无破损

冻干工艺是将液体产品在容器内进行冷冻，然后在低压环境下，通过升华形式进行干燥。而冻干制剂生产过程中可能会遇到的一个问题，就是作为容器包材的玻璃西林瓶偶尔出现破裂或破损，虽然这种现象相对罕见，但一旦发生，就可能是一个严重的问题，因为它会导致产品损失、甚至带来溢出产品和破碎玻璃渣对设备内部造成的污染。由于整个冻干过程会处于一定温差范围内进行，因此一些观点认为，这种破损现象与包材热应力有关，可以通过改变西林瓶的热性能来减少发生概率。 但事实是这样吗？本文将告诉你答案。西林瓶破损原因及种类分析在本篇引用文章中，作者通过分析西林瓶破裂形式来寻求答案，尽管文章研究的主体针对管制瓶，但破损现象在模制瓶和管制瓶上都可能发生。当然精确判断西林瓶破损的原因是复杂的，因为在冻干过程中可能会出现几种明显不同类型的破损。这些破损类型有不同的原因，需要采取不同的纠正措施。此文将重点介绍更常见的管制西林瓶的破损类型，即在大多数情况下，断裂模式如下图1所示。这种模式的特点是在玻璃瓶外表面下侧壁区域出现垂直断裂，有时在原点上方和/或下方出现分叉。 图1：冻干过程中的典型瓶裂现象当力作用在玻璃物体上时，玻璃会发生弹性变形（应变），从而产生压缩应力和拉伸应力。这些应力在玻璃中的独特分布取决于瓶型设计因素、玻璃厚度分布以及施加在物体上的力的类型。玻璃只有在拉伸应力的影响下才会破损，裂纹会沿着垂直于拉伸应力分布的方向扩展。因此，裂纹样式对应于破损时作用在玻璃物体上的力的类型是仅有的，从而有助于识别导致破裂事件的力。破裂西林瓶的不同裂纹样式示例如下图2和下图3所示。图2中的西林瓶被一个内部压力打破，这个压力是通过将西林瓶装满水，并使装满的瓶子承受液压而产生的。 图2：由于内部压力而造成的瓶裂压力最初很低，一直升高，直到小瓶破裂。断裂样式由垂直裂纹组成，该裂纹在断裂发生的精确位置上下出现分支。上图2-a)中的西林瓶显示出广泛的破裂，这是典型的相对高压。上图2-b)中的小瓶在低得多的压力下破损，显示出一个相对简单的样式，仅由一条直直的垂直裂缝构成，在下端为环状裂缝。下图3中的西林瓶被热冲击力打破，热冲击力是通过西林瓶在烘箱中加热，然后浸入冷水浴中产生的。断裂样式包括许多弯曲裂纹贯穿侧壁和瓶底区域。下图3-a)中的西林瓶在侧壁上显示出广泛的裂纹，表明在破损时存在相对较高的温差。下图3-b)中的西林瓶在较低的温差下破损，并且显示出一个相对简单的样式，该样式仅由瓶子底部周围的单个环向裂纹构成。 图3：由于热冲击而导致的瓶裂根据一些文献中总结的断裂判断方法，如上图2和上图3中的示例所示，可以得出一个假设判断，即上图1中所示的断裂样式是由于施加在西林瓶内表面的力导致瓶子向外膨胀而破裂的独特特征。同时，对在正常商业操作条件下生产的一种管制瓶进行了计算机应力分析。分析中使用的玻璃瓶的轮廓和玻璃厚度分布如下图4所示，并模拟了水冻结成冰时的膨胀水平力。下图5中显示的分析结果表明，向外膨胀力在玻璃内外表面产生的拉伸应力几乎相等，同时伴随厚度远小于圆柱体直径的薄壁圆柱体的膨胀。断裂起源将发生在外表面的该区域，因为与内表面相比，该表面具有足够严重缺陷的可能性更大。冻干过程中温度梯度是否会影响西林瓶破损？破损是否也可能是由于温度梯度产生的应力引起的呢？毕竟冻干过程中存在假定的温度梯度现象。如果温度梯度引起的断裂应力被认为与冻干过程中玻璃瓶的破损有关，则断裂样式将包括侧壁和底部区域的弯曲裂纹，其起源很可能位于底部或跟部区域的玻璃外表面，如图3所示。这与图1所示的商业生产期间破裂的西林瓶观察到的破裂样式形成直接对比。另外事实上，在正常的冻干过程中，装满药品的小瓶放在冻干机腔体内的板层上。冷量通过板层内的导热流体传导板层金属面，再缓慢冷却西林瓶的支承面区域，同时伴随辐射、对流冷却西林瓶周围的环境。