注射剂检测仪

最近做中药注射剂重金属及有害元素检测方法学验证，主要做空白干扰实验，精密度实验、重复性实验、准确度等内容。希望做过的朋友多多指点。我的前处理方法是微波消解，检测仪器为AAs、AAs-HG。所测元素主要是铅、镉、砷、汞、铜五个元素，主要依据《中国药典》2010年版附录，希望得到各位老师的宝贵意见。

连绵数月之久，北京朝阳医院“禁用中药注射剂事件”终于尘埃落定，但外界对于中药注射剂的争论仍然没有平息。事实上，中药注射剂作为中药现代化的标志，其安全性一直备受质疑。公开资料显示，2012年全年检测到的中药注射剂不良反应报告达到10.3万例次。而与此形成鲜明对比的是，中药注射剂市场规模却在急速扩张。究竟中药注射剂有着怎样的安全性问题？其急速扩张的背后隐藏着怎样的原因？记者试图通过梳理中药注射剂的发展，还原中药注射剂的生存现状。市场规模达300亿元中药注射剂目前已成为中药领域中市场份额最大的剂型。在心脑血管和抗肿瘤类中成药市场份额中居前10位的产品中共占7席。常用的中药注射剂品种有50多个，整体市场规模为250亿-300亿元。近5年复合增长率约为21%，明显高于中成药15.78%和整个药品市场18.23%的收入增长速度。国家食药总局的数据显示，目前国内药企生产的药品数量高达16万余种，中药数量则接近6万种，而中药注射剂则不超过140种，仅有约150家药企从事中药注射剂生产。各家上市药企也对中药注射剂业务有着不同程度的依赖。根据已经发布了2013年中报的中药注射剂生产企业情况来看，上海凯宝中药注射剂营收占全部营收的99%，是所处行业中营收最集中的企业；中恒集团的血栓通占比也到了88%的高位；红日药业和康缘药业2013年中注射剂营收比重也占到64%和55%。事实上，目前55家中药上市公司中始终能维持30%以上年均增速的，只有片仔癀、云南白药等拥有独家重磅品种的老字号企业及以中药注射剂为主的企业。信达证券的一份研究也进一步阐释了中药注射剂在中药上市公司中的地位，当前中药注射剂市场规模约为300亿元，大品种注射剂已逐步演化成了相关企业的现金牛，该领域整体增速在30%左右。不良反应频发的“危险地带”以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂被称为中药注射剂。它曾被认为是中药现代化的标志，却也一直是个矛盾的综合体。据了解，主张全面禁用中药注射剂的声音，并不在少数。过去的几年里，中药注射剂更是频频出事。2006年鱼腥草事件，若干名患者在使用了相关注射液后直接导致死亡；2008年刺五加注射液发生3起患者死亡，茵栀黄注射液导致4名新生儿发生不良反应，其中1名死亡。国家食品药品监督管理局发布的2012年药品不良反应监测年度报告显示，2012年全国药品不良反应监测网络共收到14个大类中药注射剂不良反应报告10.3万例次，其中严重报告5500余例次，占5.3%。与2011年相比，中药注射剂不良反应报告数量同比增长率高达58.2%。据记者了解，中药注射剂不同于西药的地方在于，中药为多成分的组方制剂，能够通过多靶向发挥药效，在疾病防治过程中，不但能缓解症状，而且能够增强机体的抵抗能力，从而使病人得到更好的恢复。而正是由于其成分众多，难以确定才导致了临床不良反应频发。一位药学专家告诉记者，中药注射剂成分复杂，可能存在引发过敏反应的各种抗原。此外，各种添加剂、增溶剂、稳定剂以及其制备中一些杂质也易诱发过敏反应。“都是打到血管里，致敏原应该要求一致。”中药注射剂的致敏原问题应研究清楚，而不能以非化学药之由区别对待。尴尬境遇由于常发不良反应而被苛责，目前不少医院对其持抵制态度，广州一三甲医院医师向记者坦承医院已经没有使用中药注射剂。另一方面，高额利润却驱使各大医药企业加大在中药注射剂上的投入。一资深业内人士向记者透露，与西药相比，中药以及注射剂研发商的投入成本相对较低，因此具有较大利润空间。而得益于中药注射剂的独特性，在不用面对外资药企竞争的情况下，国内企业拥有较大定价权。事实上，形势也许并不像表面上看起来的那么乐观。国家药典委员会副秘书长周福成曾在中国药学大会上表示要进一步加强高风险中药注射剂的安全性控制，研究建立中药注射剂异常毒性、过敏反应、高分子聚合物、蛋白、树脂等有关物质检查的新方法。2015年版《中国药典》已开始修订，因为安全性问题，对中药注射剂的监管控制亦步步趋紧。而对于企业来说，必然会受到冲击。鱼腥草事件后，国家食品药品监督管理总局暂停了7类相关药品的销售使用。暂停后，多家企业由于过于依赖中药注射剂业务，直接陷入退货、停产的窘境。鱼腥草事件中，近百家企业生产线处于停产半停产状态，十多家企业直接处于破产边缘，损失达到20亿元左右。尽管中药注射剂一直处于尴尬地位，其在心脑血管疾病、肿瘤疾病领域却有着不可替代的作用。心脑血管疾病用药也占据了中药注射剂总体市场金额的58.1%。在谈及中药注射剂存废问题时，前述药学专家认为市场应该更为理性。

