八氟二丙醚

二甲双胍作为一种天然化合物的衍生物自1957 年上市后，历经 60 多年的发展，至今仍作为一 线药物在临床被广泛使用，而且近年来发现二甲双胍有越来越多的益处，有“神药”之称。然而业内人士谈到其具体的作用靶点时总是争论不休，以至于学术圈都觉得“神药”之所以神就是因为没有明确靶点，久而久之没有明确靶点成了“广泛共识”。今日，来自厦门大学的林圣彩教授团队经历7年的科研攻关，用“钓鱼”的方法破解了破解二甲双胍直接作用靶点之谜，围绕二甲双胍发表的论文已经有近3万篇，林圣彩团队的这项工作称得上是里程碑式的工作，相关研究以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题发表在Nature杂志上，鉴于该工作的重要意义，来自复旦大学附属中山医院李小英教授和原新加坡分子细胞生物学研究所所长 CHRIS Y H TAN对这项工作进行了精彩点评，以飨读者！如果要我们列举几种自己所熟悉的药物，那么二甲双胍一定能占据一席之地。它不仅仅是治疗二型糖尿病的一线药物：便宜、降糖效果好且副作用小，更因为近年来不断发现的各种神奇功效：降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，甚至于有潜在的抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果等，而被称为“明星”药物。特别地，对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。在国外，有数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已经展开，目的就是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福于我们的子孙后代。然而，尽管二甲双胍有着如此耀眼的作用，它的分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用——我们不知道二甲双胍的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，去借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，我们还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果我们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是（因为吃得少）一起减少，那就是要尤其慎重的。如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。厦门大学林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破。他们团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，而从2014年起，他们就对二甲双胍产生了兴趣。那时人们已经发现，二甲双胍能够通过激活一个名为AMPK的蛋白行使上述的诸多功效，然而对于它如何激活AMPK，靶点又是什么，则完全没有弄明白：和二甲双胍相比，其它合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而二甲双胍（超过临床剂量的除外）对于AMPK在体内的天然激活剂——AMP的水平提升也没有任何作用。种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的。经过探索，他们团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了一个粗略的方向（关于这条中国人自己发现的新通路，详见林圣彩团队参与撰写的重要综述：『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节）。