干式激光粒度仪

1. 什么是光散射现象？光线通过不均一环境时，发生的部分光线改变了传播方向的现象被称作光散射，这部分改变了传播方向的光称作散射光。宏观上，从阳光被大气中空气分子和液滴散射而来的蓝天和红霞到被水分子散射的蔚蓝色海洋，光散射现象本质都是光与物质的相互作用。2. 颗粒与光的相互作用微观上，当一束光照在颗粒上，除部分光发生了散射，还有部分发生了反射、折射和吸收，对于少数特别的物质还可能产生荧光、磷光等。当入射光为具有相干性的单色光时，这些散射光相干后形成了特定的衍射图样，米氏散射理论是对此现象的科学表述。如果颗粒是球形，在入射光垂直的平面上观察到称为艾里斑的衍射图样。颗粒散射激光形成艾里斑3. 激光粒度仪原理-光散射的空间分布探测分析艾里斑与光能分布曲线当我们观察不同尺寸的颗粒形成的艾里斑时，会发现颗粒的尺寸大小与中间的明亮区域大小一般成反相关。现代的激光粒度仪设计中，通过在垂直入射光的平面距中心点不同角度处依次放置光电检测器进行粒子在空间中的光能分布进行探测，将采集到的光能通过相关米氏散射理论反演计算，就可以得出待分析颗粒的尺寸了。这种以空间角度光能分布的测量分析样品颗粒分散粒径的仪器即是静态光散射激光粒度仪，由于测试范围宽、测试简便、数据重现性好等优点，该方法仪器使用最广泛，通常被简称为激光粒度仪。根据激光波长（可见光激光波长在几百纳米）和颗粒尺寸的关系有以下三种情况：a) 当颗粒尺寸远大于激光波长时，艾里斑中心尺寸与颗粒尺寸的关系符合米氏散射理论在此种情况下的近似解，即夫琅和费衍射理论，老式激光粒度仪亦可以通过夫琅和费衍射理论快速准确地计算粒径分布。b) 当颗粒尺寸与激光波长接近时，颗粒的折射、透射和反射光线会较明显地与散射光线叠加，可能表现出艾里斑的反常规变化，此时的散射光能分布符合考虑到这些影响的米氏散射理论规则。通过准确的设定被检测颗粒的折射率和吸收率参数，由米氏散射理论对空间光能分布进行反演计算即可得出准确的粒径分布。c) 当颗粒尺寸远小于激光波长时，颗粒散射光在空间中的分布呈接近均匀的状态（称作瑞利散射），且随粒径变化不明显，使得传统的空间角度分布测量的激光粒度仪不再适用。总的来说，激光粒度仪一般最适于亚微米至毫米级颗粒的分析。静态光散射原理Topsizer Plus激光粒度分析仪Topsizer Plus激光粒度仪的测试范围达0.01-3600μm，根据所搭配附件的不同，既可测量在液体中分散的样品，也可测量须在气体中分散的粉体材料。4. 纳米粒度仪原理-光散射的时域涨落探测（动态光散射）分析 对于小于激光波长的悬浮体系纳米颗粒的测量，一般通过对一定区域中测量纳米颗粒的不定向地布朗运动速率来表征，动态光散射技术被用于此时的布朗运动速率评价，即通过散射光能涨落快慢的测量来计算。颗粒越小，颗粒在介质中的布朗运动速率越快，仪器监测的小区域中颗粒散射光光强的涨落变化也越快。然而，当颗粒大至微米极后，颗粒的布朗运动速率显著降低，同时重力导致的颗粒沉降和容器中介质的紊流导致的颗粒对流运动等均变得无法忽视，限制了该粒径测试方法的上限。基于以上原因，动态光散射的纳米粒度仪适宜测试零点几个纳米至几个微米的颗粒。5.Zeta电位仪原理-电泳中颗粒光散射的相位探测分析纳米颗粒大多有较活泼的电化学特性，纳米颗粒在介质中滑动平面所带的电位被称为Zeta电位。当在样品上加载电场后，带电颗粒被驱动做定向地电泳运动，运动速度与其Zeta电位的高低和正负有关。与测量布朗运动类似，纳米粒度仪可以测量电场中带电颗粒的电泳运动速度表征颗粒的带电特性。通常Zeta电位的绝对值越高，体系内颗粒互相排斥，更倾向与稳定的分散。由于大颗粒带电更多，电泳光散射方法适合测量2nm-100um范围内的颗粒Zeta电位。NS-90Z 纳米粒度及电位分析仪NS-90Z 纳米粒度及电位分析仪在一个紧凑型装置仪器中集成了三种技术进行液相环境颗粒表征，包括：利用动态光散射测量纳米粒径，利用电泳光散射测量Zeta电位，利用静态光散射测量分子量。6. 