手性催化剂

【研究背景】随着手性分子在药物开发和有机合成中的重要性日益增加，开发具有高对映选择性的合成方法成为了化学研究的热点。手性硫分子，特别是硫氨基（sulfilimines），由于其独特的立体中心和潜在的生物活性，正在受到越来越多的关注。硫氨基是一类具有S(IV)立体中心的手性分子，其在药物化学中表现出显著的应用价值，但其合成方法仍面临诸多挑战。现有的合成策略通常依赖于对立体差异的催化分辨，但对对映体选择性的控制仍然存在困难，尤其是在芳基和烷基硫氨基的合成中尤为如此。为了应对这些挑战，Chan–Lam偶联反应作为一种有效构建C–N、C–O和C–S键的方法，在合成化学中得到了广泛应用。然而，在以往的研究中，Chan–Lam偶联反应在控制手性硫中心的构建方面仍然面临困难。传统的方法多依赖于底物的立体选择性，但对于芳基硫氨基的合成，尤其是当底物的芳基基团较为相似时，成对的对映体选择性较低。尽管有一些新的方法尝试克服这一难题，但普遍存在对映选择性不足或需要复杂的前体合成。为了解决这些问题，南方科技大学贾铁争以及美国宾夕法尼亚大学Madeline E. Rotella，Marisa C. Kozlowski等携手通过引入了一种新的、高度化学选择性和对映选择性的Chan–Lam偶联反应方法。作者设计并合成了一种基于2-吡啶基N-苯基二氢咪唑配体的铜催化剂，这一催化剂能够在定义明确的手性环境中有效地控制反应的对映选择性。通过这一方法，作者能够在不需要额外制备对映体配体的情况下，实现对芳基硫氨基的高对映选择性合成。这一新方法不仅简化了催化剂的使用，还显著提高了硫氨基的立体选择性和化学选择性。此外，作者的研究还揭示了反应机制，说明了在反应过程中Cu(II)络合物的分解作用如何影响化学选择性，而优异的对映选择性则源于过渡态之间的熵差异。作者的方法在合成了两个专利生物活性分子的硫氨基类似物方面表现出了优良的实用性。这一研究成果为制备手性骨架的药物化学和有机合成提供了新的强有力的工具，并且预计将推动相关领域的进一步发展。【表征亮点】1. 实验首次展示了一种高度化学选择性和对映选择性的Chan–Lam偶联反应，将硫氨酯与芳基硼酸酯进行偶联，成功合成了一系列包含立体氯原子的芳基和烷基芳基硫氨基。2. 实验通过使用特意设计的2-吡啶基N-苯基二氢咪唑配体生成的铜催化剂实现了有效的对映选择性。该催化剂通过提供明确的手性环境和高反应性，能够超越背景的外消旋转化，从而合成了高对映纯度的硫氨基。该策略避免了使用不自然的d-氨基酸制备对映体配体的需求，使得单一手性配体能够通过交换硫氨基和芳基硼酸酯底物的芳基来生成任意对映体。3. 2-吡啶基保护基可以从产物中去除，进一步转化为S(IV)和S(VI)衍生物，同时保持对映纯度。这一策略的合成实用性得到了两个专利生物活性分子的硫氨基类似物合成的验证，展示了其在药物化学中的应用潜力。4. 结合实验数据和计算研究，揭示了化学选择性偏向C–S键而非C–N键的原因，这主要由于Cu(II)络合物的还原前的分解作用。此外，优异的对映选择性源于过渡态之间的熵差异。此方法为药物化学和有机合成中的手性骨架制备提供了强有力的工具。【图文解读】图1：研究背景和概念设计。图2：基底范围。图3：合成应用。图4: 反应机理的计算研究。【科学启迪】总之，作者介绍了一种高度化学选择性和对映选择性的Chan–Lam偶联反应，将硫氨酯与芳基硼酸酯反应，合成了一系列含有立体氯原子的芳基和烷基芳基硫氨基。这一过程使用了由特意设计的2-吡啶基N-苯基二氢咪唑配体生成的铜催化剂，该催化剂通过提供明确的手性环境和高反应性来实现有效的对映选择性，能够超越背景的外消旋转化。该策略使得单一的手性配体可以通过交换硫氨基和芳基硼酸酯底物的芳基来产生任意的对映体，从而避免了使用不自然的d-氨基酸制备对映体配体的需求。2-吡啶基保护基可以从产物中去除，从而可方便地转化为S(IV)和S(VI)衍生物，并保持对映纯度。此外，该不对称偶联的合成实用性得到了两个专利生物活性分子的硫氨基类似物合成的验证。结合实验数据和计算研究揭示了化学选择性偏向C–S键而非C–N键的原因，这主要是由于Cu(II)络合物的还原前的分解作用。此外，优异的对映选择性源于过渡态之间的熵差异。本文描述的方案代表了对映选择性的Chan–Lam偶联反应，预计将成为药物化学和有机合成中制备手性骨架的有力工具。参考文献：Liang, Q., Zhang, X., Rotella, M.E. et al. Enantioselective Chan–Lam S-arylation of sulfenamides. Nat Catal (2024). https://doi.org/10.1038/s41929-024-01213-5

