甲基雄甾

11月10日，《分子细胞》(Molecular Cell)杂志在线发表了题为Cooperative Action between SALL4A and TET Proteins in Stepwise Oxidation of 5-Methylcytosine 的研究文章，报道了在小鼠胚胎干细胞中，SALL4A蛋白与TET家族双加氧酶共同调节增强子上5-甲基胞嘧啶(5mC)的氧化过程。　　哺乳动物DNA的胞嘧啶甲基化修饰被认为是最稳定的表观遗传修饰，在维持性DNA甲基转移酶的作用下，亲代细胞基因组的DNA甲基化信息经过有丝分裂以半保留复制的方式传递给子代细胞。近年来的研究发现，TET家族蛋白能够将5mC逐步氧化成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5-醛基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)，并走向最终的去甲基化。这种动态变化拓展了DNA甲基化所承载的表观遗传信息的可塑性。在基因组上，5mC的氧化受到严格地控制，在某些基因组区域，5hmC会稳定存在，而在别的基因组区域5hmC只是进一步氧化和去甲基化的中间体。这一选择性事件的分子基础尚不明朗。　　该研究利用稳定同位素标记的细胞培养(SILAC)联合亲和纯化与蛋白质定量质谱技术，发现锌指结构域蛋白SALL4A倾向于结合含有5hmC修饰的DNA。SALL4是早期胚胎发育过程中的一个重要基因，它的突变会导致常染色体显性遗传的Duane-radial ray综合症。Sall4基因敲除的小鼠胚胎在围着床期即停止发育，并很快死亡。该研究发现，在小鼠胚胎干细胞中，SALL4A蛋白主要定位于增强子，其与染色质的结合在很大程度上依赖于TET1蛋白。进一步分析基因组上SALL4A结合位点的胞嘧啶修饰状态发现，这些位点上缺乏稳定的5hmC，却富集了进一步氧化的产物5fC和5caC，提示SALL4A可能促进5hmC的进一步氧化。果然，敲除Sall4导致在原先的SALL4A结合位点上积累较高水平的5hmC，因为敲除Sall4降低了TET2的稳定结合，不利于5hmC的进一步氧化。　　这一工作丰富了对TET家族蛋白调控的DNA氧化和去甲基化过程的理解，并提出了5mC的协同性递进氧化概念。促进了对DNA甲基化的动态性及其在胚胎干细胞功能及重编程中作用的理解。　　中国科学院生物物理研究所研究员朱冰和副研究员张珠强为本文的共同通讯作者。朱冰课题组熊俊和张珠强为本文的并列第一作者。同济大学教授高绍荣和博士陈嘉瑜，北京生命科学研究所研究员陈涉、丁小军和许雅丽，中科院生态环境研究中心研究员汪海林和博士黄华，中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员徐国良，日本熊本大学教授Ryuichi Nishinakamura也参与了该项研究。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中科院战略性先导专项和美国霍华德?休斯医学研究所国际青年科学家项目的资助。图示：SALL4A促进由TET1和TET2介导的5mC氧化过程

2月18日，河北雄安新区党工委管委会党政办公室正式公布《关于支持现代生命科学和生物技术产业发展的若干措施（试行）》的通知。通知中明确规定：鼓励研发创新投入。支持在新区注册并实质运营的医疗机构、科研院所、企业等加大研发创新投入，对承担国家、河北省科技计划项目且符合雄安新区发展方向的，给予最高1:1的资金配套，每个项目年度支持金额最高为2000万元。对享受研发费用加计扣除政策优惠的科技型企事业单位，按其上一年度享受省级后补助金额予以1:3配套后补助，单个企业年度最高补助500万元。优先支持申报科技部雄安科技创新专项。支持创新平台建设。