如何根据应用需求选择合适的仪器为了区分两种光散射粒度仪，激光粒度仪有时候又被称作静态光散射粒度仪，而纳米粒度仪有时候也被称作动态光散射粒度仪。需要说明的是，由于这两类粒度仪测量的是颗粒的散射光，而非对颗粒成像。如果多个颗粒互相沾粘在一起通过检测区间时，会被当作一个更大的颗粒看待。因此这两种光散射粒度仪分析结果都反映的是颗粒的分散粒径，即当颗粒不完全分散于水、有机介质或空气中而形成团聚、粘连、絮凝体时，它们测量的结果是不完全分散的聚集颗粒的粒径。综上所述，在选购粒度分析仪时，基于测量的原理宜根据以下要点进行取舍：a) 样品的整体颗粒尺寸。根据具体质量分析需要选择对所测量尺寸变化更灵敏的技术。通常情况下，激光粒度仪适宜亚微米到几个毫米范围内的粒径分析；纳米粒度仪适宜全纳米亚微米尺寸的粒径分析，这两种技术测试能力在亚微米附近有所重叠。颗粒的尺寸动态光散射NS-90Z纳米粒度仪测试胶体金颗粒直径，Z-average 34.15nmb) 样品的颗粒离散程度。一般情况下两种仪器对于单分散和窄分布的颗粒粒径测试都是可以轻易满足的。对于颗粒分布较宽，即离散度高/颗粒中大小尺寸粒子差异较大的样品，可以根据质量评价的需求选择合适的仪器，例如要对纳米钙的分散性能进行评价，关注其微米级团聚颗粒的含量与纳米颗粒的含量比例，有些工艺不良的情况下团聚的颗粒可能达到十微米的量级，激光粒度仪对这部分尺寸和含量的评价真实性更高一些。如果需要对纳米钙的沉淀工艺进行优化，则需要关注的是未团聚前的一般为几十纳米的原生颗粒，可以通过将团聚大颗粒过滤或离心沉淀后，用纳米粒度仪测试，结果可能具有更好的指导性，当然条件允许的情况下也可以选用沉淀浆料直接测量分析。有些时候样品中有少量几微米的大颗粒，如果只是定性判断，纳米粒度仪对这部分颗粒产生的光能更敏感，如果需要定量分析，则激光粒度仪的真实性更高。对于跨越纳米和微米的样品，我们经常需要合适的进行样品前处理，根据质量目标选用最佳质控性能的仪器。颗粒的离散程度静态光散射法Topsizer激光粒度仪测试两个不同配方工艺的疫苗制剂动态光散射NS-90Z纳米粒度仪测试疫苗制剂直径激光粒度仪测试结果和下图和纳米粒度仪的结果是来自同一个样品，从分布图和数据重现程度上看，1um以下，纳米粒度仪分辨能力优于激光粒度仪；1um以上颗粒的量的测试，激光粒度仪测试重现性优于纳米粒度仪；同时对于这样的少量较大颗粒，动态光散射纳米粒度仪在技术上更敏感（测试的光能数据百分比更高）。在此案例的测试仪器选择时，最好根据质控目标来进行，例如需要控制制剂中大颗粒含量批次之间的一致性可以选用激光粒度仪；如果是控制制剂纳米颗粒的尺寸，或要优化工艺避免微米极颗粒的存在，则选用动态光散射纳米粒度仪更适合。c) 测试样品的状态。激光粒度仪适合粉末、乳液、浆料、雾滴、气溶胶等多种颗粒的测试，纳米粒度仪适宜胶体、乳液、蛋白/核酸/聚合物大分子等液相样品的测试。通常激光粒度仪在样品浓度较低的状态下测试，对于颗粒物含量较高的样品及粉末，需要在测试介质中稀释并分散后测试。对于在低浓度下容易团聚或凝集的样品，通常使用内置或外置超声辅助将颗粒分散，分散剂和稳定剂的使用往往能帮助我们更好的分离松散团聚的颗粒并避免颗粒再次团聚。纳米粒度仪允许的样品浓度范围相对比较广，多数样品皆可在原生状态下测试。对于稀释可能产生不稳定的样品，如果测试尺寸在两者都许可的范围内，优先推荐使用纳米粒度仪，通常他的测试许可浓度范围更广得多。如果颗粒测试不稳定，通常需要根据颗粒在介质体系的状况，例如是否微溶，是否亲和，静电力相互作用等，进行测试方法的开发，例如，通过在介质中加入一定的助剂/分散剂/稳定剂或改变介质的类别或采用饱和溶液加样法等，使得颗粒不易发生聚集且保持稳定，大多数情况下也是可以准确评价样品粒径信息的。当然，在对颗粒进行分散的同时，宜根据质量分析的目的进行恰当的分散，过度的分散有时候可能会得到更小的直径或更好重现性的数据，但不一定能很好地指导产品质量。例如对脂质体的样品，超声可能破坏颗粒结构，使得粒径测试结果失去质控意义。