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对于特定的反应过程,反应器的选型需综合考虑技术、经济及安全等诸方面的因素。 反应过程的基本特征决定了适宜的反应器形式。例如气固相反应过程大致是用固定床反应器、流化床反应器或移动床反应器。但是适宜的选型则需考虑反应的热效应、对反应转化率和选择率的要求、催化剂物理化学性态和失活等多种因素,甚至需要对不同的反应器分别作出概念设计,进行技术的和经济的分析以后才能确定。 除反应器的形式以外,反应器的操作方式和加料方式也需考虑。例如,对于有串联或平行副反应的过程,分段进料可能优于一次进料。温度序列也是反应器选型的一个重要因素。例如,对于放热的可逆反应,应采用先高后低的温度序列,多级、级间换热式反应器可使反应器的温度序列趋于合理。反应器在过程工业生产中占有重要地位。就全流程的建设投资和操作费用而言,反应器所占的比例未必很大。但其性能和操作的优劣却影响着前后处理及产品的产量和质量,对原料消耗、能量消耗和产品成本也产生重要影响。因此,反应器的研究和开发工作对于发展各种过程工业有重要的意义。
[align=center][size=16px][b]流化床在线设备改造[/b][/size][/align]常规的顶喷式制粒流化床的主要组成系统分为温度控制系统、喷雾系统以及其他控制系统等。主要的结构有底锅、喷嘴、空气进出口、滤袋、取样口等,需要调整的工艺参数比较少,因此操作比较简单。在制粒过程中,粘合剂在蠕动泵和压缩空气的作用下经过喷嘴喷到处于流化状态的物料上,使得粉末在粘合剂的作用下和周围粉末聚并成粒子核,粒子核与粒子核之间慢慢形成比较大的颗粒。继续向流化床内部喷入粘合剂,使得颗粒和颗粒之间,颗粒与粒子核之间发生聚并作用形成更大的颗粒。同样,粘合剂喷入量过少,在进风量和温度等工艺参数的影响下,聚并的颗粒也会破碎,变成小颗粒和小的粒子核。颗粒生长过程如下。[img]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2020/09/202009031750279617_8904_3890113_3.jpeg[/img]本实验采用的是山东新马制药装备有限公司的实验型流化床(LGL 002),设备实物图如上图。此流化床设备操作简单方便,但是缺乏信息采集装置,不能及时准确地得到颗粒的水分含量,而且制粒过程中需要进行操作的实时工艺参数数据也不能够及时记录,这样就无法对每一时刻的工艺参数数据与颗粒的水分含量进行关联分析,影响颗粒水分含量的关键工艺参数不能掌握,对制粒工艺也就不能有更为充分的理解。为了及时获取相关的颗粒水分信息和工艺参数信息,需要对流化床进行改造。安装[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url]为了获得流化床制粒过程中颗粒的实时水分数据,需要在流化床设备上添加[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url]用于实时在线获取颗粒的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]数据。NIRS在线分析光谱采集方式主要有接触式和非接触式两种,非接触式主要通过从流化床的视镜进行对颗粒的采谱,接触式是将近红外探头安装到流化床底锅内部,直接与颗粒接触进行采谱。本文选用微型[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url](MicroNIR PAT-U)在流化床制粒过程中采集颗粒的光谱数据进行水分含量的在线监测。与传统的近红外仪器相比,MicroNIR PAT-U体积较小、方便携带、质量较轻,对生产过程不会产生太大影响,因此在实际生产中适合用来对颗粒进行监测。温度对近红外仪器具有较显著的影响[50],同一个仪器在不同的温度条件下采集到的光谱也会所差异。流化床内温度比较高,并且随着实验过程物料温度在不断变化,如果直接将近红外探头与物料进行接触,采集到的光谱会有较大的误差,对实验结果的准确性也会产生影响。因此,为了尽可能地减少温度对近红外仪器的影响,将MicroNIR PAT-U外接探头,让近红外仪器不与物料直接接触,从而可以采集到较为稳定和准确的光谱数据。MicroNIR PAT-U与探头的连接方式为螺纹连接,在距离探头顶端与底锅厚度相同的地方安装材料为聚四氟乙烯的密封圈,保证采集光谱过程中的密封性与可靠性。MicroNIR PAT-U和探头的整体安装图如下图所示。为了采集颗粒的光谱,要将近红外探头伸入流化床内部,这就需要在流化床的底锅上进行打孔,孔的直径要比探头的直径大0.2~0.3mm,使得生产过程中探头不会发生晃动,保证光谱采集位置的一致性。孔的位置要尽量与取样口保持在同一条水平线上,这样可以减小近红外仪器采集的光谱数据与物料离线测量的数据在外部环境条件下的差异,尽可能减少采集数据的误差。