对国家医学中心、国家中医药医学中心、国家临床医学中心等国家级创新载体，予以最高3000万元资金支持；对新认定的国家级、省级的创新平台（学科重点实验室、企业重点实验室、技术创新中心、企业技术中心、工程研究中心、工业设计中心），按照实际获得国家、省级专项经费1:1配套资金支持，配套资金原则上不超过1000万元。全文如下：关于支持现代生命科学和生物技术产业发展的若干措施（试行）为深入贯彻落实习近平总书记在雄安新区视察并主持召开高标准高质量推进雄安新区建设座谈会的重要讲话精神，根据《关于支持高标准高质量建设雄安新区若干政策措施的意见》（国发〔2023〕10号）、《关于支持生物医药产业高质量发展的若干措施》（冀政办字〔2023〕98号），加快推动雄安新区现代生命科学与生物技术产业高质量发展，打造现代生命科学与生物技术产业发展的创新中心和产业高地，制定如下措施。1.支持生物医药企业疏解落地。支持生物医药类大型央企在雄安新区布局总部及二、三级子公司或创新业务板块，围绕生物制剂、细胞治疗、基因工程、组织工程等加强重大疾病新药创制，吸纳和集聚创新要素资源向雄安新区疏解或设立新型研发机构，符合条件的企业参照疏解政策在企业总部、办公用房、科技创新、人才引进等方面优先支持。2.鼓励生物医药领域开放合作。支持雄安新区注册的指定医疗机构依法依规使用未获我国批准注册、国内已上市品种无法替代的药品（不包括疫苗）或已在境外批准上市，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械，发展高端医疗服务；支持国际创新药械产品利用国外已完成注册的临床试验证据，结合临床真实世界数据研究和临床评价，按特许审评审批通道加快完成中国注册上市；鼓励新区生物企业、医疗机构根据自身的技术能力，申报开展干细胞临床研究的前沿医疗技术研究项目；支持新区医疗机构、科研机构、专业服务单位等承办生物医药国际会议。3.鼓励研发创新投入。支持在新区注册并实质运营的医疗机构、科研院所、企业等加大研发创新投入，对承担国家、河北省科技计划项目且符合雄安新区发展方向的，给予最高1:1的资金配套，每个项目年度支持金额最高为2000万元。对享受研发费用加计扣除政策优惠的科技型企事业单位，按其上一年度享受省级后补助金额予以1:3配套后补助，单个企业年度最高补助500万元。优先支持申报科技部雄安科技创新专项。4.支持创新平台建设。对国家医学中心、国家中医药医学中心、国家临床医学中心等国家级创新载体，予以最高3000万元资金支持；对新认定的国家级、省级的创新平台（学科重点实验室、企业重点实验室、技术创新中心、企业技术中心、工程研究中心、工业设计中心），按照实际获得国家、省级专项经费1:1配套资金支持，配套资金原则上不超过1000万元。5.加快产业生态布局。支持国际化团队、持有全球专利、预期有重大突破并具有较强国际竞争力的药品和医疗器械企业或项目在雄安新区落地。对独立自建产业化基地，且当年新增固定资产投资额（土地购置费用除外，下同）超过1亿元，按照新增固定资产投资额20%的比例，给予不超过2000万元的资金奖励，单个项目补贴年限不超过3年。对在雄安新区新设立且实缴注册资本在1亿元以上的相关生物医药类企业，综合对新区的地方贡献，给予最高不超过1000万元的开办补贴，相关经费分3年按40%、30%、30%比例拨付。6.推动生物医药产业园区建设。对新被认定为国家级、省级、新区级生物产业示范基地（包括产业园区等），自认定当年起，按照年度运营经费20%给予补贴，每年不超过500万元；对入驻基地的相关企业，连续3年按照年租金50%给予资助，每家企业每年资助金额最高不超过500万元。7.支持发展数字医疗。鼓励数字医疗产品在新区内有条件的医疗机构先行先试，加快应用智能可穿戴设备、人工智能辅助诊断和治疗系统等智慧服务软硬件，按当年采购总金额（含设备购置及服务）的10%予以资助，单个产品资助最高不超过300万元，单个机构每年资助最高不超过500万元。支持生物医药重点细分领域工业互联网创新发展试点项目，按项目实际投资额的20%给予项目单位补助，最高不超过500 万元。