手持型显微镜

在切除恶性脑肿瘤时，医生既不想留下任何癌细胞，又要保护健康脑组织，将对神经的伤害尽可能降到最低。然而一旦打开了病人颅骨，就没时间在笨重的显微镜下对组织样本进行病理分析。据美国华盛顿大学最新消息，该校工程师与斯坦福大学纪念斯隆凯特琳癌症中心、巴罗神经学研究所合作，开发出一种手持式微型显微镜，让医生在手术时也能看到细胞水平，帮他们决定该在哪里果断下刀，在哪里刀下留情。 新的手持显微镜比钢笔略大一点，用了一种叫做“双轴共焦显微技术”的新方法，能更清晰地“看透”不透明组织，捕获组织表层以下半毫米的细节。研究人员之一、华盛顿大学机械工程副教授乔纳森刘说：“要看到组织表面以下，就像开着灯在浓雾中驾驶，无法看得太远。但我们用的（显微镜）就像雾光灯，从不同的角度照亮并减少炫光，能在浓雾中看得更远。” 要让显微镜更小，通常要牺牲图像质量或分辨率、视域、深度、对比度、处理速度等性能。研究人员结合了快速高质量图像的处理传输技术，实现了各种图像指标的平衡。他们发表在《生物医学光学快报》上的论文称，微型显微镜的分辨率足以看到亚细胞水平，其拍摄的小鼠组织图像能和在临床病理实验室经过多天处理后的图像媲美。 乔纳森刘表示，手术中要知道切除的究竟是不是肿瘤，外科医生只能用眼睛看，凭借触觉和术前脑成像，有时会相当主观。如果能在手术过程中放大组织，看到细胞水平，有助于他们精确区分肿瘤和正常组织，会让手术效果更好。 研究人员希望将微型显微镜作为一种临床癌症筛查工具，他们将在2017年对其进行测试，然后在2到4年里将其用于手术或其他临床程序。 上图为了造出手持双轴共焦显微镜，研究人员将原来的桌面显微镜原型缩小成约钢笔大小。

近年来，光学成像技术如荧光分子成像、光声成像和生物发光成像等广泛应用于小动物活体成像。同时，多模态成像技术的兴起将多种成像技术结合，为小动物活体成像提供了更精确和信息丰富的工具。为帮助广大用户及时了解小动物活体成像前沿技术、产品与整体解决方案，仪器信息网特别制作【小动物活体成像技术创新突破进行时】专题，并策划“小动物活体成像技术”主题征稿活动，以期进一步帮助广大用户从多维度深入了解小动物活体成像技术应用、主流品牌、市场动态以及相关内容。本期约稿特别邀请超维景生物科技有限公司研发总监胡炎辉，就小动物活体成像技术发展、市场规模及未来趋势进行分享，并就超维景生物科技在面对小动物自由运动活体成像瓶颈取得的突破性进展。 本期嘉宾：胡炎辉，超维景生物科技有限公司 研发总监 胡炎辉，超维景生物科技有限公司研发总监。2018年毕业于北京大学，电路与系统专业，曾参加基金委国家重大仪器专项，负责逻辑控制、微弱信号探测及系统设计，在激光扫描显微成像、微弱信号探测及高速信号处理等技术方向有着多年的积累。2017年至今，作为超维景核心创始团队成员之一，参与公司技术专利20余项，开发了新一代双光子成像处理平台，推出了科研、医疗等多款多光子产品，具有丰富的产学研融合开发及落地经验。——01—— 从单光子到多光子成像，推动活体成像技术发展在医学和生命科学研究的领域内，不断的革新和突破在成像技术方面是推进科学发展的关键，同时也是推动新的生物学发现和进步的重要引擎。其中，多光子成像技术通过激光与生物样本内的分子和原子相互作用产生荧光反应，以荧光显微的形式，允许我们以无损害的方式直接观察到组织的内部结构。尽管生物样本本身对光有较好的透光性，它们也具有强烈的散射特性。通常，细胞水平的高分辨成像技术在生物组织中的穿透深度“软极限”大约为1mm。不过，使用更长波长的激光可以减小对光的散射，并且增强穿透力。多光子吸收提供了一种非线性的荧光激活方法，其中双光子和三光子吸收的波长分别是单光子激发的两倍和三倍。与单光子相比，多光子成像可以实现几乎10倍的成像深度增强。这种非线性激发方法也带来了更高的信号-背景比及更优秀的层析成像能力。所有这些成像上的优势使得多光子成像特别适合用于复杂条件下的活体成像研究，成为一种在这些应用中非常重要的工具。Winfried Denk于1990年在康奈尔大学发明了世界上第一台双光子激光扫描显微镜。而自21世纪初以来，随着超快激光技术的突破及商业化，双光子显微成像技术迅速成为最广泛使用的活体动物成像方法。特别值得提及的，超维景的创始人程和平院士早在1992年就开始涉足双光子显微技术，成为最早的技术参与者之一，并致力于推广这一技术。历经近三十年的发展，双光子显微成像技术已变得在脑科学研究中不可或缺。尽管传统的台式双光子显微镜分辨率高，但它们体积庞大且重量重，需将实验动物固定或麻醉以完成成像，因此无法适用于自由活动的动物。微型单光子成像技术可以实现对自由活动的小鼠进行成像，但它在分辨率和对比度方面相对较低，难以达到亚细胞级别的分辨率和三维成像效果。——02——直面脑科学研究自主研发工具挑战，2.2克微型化双光子显微镜“轻装上阵”打造用于全景式解析脑连接和功能动态图谱的研究工具是当代脑科学的一个核心方向。针对如何在自由行为动物上绘制大脑神经元功能图谱的难题，超维景团队研发出了头戴式2.2克微型化双光子显微镜，首次实现自由活动小鼠大脑神经元和突触水平钙信号功能成像，为脑科学研究提供了革命性的新工具。这项技术解决了困扰领域近20年的挑战，显著领先于美国脑计划催生的微型化单光子技术，入选“2017年度中国科学十大进展”，并被评为Nature Methods“2018年度方法”。依托此技术建成“南京脑观象台”，为中国脑计划提供了“人无我有”的支撑平台；专利技术的产业转化实现高端显微成像装备自主创制的突破，完成对欧美国家的整机出口，累计实现销售额过亿元。通过技术拓展，研发了应用于人体的手持式双光子显微镜，在临床医学与航天医学中具有巨大的应用前景。为病理诊断技术带来一种全新的手段，成为临床疾病精准检查的重要工具。这项技术成果属于国家基金委重大仪器专项转化的科技成果，是国家在高端装备研发方向投入的典型产出代表。除了在脑科学、医疗应用领域的技术贡献之外，同时彰显了中国也可利用具有自主知识产权的国际领先的技术，实现在高端仪器方向的突破，提振了中国科学家在高端仪器装备方向的研究信心，并以此为核心技术来推动国内以及国际的科学研究大计划，对国内的脑科学研究领域也起到积极引领作用。——03——深耕小动物自由运动活体成像，持续提升核心竞争力超维景公司始创于2016年，公司核心力量来自北京大学院士创建和领导的多学科交叉团队，是一家专注于高端生物医学成像设备研发、生产和销售的国家高新技术企业。2017年，超维景核心团队成功研制仅2.2g的超高时空分辨微型化双光子显微镜，在国际上首次获取了小鼠在自由行为过程中大脑皮层神经元和神经突触活动的动态图像，被评为“2017年度中国科学十大进展”和《Nature Methods》“2018年度方法”（无限制行为动物成像），开启自由活动动物成像新范式，研究成果可应用于脑认知基本原理研究、脑重大疾病机理研究和脑疾病的药物研究，本技术进一步可应用于临床实时在体无创细胞级检测。部分获奖照片“微型化”是指将显微镜做到拇指大小，可以佩戴在小鼠头上，同时不影响小鼠的自由活动，进而观察小鼠在觅食、社交、睡觉等自主行为时大脑神经元的真实活动和功能连接。超维景的微型化显微镜体积微小，让小鼠能够“戴着跑”，实现了自由行为动物的清晰稳定成像，可用于在动物觅食、跳台、打斗、嬉戏、睡眠等自然行为条件下，或者在学习前、学习中和学习后，观察神经突触、神经元、神经网络等的动态变化，从而获取小鼠在自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动的动态图像。2.2g微型双光子荧光显微镜2021年，团队的第二代微型化双光子显微镜将成像视野扩大了7.8倍，同时具备获取大脑皮层上千个神经元功能信号的三维成像能力，原始论文发表于《Nature Methods》。2023年2月，团队将微型化探头与三光子成像技术结合，成功研制微型化三光子显微镜，重量仅为2.17克，并在 《Nature Methods》 发表文章。一举突破了此前微型化多光子显微镜的成像深度极限，首次实现对自由行为小鼠的大脑全皮层和海马神经元功能成像，为揭示大脑深部结构中的神经机制开启了新的研究范式。 《Nature Methods》发表相关技术成果2023年2月，神州十五号航天员乘组使用由我国自主研制的空间站双光子显微镜开展在轨实验任务并取得成功，是目前已知的世界首次在航天飞行过程中使用双光子显微镜获取航天员皮肤表皮及真皮千层的三维图像，为未来开展航天员在轨健康监测研究提供了全新工具。图为神舟十五号航天员乘组在轨使用空间站双光子显微镜2023年12月，由超维景公司自主研发的在体双光子显微成像系统获批上市，是中国首个基于双光子显微成像原理的医疗器械。本次研发是首次实现脑科学技术跨学科助力皮肤检测的技术应用，将最前沿的双光子显微成像技术引入现代皮肤医学检测领域，实现“实时、无创、在体、原位、无标记”的高分辨率皮肤细胞及胞外组织三维成像，为患者和医生带来便利。——04——布局微型化多光子产品体系，开启自由行为动物显微成像新范式解析脑连接图谱和功能动态图谱是我国和世界多国脑计划的一个重点研究方向，但传统的多光子显微镜进行常规脑成像通常需要将动物的头部固定在台式显微镜上，这严重限制了模式动物的自由生理状态。为此需要打造自由行为动物佩戴式显微成像类研究工具。基于团队及技术发明，超维景已布局微型化多光子成像产品体系，并成功实现多款产品的产业化，包括SUPERNOVA-100一体式微型化双光子显微镜、SUPERNOVA-600集成式微型化双光子显微镜与SUPERNOVA-3000微型化三光子显微镜等，解决了困扰领域近20年的挑战，显著领先于美国脑计划催生的微型化单光子技术。超维景微型化多光子显微成像系列产品，可以在微观尺度上、不干扰自由运动动物行为的前提下，对大脑神经元和神经突触进行无创性观察和实时、动态成像，为研究神经科学、行为学、认知科学等多个领域提供了新的视角和手段，从而为脑健康研究开辟新的道路。树突棘成像 单树突棘级分辨率 神经元轴突与亚细胞结构成像 ——05——持续加码小动物自由运动活体成像系统“科研+临床”的广阔应用脑科学机理研究。大脑是一个极度复杂的器官，目前，各国脑科学计划的一个核心方向就是打造用于全景式解析脑连接图谱和功能动态图谱的研究工具。其中，如何打破尺度壁垒，融合微观神经元和神经突触活动与大脑整体的信息处理和个体行为信息，是领域内亟待解决的一个关键挑战。要想实现动物在体脑功能实时成像的研究，能够观察到整个皮层甚至更为深入的其他脑区，涉及到仪器开发、手术技术、生物研究等等不同的方面领域，技术挑战非常大。为了真正解密大脑的工作原理和流程，人们需要在对大脑神经元高分辨成像的同时，被观察者能够自由的正常活动，也就是最理想的脑功能成像需要被观察者在自由运动状态下进行脑功能观测。脑疾病机理研究。目前一些重要的脑疾病，如自闭症、精神类疾病、老年痴呆症等都是全世界的难题。以老年痴呆症为例，根据得病率统计，85岁以上老人中的 50%患有老年痴呆。预计到2050年，中国将有近1亿患者的生活需要照顾、需要医疗系统的救助，这是严重的社会负担。通过本技术对脑科学疾病研究，如果有新发现，对于老年痴呆症，就可能找到早期诊断的方法，早发现、早干预，把严重症状出现期从85岁延缓到95岁，社会负担就可以大大减轻，提高国民生活质量。神经药物筛选。微型化双光子显微镜不仅可以“看得见”大脑工作的过程，还将为可视化研究自闭症、阿尔茨海默病、癫痫等脑疾病的神经机制发挥重要作用。而此类疾病的药物开发，由于缺少快速直接的药效反馈手段，而大大受阻。微型化双光子技术的应用将极大的推动此类神经疾病药物的开发进程，为人类脑疾病的诊断和治疗提供新的手段。携手全球合作伙伴，携手共谋发展。微型化多光子成像系统已获得国内的上亿元订单，以及国外的数千万元订单。其中，国内用户包括北京大学、中科院上海神经所、中科院深圳先进技术研究院、复旦大学、上海交通大学、西湖大学、中山大学、华南理工大学、南京脑观象台等。国外用户包括加州理工、纽约大学、德国马普神经所、德国波恩大学、德国马普鸟类研究所等。未来，超维景将在多光子显微成像技术继续深挖“科研+临床”的广阔应用，这将作为神经探索领域的引路明灯，照见更多未知的领域。参考文献：• Zhao, C., et al. (2023). Miniature three-photon microscopy maximized for scattered fluorescence collection. Nat Methods, 2023 Apr 20(4):617-622.• Zong, W., et al., Miniature two-photon microscopy for enlarged field-of-view, multi-plane and long-term brain imaging. Nat Methods, 2021. 18(1): p. 46-49.• Zong, W., et al., Fast high-resolution miniature two-photon microscopy for brain imaging in freely behaving mice. Nat Methods, 2017. 14(7): p. 713-719.