在上述基础上，他们又经过了五年多的探索，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，相关工作以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题于2022年2月24日发表在Nature杂志上。在这一工作中，林圣彩团队首先通过和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理就像我们钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签：当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，我们就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的这个靶点是什么。通过这种方法，他们从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，他们于是从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，他们于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到了113种，真正直接结合了二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低这些蛋白，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，而敲除了PEN2，二甲双胍不但不能激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果就都不存在了。这些结果充分说明，二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK，并起到各种功效，也就是说，PEN2就是二甲双胍的靶点。林圣彩团队的这一发现无疑加深了我们对二甲双胍这一“健康密码”的理解，不但首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。有意思的是，尽管具体的分子靶点有些许不同，但二甲双胍和饥饿（葡萄糖水平下降）走的是同一条路线，即上述的溶酶体途径，可见大自然的大道至简。联想到卡路里限制可以看做是一种大尺度下的饥饿，而它和二甲双胍的功效又大有相似之处，这又让我们不得不喟叹长寿之路的万化归一，而我们祖先所推崇的辟谷养生是多么有前瞻性！当然，这一切的机制的解析的背后，离不开林圣彩团队长期以来的辛勤工作。据林圣彩老师透露，实际上在目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，事实上二甲双胍在水溶液中就像溶于其中的无数盐离子一样，而它所能结合的同样是水溶性的蛋白分子，就如同水中的各种盐离子一样，也是数不胜数。即使对于PEN2这个靶点本身，他们都发现了多个能结合二甲双胍的位点，这可能也是为什么他们课题组最后从2000多个潜在靶点中只找到了一个真正的靶点的原因。对于这种极高的“假阳性”，目前并没有任何手段加以避免，只能说是小分子和蛋白质结合的本质就是如此。因此，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。据悉，本文的第一作者马腾是厦门大学2014级博士，从博士入学时起就参与了这一系列工作，为该靶点的最终鉴定付出了长达七年的辛勤努力。而本文的另外两位共同第一作者田潇和张保锭，也都长期高强度地投入在本课题的研究工作上，和本文其他作者一起，为该靶点的鉴定做出了重大贡献。特别值得一提的是，本文的共同通讯作者之一、林圣彩教授培养的得意弟子张宸崧博士（如今也是厦门大学生命科学学院教授）长期围绕AMPK做出的一系列创新性工作，包括2017年作为第一作者发表在Nature上颠覆性工作（颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制）。我们在此期待着林圣彩团队未来能有更多的成果，也许在那时，我们“游于空虚之境，顺乎自然之理”的长寿之路，就将不再遥远。