小牛胸腺

来自英国和比利时的一组研究人员近日在《Science》杂志上发表了人类胸腺的单细胞转录组图谱，对人类T细胞的发育进行了高分辨率的普查。共同通讯作者、比利时根特大学的Tom Taghon教授表示：“我们现在非常了解T细胞如何在健康组织中形成。我们能够从发育中的胸腺和肝脏中鉴定出相似的前体细胞，且我们相信这些前体对于启动胎儿的T细胞发育和建立完全有功能的胸腺器官至关重要。”胸腺是T细胞发育和T细胞受体（TCR）库形成的关键器官，可以帮助人们形成适应性免疫。胸腺中的T细胞发育在空间上是协调的，而且这一过程需要胸腺微环境中的各类细胞精心配合。为了绘制一个完整的胸腺细胞图谱，研究人员从发育期、儿童期和成年期的人类胸腺样本中分离出细胞，并进行单细胞RNA测序。在开展质量控制去除doublet后，他们从发育中的胸腺中获得了138,397个细胞，从出生后胸腺中获得了117,504个细胞。他们对细胞簇进行注释，标记为40多种不同的细胞类型或状态。为了比较人类胸腺和小鼠胸腺的结果，他们随后利用出生后4周、8周或24周的小鼠样本生成了一份完整的小鼠胸腺单细胞图谱，并将这些数据与先前发表的产前小鼠胸腺scRNA-seq数据相结合。成熟T细胞的整合分析表明，不同物种之间的细胞状态有交叉。人类的GNG4+ CD8αα+ T细胞与小鼠的上皮内淋巴细胞前体A型最为相似，不过它们之间也存在高度差异表达的基因，表明其功能存在潜在差异。研究人员还比较了不同细胞的TCR库，以分析不同类型的细胞之间是否存在TCR库的差异。他们观察到，CD8+ T细胞与其他细胞明显分离，这个趋势在所有样本中都是一致的。这与外周血中分离出的幼稚CD4+/CD8+ T细胞极为相似。作者写道：“我们从人类胸腺中鉴定出50多种不同的细胞状态。在胚胎发育以及儿童和成年时期，人类胸腺细胞的丰度和基因表达谱都在动态变化。”研究人员还鉴定出全新的人胸腺成纤维细胞和上皮细胞亚群，并对其进行定位。通过计算机模拟，他们还预测出人类T细胞发育的轨迹，从胎儿肝脏中的祖细胞到多种成熟的T细胞。利用这一轨迹，他们还构建了驱动T细胞命运决定的转录因子框架。作者总结道，他们此次绘制的人类一生的胸腺单细胞转录组图谱以及不同物种的转录组图谱对天然组织微环境下的T细胞发育进行了高分辨率的普查。“人类和小鼠胸腺之间的系统比较突出了人类特有的细胞状态和基因表达特征。我们详细的T细胞发育网络将有助于建立体外类器官培养模型，从而真实地再现体内的胸腺组织。”资深作者、纽卡斯尔大学的Muzlifah Haniffa教授还指出，胸腺细胞的图谱可帮助研究人员阐明发育中胸腺的细胞信号，揭示哪些基因打开才能将免疫前体细胞转化为特异性T细胞。“这张图谱可作为在体外改造T细胞的参考图谱，为人们提供量身定制的治疗方案，”他说

