二氯乙酰氯

聚焦“癌症之王”胰腺癌，其发病隐匿性强，致死率高，五年生存期不足5% WHO最新预测数据显示， 2030年胰腺癌致死率将上升到全球癌症引起死亡的第二位。目前胰腺癌的诊疗面临四大严峻挑战，1)缺乏有效生物标志物用于早期预警诊断 2)发病隐匿的分子机制不明 3)缺乏决定性药物靶点 4)由于铂类药物抗药和副作用频发，临床治疗缺乏安全有效药物。究其原因，胰腺癌发病机制复杂，缺乏对其深层次分子科学认知和新研究策略。　　基于课题组胰腺癌代谢特征谱和生物标志物的前期研究基础， 上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室吕海涛课题组近期在国际权威药理学杂志Pharmacological Research上发表题为“Functional metabolomics revealed the dual-activation of cAMP-AMP axis is a novel therapeutic target of pancreatic cancer”的研究论文，重点报道利用课题组新开发的功能代组学Spatial Temporal Operative Real Metabolomics (STORM)策略，全新精准鉴定、空间可视化、动态补获和靶向调控AMP-cAMP axis是胰腺癌的潜在新靶点，确定临床常用药物吉西他滨是通过调控AMP和cAMP的关键底物ATP的生物合成，促进AMP和cAMP显著累积，进而激活AMPK信号通路的磷酸化过程和PKA信号通路，而系统发挥抑制胰腺癌肿瘤生长作用。本研究有如下三点创新：1)构建全新的STORM功能代谢组学策略，实现胰腺癌决定性功能代谢物的精准定性、空间可视化、动态补获和靶向合成调控 2) 运用STORM策略发现治疗胰腺癌潜在的新靶点AMP-cAMP axis 3)本研究将为胰腺癌药物分子的快速筛选评价提供全新靶点。此外，通过制剂优化等手段增强吉西他滨对新靶点的靶向性，将有助于改善其治疗胰腺癌的有效性。　　论文第一作者为上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室2020级博士生(直博)刘京净同学，2019级硕士生(已毕业)王天宇同学等参与部分工作，论文通讯作者为上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室吕海涛研究员(长聘教席)。本论文研究工作的开展得到科技部国家重点研发计划课题、国家自然科学基金，上海自然科学基金，国家转化医学中心(上海)重点项目，安捷伦科技ACT-UR奖项目和上海市院士专家工作站项目等支持，在此致谢!　　论文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106554　　功能代谢组科学实验室(Laboratory for Functional Metabolomics Science, LFMS)简介：　　实验室成立于2016年9月，主体依托上海交通大学系统生物医学研究院，系统生物医学教育部重点实验室和系统生物医学111引智计划等一流科研设施平台，目前建有完善的组学分析平台、细胞生物学平台、细胞与动物实验设施，生物信息学分析平台等。近五年，实验室在国家重点研发计划，国家自然科学基金、上海自然科学基金，国家转化医学研究中心和上海交通大学，上海市院士专家工作站(专家级)，安捷伦科技(中国)，SCIEX中国和鹿明生物科技等基金项目支持下，重点开展面向生命健康科学交叉应用的下一代功能代谢组学研究(Spatial Temporal Operative Real Metabolomics-STORM 和Spatial Temporal Operative Real Metabolomics Plus-STORM+)。主要围绕功能代谢组学理论与方法学创新，及其生命健康交叉科学领域的微生物源/中药源功能天然产物的治疗发现等关键科学问题，开展了系列探索性研究工作，主要在如下三方面取得阶段性新进展：1) 创新功能代谢组学理论与方法学 2) 基于功能代谢组学阐明微生物铁载体的新功能和生物膜形成的新机理 3) 基于功能代谢组学革新肝胆胰疾病诊断与解析天然产物治疗疾病的新机制：　　PI: 吕海涛博士，上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室研究员(终身教席)/博士生导师, 英国皇家化学会会士(FRSC), 英国皇家生物学会会士(FRSB)，TALENT-100和绿色通道引进高层次人才，Faculty Opinions (F1000 Prime)Faculty 专家，澳门科技大学兼职教授/博导，功能代谢组科学实验室主任, 上海院士专家工作站(专家级) 首席专家。主要研究方向：生命健康交叉应用驱动的下一代功能代谢组学研究(STORM和STORM+)。先后主持国家重点研发计划课题等10多项课题 权威杂志发表SCI检索论文58篇 任中国生物物理学会代谢组学分会副秘书长等，Pharmacological Research-Section主编和Royal Society Open Science 副主编等 安捷伦科技ACT-UR奖获得者。