近年来，林圣彩教授以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，取得了一系列原创性成果，特别是发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism, 2013, 2014 Nature, 2017 Cell Research, 2019)。基于本团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了二甲双胍激活AMPK是通过该通路(Cell Metabolism, 2016)，以及AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research, 2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism, 2019），围绕AMPK分别与Grahame Hardie和Michael Hall发表两篇重要综述（Cell Metabolism，2018，2020）。专家点评李小英 教授 (复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任)揭开二甲双胍的神秘面纱 随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病呈现全球流行趋势。2015 年全球糖尿病患者达到 4.15 亿，预计 2040 年糖尿病患者将会上升至 6.42 亿。在糖尿病治疗药物的广阔天空中，二甲双胍无疑是一颗耀眼的明星。过去65年，二甲双胍一直作为糖尿病患者治疗的主要手段，长期占据糖尿病治疗一线药物的地位。它引导我们不断深入探索，以期真正揭开这一经典降糖药物的作用靶点和分子机制。近日，厦门大学林圣彩院士团队及其合作者发表在Nature杂志上的研究，发现了治疗剂量的二甲双胍的直接作用靶点及其分子机制，取得了历史性突破。为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。二甲双胍于上世纪20年代从植物山羊豆中分离得到，50年代法国医生Jean Sterne开始研究二甲双胍的降糖作用，直到1957成功用于糖尿病患者的治疗。二甲双胍的同类药物苯乙双胍、丁双胍等均因其乳酸酸中毒发生风险和心脏病事件死亡率增高而于70年代退出市场。70年代以来，以UKPDS为代表的大型糖尿病心血管结局研究证明二甲双胍具有显著的降糖效果、良好的安全性、对肥胖的2型糖尿病患者具有心血管保护作用，长期以来一直是2型糖尿病治疗的一线用药，也是应用最为广泛的口服抗糖尿病药物。随着二甲双胍在临床上的广泛使用，人们发现二甲双胍还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等作用。因此，解析二甲双胍的作用机制一直是科学家们的梦想。二甲双胍是一种极亲水的小分子药物，在生理情况下通常以带正电荷的质子化形式存在。其主要通过肠道上皮细胞肠腔侧的血浆单胺转运体（PMAT）吸收，而肝脏对二甲双胍的摄取主要是通过肝细胞基底侧的有机阳离子转运体1（OCT1）。二甲双胍的生物利用度约为50%-60%，1-2g/天（或20 mg/kg）二甲双胍摄入达到血药浓度约为10 µM -40 µM。既往在研究二甲双胍作用机制的不同报道中使用的二甲双胍浓度差异很大，常常远高于二甲双胍治疗剂量的血药浓度，并且二甲双胍的作用还受到给药途径的影响。这些问题都导致二甲双胍的作用机制研究产生不一致的结论。本世纪初，El-Mir和Owen分别发现二甲双胍可以特异性的作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制电子跨膜流动和膜电位形成，从而降低线粒体氧耗，并抑制三磷酸腺苷（ATP）的生成，使AMP/ATP比值升高。值得注意的是，Owen等人在实验中使用了极高浓度（10 mM）的二甲双胍处理，其结果可能无法反应真实的生理效应。Zhou等人提出：二甲双胍通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的机制抑制肝脏糖异生——该作用对于二甲双胍缓解糖尿病人的高血糖表型可能十分重要，这在深入探讨二甲双胍作用机制的漫漫长路上无疑是一个里程碑式的发现。