德国夫琅禾费应用光学与精密工程研究所最近研制出一种厚度仅5.3毫米、分辨率达5微米的超薄显微镜，其未来用途可包括皮肤癌变检查和鉴别文件真伪。 　　这家研究所日前发表的新闻公报说，达到同样分辨率的传统显微镜要么只能一次观察一片很小的区域，要么就是对观察对象进行多次扫描，最后组合成图像，费时费力。这种新型显微镜可以对火柴盒大小的观察面积一次成像，成像速度快到即使医生手持这种超薄显微镜，其观察到的影像也不会模糊，对于观察皮肤病变非常实用。 　　达到这种观察效果的奥秘在于该显微镜用于成像的部分由无数紧密排列的微小透镜组成，每个透镜仅对观察对象的局部成像，每个局部的面积只有0.09平方毫米，与此同时显微镜内的软件能将这些微小局部组合成整体图像。这些微小透镜由特殊模具对高分子材料加工制成，可以批量生产，因而成本相对低廉。 　　目前德国研究人员已研制出这种超薄显微镜的样品，但批量生产至少还需一两年时间。

热带医学（以研究治疗和预防热带病的一个专门学科）能在不久的将来通过一个新研发的手持设备上获得很大的推动作用，这个手持设备可以快速检测血源性寄生虫。 根据公布在Science Translational Medicine的一项研究表明，这个手持设备仅需使用iphone的摄像头，以及一个3d打印的显微镜底座，利用这个手持设备医生们就可以在几分钟内检测出血液样本中的寄生虫数量。以往这个检测过程通常需要在实验室设备中进行一天才能完成，但CellScope Loa降低了这两个方面的需求，不仅更加便携，而且检测速度更加快。 &ldquo 罗阿丝虫&rdquo 已经证明了有两种该寄生虫引起的疾病是医学治疗的主要绊脚石：河盲症和象皮病。虽然在中非地区曾有采用药物治疗的方案来帮助患者治疗那些感染&mdash &mdash 这种病症在中非最为普遍，但最终这些方案都被迫停止，因为&ldquo 罗阿丝虫&rdquo 在这些药物的影响下会导致严重的副作用&mdash &mdash 导致脑损伤，甚至是死亡。能够快速，可靠地检测出&ldquo 罗阿丝虫&rdquo 可能是继续采取治疗方案，以帮助对抗其他寄生虫病的关键。 研究负责人加州大学伯克利分校教授丹尼尔· 弗莱彻在一份声明中说：&ldquo 智能手机可用于显微镜检查，这是第一种结合了成像、硬件和软件自动化技术的设备，提供了一套完整的诊断解决方案，将有助于医务人员在现场做出可能挽救生命的治疗决定。&rdquo CellScope Loa是美国加州大学伯克利分校的科学家们，以及美国国家过敏及传染病研究所之间合作的产物。它的工作原理是拍摄血样的视频，并寻找&ldquo 蠕动&rdquo 的罗阿丝虫微丝蚴这一特征。运动检测显著简化了这件事情，因为血液在测试之前不再需要进行任何特别的准备，以及配套使用的iPhone应用程序通过自动监测整个过程从而降低了人为的错误率。一旦医护人员激活了扫描程序，iPhone就会使用蓝牙连接到显微镜底座内部的装置，装置会在镜头前不断移动样本，之后将会通过算法对录像进行分析，并计算出血液中病毒的数量。 其实这种将iPhone变身为医疗设备的配件已有不少，有的还能检测艾滋病。目前，研究人员对他们研发的新系统准确性抱有足够的信心，而且团队的目标是对疾病进行监测，而不是治疗。他们正在寻找以确定患者何时接受河盲症或象皮病的治疗时，不会遭受副作用的伤害。 在初始试验中，CellScope的检测结果和实验室设备检测的结果一致，并且没有出现漏报，只有两个误报。有了这样令人鼓舞的初步结果，该研究目前正在扩大检测规模。

光学显微镜至今已有三百多年的历史，从观察细胞的初代显微镜发展到如今打破分辨率极限的超分辨显微镜。近年来，生命科学领域蓬勃发展，对显微成像技术不断产生新的需求，光学显微镜不断向更高分辨率、快速成像、3D成像等高端技术方向发展。我国高端光学显微镜市场长期处于被国外产品垄断的局面，许多关键核心部件依赖进口。令人欣喜的是，近五年来，市场上涌现出多种国产高端光学显微镜，包括超分辨显微镜、双光子显微镜、共聚焦显微镜、光片显微镜等，逐渐打破当前市场格局。基于此，仪器信息网特别制作“破局：国产高端光学显微镜技术‘多点开花’”专题，并向国产光学显微镜企业广泛征稿（投稿邮箱：lizk@instrument.com.cn），了解各企业主要高端光学显微镜产品技术特点和发展进程。本篇为北京超维景生物科技有限公司（以下简称“超维景”）供稿。 超维景研发和生产的微型化双光子显微镜基于自主研发的核心技术，在世界上第一次获取了自由行为小鼠大脑细胞和亚细胞结构的清晰、稳定的动态图像。这项发明曾被Nature Methods 评为“2018年度方法”，被国家科技部评为“2017度中国十大科学进展”。仪器信息网: 请回顾一下贵公司光学显微镜技术的发展历程。当前，最流行的对小动物行为过程中大脑神经元活动和结构变化进行长期观测和追踪的成像方法，是将虚拟现实与现有商品化台式双光子成像相结合，在动物头部被固定的情况下，在其眼前制造影像，让动物认为自己处在”真实“的环境之中。通过小鼠四肢在类似跑步机或者鼠标滚球上的运动来模拟其真实活动。以求达到研究神经元在动物行为中所起到的作用。然而，这种虚拟现实加头部固定成像的方法，已经遭到许多科学家的质疑。人们认为，头部固定的动物在实验期间一直处在物理约束和情绪压力下，无法证明神经元对外界的响应在虚拟现实和自由探索下是等价的。更重要的是，许多社会行为，比如亲子护理，交配和战斗，都不能用头部固定的实验来研究。如何在动物自由活动的时候，直接对其神经元进行成像，是神经科学家亟待解决的诉求。美国和欧洲脑计划及连接组计划在不断快速推进，我国的脑计划也将在年内启动，最新神经科学需要针对清醒动物的典型实验会越来越多。现有传统厂家的双光子设备上都只能做麻醉或固定头部的动物成像，实验的结果无法描述在正常行为模式下的神经功能变化。一个理想的解决方案是开发微型荧光显微镜直接固定在自由活动的动物身上，让动物“带着显微镜跑”。2017 年由北京大学程和平院士和陈良怡教授牵头研发的微型化双光子活体成像技术的出现，使目前最新神经科学需要的针对清醒动物的功能研究实验得以实现，其核心技术 2.2 克可佩戴式微型化双光子荧光显微镜，在国际上首次获取了小鼠自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动清晰稳定的图像。研究成果已表于自然杂志子刊 Nature Methods，2014 诺贝尔生物学或医学奖得主 Edvard I. Moser 称之为研究大脑空间定位神经系统革命性的新工具。只有通过原型机转化为产品的方式，才能让更多科学家、实验室使用到高端技术，但这是在实验室无法完成的。在校方、政府政策、资本等要素多方助力下，团队成立了北京超维景生物科技有限公司推动这一成像装备商业化，形成微型化双光子荧光显微镜，微型化双光子荧光显微成像系统主要包含：微型化双光子显微成像模块、激光耦合模块、飞秒激光器、荧光采集模块、主控制器、宽视场观测模块、ScienceDesk 工作台，共 7 大模块。目前，超维景在面向脑科学的产品成型并已小批量出货。国内产品销售额过亿，国内用户有复旦大学、中科院深圳先进技术研究院、南京脑观象台、西湖大学、西京医院、空军军医大学、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心、北京大学、中山大学中山眼科中心、广东粤港澳大湾区协同创新研究院、浙江大学城市学院和中山大学孙逸仙纪念医院等。国际产品销售额超千万，已经达成的国际合作有德国马普神经所、德国波恩大学、德国马普鸟类研究所、美国纽约大学、美国马普神经所等。未来超维景会充分调动所拥有多项核心技术，即累计拥有发明专利、实用新型、软件著作权等60余项知识产权以及双光子显微成像系统发力于千亿级的临床医疗检测和诊断市场，例如手持式双光子或穿刺式双光子设备直接作用于皮肤、口腔、浅表淋巴；结合小型化技术稍作改进可以实现宫腔成像的宫腔镜；在开腹/微创手术过程中，硬性腔镜可以实现术中指导，实现肺、胸、肾、肝、脑等组织病变的辅助诊断的手持/腔镜；结合传统内窥技术打开胃肠癌症筛查市场的内腔软镜。仪器信息网: 请介绍当前贵公司主推的产品和技术。贵公司的高端光学显微镜技术有哪些独特优势？超维景自主研制的快速微型化双光子显微成像系统FIRM-TPM，在世界上第一次实现了自由运动小鼠单个树突棘水平神经元功能活动的高速高分辨实时成像，解决了“脑计划”的核心痛点。而且超维景生产的微型化显微镜分辨率、扫描速度、重量、GFP/GCaMP 成像等方面均优于其他文献报道的微型化显微镜。这款头戴式双光子显微镜可实时记录自由行为动物的大脑神经元和树突棘活动，支持钙成像，并可在同一视野长时程反复成像。系统能够配置移动的轴向扫描模块，实现三维成像和多平面快速切换实时成像，用于脑神经回路观察；还可配置光遗传模块，对神经元和大脑神经回路活动进行精确控制。今年1月，继第一代微型化双光子显微镜在全球首次获取了小鼠在自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动的动态图像后，超维景通过对微型光学系统的重新设计，成功研制了第二代产品。其成像视野更大，工作距离更远，操作简便，并具备实时三维成像能力，可在自由运动的小鼠上对大脑三维区域内上千个神经元进行清晰稳定的动态成像，并且实现了针对同一批神经元长达一个月的追踪记录。该成果于2021年1月6日在线发表于Nature Methods上。新一代微型化双光子荧光显微镜体积小，适于佩戴在小动物头部颅窗上，实时记录数十个神经元、上千个神经突触的动态信号。在大型动物上，还可望实现多探头佩戴、多颅窗不同脑区的长时程观测。相比单光子激发，双光子激发具有良好的光学断层、更深的生物组织穿透等优势，其横向分辨率达到 850 nm，成像质量与商品化大型台式双光子荧光显微镜可相媲美，远优于目前领域内主导的、美国脑科学计划核心团队所研发的微型化宽场显微镜。除此之外，超维景生物基于生物医学显微镜研发生产的背景以及拥有的多项技术专利，结合市场需求和实验需要，开发了包括脉冲激光器在内的一系列光电产品，其性能稳定、操作简单，适用于高端光学显微镜的研制和工业生产。仪器信息网: 请举例介绍贵公司的产品和技术是如何助力生命科学研究的？生命科学是一门极其复杂、极富挑战的科学，是一个可以做出重大科学发现的领域。在中国“脑计划”即将启动的今天，为满足脑计划对于脑认知原理解析的重大需求，助力中国脑科学家、脑医学家、脑药学家的探索与发现，超维景创始人程和平院士团队与南京江北新区合作建立了“南京脑观象台”。