2013年6月15日，据欧盟网站消息，欧盟发布(EU)No 545/2013号委员会条例，修订了(EC)No 1334/2008号食用香精香料法规，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩(3-acetyl-2,5-dimethylthiophene)作为食用香料用于食品。 　　据欧洲食品安全局2013年5月15日公布的2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩评估结果，2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩在体内外试验均具有致突变性，因此本法规将其从许可香料清单中删除。 　　同时，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为食用香料投放市场或用于食品；禁止含有香料物质2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品投放市场，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为香料进口或含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品进口。 　　对于在本法规生效前上市的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品可在其保质期内进行销售；本法规生效前进口的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品不适用于本法规。 　　本法规自公布之日起生效。

消化系统恶性肿瘤发病率及死亡率都居高不下，尤其是肝癌和胰腺癌，有着起病隐匿和进展迅速的特点，而进展期肝癌和胰腺癌大多数已丧失手术机会，导致患者预后极差[1]。因此，早筛对于肝癌和胰腺癌至关重要。目前临床上使用的肝癌和胰腺癌血清标志物分别为甲胎蛋白（AFP）和癌抗原19-9（CA19-9），但这两个指标的敏感性和特异性，都不满足早筛的需求[2,3]。近年来，基于外周血中循环肿瘤DNA和外泌体等指标的液体活检技术成功被用于癌症检测，但仍没有一项指标可应用于临床早筛[4]。于是科学界想到了检测肿瘤患者的免疫系统反应，已经有大量研究表明，肿瘤发生和进展的过程中会出现免疫细胞数量和组成的变化，而这种变化则体现为全身免疫紊乱和外周血免疫细胞亚群改变[4,5]。因此，通过外周血检测免疫细胞的组成和数量，或许可成为新的癌症早筛方法。近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授领衔的研究团队在国际消化病顶级期刊Gut上，发表了一项重要研究成果。该研究通过质谱流式细胞术（CyTOF）检测了肝癌、胰腺癌患者及健康人的外周血免疫细胞组成和数量，确定肝癌和胰腺癌中特定的免疫细胞亚群改变，并基于此构建了肝癌和胰腺癌的早期诊断模型，灵敏度和特异度都高达90%以上，具有很高的诊断效能[7]，从而为肝癌及胰腺癌的早期诊断和筛查提供了全新的策略。为获得精确且具有普遍性的结论，研究人员收集了来自了15个中心的2348个受试者的样本，其中健康人对照633例，肝病患者1131例（良性肝病341例，肝癌790例），胰腺病患者584例（良性胰腺疾病208例，胰腺癌376例），在完成样本质控后，对所有样本进行了CyTOF检测，对32种主要的免疫细胞进行鉴定（见图1），并分析癌症患者与健康人或良性疾病患者这些免疫细胞组成和数量的区别。图1.外周血中免疫细胞的鉴定研究人员发现，相比于健康人和良性疾病患者，肝癌和胰腺癌患者的外周血免疫细胞亚群有着明显区别：肝癌患者的幼稚CD4 T细胞、幼稚CD8 T细胞和效应CD8 T细胞等比例降低，而浆细胞、中央记忆性CD4 T细胞单核细胞等比例升高，且以NK细胞为代表的一些亚群会出现随着肿瘤分期的进展而比例增加的现象，在胰腺癌患者样本中这些现象同样存在。也就是说，恶性肿瘤患者的外周血中，确实存在着与健康人和良性疾病患者不同的免疫细胞亚群。为合理构建预测模型，研究人员将受试者分为模型构建组和内部验证组和外部验证组3组，通过随机森林算法鉴定出诊断肝癌的7个标志物和16个细胞亚群，以及诊断胰腺癌的8个标志物和11个细胞亚群，并以此为依据构建模型，得到了外周血免疫评分（PBIScore）这个诊断指标。PBIScore反应了人外周血中与肿瘤相关的免疫细胞亚群比例的改变，且与临床常用的肿瘤标志物AFP和CA19-9类似，PBIScore同样属于血液无创检测。