随后，Shaw等人的研究进一步证实LKB1/AMPK信号通路的激活是二甲双胍抑制糖异生的重要分子机制。 此外，AMPK 介导的二甲双胍降低肝糖输出的可能机制还包括：1）二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达；2）二甲双胍通过AMPK信号通路，上调肝脏去乙酰化酶SIRT1基因的表达，SIRT1使CRTC2去乙酰化，促进其泛素化降解，进而下调糖异生基因的表达。除了在糖尿病中发挥作用以外，AMPK还被认为在二甲双胍所介导的延长寿命、延缓衰老等功能上发挥了作用。近年来的研究也进一步发现了许多二甲双胍不依赖于AMPK行使作用的机制，例如Foretz等人发现，在小鼠肝脏特异性敲除AMPK的α催化亚基，并未对小鼠的血糖或二甲双胍的降糖作用产生影响。而肝脏LKB1特异性敲除的小鼠，虽然在基础状态下存在肝糖输出增加和血糖升高的表现，但并不影响其对二甲双胍的反应性。进一步地，Madiraju等人的研究揭示了二甲双胍在线粒体的另一个作用靶点——线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）。二甲双胍通过抑制mGPD的活性，阻断α-磷酸甘油穿梭的过程，使NADH在胞浆内聚积，增加胞浆的还原状态而降低线粒体内的还原状态，最终使以乳酸和甘油为底物的糖异生过程受到抑制。此外，Duca等人最近的研究又为我们认识二甲双胍的作用机制提供了崭新的视角。他们发现，二甲双胍发挥降糖作用的第一靶点可能在肠道。经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。林圣彩团队发现，低剂量的二甲双胍不会引起线粒体呼吸链复合体I的抑制以及AMP/ATP比值的升高，相对地，它可与PEN2分子直接结合。结合二甲双胍的PEN2进一步与溶酶体膜ATP6AP1结合形成复合物。作为v-ATPase的亚单位，ATP6AP1与PEN2复合物则抑制v-ATPase活性，从而激活溶酶体上的AMPK（图1），这种小范围内的AMPK激活，类似于热卡限制情况下的AMPK激活，避免了整个细胞AMPK激活带来的副作用，包括心肌损伤等。林圣彩团队还分别在小鼠肝脏和肠道，以及线虫敲除PEN2，观察到二甲双胍减少肝脏脂质沉积的作用减弱，二双胍的降糖作用受到影响，以及二甲双胍延长寿命的作用消失。该研究表明，深入认识基于细胞内亚细胞器的区域化精准信号通路调控，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要。图1 二甲双胍激活AMPK机制专家点评Chris YHTan (新加坡分子细胞生物学研究所前所长，)健康活到120岁将不是梦想！【译文】人类对长生不老孜孜不倦地追求始于文明之初。著名的秦始皇49岁英年早逝，太医配制的延年益寿仙丹含有水银，对长生不老的向往让秦始皇死于水银中毒。寿命延长的追求持续到了现代。1975年，国会批准NIH建立国立衰老研究院（National Institute of Ageing）。一开始科学家们对于如何开展关于衰老的研究没有一丝头绪。我在发现了干扰素和抗氧化酶SOD-1的作用机制后，从耶鲁来到NIA，这些基因也和神经疾病及长寿相关。衰老过程伴随位于染色体两侧的DNA序列--端粒的改变，端粒酶可以阻止端粒变短。寻找激活端粒酶的分子给予了科学家长生不老成药的希望。但是，端粒酶的激活分子也存在危险，可以使衰老的细胞变成永生的癌细胞。研究停滞不前。科学家发现在果蝇中增加SOD-1的基因剂量可使寿命成倍增加，这一发现掀起了另一波探索的热潮。然而SOD-1使寿命延长的机制迟迟未能阐明，基于SOD-1开发长寿药也毫无进展。现在，机缘和实力的加持，来自于厦门大学的林圣彩团队发现了长寿的秘密。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，近年来又发现了抗衰老和抗癌等神奇功效。林圣彩团队发现了二甲双胍通过低葡萄糖感知通路激活AMPK调节寿命的机制，我将此命名为“林通路”。他们发表在本期Nature的文章研究成果找到了二甲双胍的作用靶点进一步证实这一理论。林通路的发现开启了我们对葡萄糖代谢新的认知认识。在过去的一个世纪，科学研究揭示了葡萄糖代谢产能的中心角色。