探索建设新区内统一的互联网医疗服务和运行平台，优化资源配置，提高服务效率，降低服务成本，满足人民群众日益增长的卫生健康需求。8.支持药品、医疗器械上市及产业化（1）临床前研究。在研创新药（含生物制品，下同）、生物类似药（含境内外已经上市的生物制品，下同）和获批纳入国家医疗器械创新或优先审批通道的第三类医疗器械获得临床批件后，按品种给予产品注册申请人最高200万元的一次性奖励；其他第三类医疗器械获得临床批件后给予产品注册申请人50万元的一次性补助。（2）临床试验。在研创新药和生物类似药完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验研究后，分阶段给予产品注册申请人每年奖励额度总额不超过1000万元的临床试验补助。其中，完成Ⅰ期临床后补助200万元、完成Ⅱ期临床后补助300万元、完成Ⅲ期临床后补助500万元。获批纳入国家医疗器械创新或优先审批通道的第三类医疗器械完成临床试验研究后，给予产品注册申请人300万元的一次性补助；其他第三类医疗器械完成临床试验研究后给予产品注册申请人100万元的一次性补助。本事项的独立法人企事业单位每年最高累计奖励额度2000万元。（3）药品新成果产业化。对获得药品注册证书的创新药、改良药、生物类似药，且在雄安新区内落地的产业化项目，分别给予不超过项目总投资 30%、20%、15%，最高 5000万元、2000 万元、1000 万元的资金补助。对新获得中药创新药注册证且在雄安新区内落地的产业化项目，给予不超过项目总投资 20%、最高 1000 万元的资金补助。（4）医疗器械成果产业化。对通过创新医疗器械特别审查程序，新获得第三类医疗器械注册证且在雄安新区内落地的产业化项目，给予不超过项目总投资20%、最高2000万元的资金补助；对其他新获得第三类、第二类医疗器械注册证且在雄安新区内落地的产业化项目，给予不超过项目总投资 15%、最高 1000万元的资金补助。对符合条件的首台（套）高端医疗器械和首批次生物医用新材料，分别给予最高不超过1000万元和300万元资金支持。以上每个单位每年累计支持额度不超过2000万元。（5）支持企业申请国外注册认证。对首次获得美国食品药品监督局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、欧洲共同体（CE）、日本药品医疗器械管理局（PMDA）、世界卫生组织(WHO)、国际药品认证合作组织（PIC/S）等机构批准，获得境外上市资质并在相关国外市场实现销售的药品和医疗器械，择优按照不超过研发和临床费用的40%给予资助，单个企业每年资助最高不超过1000万元。对新取得新药临床试验批文（IND）的药品，每个药品按实际投入研发费用的40%给予资助。对通过美国药物主文件（DMF）、欧洲药典适应性证书（CEP）、日本药物主文件（MF）注册的生物原料药，每个生物原料药按实际发生费用的40%给予资助。对取得国家药品监督管理局核准的药用辅料，每种辅料按实际投入研发费用的40%给予资助。以上每年每家企业资助金额最高200万元。对年度出口规模达到1000万美元以上的药品或原料药，单个品种给予50万元资助，对同一企业资助最高不超过200万元。9.加快公共服务平台引进。加快在新区培育引进组建新药研发合同外包服务机构（CRO）、合同定制研发生产机构（CDMO）、生产合同外包服务机构（CMO）、合同销售组织（CSO）等公共服务平台，按经评审核定项目总投资的20%给予资助，最高不超过5000万元。10.鼓励特医食品产业发展。推动企业获得国家注册的保健食品、特殊医学用途配方食品注册，遴选有特殊医学用途配方食品生产获证意愿和能力的企业，着力解决企业产品配方注册的难点问题，帮扶企业取得特医食品注册证。新获批国家注册的保健食品、特殊医学用途配方食品，首次在雄安新区生产结算后，按该品种年营业收入的5%予以奖励，单个企业每年最高不超过1000万元，连续奖励3年。11.推动药物临床应用和研究。