由于装满产品的西林瓶瓶从室温到大约-40°C的总冷却时间通常需要较长时间才能完成，因此假设玻璃瓶内外表面之间可能产生的任何瞬时温度梯度都相对非常小。为了验证这一假设，使用理论公式来估计产生许多商业破损事件中观察到的应力大小所需的温度梯度。为了达到27.6 MPa的总断裂应力，玻璃瓶内外表面之间需要125°C的温差。对于69.0 MPa的断裂应力，需要314°C的温差。而在正常的商业冻干过程中，西林瓶冷却的方式相对柔和，玻璃中不太可能产生如此高的温度梯度。冻干过程中西林瓶破损原因总结 为证明上述论断，作者进行了如下几种实验，观察不同情况下的裂痕样式，进行进一步对比分析：Freezer test 冷冻设备试验（仅外向力）Liquid Nitrogen Immersion 液氮浸泡（加上显著的热梯度）GDFOvento Cold Bath Thermal Shock Test 烘箱至冷浴热冲击试验（仅热梯度） *得出结论：文章讨论的常见破损断裂类型是由于冷冻药品在预冻过程中产生的向外膨胀力导致的，而不是由于温度梯度。因此，玻璃瓶热性能的变化（玻璃瓶的设计变化或使用具有较低热膨胀系数的玻璃）不太可能对典型冻干过程中可能经历的破损频率产生显著差异。解决破损断裂问题的方法是进行详细的断裂分析。这种分析将清楚地区分破裂的原因，要么是由于西林瓶在生产、运输或灌装过程中的问题导致的玻璃强度降低，要么是由于产品在冻预过程中膨胀导致的作用力过大所导致的。如何减少冻干过程中的西林瓶破损？那么，如何减少产品在预冻过程中由于膨胀而产生的应力，从而减少冻干过程中西林瓶的破损呢? 让我们一起先来了解一下预冻过程中的成核理论。传统冻干的预冻过程中，晶核的形成都是随机的，如下： 图6：随机成核成核温度不同，产生的冰晶形态和大小各不相同，晶核生长的方向也是杂乱无章，导致产品在冻结过程中膨胀产生的应力比较大，从而导致西林瓶破损现象，尤其是瓶子比较大，装样量比较多时，破损现象更明显。经Controlyo技术控制成核后，所有样品在同一时间、同一温度瞬间成核，晶体生长方向也比较规则，*可以显著减少预冻时的应力，减少西林瓶破损现象。 图7：Controlyo控制成核经典案例分享用于治疗癌症的小分子药物 配方：2.5 wt% API 2 wt% NaCl (pH 7.7-7.9)100ml西林瓶，22ml 的灌装量每批85个样品 图8：随机成核与控制成核对比 从上图可以看出：用Controlyo技术在预冻过程中控制成核后，冻干后的产品显著降低了西林瓶破损率。Controlyo技术不仅可以显著减少破瓶率，还具有以下优势：样品更均一适用于高剂量样品或灌装体积较大的样品保证同一批样品及不同批次样品的均一性提高药效缩短干燥时间（30%左右）改善产品外观减少破瓶率提高产量减少产品复水时间以下引用是FDA出版并认可的结论：Controlyo晶核控制可以显著减少主干燥时间，提高蛋糕状外形，蛋糕形态，减少比表面积，提高瓶子间的均匀性，缩短复水时间。[文章摘译]：David R. Machak and Gary L. Smay，Failure of Glass Tubing Vials during Lyophilization，PDA J Pharm Sci and Tech 2019, 73 30-38*本文图片来源于网络，版权归原作者所有，如有侵权请立即联系我们删除。