2005年版药典增补版中对注射剂的渗透压测定进行了强制规定检测，不知道哪家的测定仪器好些？另外就是标签是不是也要跟着更改呢？

中药注射剂浴火重生2010-02-26 来源：中国医药报 　　是生存，还是毁灭？如今哈姆雷特式的命题摆在了中药注射剂生产企业的面前。　　2月6日，由山西太行药业牵头，中国中药协会主持， 北京康派特医药经济技术研究中心组织的生脉注射液、清开灵注射液安全性再评价专家论证及项目启动会在北京召开。　　一场中药注射剂自救与新生的战役已悄然打响。　　抱团取暖　　据业内人士估算，目前中药注射剂的国内市场年销售额有200亿元左右，许多品种被临床广泛认可，大范围使用。然而，随着近年来中药注射剂因种种原因发生多起不良反应事件，社会对中药注射剂安全性发出质疑，中药注射剂存废之争浮出水面。　　2009年7月，国家食品药品监督管理局（SFDA）印发了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》。通知明确，国家局组织制定《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》（以下简称《质量控制要点》），中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措施，切实控制安全风险，提高产品质量。随后，中国中药协会着手搭建中药注射剂安全性再评价研究平台。生脉注射液和清开灵注射液安全性再评价是中药协会中药注射剂安全性再评价平台上首个课题研究项目。　　生脉注射液和清开灵注射液均为国家基本药物目录品种，前者同时还是国家保护品种。按照SFDA的要求，参麦（两味为参麦，三味为生脉）注射液和清开灵注射液为首批安全性再评价品种，两者的市场容量高达几十亿元，全国有十几家主要生产企业。山西太行药业股份有限公司董事长李林葆表示，中药注射剂是传统中药的创新产物，该品尽管生产时间较长，临床疗效确切，应用广泛，但在标准、临床研究等方面存在不足，亟待改善和提高。生脉注射液和清开灵注射剂双双入围基本药目录，说明老百姓认可这两个产品，同时也要求生产企业必须保障产品的安全，启动安全性再评价已经迫在眉睫。　　此次，生脉注射液和清开灵注射液主要生产企业太行药业、四川川大华西药业、云南个旧生物药业、正大青春宝药业、四川升和制药，以及国内科研院所中国药品生物制品检定所（以下简称 “中检所”）、国家药物安全评价监测中心、北京大学、中国中医科学院、军事医学科学院、广安门医院、东直门医院、中日友好医院等携手参与该课题研究。对此，北京康派特医药经济技术研究中心主任李磊评价认为，中药注射剂安全性再评价工作投入较大，且面临不少困难，现在许多同品种企业开始抱团取暖，共渡难关。　　直面难题　　事实上，中药注射剂安全性再评价的难度比人们想象的大得多，仅技术层面就要面对许多开创性工作。项目启动会上，专家的忧虑弥漫会场。　　中检所中药民族药标准研究与检测中心主任林瑞超等专家认为，中药注射剂安全性再评价难度较大。以清开灵注射液为例，由于组方药味复杂（含植物药、动物药、矿物药和提取物），物质基础研究是其药学研究的难点，所有原料、中间体、制剂的质量控制必须建立在大类物质成分清楚的前提下，特别是涉及“炮制”的原料更需要加强物质基础研究，只有在物质基础明晰的前提下，才有可能进行中药注射剂致敏原探索研究，盲目上马进行临床有效性和安全性再评价是不科学的。林瑞超强调，本次的安全性再评价必须增加含量测定项目，提高标准，含测项必须进行上、下限规定。例如，清开灵注射液中绿原酸既是有效成分又是致敏原，若不进行上限规定，安全性难以保障。　　中国中药协会会长房书亭认为，在中药注射剂安全性再评价中，生产企业面临四方面的难题：一是中药注射剂药学、非临床工作基础研究较少，90%以上的临床工作基本未开展，产品本身就存在先天缺陷；二是此次中药注射剂安全性再评价工作要求很高，SFDA已经下决心淘汰掉一部分研究水平低、安全性问题严重的产品，这会给产业带来巨大震荡；三是目前很多中药注射剂的生产工艺、质量标准差别很大，与法定标准大多不一致，多家生产，多家标准，国家安评任务要求在基本统一工艺的基础上再提高中药注射剂的质量标准、有效性和安全可控性；四是此次中药注射剂安全性再评价涉及到药品生产的各个环节，药学、非临床、临床研究同时进行，是一项复杂的工程，各部门必须协作联动，实现资源合理配置。中药注射剂安全性再评价课题研究组成立，希望能给企业提供一种研究方向和合作共享的研究模式。　　据了解，由于中药注射剂标准不统一，各企业工艺标准相差甚远，曾出现过同一品种8个主要生产企业、7个生产工艺的现象，企业间利益博弈非常激烈。　　李磊表示，建立安全性评价研究平台的基础就是形成合力，共同提高。在统一标准中难免有的企业受到“伤害”，有的企业被迫退出。　　积极闯关　　产业升级、淘汰落后无疑是安全性再评价希望达到的一大目的，也因此搅动了全行业的神经。李林葆将药品安全性再评价比喻为企业的“二次重生”。这也代表了大多数加入到安评行列中的企业的心态。　　按照中药注射剂安全性评价要求，中药注射剂临床研究必须完成安全性、有效性和用药方案三部分的研究工作，总研究病例数在3万例以上。一般估算，一个品种通过安全性评价起码要1500万元。业内人士认为，长期以来正是中药研究的高投入迟滞了中药产业科技进步的脚步，而今天安全性再评价已关乎企业产品的生死存亡，因而显得十分紧迫。　　据了解，为提高产品质量，各企业生产层面调整早已开始。比如，目前多数中药注射剂生产企业原水针车间虽然有国家GMP认证证书，但最终灭菌温度F0均小于8，不能完全保证制剂达到无菌水平。针对这一情况，太行药业已对水针车间进行了技术改造，改单机灌装为联动线灌装，灌装区域为百级条件无菌灌装。太行药业、正大青春宝药业等还对原药材进行质量控制：生脉注射液所用红参、五味子、麦冬三味药材，清开灵注射液所用的金银花、栀子等均采用国家GAP药材种植基地药材；提高了这两个品种的质量控制标准；分别对生脉和清开灵注射液进行了指纹图谱研究，这对质量控制起到关键性作用。此外，各安评企业还及时完善细化说明书，在所有基础研究完成的基础上，重新修订说明书，完善如不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等项目，为医生提供完善的临床用药指南。　　事实上，知难而退，审时度势也已成为不少企业的选择。一位业内人士透露，某企业原有十几个中药品种，现在仅对其中两个品种加大投入进行安全性再评价，其他注射剂全部被放弃。把钱用在刀刃上，把好品种做得更好！业内评价认为，这种“自然状态的”优胜劣汰正是产业走向健康理性的开始。而对于中药企业来说，产品安全性再评价的热情和投入也有了可预期的回报。　　神威药业是参麦注射液和清开灵注射液主要生产企业。早在去年9月，该企业已经率先启动参脉注射液上市后安全性再评价工作，至今已累计投入上千万元，其起草的提高后的标准已上报国家药典委员会。除参麦注射液外，神威清开灵注射液、舒血宁注射液等其他十余个中药注射剂品种的再评价工作也于去年全面启动，预计总投入将超亿元。神威药业董事长李振江表示，SFDA启动中药注射剂安全性再评价工作，是规范中药注射液行业、促进其科学发展的举措。作为中药注射剂生产领军企业，神威药业责无旁贷，坚决支持这一行动。清开灵注射[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]液质[/color][/url]量提升研究，必定为今后将该品打造成上10亿元的大品种夯实基础。　　无论是企业的抱团取暖，还是大企业的率先行动，都充分显示中药注射剂安全性再评价已开启中药与现代科学交汇的大门。　　房书亭表示，中国中药协会课题组组织同品种多家生产企业共同参与协调标准，寻求标准的基本统一且保留相对独特的技术要点的做法是一项十分重要而又迫切的工作。否则的话，同品种、多标准、多工艺的问题将阻碍中药注射剂安全性再评价工作的快速推进。希望企业以大局为重，共渡难关，提升标准。　　李磊认为，在中药注射剂安全性再评价工作困难重重的情况下，中国中药协会把有责任感的企业和有志于进行中药注射剂安全性再评价研究的专家聚集在一起，搭建一体化、系统化的中药注射剂研究平台，制定顶端的、系统的研究方案和实施步骤，是推进当前中药注射剂安全性再评价工作的有效路径。　　协会搭台唱戏，科研机构鼎力相助，企业积极参与，构成了今天推动中药注射剂安全性再评价工作的合力。尽管这些还仅仅是个开始。