支持新区医疗机构搭建临床研究信息平台、临床试验招募平台，符合条件的医疗机构积极参与药物、器械临床试验，对仅用于临床试验的病床不计入医疗机构总病床，不规定病床效益、周转率、使用率等考评指标。雄安新区的注册药企在中国境内完成Ⅰ—Ⅲ期临床试验并获得上市许可的创新药，鼓励新区医疗机构按照“随批随进”的原则直接使用，给予其最高不超过实际使用产品金额3%的奖励，单个医疗机构奖励每年合计最高不超过500万元，且不纳入医疗机构药占比和耗占比的考核范围。对于按照临床试验质量管理规范（GCP）获得临床试验资质的医疗机构，每年为相关企业提供临床试验服务项目，达到5、15、30项以上的，给予新区牵头医疗机构最高不超过100万元、200万元、300万元资助。12.打造高水平生物医药开放创新发展集聚区。以自贸试验区为载体，加快推动一系列生物医药领域前沿技术、创新政策和重大项目落地，打造高水平生物医药开放创新发展集聚区在自贸试验区内申请开展天然牛黄进口监管一体化试点，促进中医药健康发展。优先在自贸试验区布局建设基因数据中心。优先支持区内企业开展新型生物治疗业务和跨境电商零售药品进口业务，积极申请国家试点并给予配套政策支持。13.打造生物医药产业人才高地。支持新区医疗机构、重点企业引进创新资源，瞄准前沿技术和产业发展趋势，引进一批高层次人才及团队，在创新创业、落户、住房、医疗、子女入学、特岗特薪等方面享受相应政策优惠，具体按照新区人才引进相关政策予以支持。14.按照“一事一议”予以支持。对雄安新区生物医药产业发展、产品上市、成果转移转化有重大贡献或具有指导和促进作用的企事业单位，或对地方经济有明显带动作用的重大生物医药类项目，按照“一事一议”予以支持。本政策与新区已出台的政策重复或同一事项适用于多项优惠政策内容的，按“就高、从优、不重复”的原则予以支持；且奖励总额不得超过其当年对新区地方财力的实际贡献，获得资金支持的单位5年内若主动迁离新区的需退还支持资金。本措施自印发之日起施行，有效期2年。

圈养大熊猫(雄：左图 雌：右图)在墙面和护栏上擦蹭臀部留下气味 　　在人类的眼中，所有的大熊猫不论雌雄，其外形、体态和毛色等都是相同的，大熊猫个体之间如何相互识别?划地盘和吸引异性是动物世界最为热衷的头等大事，即使憨态可掬的大熊猫也对这两件大事具有战略意识，大熊猫们如何吸引配偶和示警天下?它们采用什么方式来区分亲属和非亲属，从而避免和近亲个体交配繁殖?对于科学家来说，揭示大熊猫“相亲”的秘密是很有意思的课题。 　　在国家自然科学基金、中国野生动物保护协会和中国保护大熊猫国际合作项目等资助下，中国科学院动物研究所、北京师范大学、美国华盛顿大学及卧龙大熊猫自然保护区的两项合作研究日前分别在国内外期刊上发表文章称，大熊猫的肛腺气味可以充当它们的身份证，从而帮助大熊猫划分自己的地盘 在发情交配季节，雄性个体的尿液还充当了区分亲属和非亲属的主要标志物。这两项新成果对解释圈养雌性大熊猫的配偶选择行为，进一步推动野生大熊猫的保护工作具有重要的理论意义。 　　大熊猫也有“身份证” 　　有关大熊猫肛腺含有性别和个体“气味指纹”的研究结果近日发表在国际化学生态学会官方刊物《化学生态杂志》(Journal of Chemical Ecology)上，该结果修正了Hagey和 MacDonald于2003年发表在该杂志上的类似研究。这也是我国有关大熊猫化学通讯的研究成果第一次刊发于国际专业权威杂志上。 　　看过野生大熊猫录像或者去过动物园繁育中心的人会发现，野生和圈养大熊猫经常在地面、墙面或者树干上擦蹭胖胖的臀部，其实那是在遗留一些气味标记，有时也会通过排尿的方式遗留标记。哺乳动物化学信息素的研究和分析是近几年的热门研究领域。文章作者之一、中科院动物所副研究员张健旭在接受《科学时报》采访时介绍说：“肛腺是哺乳动物的一个重要气味腺，大熊猫正是通过肛腺标记，将分泌物留在领域内的物体上传递信息，从这些气味信息中，我们可以辨识大熊猫的一些特征。”擦蹭臀部的小动作实际上是大熊猫在出示自己的“身份证”，即向它的同类传递自己的性别、性成熟、健康状况等信息。 　　