没有葡萄糖，生命难以延续。从1921年Banting和Best因发现胰岛素而获奖开始，多个诺贝尔生理医学奖授予了葡萄糖代谢的研究。现在多数人会认为葡萄糖研究的热潮已经过去。林团队在模式生物的研究揭示了葡萄糖在寿命延长中重要调控机制，重新发掘葡萄糖代谢的中心地位。他们发现了葡萄糖感受器，在饥饿状态、低葡萄糖水平情况下，果糖（1，6）二磷酸水平降低，其醛缩酶被征召至细胞器溶酶体表面，和v-ATPase形成复合物，激活AMPK，抑制mTORC的活性，抑制细胞生物合成。林通路葡萄糖感受器的发现将AMPK调控的分解代谢和mTOR调控的合成代谢联系起来，组成了细胞阴阳两面。林团队的研究使我们从全新角度思考葡萄糖的功能：葡萄糖不仅仅是能量分子，它也是重要的信使分子。目前，林团队握有崭新的一整个系列先导分子的专利，将可能使我们保持健康活得更长。林团队开启了以前难以想象的药物研发新篇章，首次实现通过无毒药物将癌症变为可控疾病的可能。这些先导分子可预防癌症，可治疗肥胖和脂肪肝。在不远的将来，也可能在我们身上，健康活到120岁将不是梦想！

11月18日凌晨，神舟八号飞船搭载的生物培养箱在神八落地后几乎是刻不容缓地被送回北京。据介绍，培养箱中装载样品33种，开展了17项空间生命科学实验。如今实验有了什么进展?我们就从中选取几项实验，介绍给您—— 　　神八实验揭秘 　　线虫的太空之旅 　　我是一条线虫,但不是你想象中的寄生虫，你可以叫我的英文名字：C.elegans。我坐着神八飞船，在太空进行了长达十六天半的旅行。 　　自然状态下，我生活在泥土中，以细菌为食。成年后身长约1毫米，人类在显微镜下才能看清。我通体透明，长得不好看。可大连海事大学环境系统生物学研究所孙野青教授和同事们，却常夸我是“可爱美丽的小天使”，还给我起了个好听的名字：秀丽隐杆线虫。 　　不是吹牛，我是天生的“航天员”。在空间生命科学领域，我的家族可谓声名远播。从1975年开始，我的同类就先后搭载美国国家航空航天局的航天飞机邀游太空。 　　为什么选择我们呢?一是因为我们在-80℃长期冻存后仍能恢复活力，是目前已知的唯一能低温冻存的多细胞真核动物。我在逆境时进入休眠期，像熊冬眠一样，不发育、不吃东西，时间可以长达2个月左右。二是我们基因组很小，仅为人类基因组的3%，但有约40%的基因与人类同源。据科学家们说，我们身上很多调控发育的基因和人类很相似，一旦研究清楚在空间辐射环境或空间辐射和微重力同时存在的环境下，我们的这些基因是如何变化的，将给航天医学及空间辐射损伤预警做出巨大贡献。 　　因此，我们在太空中要接受辐射，再把这些辐射损伤的印记带回来。所以我们在地面不能有任何损伤，坐飞机时都不能过安检，临上太空前还要在航天城“集训”两周，看我们能否顺利登舱。 　　这次上太空，我的“房子”是德国航空航天中心DLR研制的SIMBOX(生物支持系统实验盒)内的38个小盒子之一，大约18ml。这么小的空间，却住了十万伙伴。SIMBOX可不简单，它的里面安装了1g的离心装置，模拟地球的引力。我们分成两组，分别被装入在1g的离心机上和附近固定的房子里，有些伙伴只接受空间辐射，有的既接受空间辐射又感受微重力的。当返回地球后，我们就可以被比较分析变化的差别。我们屏住呼吸，停止发育，把空间环境影响的印记尽量留在身上。 　　接下来我们将继续配合孙教授课题组，给人类带来更多惊喜，大家拭目以待吧! 　　放线菌勇闯无重力空间 　　放线菌是“神八”的另一位旅客，它们比缝衣针尖还要小100倍，却是中科院微生物所黄英教授的心肝宝贝们。 　　别小瞧了放线菌!知道抗生素吧?70%是放线菌产生的。它们还是环境保卫者——难降解的塑料、化学除草剂、杀虫剂，可能都是放线菌的“美餐”，只要很短的时间，它们就能消灭这些顽固有机物。 　　黄英说，这次送上太空的有三种微生物，第一种是放线菌里的经典“美人”，它产生的色素像天空般蔚蓝，因此叫天蓝色链霉菌，正是出于颜色易于观察的原因，它是这次上太空的首选“模特” 第二种是放线菌里的“新人类”，它生命力旺盛，产生抗生素的能力又强又稳定，它有个暂定的名字叫卷须链霉菌C 第三种不是放线菌，叫枯草芽孢杆菌，有些洗衣粉里的酶，就是从它的分泌物中提取的。这次，它的命运是被两个同伴杀死，从而测试它们在太空环境下的抑菌能力。 　　