从中国医药报社5月24日举办的中药注射剂风险控制专题座谈会上了解到，经过对中药注射剂政策严管和积极引导，已基本扭转了中药注射剂品种多、安全性无从评价的状况。目前我国有中药注射剂141个，在产企业154家，其中30个品种无企业生产。　　座谈会主要研讨中药注射剂风险控制核心环节，全国中药注射剂安全性再评价工作进展、要求，新时期中药注射剂产业发展方向等。与会专家、企业代表一致认为，目前引起中药注射剂的不安全性因素主要包括：药材原料不稳定，现行生产工艺较为简单、粗糙，现行的质量标准欠完善，临床配伍用药的合理性缺乏，盲目配伍可导致不良反应增加，中药注射剂的微粒变化，患者的个体差异对药物产生不同的反应等。　　中国中医科学院院院长、中国工程院院士张伯礼表示，企业主动停产部分产品有利于风险控制。中药注射剂是几千年来中药剂型的突破性创新，是业内公认的现代中医药发展方向之一，但从研发至今仅几十年，对待其应具有辩证的、历史的和科学的眼光。药品研发、生产、使用、监管相关部门应全力协作，制定合理、完善及渐进的产业政策，使中药注射剂逐步淘汰落后的品种，提高市场准入标准，鼓励采用高新技术手段消除安全隐患，实现中药现代化，增强中药国际竞争力。

XXXX中药注射剂重金属及有害元素残留量检测前言：XXXX是我公司的拳头产品，根据《中国药典》2010年版第二增补本要求，所有中药注射剂新增重金属及有害元素残留量的检测，与大家共同分享一下，初步的检测方法和检测结果。检测过程与结果：1.铅的测定（石墨炉法）1.1 操作前准备1.1.1 仪器与用具 原子吸收分光光度计、石墨管、铅元素的空心阴极灯、冷却循环水、高纯氩气、微波消解仪、电热板、2个1000ml容量瓶、6个100ml容量瓶、2个25ml容量瓶、5个50ml容量瓶、3个0.5ml单标线吸量管、1个2ml单标线吸量管、2个5ml单标线吸量管、1个5ml分度吸量管、1个10ml分度吸量管、高纯氩气。1.1.2 试剂与试药 铅单元素标准溶液、硝酸、2%稀硝酸、10%稀硝酸、1%磷酸二氢铵、0.2%硝酸镁、纯化水1.2测定条件：仪器参数：灯电流：3mA 原子化器位置：-2mm 扣背景方式：氘灯 能量调节：背景能量与灯能量接近100%石墨炉加热条件：波长283.3nm，干燥温度120℃，持续15秒，灰化温度600℃，持续20秒；原子化温度1700℃，持续4秒,净化温度：1800℃持续3秒分别精密量取空白溶液、镉标准溶液、镉供试品溶液各10µl，精密加含1%磷酸二氢胺和0.2%[font='Times New Roman'

2009年07月16日 发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：　　为全面提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，国家局下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕28号）。为进一步控制中药注射剂安全风险、做好安全性再评价工作，现就有关事项通知如下：　　一、全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患　　为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》（附件1）（以下简称《质量控制要点》）。中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措施，切实控制安全风险，提高产品质量。中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查，并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。企业经自查不能控制产品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。自查结束后，中药注射剂生产企业应将自查整改结果报所在地省级药品监督管理部门。　　中药注射剂生产企业应指定专门机构或人员，负责药品不良反应报告和监测工作，对发生的药品不良反应和质量投诉，要及时分析调查，发现存在安全隐患的药品应主动召回，确保临床用药安全。中药注射剂生产企业应当按照《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）的要求，结合卫生部、国家食品药品监管局、国家中医药局《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》（卫医政发〔2008〕71号），尽快完善药品说明书的用法、不良反应、注意事项和配伍禁忌等项内容，指导临床合理用药，降低临床使用风险。　　各省（区、市）药品监督管理部门要积极组织本辖区中药注射剂生产企业做好生产及质量控制环节的风险排查工作。要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上，检查企业按照《质量控制要点》自查整改的情况，重点核查企业工艺验证、产品说明书完善等方面的情况，并组织专家对本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。根据核查和专家评估意见，对于未按照《质量控制要点》自查整改或经检查仍存在安全隐患的，应责令企业立即停产整改。2009年12月31日前，各省（区、市）药品监督管理部门应将本辖区中药注射剂企业的风险排查情况和相关处理决定报国家局。　　二、组织综合评价，保证中药注射剂安全有效质量可控　　为做好本次中药注射剂的安全性再评价工作，国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》（附件2）（以下简称《基本技术要求》），中药注射剂生产企业应对照《基本技术要求》主动开展研究工作。国家局根据中药注射剂的生产状况、临床使用情况、不良反应监测情况、药品标准、药品抽验结果等情况，分类进行再评价。　　（一）对于临床已经不使用并且长期停产的中药注射剂，药品生产企业应主动注销药品批准证明文件。　　（二）对于存在严重安全隐患的中药注射剂，国家局将组织开展评价工作，不能保证用药安全、不能控制风险或处方不合理的品种，予以淘汰或撤销其批准证明文件。　　（三）国家局分期分批组织对重点品种进行风险效益评价，第一批拟开展风险效益评价的品种为双黄连注射剂和参麦注射剂。　　1.生产企业应对照《基本技术要求》，开展相应研究工作。　　2.生产企业完成相关研究后，须按照《中药注射剂安全性再评价报送资料要求》（附件3）准备资料。2009年12月31日前，应将已完成的药学研究部分的资料上报所在地省级药品监督管理部门，需开展非临床研究和临床研究的应连同研究方案一并上报。2010年12月31日前，应将全部研究资料上报所在地省级药品监督管理部门。　　3.各省（区、市）药品监督管理部门在2个月内组织对企业上报的资料进行形式审查，并对生产现场和研究情况进行核查，提出审核意见，连同企业报送资料一并报送国家局药品评价中心。　　4.国家局组织相关单位和专家对再评价品种不良反应监测数据进行汇总分析，并组织药检机构对拟开展再评价的品种开展评价性抽验。　　5.国家局将组织对企业上报的工艺验证等资料进行现场检查，并结合处方工艺核查、评价性抽验结果、药品不良反应监测情况、质量标准控制情况、省局的核查评估意见以及企业开展的研究结果等情况，组织有关单位和专家按照《基本技术要求》，对再评价品种的安全性、有效性、质量可控性以及企业风险管理能力进行综合评价。　　6.国家局根据综合评价结论及相关情况，提出再评价意见。该补充研究的，布置补充研究；该修改完善说明书的，要求修改完善说明书；该提高完善质量标准的，开展质量标准完善提高工作；对生产质控等方面存在严重安全隐患的企业，应责令其停止生产；对于风险大于利益的品种，取消国家标准或撤销药品批准证明文件。　　7.企业对评价结论持有异议，应在60个工作日内以书面形式，提出复审申请并说明复审理由。国家局应在3个月内组织专家进行复审，复审期间生产企业仍须按国家局已有的处理意见执行。　　（四）对于其他中药注射剂品种，各药品生产企业应参照《基本技术要求》主动开展相关研究，控制风险保证质量。　　（五）凡停止生产的中药注射剂品种，企业拟恢复生产，应省级药品监督管理部门报告，经处方工艺核查，并对照《质量控制要点》开展风险排查，符合要求后，方可恢复生产。不生产的中药注射剂品种不能开展再评价。　　三、加快中药注射剂标准提高工作，保证产品质量　　中药注射剂生产企业要按照相关技术要求，积极研究原料药、中间体和制剂的质量标准，提高企业内控标准，保证产品批间的一致性。生产企业要积极开展中药注射剂质量标准的研究工作，提高药品标准，确保中药注射剂产品质量。对于多家生产的同一中药注射剂，鼓励生产企业、科研单位和行业协会联合开展研究，共同提高产品质量标准。　　国家局将把中药注射剂作为标准提高计划的重点领域，加快中药注射剂国家标准的提高工作。要在以往中药注射剂标准提高专项工作的基础上，组织药品检验机构开展药品标准研究工作，结合企业上报的药品质量标准资料，修订和完善药品质量标准，本着成熟一批公布一批的原则，分批公布中药注射剂国家标准。对于因药材基源、药材资源等问题已经不能按照国家标准生产的品种，或已经注销生产文号且无企业生产的品种，其国家药品标准将废止。　　请各省（区、市）药品监督管理部门高度重视中药注射剂安全性再评价工作，认真组织辖区内中药注射剂生产企业做好风险排查、质量控制和相关研究工作，并加强监督检查，确保相关工作的落实，发现问题及时报告国家局。