“南京脑观象台”有三方面的特色：一是改变手工作坊式的科研方式，有标准化、流程化分解技术流程；二是降低功能成像的“准入门槛”，集成最先进的成像装备，节约“设想”到“验证”的时间；三是改变功能成像的研究方式，有高通量、工程化的实验设计，可以回答“大科学”问题。南京脑观象台作为超维景双光子产品的集中应用基地和演示中心于2021年8月2日推出了免费服务计划——“探索计划”，计划启动期间收到了广大科学家的积极响应，共收到符合条件的申请67份。 综合申请者前期实验基础，以及项目的创新性、可行性因素，在专家评审委员会的推荐下，我们首批支持项目共计24个，资助总金额300万元。此外，超维景微型化双光子显微成像技术帮助许多科研团队取得了一些重要的研究成果，比如，11月18日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心的胡海岚教授团队，在国际知名期刊Neuron在线发表了论文《 Dynamics of a disinhibitory prefrontal microcircuit in controlling social competition》，这篇文章通过在显性管测试中应用光遗传学和化学遗传学操作，发现由VIP-PV-PYR 组成的微环路通过抑制与去抑制的功能性连接，在社交情境下精细地协作调控dmPFC锥体神经元的活动，从而影响小鼠在面对社会竞争时的行为表现。研究团队在探索这两种神经元如何影响mPFC的活动时，正是使用我们的2.2克可佩戴式微型双光子荧光显微镜（FHIRM-TPM）在清醒活动的动物中观察脑内单个神经元水平的发放。仪器信息网: 请您介绍一下目前高端光学显微镜的市场现状。根据中国仪器仪表行业协会统计，2015 年至 2017 年我国显微镜出口量在 220 万台-300万台之间，年均进口5万台左右，出口数量远高于进口数量，但出口金额远低于进口金额，反映了中国进口的光学显微镜单台平均价格远高于出口显微镜，国内高端显微镜市场依赖于进口产品。自上世纪七、八十年代以来，中国显微镜制造逐渐承接了来自欧洲和日本的产业转移，已能生产95%的教育类和普及类显微镜。世界高端显微镜产业主要布局在德国和日本，德国是以徕卡显微系统和蔡司为代表，而日本以尼康和奥林巴斯公司为代表，上述企业占据着世界显微镜市场50%以上的市场份额，其发展战略左右着显微镜市场的走向。目前世界市场对高端显微镜的需求在增长，中国市场这方面的需求增长更快，超分辨显微镜在中国市场的增长更是超过20%。未来五年显微镜市场的发展在亚太地区将围绕中国、印度、澳大利亚和中东国家。近年来，全球科研经费持续增加，医疗卫生的投入也将进一步加大。基于分辨率、对比技术、荧光技术和数字影像等技术的更新，显微镜在生物医学等领域得到越来越广泛的应用。高分辨率光学显微镜是近年来增长较为快速的产品，主要应用于科研开发与医疗卫生领域。医院场景国产高端显微镜替代空间大。目前中国三甲医院所使用的高端光学显微镜几乎被徕卡、蔡司、尼康和奥林巴斯垄断。国内有能力开始生产高端显微镜的企业较少，目前有永新光学、麦克奥迪、舜宇光学等。国内制造的高性能、高可靠性的高端光学显微镜，充满了极大的市场机遇。仪器信息网:您如何看待国产光学显微镜生产商和进口品牌厂商的差距？您认为目前高端光学显微镜的国产化进程如何？我国显微镜行业发展缺乏技术沉淀，20 年以上经营积累的企业十分稀缺，深度精密制造及光学核心部件设计及工艺严重制约产业升级，具备生产高端显微镜的企业屈指可数。光电产业新产品层出不穷，应用范围逐步扩大，对光学元件组件加工技术要求越来越高。目前，国内少数厂商能实现精密光学元件组件量产，但特殊光学元件组件的加工技术（如光学玻璃非球面加工技术）、配套材料及高精度检测技术基本上由国外厂商掌握，国内厂商仍与国际高端水平有相当差距，在国际竞争中技术上处于相对劣势。在生命科学和医学研究中，成像技术至关重要，它是推动生命科学进步的核心动力，生物医学发展的历史大半部是成像技术的发展史。进入新千年，脑科学研究成为热点，根据《“十四五”规划纲要和2035年远景目标纲要》，我国脑科学与类脑研究将以脑认知原理解析、脑介观神经联接图谱绘制、脑重大疾病机理与干预研究等方向作为重点。中国要做原创科学，必须要有自己的仪器。超维景作为科技成果产业化的典型公司，将以自主创新的核心技术，将继续为我国的脑科学研究做出重要贡献，利用神经科学的基础研究成果来造福社会。

不知道大家有没有听过一个童话故事《金凤花姑娘和三只熊》？故事中，金凤花姑娘试着喝几碗粥，发现一碗太烫，一碗太凉，最后一碗刚刚好。这个故事告诉我们，适合的才是最好的。一谈到STM7测量显微镜时，让人不由得想起这则故事，因为这款显微镜在多项精密测量应用中表现得“恰如其分”。 STM7测量显微镜专为高通量、高精度3D测量而设计，非常适用于检查机加工金属部件的公差等。测量设备种类繁多，从简单的手持工具到大型的精巧装置。 那么，为何选择STM7呢？ 这就是开头提及金凤花姑娘故事的原因了。对于在机加工件的生产和质量控制中的多项测量应用而言，STM7测量显微镜实现了易用性与高质量结果的正确平衡。 不妨看看其他替代品的表现。比如卡尺和千分尺等手持式工具。这些工具简单易用，无需培训，但需接触样品，而且对于复杂部件往往让人“手忙脚乱”。此外，不同操作员的测量结果也是大相径庭。 再比如坐标测量机、轮廓投影仪或光学比测器等高级测量工具。这些工具视野大，可以进行复杂的测量工作，但要么在测试实验室中太占空间，要么成本过高。有些还需要大量的培训。平衡正确的显微镜 STM7测量显微镜对各方面因素的平衡拿捏得恰到好处。其亚微米分辨率和3轴测量支持全方向操作，无需重新放置样品。性能远超仅具备同轴度、周向、角度等功能的产品系列。在STM7显微镜下放一颗螺钉螺钉的测量结果 通过将这些先进功能与快速、简单的操作相结合，STM7非常适合机加工部件的高通量测量。无需先拍照；只需定义起点并移动平台即可进行快速、准确的测量。当然，它可兼作普通的光学显微镜，较之其他测量设备，这是一大优势。 高精度测量与紧凑型设备的快速、直观操作相结合，使STM7成为部件测量的金凤花姑娘：贴合多种应用。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)研究人员们最近开发出一种新的手机附件设备，能将任何智能手机变成一款DNA扫描荧光显微镜。这项创新可望对于医疗诊断带来深远影响，并再次展现如何有效利用智能手机来降低医疗成本，以及为开发中国家带来先进的医疗诊断技术。 　　这款智能手机的附件包括一个外部透镜、薄膜干涉滤光器、可微调的微型楔形榫头支架，以及雷射二极管，全部封装在一个以3D打印的小型方盒中，并整合成一款手持式荧光显微镜。 　　&ldquo DNA单分子在拉长时的宽度约2nm，&rdquo UCLA霍华德.休斯医学院(HHMI)教授Aydogan Ozcan表示，&ldquo 以透视来看，它使DNA较人的发丝还细约50,000倍。目前，为单个DNA分子进行成像需要昂贵又庞大的光学显微镜工具，使其几乎仅限于先进的实验室设置才能进行。相形之下，这款适用于个人手机的附件设备显然就没那么昂贵了。&rdquo 　　虽然其他&ldquo 智能手机变身显微镜&rdquo 的设备也能够成像出较大规模的对象，例如细胞 但是，Ozcan的研究团队最新开发出的这款智能手机光学附件，则是首款可成像DNA单分子纤薄链以及调整其大小的设备。 　　该设备主要用于远程的实验室设置，以诊断不同类型的癌症与神经系统疾病，例如阿尔兹海默症(Alzheimer)，以及侦测传染病的抗药性。为了利用手机上的相机，首先必须以荧光标记隔绝以及标示所需的DNA。Ozcan表示，如今，这种实验室程序已经能在偏远地区以及资源有限的环境下进行了。 　　为了扫描DNA，研究团队开发出可执行在同一支智能手机上的运算接口，以及一款Windows智能应用程序。扫描后的信息可被传送至远程Ozcan实验室中的服务器，然后测量DNA分子长度。在联机可靠可情况下，完整的数据处理过程只需要10秒钟的时间。 　图中显示智能手机安装该成像设备与用户接口，并以25美分硬币作为对比。(来源：UCLA) 　　在Ozcan的实验室中，研究人员们成像荧光标记与拉伸DNA节段，为该设备的准确度进行测试。结果发现它能够可靠地倍增10,000个碱基对或更长的DNA节段(碱基对是构成DNA的基本结构单元)。许多重要的基因都落在这个大小范围，包括为金黄色葡萄球菌与其他细菌提供抗生素抗药性的细菌基因 ，大约有14,000个碱基对长。 　　然而，由于较短节段时的讯噪比(SNR)侦测减少以及明显差异，智能手机显微镜在5,000或更短碱基对节段时的准确度急速下降。这时，必须将该设备的现有透镜置换成更高数倍数，就可以轻易地解决这个问题。 　　除了用于定点照护诊断，Ozcan建议该平台也可用于区别高分子量的DNA节段，从而有助于解决使用传统凝胶电泳的问题&mdash &mdash 在生物化学和分子生物学中，这种凝胶电泳经常用来扩展DNA与RNA节段。接下来，Ozcan及其研究团队计划测试该领域的其他组件，进一步侦测与疟疾有关的抗药性。

一直以来，工厂在产品检测、品质控制环节，涉及到微小物体或要检测产品的局部微小的细节，或检测要求精度较高，都要用到显微镜放大观察。而随着科技的发展，尤其是便携式显微镜的成熟和发展，以其小巧轻便、操作简单等优势在工业检测方面得到广泛应用，成为工业检测重要工具。 Anyty[艾尼提]便携式显微镜3R-WM401WIFI检测刀具 显微镜是工业检测重要仪器，在工业上观测材料、品质检测等，为提示工业制造精度具有很大的帮助。不过随着市场经济的发展，在工业产品质量控制与检测中，需要在生产环节各个节点进行品质抽检等，因此传统的显微镜存在移动不便、操作困难等弊端。 另外，品质检测人员要在普通显微镜的强光下，用显微镜的目镜观察细节，这样时间长了，不但会影响员工的用眼健康，品质检测人员流失严重，耗费大量的员工培训和管理的时间和精力，而且造成品质控制不严，影响公司的产品品质和客户信誉，从而严重影响公司的发展。 Anyty[艾尼提]便携式显微镜3R-MSBTVTY检测零部件 在这样的市场环境下，此类问题亟待解决。依托光电技术不断发展，便携式显微镜应运而生。 当前针对工业检测等方面，3R公司推出了一系列高清晰的不同规格类型的Anyty[艾尼提]便携式显微镜方案，有手持的，有直接带显示屏的，也有无线WiFi的等，当前已在工厂产品检测及品质控制等方面得到广泛应用，有效的弥补了传统显微镜的一些问题。 相比于传统显微镜，Anyty[艾尼提]便携式显微镜优势明细，小巧便携，非常适合不同的工作现场；而且具体一键自动对焦，操作简单，容易上手；自带屏幕，可进行精准测量，可拍照录像，对数据进行采集储存，便于生产检测报告等，成为工业检测重要工具。 Anyty[艾尼提]便携式显微镜3R-MSA600S筛网检测 总而言之，Anyty[艾尼提]便携式显微镜在工业检测领域广泛应用，并且能够针对不同用户提供个性化解决方案，为企业制造水平的提升提供重要产品支持和技术支持。