研究人员利用常规的溶剂萃取和气质联用分析，从16只成年大熊猫的特化气味腺体——肛腺的标记物中检测到39种成分。但其间并没有发现性别特有的化合物。但之前，张健旭等研究人员已经确定了啮齿类动物等信息素建立的方法，于是研究人员以这个方法为基础，将39种成分中含量较高的21个化合物的相对含量进行定量比较找到了其中的成分，即：5-甲基乙内酰脲、吲哚和芥酸在雌性中含量较高，角鲨烯和对苯二酚在雄性中含量较高。它们分别被确定为雌性和雄性的推定信息素，证明肛腺标记物存在传递性别信息的物质基础，即性别的气味指纹。 　　另一方面，研究人员通过个体特有成分，各主要成分组成的个体间变异度(相对标准差)以及同一个体不同肛腺标记物化学组成的聚类分析，证明肛腺的气味含有大熊猫的个体信息，即与DNA指纹相类比的个体气味指纹。 　　这样，研究人员逐步认识到，大熊猫通过肛腺标记，将分泌物留在领域内的物体上以传递信息，其性别和个体“气味指纹”是传递相应嗅觉信息的物质基础，在大熊猫配偶识别、领域行为等方面有重要作用。 　　另外，此前有研究人员已经研究并公布了吲哚、角鲨烯和一些直链脂肪酸等成分，这次研究不但证实了这些成分，还从大熊猫肛腺气味中新发现了三种醛类、苯乙酸、5-甲基乙内酰脲、对苯二酚、苯丙酸和芥酸等成分。 　　“但所有这些成绩还只是迈了一小步，我们正在考虑进一步利用行为实验验证这些推定性信息素的活性，并将研究处于繁殖期的大熊猫的化学信息素的变化情况。”张健旭说。 　　凭借尿液“认亲择偶” 　　而另一项合作研究成果发表在《科学通报》第9期上的《雄性大熊猫尿液中包含亲缘关系的信息》。北京师范大学生命科学学院副教授刘定震带领的研究组发现，大熊猫肛腺分泌物和尿液是用于其亲缘识别的主要亲缘气味源。 　　近亲回避是动物(包括人)的本能行为。动物一般通过一些特殊的机制来完成这种回避，如某一雄性(或雌性)个体在性成熟前离开出生地，扩散到其他的地方，并与那里的同类繁衍后代。如果分布区狭窄，它们会通过一些特殊的辨别机制区分亲属和非亲属，从而避免和近亲个体交配繁殖。因为近亲繁殖会导致个体适合度的下降。 　　刘定震说，除非在发情交配季节，一般大熊猫相互间不会发生直接的接触。气味标记就是它们保持相互联系、护卫家域和维持社会等级的主要方式。课题组人员采用气相色谱和质谱联用(GC-MS)技术，对采自卧龙中国保护大熊猫研究中心不同年龄、性别的大熊猫尿液和肛腺分泌物化学成分进行了初步分析，并与个体间的亲缘关系进行相关分析。他们发现了一个非常有趣的结果——大熊猫的尿液中包含有关亲缘关系的信息，即亲属之间在尿液的化学物质成分及其比例上是相似的，而且这种亲缘信息仅存在于发情季节的成年雄性个体尿液中，幼年、雌性个体的尿液及非发情季节的雄性个体尿液则缺少该信息。 　　大熊猫属独居型动物，行为学观察表明，野生和圈养大熊猫都表现强烈的配偶选择行为。对于雄性不参与亲代抚育和后代关怀的一夫多妻制中的雌性，其较雄性参与后代抚育的单配制中的雌性，选择配偶时会更为慎重。每年仅在春季发情一次的雌性大熊猫就更符合这种情况。 　　“但是，若在这个短暂的时间中失去交配、繁殖的机会，它们则将错过一年的繁殖。根据测算，如果野生大熊猫错失一次繁殖期就意味着在其生命周期中繁殖成功率降低16%~20%。面对如此大的代价，雌性大熊猫应选择最合适的配偶使其繁殖成功率最大。所以，在选择配偶的过程中，寻找一个既非过分近亲也非过分远亲的雄性配偶就显得尤为重要。”刘定震进一步解释说。 　　这是首次在大型哺乳动物的尿液中发现这种亲缘信息。科学家曾在小型动物，如金仓鼠和野生北美河狸的研究中证实亲缘气味的存在。刘定震说：“虽然有关亲缘气味产生的内在基因机制还不是十分清楚，但一些前瞻性的研究表明，基因和皮肤腺体的化学分泌物是协同变化的。肛门腺或肛腺在食肉类动物中尤为发达，其腺体分泌物经常被用来进行化学通讯。尽管目前人们对这种腺体在食肉类动物中的广泛存在是趋同进化还是趋异进化现象还不是十分清楚，但大家普遍认识到其在食肉类动物的社会生活和相互通讯中所起的重要作用。”