探头具体的安装位置如下图所示。近红外探头吹扫装置在物料未成粒之前,粉末状的物料具有很强的粘附性,随着实验的进行,粉末会粘附在近红外探头上,从而对光谱的正确性产生严重的影响。这就要求在制粒过程中及时地清除掉粘附在探头上的粉末以消除这种不利影响。然而,频繁地把探头拿出来手动擦净不但会影响探头地使用寿命,而且由于光谱地采集是一个连续的过程,这样做反而会更加影响光谱数据的准确性。因此,流化床上安装近红外探头吹扫装置是非常有必要的。上节已经提到,近红外探头伸入流化床的长度与底锅的厚度一样,因此,近红外探头与底锅内壁是平行的。在近红外探头孔内径的下方孔壁上开一个直径为5mm的小孔,设计一个端部带螺纹的空心装置,外部接上吹入压缩空气的橡胶管,用于在制粒过程中对探头的吹扫,使物料尽量少的粘附在探头上。吹扫装置的原理示意图及安装实物图如图所示。吹扫装置要设置适当的吹扫频率和吹扫时间,并不是频率越快、时间越长越好。吹扫频率太快,每次吹扫时间过长,可能在探头采集光谱的时间段,刚好物料被吹扫装置吹跑,使得近红外探头实际采集的为空气的光谱,这会对结果造成较大的误差。近红外探头采集光谱的时间大约在2s左右,因此设置吹扫装置的脉冲频率设置在15s吹一次,每次吹1s为最适宜频率。工艺参数采集装置流化床制粒过程中使用的工艺参数比较少,因此每个工艺参数都对颗粒质量属性产生重要的影响。在制粒过程中,流化床的主要工艺参数有雾化压力、蠕动泵流量、进风温度、排风温度、进风量和物料温度。为了获取这些工艺参数数据,需要在流化床的相应位置上安装风量传感器、温度传感器、流速计、压力表等。流化床工艺参数采集装置的原理示意图如下图所示。进风温度、排风温度、风量的传感器,流量计和压力表都是安装在流化床系统内部,只有物料温度传感器需要在制粒的过程中将传感器加入到流化床内部。物料温度传感器采用热电偶式,为了测量流化床制粒过程中物料的温度,也需要在底锅上进行打孔,使温度传感器伸入到流化床内部,通过与物料直接接触的方式感受物料的温度并转换成可用于输出的信号。传感器孔的位置尽可能与近红外测量的位置在同一水平线上,保证测量的物料温度与近红外探头测量的物料是同一状态下的。物料温度传感器如下图所示。 [img]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2020/09/202009031750281516_7229_3890113_3.png[/img][img]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2020/09/202009031750284280_7065_3890113_3.png[/img]物料温度传感器暴露在外部,容易受外部环境的影响。为了确保传感器的稳定性和可靠性,保证在制粒过程中传感器不会发生晃动,需要对物料温度传感器增加固定装置。采用管夹作为温度传感器的增固装置,如上图所示。
[align=center][size=16px][b]流化床制粒[/b][/size][size=16px][b]发展现状[/b][/size][/align]药品是人们常备的不可或缺的日常用品。近年来,随着国民生活水平的提高,人们对药品质量和药物安全问题广泛关注,制药领域也随之越来越多的进入到我们的视野中。长期以来,制药行业都采用传统的方式进行生产,无论是自动化、信息化水平还是认知观念水平都与其他行业存在着一定的差距。“十三五”规划以来,国家大力发展智能制造,制药行业作为制造业的一部分,需要紧跟发展潮流,朝着信息化、智能化方向发展。固体制剂是目前最常见的剂种之一,其生产过程是将原料通过一系列操作包括粉碎、混合、制粒、包衣及压片等过程转化成药物制剂。无论是制作胶囊还是压片,制粒都是非常重要的关键步骤。制粒是将药物粉末与相关的辅料进行混合,待混合均匀后再喷入润湿剂或者粘合剂,在设备中制成具有颗粒形态的过程。干法制粒和湿法制粒是目前固体制粒中最常用的两种方法[font='calibri'][size=13px][1][/size][/font]。干法制粒不需要使用粘合剂,常用于对水分比较敏感的制剂;湿法制粒是常用的制粒方法,在混合均匀的粉末中喷入粘合剂,将粉末表面打湿,粉末通过粘合剂的媒介作用聚结在一起可以慢慢形成颗粒。流化床制粒是常见的湿法制粒方法之一。流化床制粒过程中使用的工艺参数较少、且操作方法简单,广泛应用于固体制粒中。然而,目前的流化床制粒大多依靠于人工经验,对于制粒过程中颗粒的质量属性的变化都是离线进行分析,严重滞后于生产过程。制粒过程信息不透明,对制粒过程影响因素不能准确把握,容易导致药物疗效达不到预期甚至造成制粒批次的失败。随着计算机信息技术、人工智能、传感器技术的发展,及时获取流化床制粒过程工艺参数与颗粒的关键质量属性,通过数据挖掘出工艺参数变化对于流化床制粒过程的影响,通过质量属性的变化及时调整工艺参数,从而可以大大提高制粒成功率,打破国外技术封锁,实现连续化、智能化生产的目标。