端的分子检测技术则缺乏动力进行技术创新和市场创新，导致产品同质化严重。 　　据记者了解，除了推出的产品较为单一，在技术层面和质量规范管理上，整个分子诊断大市场也遭遇诸多困难，导致分子诊断结果的准确性与稳定性常常受到质疑。 　　韩健曾对媒体感叹：&ldquo 分子诊断门槛太高，需要训练有素的科研人员才能完成核酸提取、扩增、检测的实验步骤。而且对硬件的要求也很高，包括仪器投入和实验室环境建设(防止扩增产物污染导致假阳性)。这些技术壁垒使得分子诊断技术还不能被更多人使用。&rdquo 　　卫生部临床检验中心副主任李金明也向《中国科学报》记者表示：&ldquo 目前在临床应用中，仍存在同一实验室不同检测批次间或不同实验室对同一标本检测间结果的差异，这已成为时常困扰临床医师、患者以及实验室技术人员的普遍性问题。&rdquo 　　此外，一直为业内专家所担忧的还有对进口设备、仪器的严重依赖。有专家指出，实力雄厚的国内分子诊断企业可以通过收购、并购研发机构等多种方式逐渐摆脱设备缺乏的制约，而中小企业就只能购买国外设备，并不得不接受价格的逐年上涨。 　　如何提升竞争力 　　陈华云认为，分子诊断行业作为技术密集型行业，企业要想解决上述问题，充分迎接市场挑战，要有较强的研发能力，从而打破常规、革新技术、研发新产品。 　　同时，陈华云指出，分子诊断行业缺乏质控标准物，且存在地域特征，用于生物制品灵敏度和特异性测试和对比的质控标准物在品型、种类方面已满足不了行业发展需要，行业在检验标准方面还有待完善。 　　&ldquo 让分子诊断结果更稳定、可靠，才有强大的说服力来赢得市场。&rdquo 陈华云说。 　　还有专家指出，生物行业在国内还是个朝阳行业，有很多国内尚未触及的领域，技术水平与国外发达国家也有一定的差距，企业要想在未来的分子诊断市场中突出重围，既要重视当前市场需求，开发应时产品，也要长远布局，了解分子诊断的未来发展方向，并打好技术基础，积累自主创新的实力。 　　&ldquo 国内从事基因诊断相关产品研发的企业及机构有150多家。创新能力不足的企业，将面临并购或淘汰。&rdquo 清华大学医学院、博奥生物集团有限公司技术总监邢婉丽近日在2014分子诊断技术研讨会上发出这样的警示。 　　陈华云也表示：&ldquo 分子诊断产业高速发展，而人力、物力、科学技术水平有限，我们要从攻克主流产品入手，集中有限的精力，攻破核心技术难关，一步一步来，辐射到所有产品的研发。&rdquo 　　政策 　　2002年1月，原卫生部下发了《临床基因扩增检验实验室管理暂行办法》，要求凡是开展向患者收费的临床基因扩增检验项目的临床实验室，必须按规范进行设置，要有严格的实验室分区，配备必要的仪器设备，人员须接受原卫生部临检中心及其指定机构的培训，持证上岗。 　　同时，要建立实验室质量保证体系，编写标准操作程序(SOP)，具备上述硬件和软件后，须通过由原卫生部临检中心或省级临床检验中心组织的专家验收，合格后方可正式开展临床基因扩增检验项目。 　　2002年7月，深圳市人民医院检验医学部分子生物实验室成为第一家通过验收的临床基因扩增检验实验室。同年，原卫生部临检中心组织编写了人员培训教材《临床基因扩增检验技术》，根据实际验收发现的问题及技术的进展，2007 年又出版了《实时荧光 PCR技术》。 　　2010 年12月，原卫生部正式下发了《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》。到2013年4月，全国按照所制定的标准通过验收的临床基因扩增检验实验室共1800 多家。采用所编写的培训教材和培训模式共举办了培训班180多期，培训实验室技术人员16000多人，涉及全国30 个省、直辖市和自治区。 　　国外对临床分子诊断的标准与规范也十分重视，美国临床和实验室标准协会(CLSI)制定的关于分子检测的导则和指南就有14项。 　　国际临床化学和实验室医学联盟(IFCC)的《临床诊断中分子扩增方法质量评价基础》也明确指出了临床分子诊断中的避免污染的重要性以及污染源，对实验室分区和工作流程都有明确提及。

2023年7月14-17日，天美仪拓实验室设备（上海）有限公司（以下简称为天美公司）参加了第22届全国分子光谱学学术会议暨2023年光谱年会。此次会议，在云南昆明举办。此届分子光谱学术会议暨光谱年会，由中国光学学会、中国光学学会光谱专业委员会、中国化学学会主办，云南师范大学承办；全国分子光谱领域的专家、学者汇聚一堂，分享最新科研成果，探讨前沿分子光谱技术、热门分子材料的表征和应用。此次会议，也吸引了众多光谱领域的科学仪器厂家参加，大家与科研工作者面对面地深入探讨最新分子光谱领域的表征方法和仪器进展成果。天美公司分析团队，携天爱丁堡分子光谱家族EI1971和爱丁堡仪器分子光谱家族5系列产品（报告形式）参加此次会议。在天美展台，各位参会老师、科研工作者和天美工程师交流产品和科研需求，关注爱丁堡仪器在荧光光谱分析、拉曼光谱分析以及荧光成像、显微镜联用等方面最新的技术进展。在此次的报告分享中，天美公司工程师和分子光谱的科研工作者们，深入交流了爱丁堡仪器分子光谱家族5系列产品，重点介绍了爱丁堡仪器分子光谱家族5系列产品在材料分析领域的探索和应用，激发了与会听众的兴趣和关注。在为期四天展示和报告中，天美公司与客户进行了深入的交流，加深了彼此的相互了解。天美公司作为仪器行业的知名供应商，将始终秉承助力科研领域的发展，一如既往的支持光学表征领域的创新研究，为广大用户提供更加优质的服务，让科研和检测成果绽放魅力。天美分析团队主要负责实验室分析检测类仪器在中国地区的市场营销、技术支持和服务工作。产品主要聚焦于1.天美旗下英国爱丁堡品牌光谱系列产品（如荧光分光光度计、拉曼光谱仪、紫外-可见分光光光度计、激光器、气体传感器等）；2.天美品牌光谱仪（如紫外-可见分光光度计、荧光分光光度计等）；3.天美旗下英国Isotopx质谱分析仪（如Sirix同位素比质谱仪、NGX600惰性气体质谱仪、Phoenix热电离同位素质谱仪等）；4.天美旗下瑞士普利赛斯水分灰分仪和法国法莱宝高低温冲击系统。

p 　　欧洲专利局撤销了Pacific Biosciences编号为EP3045542的专利。该专利为通过核酸链接DNA双链的单分子测序过程。牛津纳米孔公司在反对PacBio的专利裁决中获胜。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/6b5b620d-95ed-4c01-bda6-ba60f9200fc6.jpg" title=" 单分子测序.jpg" alt=" 单分子测序.jpg" / /p p 　　EPO裁定不支持PacBio单分子测序过程的应用，只支持PacBio以模板导向的合成测序方法。由于PacBio不愿意接受这一改变，该专利被撤销。 /p p 　　EPO的决定与国际贸易委员会(ITC)最近的一项决定一致，即限制对PacBio模板导向合成测序方法专利的索赔申请。 /p