放线菌被小心翼翼地放进通用生物培养箱，箱子保持23℃恒温和恒定的湿度，连空气成分都是照搬地球的，并且准备了充分的营养物。 　　送上太空，为什么又模拟地球环境呢?这叫微重力效应实验。地球引力对生物的影响，经常被人们忽视，但确实存在。比如，树木之所以能将根深深扎进土地里，就是因为地球引力的影响。对于放线菌而言，没有了地球引力，又会发生什么样的变化?这就是送放线菌上太空的原因所在。 　　此前科研人员曾在地面模拟微重力效应实验，结果发现它们产生抗生素的周期从1周缩短到4—5天，抗生素的产量也有所增加。 　　将它们送入太空，就是要看看在真实的微重力环境中，它们会发生什么变化。事实证明，在太空的微重力环境下，放线菌的生长和模拟微重力效应环境下相似，甚至效果更好一些。天蓝色链霉菌和卷须链霉菌C在太空中肆无忌惮的生长，杀死了更多的枯草芽孢杆菌，这说明它们释放出的抗生素浓度高于地球上的同类。 　　中科院微生物所接下来的工作，是进一步比对这些从太空中回来的“贵客”们的细微模样和抑菌能力，分析它们的基因性状，抓紧让它们“传宗接代”，看看下一代中会不会出现更美更壮的“佼佼者”。 　　太空中长出蛋白质 　　大约10厘米长、4厘米宽、5厘米厚——这个小黑盒就是由神八携带的、用于蛋白质晶体生长研究的“秘密武器”。打开这个“秘密武器”，可以看到120个排列整齐、大小一致的“小抽屉”，中科院生物物理所研究员仓怀兴解释说，每个“小抽屉”都装满了实验溶液，实验溶液中“漂浮”着一根内径1毫米、长12毫米的玻璃毛细管，毛细管里装着蛋白质溶液。“我们这个实验的主要目的，就是要在太空环境中让蛋白质溶液与实验溶液发生反应，看看能不能生长出质量更好的蛋白质晶体。” 　　蛋白质是生命的物质基础，没有蛋白质就没有生命。蛋白质分子是由氨基酸构成的，氨基酸的不同排列方式、也就是蛋白质分子的不同结构导致其产生不同的功能。 　　“要想知道哪种蛋白质有何功能，必须先了解它的结构。”仓怀兴说：“研究蛋白质分子的结构有两种方法，一是让其长出晶体，再用X射线照射 二是用核磁共振。”但当蛋白质分子比较大时，“比如一些病毒的蛋白质结构，核磁共振就看不到了。” 　　研究蛋白质分子结构是国际学界的热点。“近些年比较热门的应用是生物制药领域，因为很多病毒的外壳都是蛋白质。”仓怀兴介绍说，美、日、欧盟等发达国家早就将蛋白质分子送入太空，以便获得质量更好的蛋白质晶体，从而更加精细地了解蛋白质的结构。“据我了解，到目前为止，大概有25种蛋白质分子的高分辨率结构，是利用在空间实验中获得的蛋白质晶体取得的。我相信还有更多，不过很多制药公司都将其视为机密，在新药研制成功之前不会对外宣布。” 　　虽然有120个“小抽屉”，但此次实验只携带了14种蛋白质溶液。仓怀兴解释说：“蛋白质是种很奇怪的物质，不是说两种溶液相反应就必然能得到晶体，因此我们都做了充分的‘后备’。”仓怀兴说，得到的晶体已经被研究人员带到上海同步辐射光源进一步研究，“很快就会有结果了!” 空间微重力样品 　　神八里的绿色植物 　　“我们利用神八搭载水稻种子，进行高等植物在空间的代谢生物学研究。”中科院植物所的温晓刚说。水稻是空间生命支持系统中重要的食物来源，也是高等植物研究的模式植物，这是“神八”选择水稻种子的原因。 　　这些水稻种子被放置在植物生长容器中，以透光、透气、不透水的生物膜覆盖。“这些水稻种子在太空中萌发，生长成水稻幼苗。”温晓刚说，这些情况与地面上同一温度、湿度情况下生长的水稻种子进行对比，中科院植物所的研究人员就能够分析水稻幼苗在空间环境下的生长发育情况，考察空间飞行对植物代谢过程的影响。 　　温晓刚说：“经过空间飞行，水稻幼苗生长状态良好，发芽率达到91%以上，与地面实验一致。初步的光合生理实验结果显示，水稻幼苗在微重力等空间环境下，其光合系统的活性受到一定程度的影响，其中对光系统Ⅰ的影响大于对光系统Ⅱ的影响。”温晓刚解释，空间微重力会造成高等植物光合机构叶绿体中的类囊体膜结构发生改变，比如类囊体膜垛叠的基粒组分减少等，这种变化可能对植物光合系统的功能造成一定的影响。“实验结果正在进行进一步研究分析中。”接下来科学家们将深入分析得到的光合生理数据，并进行水稻幼苗叶片和根尖的亚显微结构分析，以及水稻叶片的蛋白质组学研究，同时研究空间飞行对水稻幼苗蛋白质组学的影响，特别是与光合作用相关的代谢过程以及与光合能量传递相关的蛋白的影响，分析空间环境下植物光合系统的变化规律。 　　