d) 制剂稳定性相关的表征。颗粒制剂的稳定性与颗粒的尺寸、表面电位、空间位阻、介质体系等有关。一般来说，颗粒分散粒径越细越不容易沉降，因此颗粒间的相互作用和团聚特性是对制剂稳定性考察的重要一环。当颗粒体系不稳定时，则需要选用颗粒聚集/分散状态粒径测量相适宜的仪器。此外，选用带电位测量的纳米粒度仪可以分析从几个纳米到100um的颗粒的表面Zeta电位，是评估颗粒体系的稳定性及优化制剂配方、pH值等工艺条件的有力工具。颗粒的分散状态e) 颗粒的综合表征。颗粒的理化性质与多种因素有关，任何表征方法都是对颗粒的某一方面的特性进行的测试分析，要准确且更系统地把控颗粒产品的应用质量，可以将多种分析方法的结果进行综合分析，也可以辅助解答某一方法在测试中出现的一些不确定疑问。例如结合图像仪了解激光粒度仪测试时样品分散是否充分，结合粒径、电位、第二维利系数等的分析综合判断蛋白制剂不稳定的可能原因等。

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p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 激光粒度仪作为粉体材料粒度表征的重要工具，已经成为当今最流行的粒度分析仪，在各领域得到广泛应用。现在市场上激光粒度仪品牌较多，有时对同一样品的测试结果也有较大差异，给用户造成很大的困扰。那么造成这种差异的原因是什么呢？除了样品制备和操作人员的差异外，最主要的原因是各激光粒度仪厂家采用的反演算法有很大差异。 span style=" text-indent: 2em " & nbsp /span /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " span style=" text-indent: 2em " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/5398ee10-96c5-4b67-8e3e-64d47f2d388e.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 激光粒度仪的两个核心部分是光路系统和数据处理系统。光路系统主要影响测量范围，数据处理系统主要影响的是结果的准确性。数据处理系统包括信号的滤波、提取和反演算法，本文主要讨论反演算法。 /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/411dfc8a-5f31-4902-9cf3-db0c0f27f982.jpg" title=" 2.png" alt=" 2.png" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 什么是反演？反演就是对反问题的求解过程。科学上的反问题很多，如精确制导、无损探伤、天气预报、CT技术、法医学、考古学等都是反问题，对这些问题的求解过程就是反演。还有我们常做的游戏“闻声识人”，一个人在唱歌，你通过歌声判断这个唱歌的人是谁，这和激光粒度仪通过光散射信号反推粒度分布很相似。如，如果是大合唱，那么你需要通过合音来推算出都有哪些人在参加大合唱，每个人的音量在合音中的贡献比例是多少（类似于多分散样品）。这些事例说明“反演”存在于生活中的方方面面。反演算法是通过数学的方法求解反问题，它的准确性完全依赖所用算法的适应性。 /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/d40b218f-6d73-4224-8144-e9de64c69092.jpg" title=" 3.png" alt=" 3.png" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 激光粒度仪中的反演算法是对线性代数中的病态矩阵求解，病态矩阵是指对因数值的很小改变导致解有很大改变的矩阵。