贝托斯汀

倍他司汀（Betahistine 1）是临床上常用的药物。主要用于治疗缺血性脑血管病，血管性头疼、眩晕综合征和梅尼埃综合征。方案 1. 倍他司汀合成示意图目前常见合成方法之一是甲胺（3）和2-乙烯基吡啶（2）之间通过氮杂迈克尔（胺烯加成）反应得到。（方案1， （a）） 常规釜式工艺中，需要较长的反应时间（8小时）来提高转化率（方案1，（b））； 2-乙烯基吡啶受热易发生聚合产生杂质（化合物4、5、6），很难获得高纯度产品； 2-乙烯基吡啶为易燃危险化学品，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物，生产中存在不安全因素。为了提高生产过程的安全性以及产品质量，该过程的连续流工艺研究具有重要意义。本文将介绍华东理工大学药学院叶金星课题组于2021.5.15发表在OPR&D上，关于倍他司汀连续流工艺研究成果（方案1，（d））。 该工艺以2-乙烯基吡啶和饱和甲胺盐酸盐水溶液为起始原料，同时使用哈氏合金盘管反应器和碳化硅微反应器进行了连续流工艺研究。研究过程考虑到生产成本和安全性，作者选用盐酸甲胺作为胺化试剂。为了避免连续流合成过程产生沉淀堵塞反应通道，作者首先对溶剂进行了筛选。二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、 i-PrOH、EtOH和水加热在110oC， 5 小时高压封管反应。如表1所示，在上述溶剂中均未观察到沉淀。实验表明，水作为溶剂可以得到较高的转化率和选择性(表1，entry 7)。表 1. 合成倍他司汀的溶剂筛选 二、哈氏合金盘管反应器连续流工艺研究1、研究者首先研究了在哈氏合金盘管反应器中的连续化工艺（如图1）。 图 1. 倍他司汀合成的连续流设置经过实验分析在3.0 mL哈氏合金反应器上，可连续合成倍他司汀。在反应温度170 °C ，停留时间为2.1分钟，系统压力7bar的条件下，反应转化率可达98%，选择性为94%。三、在 SiC微反应器中的连续流工艺研究由于在高温高压条件下反应体系中氯离子的强腐蚀作用，哈氏合金反应器盘管在长期工业生产中不可避免地会被腐蚀。高的流量可能会使加热操作变得更加困难和危险，需要更安全的保护。烧结碳化硅 (SiC) 的耐腐蚀性远远大于哈氏合金，可应用于更苛刻条件下的高腐蚀性试剂。故在倍他司汀的连续流放大合成中，作者使用了带有静态混合元件的市售模块化 SiC 反应器（图 2)。图 2. 在 SiC 反应器中合成倍他司汀的连续流设置使用SiC微反应器，在 45 mL min-1 的总流速下，将甲胺盐酸盐的量增加到 1.9 当量，可实现完全转化（99.94%，表 4 Entry4）。表 4. 在 SiC 反应器中连续流动合成倍他司汀的放大实验SiC 反应器中的优化条件：2-乙烯基吡啶（流速：15 mL min-1），甲胺盐酸盐 (9.0 M) 水溶液（流速：30 mL min-1），在 170 °C ，停留时间为 2.4 分钟的条件下，转化率 99.94%，选择性为 94%。在上述条件下长时间运行，过程稳定，没有发生堵塞现象。 连续流反应与釜式反应的比对研究者同时进行了纯化改进和杂质分析，得到高纯度产品（99.9%）。连续流工艺与间歇工艺的比较（表 5）。表 5. 合成 1.0 kg 倍他司汀的间歇法和连续流法的比较结果讨论本研究成功实现了倍他司汀的连续合成；在 SiC 反应器中， 170 oC， 2.4 分钟，总流速为 45 mL min-1 的条件下，实现了高转化率 (99.94%) 和高选择性 (94%) ，该结果优于盘管反应器的实验结果；长时间连续运行，过程稳定，产品质量可靠；通过优化精馏提纯工艺，得到高纯度产品（99.9%）；以水作为溶剂的新工艺节能、省时且经济，与釜式工艺相比，PMI 降低了 50%。参考文献:OPR&D, 2021,5(15)