中药注射剂安全性再评价质量控制要点　　中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。　　一、原料　　1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。　　2.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。　　处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。处方中含有国家标准收载提取物的，应固定来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。　　3.应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。　　二、辅料及包装材料　　1.中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。　　2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。　　3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。　　4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。　　三、生产工艺　　1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。　　2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。　　3.生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求，用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。　　4.法定标准中明确规定使用吐温－80作为增溶剂的，应规定用量范围，并进行相应研究和质量控制。　　5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。　　6.如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质（包括聚合物等），应不影响药品有效成分，并明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。　　7.注射剂的整个生产过程中均应严格执行GMP，关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。　　四、质量检测　　应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成分分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。　　1.质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品自身的特点，并尽可能全面反映药品的质量状况。　　2.检测方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学验证，符合相应要求。　　3.检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时，应建立高分子量物质检查项。　　4.应建立中药注射剂的指纹图谱，并根据与制剂指纹图谱的相关性建立原料、中间体的指纹图谱。指纹图谱应尽可能全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检出不同大类成份的要求。　　5.多成份注射剂应根据情况建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。含有多种大类成分的，一般应采用具专属性的方法分别测定各大类成分中至少一种代表性成份的含量。含量测定项应确定合理的含量限度范围（上下限）。　　6.以药材或饮片投料的，应制订中间体的质量标准，质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、含量测定、指纹图谱、微生物等指标。　　五、稳定性考察　　应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。

我现在做注射剂冻干，注射剂中含有皂苷类成分较多。如何前期处理样品才能使柱子不堵？

据国家食品药品监督管理局网站消息，全国中药注射剂安全性再评价工作将于近期全面启动，为达到提高药品标准、控制安全隐患、提高产品质量、及时淘汰存在严重安全隐患品种的目的，国家食品药品监督管理局特起草《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》（征求意见稿）作为再评价的技术要求。　　《要点》对涉及中药注射剂生产使用的原料、辅料及包装材料、生产工艺、质量检测和稳定性考察等五个方面提出要求，以保证中药注射剂质量的稳定均一。中药注射剂安全性再评价质量控制要点（征求意见稿）　　按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》及《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。　　中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。　　一、原料　　1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。　　2.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。　　处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。　　3.应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。　　二、辅料及包装材料　　1.中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。　　2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。　　3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。　　4.注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。　　三、生产工艺　　1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。　　2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。　　3.生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求，用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。　　4.法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的，应规定使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制。　　5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原（或细菌内毒素）的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。　　6.如采用超滤等方法去除注射剂中的大分子杂质（包括聚合物等），应不影响药品有效成分，并明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。　　7.注射剂的整个生产过程中均应严格执行GMP，关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。