激光粒度仪中Mie散射系数矩阵A就是病态矩阵，且条件数较大，求解过程更复杂。我们可以通过矩阵关系式Ax=b，其中A为Mie散射系数矩阵，b为光散射向量，即激光粒度仪每个通道的信号组成的一维矩阵，x就是要求解的粒度分布数据。当b光散射向量有微小波动都会造成粒度分布x有剧烈波动，这是激光粒度仪反演算法的难点所在，并会直接影响激光粒度仪的重复性和准确性。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 本文所说的全程自适应反演算法是指适应单分散、多分散、双峰、多峰等都能得到准确的、稳定的粒度分布结果的任何分布类型样品的反演算法。目前在市面上，很多激光粒度仪厂家在软件中会设置很多分析模式来适应不同类型的样品，如通用模式、单峰模式、多峰模式等。从下图结果可以看出，不同分析模式对同一样品测试结果会产生巨大差异，常用的“通用模式”分布图形较平滑，但它偏离样品的真实分布却很大，反而其它两种模式更适合样品的真实分布，当然这是在我们知道样品粒度分布特征的前提下进行的有针对性的模式选择。 /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/42d3f04c-f6de-4673-88e3-93114dbcd653.jpg" title=" 4.png" alt=" 4.png" / /p p /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 与此不同的是，本文作者开发了另外一种全程自适应算法来测试样品的结果，这种算法是以非负最小二乘为基础，采用正则化参数动态变化的数学方法来实现的，软件中没有分析模式选项就直接进行反演计算，适合所有分布类型的样品，不论是单峰的、多峰的、单分散的、宽分布的都能得到准确的结果。目前这种算法已经应用到丹东百特所有型号的激光粒度仪中。 /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/0beae131-887f-498b-936d-ed14f8bddbcd.jpg" title=" 5.png" alt=" 5.png" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 反演算法是激光粒度仪的灵魂，它就像一个黑盒子，你看不到它的内部，不清楚它的过程，但它对得到准确的粒度测试结果是至关重要的。现在，很多用户不太清楚反演算法对粒度测试的重要性，对测试结果准确性的判断不够客观，以为进口仪器测的结果就是准确的。还有不少人追求粒度分布图形光滑、漂亮，这些都是可能造成错误的结果。出现这种现象的原因是国外激光粒度仪进入中国较早，而他们给出的结果大多都是平滑好看的分布曲线，如R-R分布、正态分布等。此文的目的是告诉广大激光粒度仪用户，要进行客观地去判断仪器的优劣，而不是迷信哪一种仪器。最好的方式是配制几种已知粒度分布的样品来验证激光粒度仪及其反演算法，只要在同一个模式下所测结果与实际值一致，这种激光粒度仪及其反演算法就是真实可靠的。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 激光粒度测试反演算法对粒度测试结果有着决定性的影响。通过歌声就能猜对唱歌人，是对声音和旋律有深刻了解的人才能做到的。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: right " strong 作者： /strong /p p style=" text-indent: 2em text-align: right " 丹东百特仪器有限公司 /p p style=" text-indent: 2em text-align: right " 研发总监 /p p style=" text-indent: 2em text-align: right " 范继来 /p