据国外媒体9日报道，它和一枚50便士的硬币一样重，小到足以放到裤子口袋中，但这种开创性新型显微镜的作用可没有大打折扣。这种装置叫Foldscope，可提供2000多倍的放大效果，有望彻底改变放大物体的方式。　　一种可能彻底改变物体放大方式的新型显微镜已在秘鲁亚马逊雨林进行测试。这张照片显示，几只蚂蚁在显微镜下保护一只水蜡虫。　　这种装置叫Foldscope，可提供2000多倍的放大效果，它和一枚50便士的硬币一样重，小到足以放到裤子口袋中，或许会彻底改变物体放大的方式。　　波梅兰茨对这种微型显微镜进行了测试。这位野外生物学家在南美洲用它拍摄到鼠尾草花的这张特写照。　　波梅兰茨对这种微型显微镜进行了测试。这位野外生物学家在南美洲用它拍摄到鼠尾草花的这张特写照。　　美国加利福尼亚州洛杉矶市野外生物学家波梅兰茨(照片显示)测试了微型显微镜Foldscope。　　照片显示，一只蜘蛛感染冬虫夏草。这种寄生真菌取代了蜘蛛体内的组织。　　在这张用手机拍摄的照片中，100美元纸币的纤维清晰可见。　　波梅兰茨将微型显微镜Foldscope连接到手机上，然后拍摄到这些不同寻常的照片。　　这张用微型显微镜Foldscope拍摄的照片展示了一株马利筋草的绚烂细节。美国野外生物学家艾伦-波梅兰茨对它进行了试验。他在秘鲁亚马逊雨林中停留一个月，用这种微型显微镜捕捉到一系列惊人照片。这位25岁科学家用它拍摄了一组照片，展示了一只被感染的蜘蛛和一片被虫瘿覆盖的叶子。其他照片还展示了一朵花瓣的细胞和一只未知螨虫的放大图像。　　美国加利福尼亚州洛杉矶市的波梅兰茨表示：“使它成为革命性工具的是它探测致病因素或研究未知物种的方式。还有一点就是它的售价不到1美元。这使它可以得到广泛使用，或许适用于数百万人，例如孩子、医护人员和野外生物学家等。有时我们在野外根本不知道我们要观察什么，直到很晚的时候才明白这一点。”　　这位科学家说：“在有些情况下，你回到实验室，想获得一些不同于野外的发现，例如收集更多信息或进行更多的观察。但微型显微镜Foldscope使你在野外就可直接研究目标，然后你可以带它们回实验室，开展更加细致的科研工作。”　　波梅兰茨将微型显微镜Foldscope连接到手机上，然后拍摄到这些不同寻常的照片。该装置的尺寸是70毫米乘20毫米，重量仅0.3盎司(约合8.5克)。相比之下，一部传统显微镜却重达512盎司(约合15公斤)。　　不到10分钟内，可将一张平面纸组装成微型显微镜Foldscope。使用者可用折纸方法将它制作而成。这种微型显微镜是加利福尼亚州斯坦福大学生物工程系普拉卡什实验室一个研究小组的智慧结晶。　　波梅兰茨说：“微型显微镜Foldscope并不能替代可提供更高分辨率、更强大的传统显微镜。但后者有很多缺点，例如很大，又昂贵，还只能在实验室内使用。微型显微镜Foldscope被设计成一种便携式工具，可随时随地使用，让你及时近距离观察微观世界。我认为它不会取代传统显微镜，却毫无疑问，它会弥补传统显微镜的不足。大多数孩子从未用过传统显微镜，所以微型显微镜Foldscope可帮助贫穷地区的学生探索微观世界和科学。”

p 　　从石器时代原始部落的祭师对灵魂的崇拜，到中世纪后期哲人对大脑意识的产生溯源，到近代解刨学家发现井然有序的大脑功能分区，再到20世纪初Santiago Cajal得到了人类第一张清晰的大脑皮层神经元的照片，直至现在神经学家通过电生理，电子显微镜，光学显微镜等手段，在亚细胞，分子，基因水平对大脑的结构和功能进行研究，神经科学(neurosciences)这一门古老的学科，直至今日，仍然是全世界投入最大，最活跃的科学研究领域之一。 /p p 　　限制科学家去理解和探索大脑的最主要因素是技术。每一次神经领域的重大突破，都是以技术的一次次革命与飞跃作为基础随之而来。19世纪末高尔基染色和尼斯染色技术的发明，使得单个神经元的结构得意完整清晰的呈现，并由现代神经学之父圣地亚哥· 拉蒙· 卡哈尔(Santiago Ramon y Cajal,1852-1934)总结并开创了神经元理论，至今仍是现代神经科学的基础。计算机体层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、经颅多普勒(TCD)、单光子发射计算机断层(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)等无创性影像学技术的发展，使得人类对大脑整体水平结构和功能的认识不断提高，并且对于大脑创伤和疾病的治疗提供了有利的参考工具。在实验神经科学领域，以模式动物作为研究对象，避免了把人作为研究对象在有创，改造等伦理方面的限制，使得更多的技术手段得以大显身手。其中包括电生理学方面，脑电图(EEG)，多电极记录(MER)，膜片钳技术(patch clamp)等技术的发明和有效使用，得以使科学家在亚微米空间尺度(单个神经突触连接)，亚毫秒时间尺度(单次神经冲动电位)对神经元的功能进行研究。而最令人激动人心的是，近几年来蓬勃发展的光学显微成像技术，给实验神经科学带来了很多前所未有的思路和成果。2008年钱永健等人由于荧光蛋白(GFP，绿色荧光蛋白)的发现和使用，获得了诺贝尔化学奖，是对荧光成像技术的一次巨大肯定和推动。光学成像本身具有高分辨率、高通量(高速)、非侵入、非毒性等特点，再与荧光蛋白以及荧光染料等标记物在细胞中的定位与表达技术相结合，使得科学家可以特异性的分辨生物体乃至细胞内部不同结构与成分，并且能够在生命体和细胞仍具有活性的状态下(活体状态)对其功能进行动态观察。这就使得荧光成像技术成为了无可替代的，生物学家现今最为重要的技术手段之一。而随着近些年来各种新型的显微技术的出现，共聚焦显微镜(confocal microscopy)，相干拉曼成像(CARS)，超分辨率显微技术(super-resolution microscopy)，光片显微技术(lightsheet microscopy)等使得荧光显微镜的分辨率，速度，成像深度等进一步提高。 /p p 　　对于荧光成像技术在神经科学中应用，离不开双光子荧光显微镜(Two-photon Microscopy，简称TPM)1。目前，大多数细胞生物学，生理学研究主要还是在离体培养的细胞体系中研究。然而与细胞生物学研究有所不同的是，大脑的功能研究的整体性和原位性显得更加关键：仅研究分离的神经元无法解释神经系统的功能和规律。换句话说，必须要求神经元处在其正常生存的大脑环境中才能使其正常运转。然而，大脑是一个高度复杂的器官。即使是小鼠的大脑皮层也有将近1mm的厚度，海马，丘脑等深脑区核团更是深达3-5mm2，而且并不透明，充满了数以亿计的神经元胞体和突触，此外还有丰富的血管，粘膜(脑膜)，最外层还有厚厚的颅骨和头皮包裹。使用包括共聚焦显微镜在内的传统的荧光显微镜，由于被观测的信号会受到样本组织的散射和吸收，根本无法穿透如此深的组织进行成像。而双光子显微镜的发明，则为此类研究带来了希望。双光子显微镜特有的非线性光学特性，再加上其工作波长处在红外区域等特点，令其在生物体组织内的穿透深度大大提高3，使得双光子显微镜成为神经科学家进行活体神经成像最理想的工具。神经动作电位(action potential)本身很难被光学信号捕获，但是动作电位产生的去极化会引起神经元Ca2+浓度的变化(钙内流现象)。科学家已经开发出多种Ca离子浓度的荧光探针，进而通过这种钙离子浓度的变化引起的荧光信号的变化来反映出神经活动。于是，双光子显微镜与在体的神经元Ca离子浓度指示剂标记技术相结合，碰撞出了耀眼的火花: 使得人们可以研究处于生理状态时的动物大脑内的神经元活动4。 /p p 　　大脑的最重要功能是对生物体的行为活动进行调控，而反过来，最能反应大脑工作状态的同样是生物体的行为活动。所以说，为了了解大脑，研究者不仅要求在体状态下对神经元进行高分辨率观测，而且也希望生物体在被观测的阶段里，能够进行正常的行为活动。所以，在成像技术不断地提高分辨率和速度等性能的同时，科学家们也在积极开改进和革这些成像技术手段，使其进行成像时尽可能小的限制被观测对象的行为活动，以求得到最接近生理状态下的数据。但是这一目标始终存在诸多的技术瓶颈: 以啮齿类动物(大鼠或小鼠)神经元的双光子钙成像为例。早些年由于动物身体运动产生的晃动剧烈，而当时双光子显微镜成像速度又很低，所以科学家只能在麻醉状态下对头部固定的动物进行成像。后来随着成像速度的提高，并且对开颅手术技术的很大改进，使得科学家可以在清醒状态下对动物的神经活动进行观察(仍然需要头部固定)。近些年来，随着基因改造技术的突飞猛进，通过病毒转染和转基因技术，在神经元内源性表达“基因编码类钙指示剂(genetically encoded calcium indicator, 简称GECI)”成为神经元钙成像的大趋势4。这种由神经元自身产生钙指示剂的方法与之前的钙染料技术相比有着巨大的优势: 信噪比提升了一个数量级 对神经元特异性好，可以区分不同的神经元类型 并且可以在大脑神经元内持续表达数月(病毒转染)甚至整个生命历程(转基因动物)。于是，大概10年前开始，科学家就开始利用双光子成像结合GECI技术对神经元的活动和结构变化进行长期的观测和追踪，从而对记忆的形成，神经元病变等问题有了更深入的认识。其中，现在性能最好，使用最为广泛的GECI为绿色荧光钙调蛋白Gcamp家族4。目前已经改进到第六代，Gcamp6f，Gcamp6f已经成为神经成像里最受欢迎的指示剂之一。目前科学家最流行的对小动物行为过程中大脑活动进行成像的方法，是将虚拟现实与双光子成像相结合，在动物头部被固定的情况下，在其眼前制造影像，让动物认为自己处在”真实“的环境之中5。通过小鼠四肢在类似跑步机或者鼠标滚球上的运动来模拟其真实活动。以求达到研究神经元在动物行为中所起到的作用(如图1)。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/e167bfbc-be4e-4b26-aa38-6f15b1fdca08.jpg" title=" 1.png" width=" 600" height=" 429" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 600px height: 429px " / /p p style=" text-align: center " 图1 双光子成像结合虚拟现实场景，对头部固定，身体活动的动物进行研究。