手性制药是医药行业的前沿l域，在手性药物获得的诸多方法中，z理想的是催化不对称合成，它具有手性增殖、高对映选择性，易于实现工业化的优点，选择y种好的手性催化剂及配体可使手性增殖10万倍。 百灵威精心为您挑选Solvias系列产品，在不对称氢化，消旋体拆分，生物催化，偶联反应中应用广泛，并且供货稳定，可提供公斤j大包装定制以及高通量筛选（HTS）设计合理的实验（DOE），加速您的实验进程，满足科研和生产的不同需求。 ■ Solvias 系列产品 百灵威与美g有名工厂STREM合作，引进113种具有*权的Solvias手性膦配体及催化剂系列产品，在高校有机合成实验室、医药研发中心及药物研究所中有着广泛的应用。 产品优势 您的收获 创新性好，90%以上配体为*产品 更多选择，创新研发，优化反应条件及工艺 选择性高(ee90%以上)，收率z高可达99% 纯化更简单，成本更低，项目进程更快 产品纯度高，底物适用广 应用在多种基团功能化 ■ 特色系列介绍 Josiphos 配体产品（二茂铁基双膦配体，七大优势配体类别之y），通过实验验证： 活性高、用量更少 应用在多种催化反应、适用底物广 对映选择性高、纯化更简单 Josiphos 配体 96-3650 Solvias Josiphos Ligand Kit References: 1. Chimia 53, 1999, 275. 5. Angew. Chem. Int. Ed., 39, 2000, 1992. 2. Solvias AG, unpublished. 6. Chimia 51, 1997, 300. 3. J. Am. Chem. Soc., 116, 1994, 4062. 7. EP 744401, 1995. 4. Org. Lett. 2, 2000, 1677 8. Adv. Synth. Catal. 343, 2000, 68. J. Am. Chem. Soc.,122, 2000, 5650. 9. J. Organomet. Chem. 621, 2001, 34. Solvias 产品列表： ■ 手性膦配体 15-0038 395116-70-8 15-0042 352655-61-9 15-0043 910134-30-4 15-0044 192138-05-9 15-0045 167709-31-1 15-0074 552829-96-6 15-0108 505092-86-4 15-0109 1044553-58-3 15-0112 145214-57-915-0113 145214-59-1 15-0117 1133149-41-3 15-0156 133545-24-1 15-0157 133545-25-2 15-0158 256390-47-3 15-0159 256235-61-7 15-0162 868851-47-2 15-0164 868851-50-7 15-0178 133545-16-1 15-0179 133545-17-2 15-0483 321921-71-5 ■ 二茂铁类膦配体 26-0240 494227-35-9 26-0244 494227-36-0 26-0245 847997-73-3 26-0246 793718-16-8 26-0248 494227-37-1 26-0252 210842-74-3 26-0253 831226-39-2 26-0650 246231-79-8 26-0955 914089-00-2 26-0956 1016985-24-2 26-0960 292638-88-1 26-0965 166172-63-0 26-0975 158923-11-6 26-1000 167416-28-6 26-1001 158923-07-0 26-1101 162291-01-2 26-1120 494227-32-6 26-1130 494227-30-4 26-1150 360048-63-1 26-1153 851308-47-9 26-1310 388079-60-5 26-1315 388079-58-1 26-1320 494227-31-5 26-1555 494227-33-7 ■ 手性金属催化剂 44-0442 849921-25-1 44-0443 212133-11-4 45-0172 511543-00-3 45-0173 507224-99-9 45-0174 45-0176 45-0177 45-0178 99143-48-3 45-0415 45-0750 908128-78-9 45-0752 908128-76-7 45-0766 45-0770 46-0270 359803-53-5 46-0272 614753-51-4 46-0290 172418-32-5 77-5009 880262-14-6 77-5010 583844-38-6 77-5019 880262-16-8 77-5020 405235-55-4 ■ 套包装 96-3650 Solvias Josiphos Ligand Kit 96-3651 Solvias Walphos Ligand Kit 96-3652 Solvias MandyPhosTM Ligand Kit 96-3655 Solvias (R)-MeO-BIPHEP Ligand Kit 96-3656 Solvias (S)-MeO-BIPHEP Ligand Kit 96-6651 Solvias cataCXium® Ligand Kit for C-X coupling reactions 更多产品信息请点击查询