p style=" text-indent: 2em text-align: center " strong 中国科协办公厅关于开展青年人才托举工程第四届项目申报工作的通知 /strong /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " strong 科协办函学字〔2018〕159号 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 各全国学会、协会、研究会，各学会联合体： /p p style=" text-indent: 2em " 按照中国科协2018年工作总体部署，根据《中国科协青年人才托举工程管理办法》（以下简称《管理办法》）和《中国科协青年人才托举工程实施细则》（以下简称《实施细则》）有关要求，现将中国科协青年人才托举工程第四届（2018-2020年度）项目（以下简称本届项目）申报工作有关事项通知如下： /p p style=" text-indent: 2em " 一、工作目标 /p p style=" text-indent: 2em " 本届项目拟资助培养300-400名32岁（1986年6月30日以后出生）以下青年科技工作者（以下简称被托举人，须满足《实施细则》所规定的被托举人遴选条件）。其中，中国科协通过全国学会、协会、研究会（以下简称全国学会，含学会联合体)选拔资助200名；全国学会（包括学会联合体的成员学会）按照《管理办法》和《实施细则》相关要求，通过自筹资金的方式选拔资助100-200名。 /p p style=" text-indent: 2em " 二、申报对象 /p p style=" text-indent: 2em " 1.中国科协所属全国学会； /p p style=" text-indent: 2em " 2.学会联合体。 /p p style=" text-indent: 2em " 三、申报方式 /p p style=" text-indent: 2em " 1.注册。申报单位在青年人才托举工程人才培养跟踪服务平台（网址：http://qingtuo.36ve.com）注册，注册时应先选择用户类别（全国学会用户、学会联合体用户等），使用项目联络人手机号码作为用户名，注册成功后即可登录账户进行网上项目申报。青年人才托举工程往期立项单位，可使用已有管理账户直接登录，进行网上申报。 /p p style=" text-indent: 2em " 2.申报。项目申报单位在网上完成《项目申报书》（样本见附件，以申报平台内版式为准）填写并下载打印带有自动生成二维码的《项目申报书》，将《项目申报书》（一式4份）及其相关证明材料按要求签字盖章后，报送至中国科协培训和人才服务中心科技人才服务处，并在信封上注明“青年人才托举工程项目申报”字样。报送截止时间为8月20日17:00（邮寄以邮戳时间为准），申报平台同时关闭，逾期不予受理。 /p p style=" text-indent: 2em " 四、进度安排 /p p style=" text-indent: 2em " 1.项目申报（8月20日前）。中国科协发布项目实施工作的通知，启动申报工作。全国学会严格按照《管理办法》《实施细则》的申报条件自愿申报。鼓励各申报单位建立各自的青年人才储备库。 /p p style=" text-indent: 2em " 2.项目评审（8月30日前）。中国科协按照评审指标，组织评审会议。评审会议采取现场答辩、专家评议和无记名投票的方式。 /p p style=" text-indent: 2em " 3.公布立项（9月10日前）。中国科协按照相关工作程序确定项目实施单位，分配资助名额，并对外公示。 /p p style=" text-indent: 2em " 4.人才遴选（9月20日前）。项目实施单位严格按照分配资助名额及《管理办法》《实施细则》相关工作要求，组织被托举人的遴选工作。按时将被托举人人选、培养方案等材料报中国科协，并根据工作计划签署年度《项目合同书》。 /p p style=" text-indent: 2em " 5.组织实施（9月30日前）。中国科协启动项目经费拨付工作，自筹经费的项目实施单位须按照中国科协的总体要求和工作进度统一安排经费执行工作。项目实施单位按照工作计划，启动被托举人培养工作，并配合中国科协做好被托举人成长过程的跟踪记录，接受中国科协的监督指导。 /p p style=" text-indent: 2em " 五、有关要求 /p p style=" text-indent: 2em " 1.全国学会须根据《管理办法》和《实施细则》制定各自的实施方案，组织开展人才遴选、资助和培养等具体工作。 /p p style=" text-indent: 2em " 2.军委机关有关部门单独组织实施特殊科技领域的青年人才托举工作，有关要求另行通知。 /p p style=" text-indent: 2em " 3.学会联合体由责任学会负责项目申报工作，并承担本届项目三年内的组织实施等工作。以学会联合体形式申报项目的，联合体的成员学会不能再以学会形式单独申报（自筹资金资助方式除外）。同时加入多个学会联合体的学会，只能选择参加一个联合体进行申报。以学会联合体形式申报，须全体成员学会同意。 /p p style=" text-indent: 2em " 4.通过自筹资金资助青年科技工作者的项目申报学会，须在申报项目前完成资金筹集工作，并提供资助协议、文件、资金到账明细等有效证明材料。无法提供有效资金核验证明或证明材料审验不合格的申报学会不得参加项目评审。 /p p style=" text-indent: 2em " 5.第一届青托项目专家测评结果为“不合格”的项目实施单位，暂停第四届青托项目申报。 /p p style=" text-indent: 2em " 六、联系方式 /p p style=" text-indent: 2em " 1.业务咨询 /p p style=" text-indent: 2em " 中国科协学会学术部学会管理处 /p p style=" text-indent: 2em " 联 系 人：徐& nbsp 腾& nbsp 唐昆仑 /p p style=" text-indent: 2em " 联系电话：010-68571435 /p p style=" text-indent: 2em " 2.材料接收 /p p style=" text-indent: 2em " 中国科协培训和人才服务中心科技人才服务处 /p p style=" text-indent: 2em " 联 系 人：王子源& nbsp 熊伊雪 /p p style=" text-indent: 2em " 联系电话：010-62165283& nbsp 010-62166293 /p p style=" text-indent: 2em " 报送地址：北京市海淀区学院南路86号综合业务楼西侧706 /p p style=" text-indent: 2em " 邮& nbsp & nbsp & nbsp 编：100081 /p p style=" text-indent: 2em " 电子信箱：kjrc@cast.org.cn /p p style=" text-indent: 2em " 3.申报系统技术支持 /p p style=" text-indent: 2em " 联 系 人：陆& nbsp 华& nbsp 姜宏煜 /p p style=" text-indent: 2em " 联系电话：010-56239889 /p p style=" text-indent: 2em " 附件：青年人才托举工程项目申报书（样本）.doc /p p style=" text-indent: 2em text-align: right " 中国科协办公厅 /p p style=" text-indent: 2em text-align: right " 2018年7月30日 /p p br/ /p p br/ /p p br/ /p

作为全美久负盛名的顶级医学院之一，贝勒医学院在生物医药领域一直处于世界领先地位，此次我们造访了其药物研发中心(Center for Drug Discovery)，了解了其最新的研究进展，同时研发中心主任贾斯汀安林(Justin Anglin)博士向我们展示了正在进行的男性避孕的新药开发项目。在整个药物研发中心的新药开发过程中，Biotage提供了整套从合成到研发的快速解决方案。 在此次交流过程中，贾斯汀安林(Justin Anglin)博士向我们介绍了他们正在努力攻克的项目以及相关Biotage产品的互动交流。以下为相关内容： 能否介绍一下您目前正在研究的项目？ 我们正在研究应用于激酶靶点的抑制剂，使其用于治疗各类肌肉坏死或者萎缩等病变，很多病人在长时间的住院之后，很容易出现这一类肌肉病变或者萎缩问题；通过机理研究，我们发现通过抑制此类激酶可有助于肌肉生长并阻止肌肉萎缩，因此，我们希望可以找到一些抑制剂能够诱导肌肉生长并阻止其萎缩。