图片来自 sup 5 /sup /p p 　　然而，这种虚拟现实加头部固定成像的方法，已经遭到许多科学家的质疑。人们认为，头部固定的动物在实验期间一直处在物理约束和情绪压力下，因此无法证明神经元对外界的响应在虚拟现实和自由探索下是等价的。更重要的是，许多社会行为，比如亲子护理，交配和战斗，都不能用头部固定的实验来研究。如何在动物自由活动的时候，直接对其神经元进行成像，是神经科学家还未能得到解决终极的诉求。 /p p 　　一个理想的解决方案是开发微型荧光显微镜直接固定在自由活动的动物身上，让动物“带着显微镜跑”6。这种尝试大概从20年前开始。起初，科学家只是将一根或几根光纤插到小鼠头上，用以激光导入和荧光信号采集。然而，这种方式而只是记录某个区域内信号的总和，不具有空间分辨率，算不上真正意义上的成像。在最近的十几年里，由于光学，电子，材料技术的发展，人们开始尝试研制真正意义上的微型显微镜。其中，微型单光子宽场显微镜(miniature wide-field microscope)，由于其原理与结构相对简单，是目前人们主要尝试研制的微型显微镜技术。例如由Ghosh及其同事开发的显微镜，通过将小型LED光源，微型CCD和自聚焦透镜整合到一个小于25px3的框架之中，研制出了一个重量为1.9g的微型宽场显微镜。该技术被用于研究大脑海马区place cell等与记忆和本能相关的实验当中7。然而，宽场成像方式由于不能很好的对离焦区域的背景信号进行过滤，并且对光的散射敏感，所以其无法达到细胞分辨率。更难以对更精细的诸如树突，轴突，树突棘等结构进行观察。所以一直难以达到神经科学家满意。 /p p 　　于是，从大概15年前开始，世界上一些研究和开发双光子成像技术的研究组开始尝试将双光子显微镜这种在神经成像领域已经获得广泛应用的技术进行微型。然而，目前只有为数不多的几个课题组报道了他们在微型双光子显微镜研制方面的进展: 在2001年，Denk等的工作被认为是研制微型双光子显微镜的第一步8。然而，它仍然太过“巨大”(长7.5厘米，重25克)，而且成像速度很慢(2 Hz 128x128的尺寸下速度为2 Hz， 512x512的尺寸下为0.5 Hz，如图2a)。之后，其他一些课题组相继报道了不同的微型双光子系统。 Helmchen课题组在2008年报道了他们的微型双光子系统，仅重0.9克9。它实现了512X512幅面下的8 fps的成像速度速度，并展示了利用该系统实现的大鼠在体钙成像信号。然而，从展示的效果来看，其空间分辨率极低，而且并没有实现真正的自由运动下的成像(如图2b)。Mark Schnitzler课题组在2009年也发表了他们的微型双光子系统10。他们的系统首次使用了微机电扫描镜(MEMS)来进行扫描，并将Z聚焦模块集成在了探头之中(如图2c)。但是扫描频率仍然很低(400x135约为4Hz) 空间分辨率也远远达不到要求(横向1.29 μm，轴向10.3 μm)。这些方面限制了其在神经元细胞核亚细胞水平成像中的应用。 Kerr课题组在2009年展示了它们的系统11，跟之前的微型双光子显微镜相比较，由于应用了微型透镜组构成的微型物镜(NA达到了0.9)，这套系统的空间分辨率更高。然而，这套探头的重量也随之提高(5.5g)。此外，由于其仍然使用振动光纤的方式来进行扫描，所以其成像速度仍然比较慢。(对于64x64为10.9Hz，对于理论上的512x512为1.25Hz)(如图2d)。此外，还有一个之前所有的微型双光子系统都没有解决的问题。由于微型双光子显微镜一般需要利用光纤将飞秒激光导入到探头之中，而光纤由于存在诸如色散、截至模式、导通带宽等一系列限制，所以某一款光纤一般只允许一定带宽(一般为几十纳米)和特定中心波长的光传播。那就需要在制作微型显微镜的时候，结合使用的荧光指示剂所需要的激光波长对光纤进行选择。但是，目前商业化的，可以用来进行飞秒光传输的空心光子晶体光纤(hollow-core Photonic Crystal Fiber， HC-PCF)种类非常有限。例如，全球最大的光子晶体光纤生产商NKT公司仅提供中心波长为800nm，1030nm，1300nm和1550nm的HC-PCF。所有现有的微型双光子显微成像系统都是基于这几款光纤所限定的中心波长进行开发的。但是很遗憾的是，本文上述所提到的目前最广泛使用的GcamP指示剂需要920 nm的激光进行激发。所以先前的所有微型双光子都不能对Gcamp进行有效的成像。这限制了微型双光子显微镜的发展。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/4c1d7c1d-53eb-4a41-96d0-98ecb5ebda8d.jpg" title=" 2.png" / /p p style=" text-align: center " 图2 微型双光子发展史上的几个典型工作。a、b、c、d分别选自参考文献 sup 8、9、10 /sup 和 sup 11 /sup /p p 　　之所以这些早期的微型化双光子显微镜都无法得到真正的使用和推广，其原因在于，若要制造出具有实用价值的微型双光子显微镜，比研制单光子微型显微镜复杂和困难的多得多。微型双光子显微镜需要需要解决如下几个关键技术难题： /p p 　　1 如何将飞秒激光有效的导入微型显微镜 /p p 　　2 如何在微型显微镜内进行扫描/图像重建 /p p 　　3 如何在微型显微镜中进行高质量的激光汇聚，高效激发双光子信号。 /p p 　　4 如何有效的对荧光信号进行收集 /p p 　　5 如何使整个系统在动物剧烈运动时仍保持稳定 /p p 　　6 在满足前5项条件下，重量是否足够轻，以致尽量小地对动物的活动造成影响 /p p 　　本文作者所在的课题组，是由北京大学分子医学研究所、信息科学技术学院、动态成像中心、生命科学学院、工学院联合中国人民解放军军事医学科学院组成跨学科团队。我们在程和平院士的带领下，在国家自然科学基金委国家重大科研仪器研制专项《超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统》的支持下，历经三年多的协同奋战，成功研制了新一代高速高分辨微型双光子荧光显微镜，并将其取名为FHIRM-TPM。原始论文于5月29日在线发表于自然杂志子刊Nature Methods (IF 25.3)12。在这项成果中，我们解决了上文所提及的早先微型化双光子显微镜研制中存在的问题，获取了小鼠在自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动清晰、稳定的图像。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/0418a0a6-f357-4e18-91b0-ef1c23d670bd.jpg" title=" 3.png" width=" 600" height=" 470" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 600px height: 470px " / /p p style=" text-align: center " 图3 FIRM-TPM示意图，来自 sup 12 /sup /p p 　　新一代微型双光子荧光显微镜体积小，重仅2.2克，适于佩戴在小型动物头部，通过颅窗实时记录数十个神经元、上千个神经突触的动态信号。在大型动物上，还可望实现多探头佩戴、多颅窗不同脑区的长时程观测。相比单光子激发，双光子激发具有良好的光学断层、更深的生物组织穿透等优势，所以成像质量远优于目前领域内主导的、美国脑科学计划核心团队所研发的微型化宽场显微镜。其横向分辨率达到0.65μm，与商品化大型台式双光子荧光显微镜可相媲美 采用双轴对称高速微机电系统转镜扫描技术，成像帧频已达40Hz(256*256像素)，同时具备多区域随机扫描和每秒1万线的线扫描能力。最为重要的是，FHIRM-TPM克服了先前限微型双光子显微镜应用的两个障碍。首先，我们定制设计的HC-PCF为 920纳米飞秒激光脉冲提供了无畸变传输，这种改进让有效的激发例如Thy1-GFP和GCaMP-6f等常用荧光指示剂成为可能。第二，由于双光子点扫描显微镜的高空间分辨率和层切能力，安装到动物头上的微型双光子显微镜非常容易受到运动伪影的影响。为了解决这个问题，我们对整个系统进行了充分的优化：(a)使用柔软的新型光纤束SFB来使得动物运动引起的扭矩和拉拽力最小化，并不降低光子收集效率 (b)采用独立的可旋转连接器来连接光学探头上的光纤和电线，以使动物在自由探索期间线的扭曲和缠绕最小化 (c)使用高速成像以减少运动引起的帧内模糊。此外，我们在实验之前预先训练动物适应安装在其头骨上的微型显微镜，并滴加1.5%低熔点琼脂糖使其充满物镜和脑组织之间，这些措施都显著降低了探头与大脑之间的相对运动，进而改善了实验短期和长期的稳定性，于是实现了在动物进行包含大量身体和头部运动的行为学试验中中进行高分辨率成像。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/0d8849db-62d7-4fdd-b7e0-4e572b3a1b03.jpg" title=" 4.png" width=" 600" height=" 437" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 600px height: 437px " / /p p style=" text-align: center " 图4 FIRM-TPM实物图，来自 sup 12 /sup /p p 　　树突棘活动是神经元信息处理的基本事件，利用台式双光子显微镜在头固定的动物上的研究表明单个神经细胞的不同树突棘可以被不同朝向的视觉刺激或不同强度频率的声音刺激所激活。FHIRM-TPM实现了与传统的大型的台式双光子显微镜相同的分辨率和光学层切能力。与微型宽场显微镜相比，FIRM-TPM的高空间分辨率，固有的光学切片能力和组织穿透能力以及相当的机械稳定性都是极有优势的。所以虽然通过微型宽场显微镜可以获得数百个神经元在细胞水平上的活动，但是我们的 FHIRM-TPM无疑提供了一个更加强大的工具，即在自由活动的动物中对更加基本的神经编码单位——树突棘的时空特性进行观测。