国食药监办[2009]359号 2009年07月16日 发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：　　为全面提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，国家局下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕28号）。为进一步控制中药注射剂安全风险、做好安全性再评价工作，现就有关事项通知如下：　　一、全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患　　为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》（附件1）（以下简称《质量控制要点》）。中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措施，切实控制安全风险，提高产品质量。中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查，并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。企业经自查不能控制产品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。自查结束后，中药注射剂生产企业应将自查整改结果报所在地省级药品监督管理部门。　　中药注射剂生产企业应指定专门机构或人员，负责药品不良反应报告和监测工作，对发生的药品不良反应和质量投诉，要及时分析调查，发现存在安全隐患的药品应主动召回，确保临床用药安全。中药注射剂生产企业应当按照《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）的要求，结合卫生部、国家食品药品监管局、国家中医药局《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》（卫医政发〔2008〕71号），尽快完善药品说明书的用法、不良反应、注意事项和配伍禁忌等项内容，指导临床合理用药，降低临床使用风险。　　各省（区、市）药品监督管理部门要积极组织本辖区中药注射剂生产企业做好生产及质量控制环节的风险排查工作。要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上，检查企业按照《质量控制要点》自查整改的情况，重点核查企业工艺验证、产品说明书完善等方面的情况，并组织专家对本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。根据核查和专家评估意见，对于未按照《质量控制要点》自查整改或经检查仍存在安全隐患的，应责令企业立即停产整改。2009年12月31日前，各省（区、市）药品监督管理部门应将本辖区中药注射剂企业的风险排查情况和相关处理决定报国家局。　　二、组织综合评价，保证中药注射剂安全有效质量可控　　为做好本次中药注射剂的安全性再评价工作，国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》（附件2）（以下简称《基本技术要求》），中药注射剂生产企业应对照《基本技术要求》主动开展研究工作。国家局根据中药注射剂的生产状况、临床使用情况、不良反应监测情况、药品标准、药品抽验结果等情况，分类进行再评价。　　（一）对于临床已经不使用并且长期停产的中药注射剂，药品生产企业应主动注销药品批准证明文件。　　（二）对于存在严重安全隐患的中药注射剂，国家局将组织开展评价工作，不能保证用药安全、不能控制风险或处方不合理的品种，予以淘汰或撤销其批准证明文件。　　（三）国家局分期分批组织对重点品种进行风险效益评价，第一批拟开展风险效益评价的品种为双黄连注射剂和参麦注射剂。　　1.生产企业应对照《基本技术要求》，开展相应研究工作。　　2.生产企业完成相关研究后，须按照《中药注射剂安全性再评价报送资料要求》（附件3）准备资料。2009年12月31日前，应将已完成的药学研究部分的资料上报所在地省级药品监督管理部门，需开展非临床研究和临床研究的应连同研究方案一并上报。2010年12月31日前，应将全部研究资料上报所在地省级药品监督管理部门。　　3.各省（区、市）药品监督管理部门在2个月内组织对企业上报的资料进行形式审查，并对生产现场和研究情况进行核查，提出审核意见，连同企业报送资料一并报送国家局药品评价中心。　　4.国家局组织相关单位和专家对再评价品种不良反应监测数据进行汇总分析，并组织药检机构对拟开展再评价的品种开展评价性抽验。　　5.国家局将组织对企业上报的工艺验证等资料进行现场检查，并结合处方工艺核查、评价性抽验结果、药品不良反应监测情况、质量标准控制情况、省局的核查评估意见以及企业开展的研究结果等情况，组织有关单位和专家按照《基本技术要求》，对再评价品种的安全性、有效性、质量可控性以及企业风险管理能力进行综合评价。　　6.国家局根据综合评价结论及相关情况，提出再评价意见。该补充研究的，布置补充研究；该修改完善说明书的，要求修改完善说明书；该提高完善质量标准的，开展质量标准完善提高工作；对生产质控等方面存在严重安全隐患的企业，应责令其停止生产；对于风险大于利益的品种，取消国家标准或撤销药品批准证明文件。　　7.企业对评价结论持有异议，应在60个工作日内以书面形式，提出复审申请并说明复审理由。国家局应在3个月内组织专家进行复审，复审期间生产企业仍须按国家局已有的处理意见执行。　　（四）对于其他中药注射剂品种，各药品生产企业应参照《基本技术要求》主动开展相关研究，控制风险保证质量。　　（五）凡停止生产的中药注射剂品种，企业拟恢复生产，应省级药品监督管理部门报告，经处方工艺核查，并对照《质量控制要点》开展风险排查，符合要求后，方可恢复生产。不生产的中药注射剂品种不能开展再评价。　　三、加快中药注射剂标准提高工作，保证产品质量　　中药注射剂生产企业要按照相关技术要求，积极研究原料药、中间体和制剂的质量标准，提高企业内控标准，保证产品批间的一致性。生产企业要积极开展中药注射剂质量标准的研究工作，提高药品标准，确保中药注射剂产品质量。对于多家生产的同一中药注射剂，鼓励生产企业、科研单位和行业协会联合开展研究，共同提高产品质量标准。　　国家局将把中药注射剂作为标准提高计划的重点领域，加快中药注射剂国家标准的提高工作。要在以往中药注射剂标准提高专项工作的基础上，组织药品检验机构开展药品标准研究工作，结合企业上报的药品质量标准资料，修订和完善药品质量标准，本着成熟一批公布一批的原则，分批公布中药注射剂国家标准。对于因药材基源、药材资源等问题已经不能按照国家标准生产的品种，或已经注销生产文号且无企业生产的品种，其国家药品标准将废止。　　请各省（区、市）药品监督管理部门高度重视中药注射剂安全性再评价工作，认真组织辖区内中药注射剂生产企业做好风险排查、质量控制和相关研究工作，并加强监督检查，确保相关工作的落实，发现问题及时报告国家局。

《中国药典》规定，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称为注射剂的附加剂。 医.学教育网搜集整理　　选择品种与使用的浓度对机体无毒性，与主要无配伍禁忌，不影响主要的疗效与含量测定。制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同用途。　　一、增加主药溶解度的附加剂　　增加主药溶解度的方法有：　　①采用混合溶剂或非水溶剂。　　②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。　　③在主药的分子结构上引入亲水基团。　　④加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。但使用吐温-80时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用减弱，应予注意。 医.学教育网搜集整理　　⑤加入助溶剂。　　常用的有：　　1、吐温-80 ：　　常用的增溶剂，常用量0.5%-1%。主要应用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，iv慎用。　　注意：　　鞣质或酚性成分，溶液偏酸，加入吐温-80会出现浑浊。　　含酚性成分，加入吐温-80降低杀菌效果。　　吐温-80灭菌过程中，会出现浑浊。　　用法：先将被增溶药物与吐温-80混匀，再溶解。　　2、胆汁：　　胆酸类的钠盐，常用量0.5-1.0%。常用的有牛胆汁、猪胆汁、羊胆汁等，有 杂质，需要加工处理。　　注意：　　药液的PH，PH大于6.9，性质稳定。　　PH小于6.0，降低增溶效果，影响制剂的澄明度。　　3、甘油：是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一般为15%-20%。　　4、其他：　　助溶剂如：有机酸及其钠盐、酰胺与胺类。复合溶剂系统。　　二、帮助主药混悬或乳化的附加剂　　混悬剂、乳化剂　　（1）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：　　①无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；　　②耐热，在灭菌条件下不失效；　　③有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；　　④供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。　　（2）常用的助悬剂：　　吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。　　（3）常用的乳化剂：　　卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼F－68、氧乙烯丙烯聚合物等。　　三、防止主药氧化的附加剂　　目的：为了防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象。　　防止主药氧化除采用降低温度，避免光照，驱尽氧气，调至稳定性好的pH值及控制微量金属离子等措施外，加入抗氧剂也起重要作用。　　常用抗氧剂及用量：　　原理：抗氧剂为一类易氧化的还原剂。　　焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏血酸（0.05%～0.2%）等。