针对流化床制粒信息化、自动化水平低,数据采集困难等问题,合理改造设备以及通过机器学习等人工智能算法了解工艺参数的内部机理,达到准确调控,对流化床制粒连续化、智能化生产具有重要指导意义。流化床制粒技术只在一个腔体中就可以完成整个制粒过程。药物粉末和辅料等一次性的投入到密封的腔体中,在腔体内进行混合,直至腔体内的各种物料都混合均匀,接着从底部通入热空气,药物粉末在从下方而来的热空气作用下能够保持悬浮,从而达到理想的流化状态。接着将按照一定比例配成的黏合剂液体在蠕动泵和一定压力的压缩空气作用下,以雾化的形式从喷枪中向流化层喷入,使药物粉末聚结成颗粒。在整个制粒过程中,颗粒只受到流化床内部气流的作用,上下流动,因此形成的颗粒之间的粘合度较低,颗粒密度比较小,粒度比较均匀,并且有较好的可压缩性和流动性。流化床制粒设备的整体情况都大同小异,主要的不同在于雾化的粘合剂喷入的方式。按照喷嘴所在位置的不同,可以大体将流化床分为顶喷式、底喷式和流化床三类,这三类流化床的示意图如下图1-1所示。顶喷式流化床是将喷枪从腔体外部伸入到制粒室中,从流化层的上方自上而下进行喷液。颗粒通过气流的作用上升至喷嘴的位置,雾化的粘合剂从喷嘴喷出并将颗粒包裹起来,颗粒上升到一定的高度后回落,如此往复,顶喷式流化床一般用于制粒。底喷式流化床是喷枪中粘合剂的喷洒方向与进风气流的方向一致,侧喷式流化床的喷嘴安装在制粒室的内壁上,最明显的特点是在其底部安装有布风板,底喷式流化床和侧喷式流化床一般用于包衣。[align=center][font='times new roman']图[/font][font='times new roman']1-[/font][font='times new roman']1 [/font][font='times new roman']制粒[/font][font='times new roman']流化床[/font][font='times new roman']分类[/font][/align][font='times new roman'][size=16px][b]流化床制粒技术研究现状[/b][/size][/font]1959年,美国的Wurst首先提出了流化床技术,该技术以其工艺简单,操作时间短,劳动强度低等特点广泛应用于固体制药领域。我国于上世纪八十年代才引入流化床制粒设备,相对于国外来说起步较晚,因此对于流化床制粒技术的研究也相对较少。石海涛[font='calibri'][size=13px][3][/size][/font]等人使用流化床制粒技术解决了采用传统的湿法制粒批次间颗粒质量属性差异大,制粒终点难以把握的缺点,制出崩解性能良好的甲磺酸吉米沙星片。申楼[font='calibri'][size=13px][4][/size][/font]等人把颗粒的流动性、表面性状和崩解时限作为衡量颗粒质量的标准,采用正交试验的方法确定出流化床制粒的最佳工艺参数。东北大学的王正松[font='calibri'][size=13px][5][/size][/font]以颗粒的粒度为研究对象,建立并验证了流化床制粒最终颗粒粒度的机理模型,并且建立了预测颗粒粒度的回归模型。浙江大学的周家辉[font='calibri'][size=13px][6][/size][/font]针对流化床制粒室温度难以控制的问题,分析了流化床制粒温度影响因素,对流化床进行了热力学分析,并且设计了温度控制器。在国外近几年的研究中,Neugebauer[font='calibri'][size=13px][7][/size][/font]等人针对流化床分层制粒过程中颗粒形成干燥区的问题,提出了一种用于研究各种工艺参数对粒子动力学和工艺稳定性的影响的模型。Hayashi[font='calibri'][size=13px][8][/size][/font]等人对流化床造粒过程中颗粒生长和破碎的机理进行了研究,提出了一种基于离散元法和计算流体动力学相结合的粒子碰撞频率函数的粒子平衡模型。Heidari[font='calibri'][size=13px][9][/size][/font]等人考虑液滴蒸发过程引起的体积变化等因素,综合考虑粘合剂粘性与液滴表面张力的平衡力,建立了流化床制粒过程中液滴蒸发的力学模型,利用该模型研究了不同温度、蒸汽压力、接触角和液滴直径条件下蒸发速率对液滴扩散时间的影响。Teixeira[font='calibri'][size=13px][10][/size][/font]等人研究了提高姜黄素溶解度的多种策略并且以姜黄素为原料,采用流化床制粒法,制备姜黄素颗粒。国外的流化床技术已经取得了一定的成就,然而国内的流化床制粒领域中相关的文献报道却比较少,这种现状对于我们来说既是机遇也是挑战。通过文献可以看出,越来越多的学者都针对流化床制粒工艺进行研究,这也必将会是未来研究流化床制粒技术的一个趋势。