它能够在对小鼠依次进行的行为学试验(例如悬尾，跳台，以及社交行为)的过程中长时间观察位大脑中的神经元胞体、树突和树突棘的活动。这些功能的展示充分证明了FHIRM-TPM具有良好的性能和稳定性。未来，与光遗传学技术的结合，可望在结构与功能成像的同时，精准地操控神经元和大脑神经回路的活动。微型双光子荧光显微镜整机性能十分稳定，可用于在动物觅食、跳台、打斗、嬉戏、睡眠等自然行为条件下，或者在学习前、学习中和学习后，长时程观察神经突触、神经元、神经网络、远程连接的脑区等多尺度、多层次动态变化。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/90a13003-d9fd-404d-8df3-64926f598012.jpg" title=" 5.png" width=" 600" height=" 283" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 600px height: 283px " / /p p style=" text-align: center " 图5 三种模式在结构学成像中的成像质量对比，来自 sup 12 /sup /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/44bc19d8-0a51-4583-8784-2f9240ac1cdd.jpg" title=" 6.png" / /p p style=" text-align: center " 图6 FHIRM-TPM在三种不同的行为学范例对小鼠大脑皮层神经元活动进行成像，来自 sup 12 /sup /p p 　　从2001年Denk发表第一篇微型双光子显微镜的原型机以来，微型双光子显微镜的发展已经走过了15年的时间。15年的发展历程，微型双光子显微镜从最开始的25克笨重的身躯，只能在分离的组织中进行验证性的实验8到如今重量仅两点几克重，可以对自由活动的小鼠神经元进行树突棘级别的成像，可以说取得了一定的进步。然而，在看到这个领域取得的成就的同时，也应看到，至今为止，微型双光子显微镜还未像共聚焦显微镜或者是荧光光片显微镜一样被生物学家广泛认可和应用。而后者(光片显微镜)的发展时间更短(2008年Science的一篇文献一般被认为是现代荧光光片显微镜镜的开端13)。究其原因，除了技术本身的限制以外，整个研究领域的气氛和投入，也是重要的影响因素之一。 /p p 　　纵观这15年来微型双光子显微镜的发展道路，开疆拓土者有之 改革创新者有之 另辟蹊径者有之 浑水摸鱼、指鹿为马者亦有之。然而遗憾的是，愿意心无旁骛、全情投入者鲜有之 有意愿和能力建立为这个研究的领域建立范式者亦鲜有之。而中国，在不久前在这个领域基本上属于完全的空白。更不要说什么领先世界。 /p p 　　然而令人十分兴奋的是，中国国家基金委国家重大科研仪器设备研制专项在2014年正式将“超高时空分辨微型双光子在体显微成像系统”立项。以5年七千两百万人民币的研究经费对这一项“世界上做的还并不怎么好，中国基本没人做过”的技术进行攻关研发。这样的大力投入无疑为这一领域注入了新鲜血液和十足动力。而我也有幸在博士五年期间全程参与了这个项目的工作。从2012年来到该项目首席负责人程和平院士和陈良怡研究员的联合课题组至今，我见证了这个项目从无到有，团队从幼小稚嫩到壮大成熟的整个过程。如今，我们有了初步的成果，不仅让我们这样一支完全由中国本国科研工作者建立的团队在世界上处在了较为领先的位置，同时也把这个领域向前推动了一些，我感到无比激动和自豪。 /p p 　　该成果在2016年底美国神经科学年会、2017年5月冷泉港亚洲脑科学专题会议上报告后，得到包括多位诺贝尔奖获得者在内的国内外神经科学家的高度赞誉。冷泉港亚洲脑科学专题会议主席、美国著名神经科学家加州大学洛杉矶分校的Alcino J Silva教授在评述中写道，“从任何一个标准来看，这款显微镜都代表了一项重大技术发明，必将改变我们在自由活动动物中观察细胞和亚细胞结构的方式。它所开启的大门，甚至超越了神经元和树突成像。系统神经生物学正在进入一个新的时代，即通过对细胞群体中可辨识的细胞和亚细胞结构的复杂生物学事件进行成像观测，从而更加深刻地理解进化所造就的大脑环路实现复杂行为的核心工程学原理。毫无疑问，这项非凡的发明让我们向着这一目标迈进了一步。” /p p 　　1. Denk, W., Strickler, J. & amp Webb, W.Two-photon laser scanning fluorescence microscopy. Science248, 73-76(1990). /p p 　　2. Gewin, V. A goldenage of brain exploration. PLoS Biol3, e24 (2005). /p p 　　3. Zipfel, W.R.,Williams, R.M. & amp Webb, W.W. Nonlinear magic: multiphoton microscopy in thebiosciences.Nat Biotechnol21, 1369-1377 (2003). /p p 　　4. Chen, T.W. et al.Ultrasensitive fluorescent proteins for imaging neuronal activity. Nature499, 295-300 (2013). /p p 　　5. Minderer, M.,Harvey, C.D., Donato, F. & amp Moser, E.I. Neuroscience: Virtual realityexplored. Nature533, 324-325 (2016). /p p 　　6. Hamel, E.J., Grewe,B.F., Parker, J.G. & amp Schnitzer, M.J. Cellular level brain imaging inbehaving mammals: an engineering approach. Neuron86, 140-159 (2015). /p p 　　7. Ghosh, K.K. et al.Miniaturized integration of a fluorescence microscope. Nat Methods8, 871-878(2011). /p p 　　8. Helmchen, F., Fee,M.S., Tank, D.W. & amp Denk, W. 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华为手机上的仪器：“显微镜”10月8日消息，根据美国商标和专利局近日公示的技术专利，华为公司获得了一项手机显微镜技术专利，镜头与被拍摄物体的距离保持0.5毫米左右，可以放大20-400倍。OPPO 此前曾在Find X3 Pro 手机中引入了“显微镜”功能，可以实现60 倍放大。华为公司于2021年提交了这项专利申请，提供了更丰富的显微镜应用场景。华为提交该专利期间仍处于疫情期间，在专利描述中特别介绍了识别拍摄对象细菌数量、提供卫生建议等等。在此简要介绍下该专利原理如下：电子设备上配有2个基础组件，一个是普通相机，而另一个是微距相机，该微距相机采用平场消色差微型物镜，光学分辨率为2.Math.m。1. 首先常规相机拍摄：该相机可识别物体的场景和类别，在示例中可以区分食物、手或餐桌。2. 再使用微距相机（Microscopic Camera）进行微观拍摄：接下来相机需要切换到显微镜模式，拍摄此前照片场景中的某个物体。显微镜模式的作用是揭示此前图像中的微观信息，可以显示细菌的种类和数量情况，这种微观视图为了解物体的卫生状况提供了宝贵的见解。3. 判断卫生情况：设备会根据普通摄像头的场景信息和显微摄像头的微观信息进行综合分析，此步骤对于准确确定物体的卫生状况至关重要。4. 智能提示：该技术可以通过文本、语音、振动或指示器等方式提供相关信息，详细描述对象的卫生情况，并提供改进和适当的卫生措施建议等等。华为在专利中还概述了多个应用场景：食品安全保证：您在家准备晚餐，可以用于确保要切的蔬菜是干净的。厨房用具维护：可以关心厨房用具的清洁度，例如咖啡机或微波炉。个人卫生评估：可以确保个人卫生，尤其是手部清洁。餐桌清洁度：您正在举办晚宴，并希望确保您的餐桌一尘不染。儿童玩具检查：您关心孩子玩具的清洁度。宠物卫生监测：您希望确保宠物生活空间的清洁度。遥遥领先，很快华为用户就能使用上一台最高能放大400倍的手机显微镜了。如此便携的神奇仪器，列文虎克老兄也得羡慕的“流口水”吧？超级便携的手机光谱仪法国公司GoyaLab推出了一款可以将任何智能手机或平板电脑变成超紧凑且功能强大的手持式光谱仪的设备GoSpectro，它的价格只有400多美元。简单来说，GoSpectro是一只可以安装在手机镜头上的分光镜。但是手机装上配套的APP后，二者就合体为一台紧凑却功能强大的便携式光谱仪。GoSpectro在整个可见光范围(400 nm-750 nm)上都很灵敏，光谱分辨率小于10nm，再现性为1nm。这种革命性的器件能够以紧凑性对光源进行光谱表征以及发射、透射或反射的测量光谱。它是在不同设置下和不同场景下测量光谱的理想伴侣，特别是在野外、户外等环境下更为适用。应用场景：珠宝行业：免提分析 纳米尺度测量 宝石分析、储存以及数据导出 无人眼疲劳检测。物证鉴定：便携式阅读器防伪标签(荧光墨水)、证物的实时验证。……虽然GoSpectro的参数及应用还远远比不上实验室中常见的光谱仪，但他的出现似乎在向这个世界宣告：科学仪器的手机时代已经来临。可以嵌入手机的光谱传感器在华为“显微镜”和GoSpectro光谱仪走入大家视野的同时，来自埃因霍芬理工大学（Technische Universiteit Eindhoven，以下简称：TU/e）的研究团队开发了一种新型近红外（NIR）光谱传感器，该传感器易于制造，并且尺寸与智能手机中的传感器相当，可用于工业过程监测及农业相关应用。这一突破性的研究成果已发表于Nature期刊。TU/e团队 图源Mantispectra官网“这项开发成本很低，因为我们可以批量生产众多传感器，并且目前已做好开展实际应用的准备。”该研究的共同第一作者、TU/e应用物理系光子和半导体纳米物理研究组的博士研究员Kaylee Hakkel说道，“该传感器芯片尺寸很小，甚至未来可以嵌入智能手机中。”图源Mantispectra官网这项研究的共同第一作者Maurangelo Petruzzella表示：“我们现在有基于该项技术的完整开发套件——SpectraPod，很多公司和研究团队利用它来构建应用程序。最棒的是，该传感器未来甚至可以在智能手机中普及，这意味着人们可以在家里用它来监测食物质量或健康状况。”开发套件SpectraPod 图源Mantispectra官网相比“手机外设”GoSpectro光谱仪，TU/e的芯片更趋近于“手机即仪器”理念的实现。“便携”是科学仪器行业近些年来公认的发展趋势之一，色谱、光谱、质谱等仪器的便携版已屡见不鲜。同时，随着传感器技术的发展，“便携仪器”的定义范围也在无限缩小。相信有一天，我们一定会见到更多品类手机仪器的诞生。