神八中的“生物圈” 　　如果能在飞船密闭的空间里，建立这样一个“生物圈”：让食物产生、氧气供给、二氧化碳去除和废物再循环都变成现实，那宇航员们长期居住太空将不再是梦想。神八里就有一项空间简单密闭生态系统探索研究，我国科学家迈出了在太空自主建立受控生态生命保障系统(简称CELSS)的重要一步。 　　CELSS是生命科学、空间科学、环境科学、自动化和遥感科学诸多高新技术的集成。首先要在空间飞行器上进行模型实验，积累基本数据。神八飞船上，中科院水生生物研究所的科学家们构建了一个简单水生态系统，以纤细裸藻和小球藻作为主要生产者，澳洲水泡螺作为主要消费者，同时以自组织形式共培养细菌作为分解者。在硬件设计上，除了提供藻类生长与产氧所需的光源外，还增加了藻类生长密度检测装置，即时传送生长状态数据进行监控 并以特定的技术进行系统内的气体传质分布，增进气体在不同腔室的传递，以期在系统中实现气体、食物与废物处理的良性循环。中科院水生生物研究所的李小燕介绍，从目前得到的数据来看，藻与螺的生长都符合预期目标和已知规律，系统中的各要素基本实现自循环、自组织的功能。同时从神舟八号返回的样品中，可以在生物的空间飞行效应、空间共培养系统的物种相互关系，空间封闭生态系统的结构与功能三个方面剖析出重要的科学信息。

近日，The Lancet Rheumatology发表一项研究预测到2050年全球骨关节炎的患病率情况，研究显示，截止到2020年，全球骨关节炎患者增加到5.95亿，约占全球人口的7.6%，增幅高达132%。由此可见，开发针对骨相关疾病的精准无创诊疗技术迫在眉睫，因为它不仅可以连续监测骨代谢、生长、转移、给药和指导手术，而且可以实现骨疾病的高效治疗。然而，设计精准无创的骨疾病诊疗探针是极具挑战的工作。应 用 报 道今年9月，青岛科技大学袁勋教授团队在《Aggregate WILEY》报道了一种新型的金团簇基骨靶向诊疗探针[1]，实现了高时空分辨的体内骨靶向近红外二区（NIR-II）荧光成像和增强的类风湿性关节炎治疗。图1. Au44MBA26-P团簇的体内特异性骨靶向和高分辨率成像该探针的设计关键在于将原子级精确的NIR-II发射Au44团簇的表面进行磷酸化。一方面，Au44团簇的表面磷酸化大大增强了探针的骨靶向能力，使骨主要成分羟基磷灰石对磷酸化前后的Au44团簇探针的理论max吸附量提高了1.36倍，使该团簇探针实现了高对比度和高分辨率的体内骨靶向NIR-II荧光成像（信噪比提升1.4倍，见图1）。图2. Au44MBA26-P团簇对胶原免疫诱导大鼠类风湿性关节炎(CIA)模型的治疗作用另一方面，该团簇探针作为一种新型纳米药物，具有直接的生物效应，可显著抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞促炎因子的产生。在II型胶原诱导的大鼠类风湿性关节炎治疗中，该团簇探针表现出优异的抗炎和免疫调节作用，可将破坏的软骨恢复到接近正常状态，比临床治疗药物甲氨蝶呤效果更为显著（图2），且具有良好的肾脏清除率和优良的生物相容性。本研究提出了一种金属纳米团簇基诊疗探针的设计范例，为高分辨率骨靶向荧光成像和类风湿性关节炎治疗提供了新思路。图3.睿光NirVivo-Pro 近红外二区小动物活体荧光成像系统助力科研研究[1]: Phosphorylation of NIR-II emitting Au nanoclusters for targeted bone imaging and improved rheumatoid arthritis therapyhttps://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0142961223001382产 品 推 荐近红外二区小动物活体荧光成像系统NirVivo-Pro 活体荧光成像系统是北京睿光科技自主研发的一款专门用于近红外二区的光学成像系统。该系统可实现高质量荧光图像的采集及图像处理，实时地观察基因在活体动物体内的表达、肿瘤的发生、生长、转移及药物的治疗效果，对同一个动物进行时间、环境、发展和治疗影响跟踪，可用于生命科学、医学研究及药物开发等应用领域。产品特点