以若干大品种中药注射剂为示范研究的“中药注射剂安全性监测与临床合理用药注册登记研究”日前在京签约，主要研究目的是获得中药注射剂不良反应与不良事件发生率及其影响因素，中成药联合用药及临床合理用药评价。　　中药注射剂首先要解决安全问题　　中国工程院院士、中国中医科学院名誉院长王永炎　　中药注射剂的上市后再评价，事关中药注射剂的发展，更关乎老百姓的用药安全。为加强上市后中药不良反应的研究与评价工作，明确中药注射剂不良反应发生率及影响因素，进一步指导上市后中药的临床使用，我们启动了“中药注射剂安全性监测与临床合理用药注册登记研究”。这项研究工作的目的是为了适应医药卫生体制的改革和药物供应体系的建设。 　　2012年，《国家基本药物目录》将全面修订完善，主要针对基层和医院重新筛选，并作为进入社保目录的指导。中药注射剂的问题重点在于其安全性，针对A类过敏反应，现有的102种中成药也要出具安全性资料，否则将面临出局。　　四期临床试验和上市后药品安全性和有效性的再评价，是必须要做的一件事，这早已取得共识。“十五”支撑计划就列入了上市后的评价。“十一五”期间，企业渐渐认识到，也可以说是迫于形势的需求，中药注射剂的安全性确实成了一个众人关注的关键问题。　　早在1957年，人民日报就发表了头版头条文章，称中药注射液的研制成功与应用是我们国家伟大的创举。中药注射剂能不能生存和发展，政府也是听取了专家和企业的意见，最后还是落脚在要提高标准，要认真做好相关的研究工作。　　国家重大专项、重大新药创制的专项也列了不少中药的课题。最突出的一个亮点就是中成药的技术升级。目前的中成药科技含量提高了，知名度提高了，销售额也提高了。销售额提高也有另外的因素，就是不像样的企业尤其是生产注射剂的不像样子的企业垮掉了。　　进一步发展和建设大中药产业的前提是要有“三高”：科技含量高、知名度高、销售额高，缺一不可。现在中药注射剂迫切要解决的问题是安全性，首先要考虑的问题是临床，是安全性再评价的临床试验。在肯定疗效、肯定安全性的前提下，进一步规范药品生产和用药标准，要加大投入，深化研究。　　搭建中药上市后再评价研究平台　　中国中医科学院中医临床医学研究所研究员谢雁鸣　　中药上市后评价研究已经建立了关键技术的基础框架，其中包括有效性评价制度、安全性评价制度，还有我们建立的上市后再评价服务平台。　　首先，我们建了一个数据库，是一个基本的框架。在医院里面建立合理用药系统开发软件，把不良反应监测从国家中心和省中心建立到医院里面，从不同环节控制不良反应的发生。还有ATR的监测算法，把这个算法也放到里面，以发现早期不良反应的发生。　　数据库有统一的标准，能够体现临床中的诊断治疗和检查方面的数据，最后形成242万例的数据库，包括几十种注射剂、400种中药。我们在杂志上已经发表文章，从不同的角度，如安全用药、合理用药还有不良反应监测等方法都已建立起来。　　第二是建立安全用药、合理用药监测系统。将药品说明书放到这个系统当中，提示使用的时候应该注意哪些事项，包括注射人和使用范围，这些相关的信息放到里面，会给医生以提示。比如说诊断时候是否正确，给药的途径是否正确，用药时间、适应证等，还会提示禁忌和存放的时间、温度等。　　第三是对不良反应进行研究。把一些药品不良反应监测的信息建成一个信息库，将对容易发生不良反应的注射剂进行对比，不良反应发生的时候当即记录，以便于及早发现问题，阻止早期发生的不良反应。 　　通过前面这些研究，希望通过皮试，对容易发生过敏的或者是容易发生相关不良反应的注射剂，能够检测出来相关的指标，以期更早地发现不良反应的机制。　　我们还想建立一个公共服务平台，把相关内容嵌到里面，如有关的政策法规，还有风险管理，将已经发生的不良反应提示给医生做参考。相关内容包括有效性、合理用药等方面。关于特殊人群方面的相关药物使用规范正在完善中。　　注射剂的安全性是研究的主要目的。中药注射剂不良反应发生及其影响因素，还要根据不同的品种和发生率的不同来进行一个合理的计算，大体上我们要求3万例以上，这样能够反映出来一些罕见的不良反应。　　还有就是对中成药的联合用药、中药和西药，或者是中药与中药联合使用是否合理进行评价。再有就是规范临床合理使用，及时有效地控制风险。我们采取一种登记式的研究设计，并采用条形码系统。如果采用条形码系统，在每一个环节能够把注射剂使用的信息上传，就可以及时监控到每一位患者是不是发生了不良反应。发生不良反应的一般情况和它的影响因素，通过条形码系统及时反馈，就像我们现在的手机随时随地都可以打。条形码一扫描，某一位病人注射了，我们的数据库就可以反映出来。　　在研究平台上，我们列了一些相关分析的主题，包括每一个品种的系统综述，还有不良反应监测和不良反应的特征，以及联合用药的分析，还有预警模型的建立等。　　国家“重大新药创制”科技重大专项“中药上市后再评价关键技术研究·中药注射剂上市后临床安全性监测”，由中国工程院院士王永炎、中国中医科学院中医临床医学研究所研究员谢雁鸣牵头，“中药注射剂安全性监测与临床合理用药注册登记研究”是该项目的子课题。注册登记研究将联合天津中医

自去年起不断提高上市中药注射剂品种药品标准后，国家食品药品监督管理局又于昨日出台7个技术指导原则，对中药注射剂的质量安全保障作出详细的规定。 　　7个技术指导原则涉及生产工艺、质量控制、非临床研究、临床研究、风险控制、风险效益评价、风险管理计划共7个方面。 　　针对已上市中药注射剂研究背景特殊性、工艺多样性及所含成分复杂性的现实，指导原则规定，中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，保证不同批次产品质量的稳定均一。 　　指导原则提出，注射剂中所含成分应基本清楚。有效成分制成的注射剂，其单一成分的含量应不少于90%；多成分制成的注射剂，除大类成分要进行含量测定外，单一成分也要进行含量测定。如，某注射剂中含黄酮、皂苷、生物碱等，需要分别测定总黄酮、总皂苷、总生物碱类的含量，还需分别对黄酮、皂苷、生物碱中的单一代表成分进行含量含测。 　　指导原则确定，如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，已上市的中药注射剂应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。 　　针对中药注射剂药品说明书过于简单的现状，指导原则明确，中药注射剂厂家应根据药物上市前和上市后的安全性研究信息完善说明书不良反应的内容，包括不良反应发生的时机、条件和具体表现，包括严重程度、反应类型、发生率、发生频率（十分常见、常见、偶见、罕见）、与药物的关系（肯定、很可能、可能等）、临床症状、转归等。特别要注重对过敏反应以及脏器损害情况的说明。 　　指导原则要求，中药注射剂生产企业应制订风险控制计划，开展药品不良反应/事件收集、报告、分析、评价、调查、应急处理及启动上市后研究、风险最小化行动等工作。

[B]参考帖子：[/B]几年来发生的药品事件【欢迎讨论】http://www.instrument.com.cn/bbs/shtml/20090427/1860708/关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知http://www.instrument.com.cn/bbs/shtml/20090717/2009902/从药品事件中看中药的研发http://www.instrument.com.cn/bbs/shtml/20090428/1862267/[B][color=#DC143C]许多有关中药注射剂的问题，你还看好中药注射剂吗？你看好或不看好中药注射剂的理由是？[/color][/B]

一、热原的含义与来源：　　1、含义　　热原系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。　　注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。　　2、来源：　　细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。大多数细菌和霉菌都能产生热原，热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性中心，致热作用最强。其化学组成因菌种不同而有所差异。分子量为5×104～5×105，分子量越大致热作用也越强。 医.学教育网搜集整理　　二、热原的基本特征：　　1、水溶性：热原能溶于水，其浓缩液往往有乳光。　　2、耐热性：热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会分解，120℃加热4小时能破坏98%左右，在180℃～200℃干热2小时或250℃上干热45分钟，650℃1分钟可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏。　　3、滤过性：热原体积小，为1～5nm，能通过一般的除菌滤器，不能截留除去。但用小于1nm孔径的微孔滤膜或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。 医.学教育网搜集整理　　4、不挥发性：热原本身不挥发，溶于水，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器均设隔膜装置。　　5、可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但属非特异性吸附，药物也会被吸附而损失；同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。　　6、可被强碱、强酸、氧化剂等破坏，故可用强碱或强酸、清洁液来处理带热原的容器。　　三、注射剂污染热原的途径：　　1、由溶剂带入：　　注射用水含热原是注射剂污染热原的主要来源。由于蒸馏器结构不合理，操作不当，容器不洁，放置时间过久等都会污染热原。注射剂的配制，溶剂最好是新鲜制备的溶剂。 医.学教育网搜集整理　　2、原辅料带入：　　某些原辅料，如中药提取物、蔗糖、含蛋白为主生物制品等，由于细菌容易繁殖而引起热原污染。　　3、容器与设备带入：　　配制注射剂的容器、用具、管道、滤器等，使用前未彻底清洗、灭菌和除尽热原，均有可能污染热原。　　4、制备过程与生产环境带入：　　工作人员不按操作规程生产，操作时间过长，环境未净化和气温太高，产品未及时灭菌或灭菌不彻底，都能增加污染机会而产生热原。