此外，我们还在进行一个男性避孕药项目的研究，马蒂马祖克（MartyMatzuk）是此项目的负责人，这也是他负责的最大项目之一；他通过对整个基因组进行基因敲除，确定了几十个潜在的药物靶点，他知道哪些基因是精子特有的，因此我们通过DNA编码库对这些小分子配体进行了系统的筛选；通过这样一系列的筛选，我们希望能够找到一种安全的男性口服避孕药。关于此项目的建立，我们走访了很多用户，人们对此都保持着积极乐观的态度，此用药可以进一步增加男女双方之间的信任，提供更多的安全保障，为男女平等架起更加友善的桥梁。 可以简单介绍一下目前您实验室的项目分工情况吗？ 我们一直在做项目，包括刚刚提及的肌肉调节以及男性避孕等项目，一直以来，大家都在为项目做着相关的研究性工作，我负责项目的分配，也在积极的投入到具体的实验研究当中去，目前包括我在内，实验室有五名成员，每个人都在独立运行，管理着自己的项目。同时我们和德克萨斯州的一些其他实验室也有相关的合作。 目前有多少项目是需要用到Flash快速纯化系统（过柱机）的呢？ 所有的项目都需要，除了Medchem项目之外，所有的潜在药物活性分子都需要通过Biotage的仪器进行纯化，以确保纯度。 作为一名经验丰富的药化专家，在您看来，Flash色谱系统在您的项目中起到怎么样的作用呢？Biotage Flash色谱系统在我们的研究过程中起到了非常关键的作用，如果没有很好的纯度和质量控制，后期的毒理药理实验是很难想象的，Biotage Flash系统为我们的纯化节约了大量的时间，通过Isolera 纯化后的样品，可在质谱和核磁下得到非常清晰的结果，可以保证其纯度和质量，这样让我们对后续的研究更有信心。 在实验室工具的选择上面，那些因素因为是您首要考虑的？在我看来，效率和质量是我最在乎的两个点，比如Isolera，在我们使用它的时候，我们觉得它为我们带来了便利和速度，并且持续的高效稳定，这就是我们选择Isolera最重要的原因，所以此后为了更高效率的处理纯化后的馏分，我们引进了V-10 Touch，这两个设备搭配起来之后，样品的纯化以及溶剂蒸发一气呵成，Biotage提供的一整个实验流程的解决方案为我们提供了巨大的便利。 可否具体描述一下Biotage全流程解决方案是如何改变您的实验过程的呢？ 贝勒医学院在化学和生物领域拥有着领先世界的技术，我们的DNA编码化合物库非常优秀，但需要进行大量的化合物的合成和测试，Biotage提供了从合成到蒸发的整个全流程的仪器服务，在此基础上，我们可以非常快速的得到目标化合物，目前来看，Biotage仪器在我们的整个研发过程中都不可或缺。通过Intitiator+，我们可以在一个小时内，完成八个目标化合物的合成，而在以前，同样的八种样品的合成，最起码需要12个小时以上；另外合成结束后，我们可以使用Isolera + V-10Touch的系统组合在一天之内分离并旋干16种以上样品，节约了大量的人力，物力以及时间成本。当使用Isolera 系统进行反向分离的时候，我们倾向于使用13×100mm的收集支架，另外对于V-10 Touch而言，20mL的瓶子是我们最常用的样品瓶型号。“Biotage全流程服务，让研发更加快速高效” 在日常实验中，您使用Biotage仪器的频率高吗？高，几乎每天都在使用，从目前来看，如果没有Biotage的仪器，实验室的运转很可能都会出现问题。 在现有的组织架构下，您是如何安排和学生一起进行研究工作的呢？目前我有一个来自莱斯大学的本科生，她非常聪明，她也非常喜欢使用Biotage的仪器，另外我还有一个来自生物系的学生；同时作为BCM smart项目的一部分，每年暑假我们还有来自全国各地不同学校的暑期学生参与到我们的项目当中来。在医学院，我们主要以研究为导向，所以我们并不会总是有化学专业的学生，我认为，对于不熟悉medchem的学生来说，看到目前实验室的配置可能会让他们有些许震惊，尤其那些来自教学实验室的学生。不过所有人都会很快并熟悉使用Biotage的仪器，这对他们来说比较简单，同事也可以帮助他们完善一些关于制备色谱方面的知识。 您的现有的项目条件，您还有哪些期待和规划呢？我希望，后期可以在现有的V-10 Touch基础上加上一个多样品处理转盘，这样我们就不需要手动换样品了，如果经费充足，我甚至想要再买一台V-10 Touch，这样可以解决目前运力不足的问题。我有看到布莱恩默瑟正在试用新款Flash制备，后续我们也希望可以引进新款；另外我们目前还有一个多肽项目，我们正在考虑引进一台Alstra全自动微波多肽合成系统。