3月8日，在经济日报社主办、中国经济网和中国食品科学技术学会联合承办的&ldquo 两会议食厅&mdash &mdash 2014全国两会代表委员食品安全恳谈会&rdquo 上，全国人大代表、北京大兴区庞各庄西瓜产销合作社社长冯乐平表示，如何把控食品安全，让老百姓吃上最干净、最放心的食品?冯乐平认为，应该做到四点。 　　第一，企业家的责任心。企业家首先要做人，把人做好了，事才能做好。做企业、做市场，企业家的良心先做到位。 　　第二，安全的食品不是检出来的，应该是种出来的。她举例说，大兴庞各庄位于冲积平原，具有种植好西瓜得天独厚的自然条件，但是近两年随着工业污染、煤炭污染、尾气污染以及农业污染的加剧，对种植业产生了一定影响。为此市政府投入了大量资金，做什么?整治土壤重金属含量，改变土壤品质。所以说安全产品一定要从源头抓起。另外，我们在全国有三万亩基地，都是我们自己可控的地块和农民能够管理的地块，公司负责采购包括所有的农药、种子、化肥，现在基本不使化肥了。 　　第三，标准一定得制定，企业必须遵守国家标准。 　　第四，流通过程的监管应该分级，然后分层。 　　冯乐平介绍说，庞各庄西瓜从采收开始就进行分检，也就是把农业的产品完全按照工业化的产品流程，大小分开。这方面，国外其实已经做到了，国内的农产品(行情 股吧 买卖点)标准化还相去甚远。我觉得做农业、做农产品，尤其是原始的产品，还得用工业化的手段来管理，把原始产品分级、分类。这两年我们在研发一种无破损的透视检测仪器，可以检测产品维C含量是多少，成熟度是多少，有没有重金属残留。细分农业产品，规范标准应该是保证食品安全的一个措施。 　　就农产品追溯体系，冯乐平认为，现在产品追溯形式化比较多，真正做到二维码推进，实现真正的追溯还有一定的距离，这应该是发展中的问题。 　　冯乐平对正能量的话题也很关注，她说：现在社会上对食品安全问题炒的很多，政府部门要及时回馈社会上的一些谣言，发挥正面渠道的正能量。 　　会上，食药监总局食品监管一司副司长陈传意还特意请教冯乐平：&ldquo 每年夏季，北京街头卖的西瓜到底是不是正宗的大兴西瓜?&rdquo 　　冯乐平透露，正宗的大兴西瓜卖不到市区，&ldquo 我们是预前销售，刚开始种就开始订购，都是定点渠道供应的，超市也很少供应。所以您还真得上我们的基地买。&rdquo

记者从国家核安全局获悉，大亚湾核电站二号机组反应堆中的一根燃料棒包壳出现微小裂纹，其影响仅限于封闭的核反应堆一回路系统中，放射性物质未进入到环境，未对环境造成影响和损害。 　　国家核安全局有关负责人介绍说，为保证工作人员、公众、社会和环境的安全，核电站按照纵深防御原理设计了核燃料包壳、一回路压力边界和安全壳三道实体屏障，以防止放射性物质释放到环境。核电站按照运行技术规范的要求，对一回路放射性进行连续监测。2010年5月23日，大亚湾核电站二号机组正处于正常的功率运行状态，一回路放射性水平例行监测中，发现核反应堆一回路放射性碘核素及放射性气体活度异常上升，经研究判断为一根燃料棒包壳出现微小裂纹，其影响仅限于封闭的核反应堆一回路系统中。核反应堆一回路压力边界和安全壳完整性良好，确保放射性物质不会进入到环境。核电站设置的监测仪器显示厂房内和厂房周围环境的放射性水平无异常变化，环境保护部在大亚湾核电站周围设置的放射性监测点的独立监测也未发现异常变化。 　　这位负责人指出，大亚湾核电站二号机组核反应堆一回路冷却剂放射性水平虽然较往常有异常升高，但仍低于正常运行限值的十分之一，满足核电站运行技术规范的要求，不影响核电站的正常运行。大亚湾核电站二号机组反应堆中有四万多根燃料棒，个别燃料棒出现破损，属于正常运行工况。我国核电站燃料棒的可靠性与国际水平相当，在核电站的设计中考虑了正常运行时允许有一定的燃料棒破损率，世界上和我国核电站的实际运行中也出现过极少量燃料棒的破损，只要反应堆一回路放射性水平控制在规定限值内，核电站仍允许运行，燃料棒破损不会对环境造成影响和损害。目前该机组一回路冷却剂放射性水平已下降并趋于稳定，机组仍然在正常运行中。 　　这位负责人说，国家核安全局将继续关注此事进展，督促大亚湾核电站认真进行原因分析，采取有效措施，确保核电站运行安全。