今年2月上旬，神舟十五号航天员乘组使用空间站双光子显微镜，开展在轨验证实验任务并取得成功。这是目前已知的世界首次在航天飞行过程中，使用双光子显微镜获取航天员皮肤表皮及真皮浅层的三维图像。　在南京脑观象台投入使用的微型化双光子显微镜成像系统。　　“第三次双光子显微镜测试顺利结束！”　　“无比完美！”　　“这一次的曲线如此丝滑！”　　……　　4月1日上午，中国科学院院士、北京大学未来技术学院教授程和平的微信对话框，被同事们发来的这些评论不断刷新。而在中国航天员科研训练中心内，掌声此起彼伏。让大家欢欣鼓舞的，是中国空间站再次传来的好消息。　　当日，神舟十五号航天员乘组，使用空间站双光子显微镜进行成像测试。他们用探头轻轻掠过脸部和前臂，一旁的电子屏幕上立即显示出皮肤结构及细胞的三维分布影像。　　这不是显微镜第一次在轨成像测试。今年2月上旬，神舟十五号航天员乘组使用空间站双光子显微镜，开展在轨验证实验任务并取得成功。这是目前已知的世界首次在航天飞行过程中，使用双光子显微镜获取航天员皮肤表皮及真皮浅层的三维图像。　　“如果能从这些图像中发现空间环境中人体变化规律，就更好了！”程和平捧着手机与记者分享这些科学图像时说。　　只有了解程和平团队十年来经历的艰难曲折，才能体会这些图像的来之不易。2013年，程和平带领团队开启微型化双光子显微镜研究时，“全世界都不看好”。　　历经10年，该团队完成了从科研仪器技术创新，到技术产品化，再到技术服务平台化的跃迁。他们将中国带到全球大脑成像研究的前沿，让微型化双光子显微镜在中国的高校院所、企业得到推广应用，为脑科学研究搭建起重要实验平台、提供了海量数据支持。　　程和平希望，用微型化双光子显微镜拓展人类对脑宇宙的认知疆域，为探索脑机接口原理、深化对大脑疾病机制的了解、推进药物研发开辟一片新天地。神舟十五号航天员乘组在轨使用空间站双光子显微镜（视频截图）　　一束光的启迪　　意识的生物学基础是什么，记忆是如何存储和恢复的……在世界各国的脑科学计划中，这些问题吸引着全球科学家们不断上下求索。　　在2021年国际权威学术期刊《科学》发布的125个最前沿的科学问题中，有22个问题与脑科学相关。　　双光子显微镜的出现，仿佛是照在生命科学研究领域的一束光。　　1992年，程和平用世界上第二台双光子显微镜，首次实现了心肌线粒体成像。　　“双光子显微镜，是用两个光子同时激发同一个荧光分子的光学成像技术。它具有天然的光学断层扫描效果，能看到的组织深度更深，成像的清晰度更高，像一个高性能的X光机。”程和平说，与单光子显微镜相比，双光子显微镜看得准、看得深、光损伤小。但传统的台式双光子显微镜非常笨重，足有房间那么大，所以只能观察头部固定的动物或者动物的脑切片。　　研究一款微型化双光子显微镜，观察自由行走的小动物脑袋中的一颗颗神经元的动态变化，成为程和平藏在心底的一个梦想。　　一个梦想的点燃，有时只需一个使命的召唤。　　2013年，国家自然科学基金委员会启动了国家重大科研仪器研制项目。程和平带队申请了“超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统”项目。　　那一年，美国启动“创新性神经技术推动的脑计划”，欧盟启动了旨在建立大型脑科学研究数据库和脑功能计算机模拟平台的“人脑计划”。　　而此前，我国在《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》中，已把“脑科学与认知”列入基础研究8个科学前沿问题之一。　　“中国科学家只有用自己研发的观测仪器，做出原创性的脑科学成果，国际科学界才会认可。我们希望研制一款成像仪，率先让中国科学家用起来。用国外的仪器做研究，都是在别人建设的四梁八柱上做文章。”程和平用使命必达的决心来筹备项目的启动。　　一场跨越山海的探索　　想实现双光子显微镜在自由活动的动物体上的高清成像，必须为它“瘦身”。　　然而，极大的技术难度，让团队一度面临质疑。程和平向科技日报记者坦言，7200万元的投入“相当于一吨百元大钞”，究竟能不能收获一个看得见的未来，大家当时心里很忐忑。“那时世界多国尝试微型化双光子显微镜的研制，但都没有实质性突破，尝试十几次都无疾而终。”他说。　　程和平所言非虚。2008年，瑞士有课题组公布了他们的微型双光子系统，仅重0.9克，并实现了大鼠在体钙成像信号。但其空间分辨率极低，也未实现真正的自由运动下的成像。　　2009年，德国有课题组展示了它们的微型双光子系统，其理论分辨率接近大型的双光子显微镜。但其探头较重，扫描速度很慢。　　程和平身后，有一支不同寻常的团队，团队中有人研究超快激光器，有人专攻高速电路，有人擅长图像处理，有人能做大数据分析……然而，研究起步阶段，团队中无人具备研制系统性科研设备的经验，技术路线也不确定。　　“怎么办？只有一点点地认真做。”程和平给团队立下军令状。　　在项目开始的前两年，大家争分夺秒地汲取多学科的营养。在北京大学分子医学研究所300平方米的大仪器联合实验室里，来自机械、光学、生物、电路等研究领域的师生汇聚在一起，交流切磋。每周六上午的集体学习，大家分享一周行业动态，介绍各自研究进展。同时，大量的国内外顶尖专家被邀请来作报告。　　引进来的同时，团队也频频走出去。仅2014年，他们就涉足美国、俄罗斯、澳大利亚、西班牙。每去一个地方，大家都会在当天晚上写好总结，发给团队共同学习。空间站双光子显微镜对航天员皮肤表层成像。　　一场持续十年的攻关　　2017年，团队终于迎来了振奋人心的进展。　　在如今北京大学膜生物学国家重点实验室设备研发平台内，一个只有拇指大小、重约2.2克的显微镜探头，被珍藏在实验室深处——这是团队于2017年成功研制的第一台微型化双光子显微镜的核心部件。　　这台显微镜可以实现高时空分辨微型化成像，能实时记录数十个神经元、上千个神经突触动态信号。这些突破性的进展，使其入选2017年中国科学十大进展。　　4年后，该团队推出微型化双光子显微镜的2.0版本，其成像视野扩大到初代显微镜的7.8倍，同时具备三维成像能力，获取了小鼠在自由运动行为中大脑三维区域内上千个神经元清晰稳定的动态功能图像。　　今年2月，团队又发布了他们研制的微型化三光子显微镜。该显微镜能直接透过大脑皮层和胼胝体，首次实现对自由行为中小鼠的大脑全皮层和海马神经元功能成像，神经元钙信号最大成像深度可达1.2毫米，血管成像深度可达1.4毫米。　　致广大而尽精微。10年，微型化双光子显微镜完成了从高清成像，向更广、更深成像的科研布局。然而，这在研制一款“大国重器”的探索之旅中，也许仅仅是开始。　　2016年，当第一代微型化双光子显微镜的研究即将“破土”时，一个声音再次在程和平脑海里回响，“如果投入‘一吨百元大钞’，只是交付3台显微镜，性价比太低了。应该先让中国科研院所、企业的实验室用起来，做出领先国际的研究，再向国际市场推广。”　　让程和平下定决心办公司的，还有3年来培养起来的一支团队。“国家投入这么大，让我们长了一身本事，项目结题后如果团队散了就太可惜了。”程和平说。　　办公司让研究成果产品化，成为程和平团队的共识。2016年，程和平团队创立了北京超维景生物科技有限公司（以下简称超维景）。　　一个新时代开启了。　　一场自立自强的产业突围　　当科学技术的光芒照进产业，不仅砥砺技术创新的成色，也可以点亮一片“暗夜”。要将高端精密科研仪器产品化，元器件的可靠性、稳定性必须过硬。　　微型物镜，是微型化双光子显微镜的关键核心零部件。团队核心成员、北京大学未来技术学院特聘副研究员吴润龙记得，最初做原理样机时，团队从国外一家公司进口微型物镜。　　但当团队进入显微镜产品化阶段后，对方的发展战略也发生变化。“对方要求我们购买他们合作伙伴的单光子显微镜系统，物镜不再单独售卖，而这个系统的价格要100多万元。代价太大，我们不能被‘卡脖子’。”吴润龙说，自此，团队开始自行设计高数值孔径的微型物镜，并联合国内企业加工，在超维景进行装配和测试。　　自胜者强。2018年，赵春竹到北京大学未来技术学院做博士后研究，为助力物镜的自主研发按下了快进键。　　“经过三代技术攻关，我们已经掌握了高端物镜的设计技术。但在自主设计、加工的基础上，还要形成高精度自主装配的流程和方法。微型物镜由多个镜片叠加而成，每片直径约3毫米，最初我们将所有的镜片一起装配完后，统一调试，但发现精度相差太大。后来，我们优化了装调工艺，每安装一片镜片，都用仪器检测光轴偏移量、焦距等参数。由于物镜直径太小，一开始，调整几微米的误差，都要耗时一两天。”赵春竹回忆，最艰难的时候，大家几乎绝望。但抱着不破楼兰终不还的信念，大家几微米几微米地死磕，想办法迭代技术，最终攻克了高端微型物镜装配技术。　　光纤是显微镜微型化的另一个瓶颈。团队成员、北大电子学院副教授王爱民设计了一款蜂窝状的空芯光子带隙光纤，让激光通过光纤传输到微型化探头的过程中，脉冲不发生畸变、能量几乎不损耗，以有效激发小动物体内的荧光分子。　　但让王爱民措手不及的是，设计方案有了，国内却没有厂家能生产这种光纤。“我们最初找了一家外国公司订制。但一年后，这家公司提出翻番的价格，每米光纤的价格接近万元，仅光纤的成本就增加了几百万元。”他回忆说，团队被“逼上梁山”，转而联袂上海光机所的一位青年学者一起摸索加工工艺，进行国产化。　　在北京大学未来技术学院教授陈良怡看来，科研仪器国产化过程中的突围，也将带动应用基础研究与产业发展“双向奔赴”。　　“我们的论文发表后，很多技术被公开了，但很多人做重复实验时无法再现，是因为加工中有很多细节问题难以解决，这些细节在学术论文中也难以呈现。”陈良怡说，如果想将这款显微镜尽快用起来，就要将科研成果产品化，带动产业的发展。而产品化的过程，也促使他们思考，如何用成像技术推动神经科学、脑科学乃至整个生命科学基础研究的发展。　　