那么与“前浪”相比，PBIScore这个“后浪”能否堪当大任呢？研究人员发现，PBIScore在肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组中的AUC值（反应诊断效能）分别达到了0.98、0.91和0.85；在胰腺癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组AUC值分别为0.98、0.89、0.89。也就是说，PBIScore的AUC值高于AFP和CA19-9这两个传统指标，但优势还不是十分显著。为了进一步增强PBIScore的诊断效能，研究者们将它与AFP或CA19-9联合，构建了新的评分模型——iPBIscore，使其诊断效能进一步增强：iPBIscore在肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组的AUC值分别高达0.99、0.97、0.96，胰腺癌诊断的AUC值更是达到了0.99、0.98及0.97，均明显高于PBIScore或AFP/CA19-9单独使用（图2）。图2.基于PBIScore构建的肝癌和胰腺癌诊断模型的效能大多数标志物在进展期或晚期肿瘤诊断时都能发挥出不俗的作用，但是一到早期肿瘤诊断往往会“折戟”，而对于癌症筛查来说，早期诊断才是重中之重。因此，研究人员检测了这种基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果。结果表明，AFP/CA19-9、PBIScore模型和iPBIScore模型诊断早期肝癌的AUC值分别为0.81、0.90和0.96，诊断早期胰腺癌的AUC值分别为0.88、0.89和0.95（图3）。由此可见，PBIScore模型对早期胰腺癌和肝癌具有很强的诊断能力，而且对于传统肿瘤标志物有着很好的补充作用，两者结合之后可大幅度提高肝癌和胰腺癌的早期诊断率。图3. 基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果基于PBIScore模型良好的诊断效果，研究人员推测，模型中纳入的免疫细胞亚群和肿瘤标志物、分化程度及分期等病理特征有潜在相关性。经验证，肝癌患者中，AFP阳性患者的外周血单核细胞和中央记忆性CD8 T细胞显著低于AFP阴性患者，中分化和高分化肝癌患者的中央记忆性CD8 T细胞比例远高于低分化患者（图4A）。此外，外周血免疫细胞亚群和胰腺癌肿瘤位置、疾病分期也具有显著相关性（图4B）。因此，这些外周免疫细胞亚群的失衡对于肿瘤发生、进展都有重要影响。图4.PBIScore模型中免疫细胞亚群和胰腺癌肝癌病理特征的相关性总之，这项研究通过多中心、大样本的外周血免疫细胞亚群检测揭示了外周血免疫细胞亚群紊乱对于肿瘤发生发展的影响，开发了一种可早期高效诊断肝癌和胰腺癌的早筛模型，为癌症早筛提出了一个新策略和新方向。参考文献：[1] Sharma P, Hassan C. Artificial Intelligence andDeep Learning for Upper Gastrointestinal Neoplasia. Gastroenterology. 2022 Apr 162(4):1056-1066. doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.040.[2] Melbye M, Wohlfahrt J, Lei U, et al. Alpha-Fetoprotein levels in maternal serum during pregnancy and maternal breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2000 92:1001–5.doi:10.1093/jnci/92.12.1001 [3] Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal. J Gastrointest Oncol. 2012 Jun 3(2):105-19. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2011.021.[6] Zhang Q, Mao Y, Lin C, et al. Mass cytometry-based peripheral blood analysis as a novel tool for early detection of solid tumours: a multicentre study. Gut. 2022 Sep 16:gutjnl-2022-327496. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327496.