p style=" text-indent: 2em " 据《自然· 通讯》杂志发表的一项概念验证研究，英国弗朗西斯· 克里克研究所和伦敦大学学院的科学家利用人类干细胞和生物工程支架，重建了人类免疫系统中的重要器官——胸腺，该项研究朝着构建可用于移植的人工胸腺迈出了重要一步。 /p p style=" text-indent: 2em " 胸腺是一个胸部器官，在免疫系统中起着至关重要作用的T淋巴细胞成熟于此。如果胸腺无法正常工作或无法在子宫内胎儿发育期间形成，则可能导致疾病，例如人体无法抵抗传染病或癌细胞的严重免疫缺陷疾病，或是免疫系统错误攻击患者健康组织的自身免疫疾病。 /p p style=" text-indent: 2em " 在新研究中，科学家们使用了在手术期间必须切除的患者器官的干细胞来重建胸腺。当被移植到小鼠体内时，经过生物工程改造的胸腺能够支持成熟的功能性人类T淋巴细胞的发育。这是科学家首次成功地重建完整人类胸腺。 /p p style=" text-indent: 2em " 为了重建该器官，研究人员从患者那里收集了胸腺，并在实验室中将捐赠组织的胸腺上皮细胞和胸腺间质细胞培养成数十亿个细胞的菌落。为获得胸腺的结构支架以便于用培养的胸腺细胞重新组装，研究人员开发了一种从小鼠胸腺中去除所有细胞仅保留结构支架的新方法。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究人员给器官支架注入了多达600万个实验室培养的人类胸腺上皮细胞以及间质细胞。细胞生长在支架上，仅5天后，器官已发展到与9周大的胎儿相似的阶段。最后，研究人员将这些胸腺植入小鼠体内。他们发现，超过75％的胸腺能够支持人类淋巴细胞的发育。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究人员表示，胸腺移植后常常导致免疫系统排斥移植体。通过移植从器官供体的胸腺中提取的细胞生长出的胸腺，或许能克服这一问题，从而消除患者在余生中服用免疫抑制剂的需求。 /p p br/ /p

美国科学家首次培育出对牛病毒性腹泻病毒（BVDV）具有抗性的基因编辑小牛，小牛对病毒的易感性显著降低，并且没有表现出明显的副作用。研究发表在《美国国家科学院院刊Nexus》上。　　BVDV是影响全球牛群健康的最重要病毒之一，自1940年代首次被发现以来，科学家们一直对其展开研究。这种病毒不会影响人类，但在牛群中具有高度传染性。　　BVDV对怀孕的奶牛来说可能是灾难性的，因为它可以感染发育中的小牛，导致自然流产和低出生率。一些受感染的小牛存活到出生并终生感染，再将大量病毒传播给其他牛。尽管已有疫苗可用，但控制传播依然是一个难题。　　在过去的20年里，科学家发现了导致奶牛感染的主要细胞受体（CD46）以及病毒与该受体结合的区域。研究人员在最新研究中修改了病毒结合位点以阻止感染。　　参与该项目的美国农业部农业研究局肉类动物研究中心科学家表示，新研究的目标是使用基因编辑技术稍微改变CD46，这样它就不会与病毒结合，但仍会保留其所有正常的功能。　　科学家们在细胞培养中看到有希望的结果后，使用CRISPR/Cas9系统编辑了牛皮肤细胞，在CD46受体中交换了6个氨基酸，培育出携带改变基因的胚胎。这些胚胎被移植到代孕奶牛体内，以测试这种方法是否也能减少活体动物的病毒感染。　　第一头CD46基因编辑小牛“金格”已于2021年7月19日健康出生。小牛被观察了几个月，然后用病毒进行“攻击”以确定它是否会被感染。它与另一头感染BVDV的小牛一起生活了一个星期，这头小牛出生时就会传播病毒。金格的细胞对BVDV的易感性显著降低，且没有观察到不良健康影响。　　BVDV并非罕见病毒，只要养牛业发达的国家它均有流行，病毒性腹泻甚至已成为美国牛场中的主要传染病。如今这项概念验证研究，证明了通过基因魔剪显著降低相关疾病负担完全可行。鉴于BVDV感染也会引发其他细菌性疾病，因此这一成果还能减少养牛业中抗菌素和抗生素的使用，为人们提供更安全健康的乳制品或肉制品。但下一步，科学家们还要继续密切观察小牛金格在生产和抚养后代方面的能力。