关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知 国食药监办[2007]504号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：　　为贯彻《国务院办公厅关于进一步加强药品安全监管工作的通知》精神，加强药品生产工艺和处方变更的监管，进一步提高药品生产质量，国家局决定开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作。现将《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》印发你们，并就有关事项通知如下：　　一、注射剂类药品生产工艺和处方核查的重点是大容量注射剂和其他静脉给药注射剂类药品生产工艺和处方。各省局应在2007年底前完成大容量注射剂类药品生产工艺和处方核查工作并上报工作情况；2008年6月底前完成并上报其他静脉给药注射剂类药品的核查工作；其他类药品的核查工作，由各省局根据辖区内的实际情况做出安排，核查工作进展及完成情况应及时汇总并上报国家局。　　二、各省局应做好注射剂类药品生产工艺和处方核查的宣传工作，加强与药品生产企业的沟通，动员生产企业配合做好注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作。　　各省局在注射剂类药品生产工艺和处方核查工作中，可参照“部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素”（附件1）、“部分中药注射剂高风险品种名单”（附件2）以及“部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单”（附件3），对辖区内药品生产企业所生产的注射剂类药品进行风险评估。根据评估的风险程度，分清轻重缓急，有重点地开展核查工作。药品生产工艺和处方核查工作可与药品再注册工作结合进行。　　三、药品生产企业作为药品安全第一责任人，必须对所生产的药品质量负责，必须按照要求如实申报注射剂类药品生产工艺和处方情况。凡隐瞒事实，不如实申报生产工艺和处方，或者改变生产工艺和处方仍不按规定提交药品注册补充申请的，一经发现要坚决查处。　　在此次核查工作中，对药品生产企业经过充分的研究和验证而改变药品生产工艺和处方，且产品质量能够得到保证的品种，各省局应要求生产企业按照相关规定提交药品注册补充申请。药品审评部门应当在规定的时限内完成技术审评工作。　　四、各省局应高度重视注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，充分认识开展核查工作对降低药品安全风险确保人民用药安全的重要意义，充分认识核查工作的紧迫性、复杂性和长期性，要切实加强领导，落实责任，制定切实可行的实施方案，确定牵头部门，按照实事求是的原则做好注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作。　　国家局将对核查工作进行督查。各省局在开展核查工作中有何问题，请及时与国家局药品安全监管司联系。 [color=green]详细内容请点击：[url=http://www.sfda.gov.cn/cmsweb/webportal/W945325/A64022924.html]关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知[/url]大家是否在这次核查中有什么问题，欢迎交流讨论！[em44] [/color]

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到2011年有关盐酸氨溴索注射剂药品不良反应/事件病例报告2973例，其中严重病例报告169例，主要不良反应表现依次为：过敏样反应、呼吸困难、过敏性休克。分析显示，盐酸氨溴索注射剂在临床上存在不合理使用现象，其中在儿童病例中尤为突出。在169例严重病例中，有79例为儿童用药病例，且用药剂量超出剂量范围为51例，占全部严重病例的64.56%。盐酸氨溴索注射剂在临床上存在哪些不合理使用现象?如何做好盐酸氨溴索注射剂安全用药，保障公众用药安全?

1939年，由于环境恶劣，在太行山里抗击日军的很多八路军指战员都患上了流感、疟疾。当时药品异常缺乏，时任八路军第十八集团军一二九师卫生部长钱信忠就带领医务人员上山采集柴胡，清洗后把它熬成药给病号服，疗效很好。第二年，钱信忠提出将柴胡进行蒸馏制成针剂，经临床试用，镇痛退烧效果显著。这就是我国第一个中药注射剂——柴胡注射液的来历。 中药注射剂是我国特有的药品种类，它的出现解决了中医临床没有急症用药的痼疾；它疗效肯定且独特，多途径、多靶点的作用方式能弥补西药在疗效和安全性方面的一些缺陷。中药注射剂的研发在20世纪70年代达到高峰，到20世纪80年代，中药注射剂的数量曾一度达到1400种左右。但过度、无序开发导致产品品质鱼龙混杂，20世纪90年代以来，鱼腥草事件、双黄连事件等严重不良事件相继发生。 为了加快中药注射剂标准提高工作，保证产品质量，2009年7月，国家食品药品监督管理局下发了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，全面开展生产及质量控制环节的风险排查。 对于中药注射剂的信任危机，有临床专家表示，中药注射剂对某些疾病具有西药无法达到的疗效，只要在科研和规范应用上下足工夫，其安全性是可以保证的。公众应科学看待中药注射剂，特别是对其在心脑血管病等急症、重症领域的作用给予肯定。 大连市非物质文化遗产代表性传承人、大连市中日文化交流协会中医药分会副会长康长春认为，中医药治疗心脑血管疾病有两大优势：一是治疗并发症；二是辨证论治，调理阴阳，改善体质。