【研究背景】氢原子抽象（HAA）是一种重要的化学反应过程，广泛应用于有机合成和材料科学等领域。近年来，奎克啶（quinuclidine）作为一种高效催化剂在HAA反应中得到了广泛关注。与传统催化剂相比，奎克啶能够通过形成强的N–H键在反应中促进中间电离自由基阳离子的生成，这使其在抽取氢原子方面表现出色。然而，尽管奎克啶催化的HAA反应在效率上取得了成功，但如何实现其不对称性和提高产物选择性仍然是一个重要挑战。最近，英国剑桥大学Antti S. K. Lahdenperä ，Jyoti Dhankhar，Daniel J. Davies，Robert J. Phipps等人合作在HAA催化领域取得了新的进展。该团队设计并制备了一种具有手性特征的奎克啶衍生物，作为不对称HAA催化剂进行反应研究。他们利用Cinchona生物碱的结构特征，显著提高了产物的选择性和光学纯度，成功实现了对多种中性二醇的非对称脱同分异反应（desymmetrization），获得了相应的手性二醇产品。通过系统的实验研究，团队还发现该手性催化剂能够在不同条件下与无机氢原子供体有效结合，并生成自由基中间体，进而与氢原子供体反应。该研究成果不仅拓展了奎克啶催化剂的应用范围，还为对称分子转化为手性分子的研究提供了新的思路和方法。此外，该催化方法与现有的主要手性二醇合成策略形成了良好的互补，展现出在非对称自由基化学领域的重要应用潜力。【表征解读】本文通过多种表征手段对新型手性氢原子抽提催化剂进行了深入研究，从而揭示了其在不对称氢原子抽提（HAA）反应中的重要性。作者使用了核磁共振（NMR）光谱、红外光谱（FT-IR）和质谱（MS）等技术，对所合成的催化剂及其反应中间体进行了全面的表征，获得了有关其结构和反应机制的关键信息。针对所观察到的反应选择性现象，通过NMR分析，作者发现所形成的化合物具有特定的立体化学特征，这表明催化剂在HAA过程中能够有效控制反应的立体选择性。同时，FT-IR谱图显示出催化剂与底物之间的氢键相互作用，这为催化机制的理解提供了重要依据。通过质谱分析，作者进一步确认了反应中间体的形成以及其在后续反应步骤中的转化情况。在此基础上，通过一系列反应动力学研究和动力学模型的构建，作者揭示了手性催化剂在底物选择性方面的微观机理。这一研究不仅深入挖掘了催化剂的作用机制，也为优化催化剂结构提供了新的思路。具体来说，作者发现手性氢原子抽提催化剂的设计能够显著影响反应的速率和选择性，从而为后续的研究奠定了基础。总之，经过多种表征手段的综合分析，作者深入研究了手性氢原子抽提催化剂的反应机理，并进一步制备了具有优异催化性能的新材料。通过对催化剂与底物的相互作用进行深入研究，作者推动了不对称催化领域的进步，为未来开发新型催化剂和反应策略提供了重要的理论依据。最终，这些研究成果不仅拓宽了不对称合成的应用范围，也为相关领域的技术发展提供了重要支持。【图文速递】图1：对映体选择性氢原子转移Hydrogen atom transfer，HAT背景概述。图2：反应优化及手性氢原子提取hydrogen atom abstraction，HAA催化剂探索。图3. 环内消旋二元醇对映选择性差向异构化的反应范围。图4.反应范围。图5.在生物活性分子中的应用。【结论展望】本文基于喹啉类生物碱的手性氢原子抽提催化剂的开发为不对称氢原子抽提反应（HAA）提供了新的思路。通过对喹啉类化合物结构的精细调整，研究人员成功设计出能够有效促成环状顺式二醇转化为反式二醇的手性催化剂，这一过程不仅提高了产物的对映体选择性（ee），而且在合成反应中引入了原子经济性。在探索不同催化剂的过程中，研究者们发现立体中心的改变对催化效果的显著影响，表明催化剂的微小结构变化可能导致反应选择性的大幅波动。这项研究不仅拓宽了氢原子抽提反应的应用范围，还为后续的手性催化剂设计提供了重要的理论基础。此外，研究还展示了在反应中多重催化剂系统的潜力，强调了不同催化剂间的协同效应在实现高效催化中的关键作用。总之，这项研究为有机合成中使用手性催化剂的研究提供了新的视角，推动了不对称合成方法的创新发展。文献信息：Antti S. K. Lahdenperä et al. ,A chiral hydrogen atom abstraction catalyst for the enantioselective epimerization of meso-diols.Science386,42-49(2024).DOI:10.1126/science.adq8029