国家食品药品监督管理局于2008年11月6日上午10时在国家食品药品监督管理局会议室举行11月份例行新闻发布会，新闻发言人颜江瑛通报刺五加注射液严重不良事件的阶段性结论和进一步加强麻黄碱类复方制剂管理等内容，并回答记者提问。财经杂志记者：我有两个问题想问一下，是有关刺五加注射液事件的。我记得在事件刚发生的时候，云南当地的媒体曾经报道过，完达山刺五加注射液在当地有正规经销商的，按照这次的通报，完达山制药厂在昆明也有自己的库存，是否这个流通环节是完达山制药厂在昆明有库存，再把库存里的药卖给经销商，经销商再卖给医院，是不是这样的流程？在被雨水浸泡更换标签的过程当中，经销商是一个什么样的角色？他是否要承担责任？第二个问题，有关刺五加不良反应的问题。我们也接到了一些举报，这段时间在陕西和天津地区也曾经发生过患者使用了完达山刺五加注射液后出现了一些不良反应，甚至死亡，这个好象跟昆明的特大暴雨没有什么关系，这个是否应该断定为不良反应？曾经有人说刺五加注射[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]液质[/color][/url]量的审核标准，就是测定里面的总黄酮，虽然说明书里提到对本品过敏者不应使用，但是我们国家好象也没有对刺五加注射液过敏反应的测定方法和标准，我们国家在这次事件中会不会提高对刺五加注射液的质量标准？　　颜江瑛：第一个问题，我已经跟大家做了介绍。完达山药业公司在昆明有销售人员。刚才我说的张某就是完达山药业公司的销售人员，完达山药品生产出来之后，通过运输，运输到昆明以及全国各地，根据销售网点来销售。他更换标签包装和说明书是严重违反了我国药品管理法、药品标签管理法的相关规定。另外，张某还可能会涉嫌到刑事犯罪，所以他承担的责任，除了按药品管理法有关规定对相关人员进行处罚以外，如果公安部门经过刑侦，他触犯了刑律，他也要承担相应的刑事责任。　　颜江瑛：第二个问题，你提到完达山注射液的不良反应，任何药品都是双刃剑，在治疗疾病的同时，都会存在着或轻或重的不良反应。完达山生产的刺五加也好，其他药品生产企业生产的药品也好，都会存在着不良反应，我们一直在评价这个不良反应对人的危害程度。云南红河州发生的六例不良事件，不是药品的不良反应，而是药品污染导致的严重不良事件，跟药品不良反应完全是两个概念。药品不良反应是指合格的药品在正常的用法用量下出现了我们不希望出现的结果。你提到的其他几个地方出现的是属于药品不良反应。我们国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心一直在监测各类药品上市后的临床使用情况，包括不良反应，我们也发现了在中药注射剂方面的不良反应偏高于化药，这里面的原因可能是多种，一是中药注射剂的复方比较复杂，它的成份也比较复杂，中药注射剂也是我国近几年通过科技的手段、科学的发展，新型的治疗制剂，在对它的认识当中，还有很多的过程要完成。同时在这个过程中，已经连续公布了16期的不良反应的通报，我们也向临床医生、社会公众和患者公布了一些中药注射剂存在的不良反应，希望使用过程中要关注，包括鱼腥草注射剂等几个注射剂，在这几个注射剂使用中，也引起了临床医生的广泛重视。但是我们还是希望公众在中药注射剂选用当中，临床医生还是要密切注意适应症和用量，不要超适应症和超剂量使用，这也存在着一些风险，特别是在基层医院和农村的诊所，中药制剂使用中不良反应发生率相对高一些。

[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=40990]小容量注射剂生产线设备的工艺要求及其验证[/url]目 录一.《药品生产质量管理规范》对注射剂生产设备的总体要求二. 工艺对小容量注射剂生产设备的要求三. 水针剂生产线的GMP 实施技术要点(一).安瓿、抗生素瓶清洗机(二).隧道式灭菌干燥机(三).安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌装加塞机四. 小容量注射剂生产设备的验证(一). 小容量注射剂生产系统主要验证内容(二). 设备验证各阶段主要工作五. 小容量注射剂主要设备的验证实例1. 西林瓶超声波洗瓶机的验证2. 干热灭菌设备的验证3. 西林瓶连续式灌装加塞机的验证4. 西林瓶滚压式轧盖机的验证5. 多功能安瓿灭菌柜的验证

为了提高中药注射剂的研制水平，加强研制的指导和管理，使其达到安全、有效、可控、稳定的要求，促使研制工作进一步规范化，科学化，标准化。除执行《中国药典》现行版制剂通则注射剂项下有关规定及《新药审批办法——有关中药部分的修订与补充规定》（以下简称《规定》）中有关规定外，针对中药注射剂的特点，特制定本指导原则。

中药注射剂安全性再评价基本技术要求　　为规范已上市中药注射剂再评价工作，指导已上市中药注射剂的深入研究，提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，根据《中药注射剂安全性再评价工作方案》和《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，结合已上市中药注射剂实际情况，制定本基本技术要求。　　一、药学研究　　（一）原料　　1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。　　2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。　　3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。　　处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。　　4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。　　5．处方中含有国家标准收载提取物的，应固定来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求；应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。　　（二）辅料及包装材料　　1.中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。　　2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。　　3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。　　4.注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。　　（三）生产工艺　　1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。　　2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。　　3.生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。　　4.法定标准中明确规定使用吐温－80作为增溶剂的，应规定用量范围，并进行相应研究和质量控制。　　5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。　　6.生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质（包括聚合物等）的，应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。　　生产工艺过程中可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。　　7.注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。

中药注射剂的相关问题的探讨及对策

注射剂除菌过滤风险与对策2008年10月北京顿昕密理博（中国）有限公司市场部验证经理Tel：01051672330 Mobile: 13910512132Email：Bill_dun@millipore.com对于注射剂的除菌过滤会有更深的认识[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=173787]过滤风险与对策.pdf[/url]

[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=66961]071009药品GMP检查要点（化学药品注射剂）[/url]文件内容：药品GMP检查要点药品GMP检查要点包括化学药品注射剂GMP检查要点、中药注射剂GMP检查要点、血液制品GMP检查要点、重组产品GMP检查要点、 疫苗菌苗GMP检查要点等，遵循以下原则。 一、检查要与品种相结合根据申请认证的剂型，选择该剂型中产量大、工艺复杂、质量不稳定等高风险品种，从原料购进到成品出厂进行全过程检查。每个剂型至少选择3个品种，不足3个品种的全部检查。二、检查要与品种的生产工艺相结合核对并确认其是否能够按其注册申报的处方和工艺生产。三、措施和工艺参数应有验证数据支持要检查关键工艺参数的验证资料对激素类或抗肿瘤类化学药品与其它药品共用同一设备和空气净化系统的，要重点检查其防止交叉污染的措施及验证数据。四、药品生产质量管理体系的真实运作情况检查生产和质量管理的现状和各种记录、台帐、凭证，从深层次查清其真实运作情况，即要从表象查到真相。 （一）化学药品注射剂GMP检查要点 根据药品GMP原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出化学药品注射剂GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产、物料管理负责人员专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。6、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。7、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。8、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。9、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。10、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、待灭菌的中间产品滞留时间及其验证；无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。11、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。12、直接接触中间产品、激素类产品、抗肿瘤类产品与普通化学药品，以及非最终灭菌注射剂与最终灭菌注射剂共用生产设备与设施，更换品种时清洁方法及其有效的验证，如清洁指标成分确定依据、取样位置、取样方法、挑战性试验、检测方法、判断标准等。13、灭菌设备容量与生产规模匹配程度；灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、Fo值、压力控制及记录。不同时间、不同灭菌设备产品批号划分及灭菌前后防止混淆的措施。14、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；15、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每类品种至少抽查3批记录，不足3批的全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。16、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。17、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。18、委托生产或接受委托生产是否符合国家规定。19、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药监部门的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

新手上路，对质量标准不太了解，请问静脉滴注用注射剂质量标准中的PH检查时样品应配置多大的浓度啊，是按照临床用药的浓度来配置的么？

BP 和CP 在注射剂质量控制中有很有不同，想求一篇BP2005以上版本的注射剂取样规则的文献。

中国已上市中药注射剂品种