目前，超维景研制的微型化双光子显微镜已服务了150余家国内实验室，年平均销售额达5000万元。今年，公司还将拓展国际市场。　　一项世界首创的应用　　10年前项目启动时，程和平抱着“从幼儿园开始读一个博士学位”的心态，研制微型化双光子显微镜。　　时光浩荡向前，多年的厉兵秣马是否能支撑国家重大战略需求？团队将答卷写进宇宙苍穹。　　2019年，在中国载人航天工程办公室大力支持下，程和平团队、中国航天员科研训练中心李英贤团队、北京航空航天大学冯丽爽团队联合相关企业及院所，组建了空间站双光子显微镜项目团队，由程和平担任总负责人。　　“中国要发展载人航天、要研究生命科学，太空是一个难得的实验室。在失重环境下，人体细胞是如何完成新陈代谢的，大脑的神经元又将发生什么变化，都是很好的研究课题。双光子显微镜成像深度深，可以帮助我们逐层扫描、分析航天员的细胞结构和代谢成分信息。”程和平说。　　2022年9月，空间站双光子显微镜研制成功。当年11月12日，空间站双光子显微镜搭乘天舟五号货运飞船成功运抵中国空间站，成为世界首台进入太空的双光子显微镜。　　今年2月上旬的一天，空间站双光子显微镜终于开机。坐在中国航天员科研训练中心看到航天员操作画面传回，程和平松了一口气：“终于成功了。”　　消息传来，整个团队沸腾了。“这辈子能做这么一件事情，值了！”王爱民至今回忆起来仍激动不已。　　鲜为人知的是，为了达到航天应用的标准，显微镜经历了一次次蜕变。　　精密的显微镜，要能承受飞船发射时的剧烈振动，这要求它足够抗振。“最初，激光器的核心部件被振得粉碎。”北京大学未来技术学院助理研究员王俊杰记得，为了让显微镜“强健筋骨”，他们将激光器的核心部件设计为固态结构，以增强激光器的机械强度，同时在激光器外部增加了减震装置，相当于给其上了一层保险。　　超维景的团队也参与进来。超维景超快激光事业部经理陈燕川介绍，他们将激光器核心部件置于-40℃至80℃的温度下循环试验，使部件在短期内反复承受极端高低温变化应力以及极端温度交替突变的影响，以排查隐患。为了确保万无一失，团队还制作多组关键部件样品，进行加量级、破坏性的振动冲击试验，保证显微镜能满足航天发射环境各种极端条件的挑战。　　最终，团队实现了多项突破：首次在轨验证实验实现了世界上首次双光子显微镜在轨正常运行，国内首次实现飞秒激光器在轨正常运行，国际上首次在轨、在体观测航天员细胞结构和代谢成分信息。　　一个梦想的启航　　从突破理论研究瓶颈，到试水产业蓝海，再到支撑国家重大战略需求，程和平团队将科技创新的底色写在从技术创新到产业应用的跃迁中。如今，一个更宏大的构想正在渐次舒展。　　在南京江北新区，成立近4年的北大分子医学南京转化研究院（以下简称转化院），已搭建起高端脑成像的公共技术服务平台“南京脑观象台”。后者可以提供微型化双光子显微镜、超灵敏结构光超分辨显微镜及高速三维扫描荧光成像系统等设备，帮助科研团队获得从大脑突触、神经元集群、神经环路，再到全脑水平的全景式脑功能成像。　　科研团队的身后，还有一群人与他们并肩作战。　　几乎每天，实验员陈雪莉都要为小鼠注入观测所需的荧光蛋白，对小鼠进行行为训练。　　当她为小鼠戴上显微镜探头后，一旁的屏幕上会立即呈现出小鼠大脑的钙活动影像。　　“脑观象台有一支技术团队。对于遴选通过的研究项目，技术团队会与科研团队一起制订实验计划，为学者们制备、训练小鼠，采集小鼠的脑活动成像数据，再将小鼠的行为学数据和脑活动数据匹配，供科研人员分析小鼠在表现出某种行为时，大脑发生了什么变化。”转化院副院长赵婷解释，脑观象台希望将学者们从繁琐高难的实验技术细节中解放出来，加速从理论设想到实验发现的进程。　　凭借南京脑观象台成像技术的支持，科学家们已经开始收获惊喜、成果迭出：小鼠有喜新厌旧的行为，而孤独症小鼠却存在这一行为缺陷；清醒状态下小鼠癫痫发作时，神经元异常放电……　　赵婷介绍，如今，脑观象台已经服务了100多家单位的180余个课题组，开机时间累计超过2万小时。脑观象台与江北新区联合发起的两期“探索计划”，也已累计支持48项课题研究。　　十年春华秋实。一颗在未名湖畔种下的种子，如今正在千里之外的扬子江畔落地生根、开枝散叶，荫泽全国的脑科学、神经科学等领域的研究。　　40多年前，少年程和平曾在他的笔记本上写下带有科幻色彩的理想——“做一款思维记录器”。　　跨越万水千山，如今，理想照进现实，中国脑科学研究风华正茂。

|作者：彭金波1,2,† 江颖3,4,††(1 上海交通大学 李政道研究所 )(2 上海交通大学物理与天文学院 )(3 北京大学物理学院 量子材料科学中心 )(4 北京大学轻元素先进材料研究中心 )本文选自《物理》2023年第3期摘要：扫描探针显微镜主要包括扫描隧道显微镜和原子力显微镜，其利用尖锐的针尖逐点扫描样品，可在原子和分子尺度上获取表面的形貌和丰富的物性，改变了人们对物质的研究范式和基础认知。近年来，qPlus型高品质因子力传感器的出现将扫描探针显微镜的分辨率和灵敏度推向了一个新的水平，为化学结构、电荷态、电子态、自旋态等多自由度的精密探测和操控提供了前所未有的机会。文章首先简要介绍原子力显微镜的发展历史和基本工作原理，然后重点描述qPlus型原子力显微镜技术的优势及其在单原子、单分子和低维材料体系中的应用，最后展望该技术的未来发展趋势和潜在应用。关键词：扫描探针显微镜，原子力显微镜，qPlus力传感器，高分辨成像，原子分辨01原子力显微镜的诞生显微镜是人类认识微观世界的最重要工具之一。光学显微镜的诞生让人们第一次看到了细菌、细胞等用肉眼无法看到的微小物体，从而打开了崭新的世界。然而，由于光学衍射极限的限制，光学显微镜的空间分辨率一般局限于可见光波长的一半左右(约300 nm)，很难用于分辨纳米尺度下更细微的结构，更无法用于观察物质最基本的原子结构排布。要想进一步提高探测的空间分辨率，一种途径是减小探测波的波长，比如扫描电子显微镜就是利用波长更短的电子波来进行成像。另一种途径是采取近场的局域探测，比如近场光学显微镜及其他基于局域相互作用探测的扫描探针显微镜。可以想象，要想获得更高的空间分辨率，就需要对样品的探测更加局域，即“探针”尖端足够尖，最好只有探针和样品最接近的几个原子能够发生相互作用，“感受”到彼此。这种相互作用可以是电子波函数的交叠或者原子作用力等。1981年，Binnig和Rohrer发明了扫描隧道显微镜(scanning tunneling microscope，STM)，STM是基于探测针尖和样品之间的隧道电流来进行空间成像的工具。由于隧道电流正比于针尖尖端几个原子与衬底原子的电子波函数的交叠，对针尖与样品之间的距离非常敏感，因此可以获得原子级的空间分辨率。STM的发明，使得人们可以在实空间直接观察固体表面的原子结构，因此荣获1986年的诺贝尔物理学奖[1]。然而，STM依赖于隧道电流的探测，无法用于扫描绝缘样品，因此使用范围受到了极大的限制。有趣的是，在早期的STM实验中，研究人员发现当针尖和样品比较近而出现隧道电流时，会同时产生较强的相互作用力。Binnig意识到通过测量针尖与样品原子之间的相互作用力也可用来对样品表面成像。1986年，他提出了基于探测针尖和样品之间原子作用力的新型显微镜——原子力显微镜(atomic force microscope，AFM)[2]，并随后与Quate和Gerber搭建出了第一套可以工作的AFM[3]。三人于2016年获得了Kavli纳米科学奖。AFM是基于针尖与样品之间原子作用力的探测，不需要样品具有导电性，因而可以用于研究包括金属、半导体、绝缘体等多种材料体系，大大弥补了STM的研究局限。此外，AFM还可以在大气和液体环境中工作，具有很好的工况条件和生物体系兼容性。这些优势使得AFM成为纳米科学领域使用最广泛的成像工具之一。然而，AFM并不像STM那样在发明之初就获得了原子级分辨率，而是直到5年之后(1991年)，惰性固体表面的原子分辨成像才得以实现[4，5]。近年来，由于qPlus力传感器的引入，AFM的空间分辨能力得到了极大的提升。通过针尖修饰，人们可以更加容易地获得原子级成像，甚至实现氢原子和化学键的超高分辨成像。接下来，本文将简要介绍常见AFM的基本工作原理，然后着重介绍基于qPlus力传感器的AFM(简称qPlus-AFM)及其在各种体系中的应用，最后展望qPlus-AFM在物理和其他领域的潜在应用和面临的挑战。02常规AFM的原理和工作模式介绍2.1 AFM工作的基本原理目前使用最为广泛的是激光反射式AFM，其典型的结构示意图如图1(a)所示[6]。最核心的部分是力传感器，它一般是一个由微加工技术制备的可以振动的悬臂(常用的材料是硅或者氮化硅)，悬臂的末端有一个与悬臂梁一体的尖锐针尖，悬臂的背面镀有一层金属以达到镜面反射。当一束激光照射到悬臂上，光斑被反射到一个对光斑位置非常敏感的光电探测器上。当针尖扫描样品表面时，由于针尖与样品之间存在相互作用力，悬臂将随样品表面形貌的起伏而产生不同程度的弯曲形变，因而反射光斑的位置也会发生变化。通过光电二极管检测光斑位置的变化，就能获得被测样品表面形貌的信息。图1 AFM工作的基本原理[6] (a)典型激光反射式AFM的结构示意图；(b)超高真空下针尖与样品的相互作用力Fts及各成分力与针尖—样品距离z的关系2.2 原子力的分类在超高真空环境中，针尖与样品之间的相互作用力(Fts)与针尖—样品距离z之间典型的关系曲线如图1(b)所示。Fts大致可以分为长程力和短程力，长程力通常包括范德瓦耳斯力和静电力等，其衰减长度一般为几纳米或者几十纳米。短程力主要包括来自针尖和样品之间形成化学键的作用力和由于针尖—样品电子云交叠产生的泡利排斥力，其衰减长度一般约为0.1 nm左右。长程力对距离不敏感，很难分辨较小的表面起伏，要想获得较高的空间分辨率，需要让短程力的贡献占主导。在特殊的环境下，针尖和样品之间的相互作用力还包括机械接触力、毛细力、磁场力、卡西米尔力、水合力等。2.3 AFM的主要工作模式AFM有多种工作模式，通常分为静态模式和动态模式，后者包括非接触模式和轻敲模式两种(图2(a))。在静态模式下，针尖以拖拽的形式在样品表面扫描并记录表面的形貌起伏变化，因此也叫接触模式。悬臂的形变量为q=Fts/k (k为悬臂的劲度系数)，为了提高力探测的灵敏度，一般使用较软(k较小)的悬臂。为了避免较大的吸引力引起针尖发生“突跳”现象，静态模式主要工作在短程的排斥力区间(图2(b))，因此空间分辨率较高。但这种模式下针尖和样品之间的相互作用力较大，容易对较软的样品产生破坏。图2 AFM的工作模式[6] (a)接触模式、非接触模式和轻敲模式的示意图；(b)不同模式的大致工作范围(区分并不严格)；(c)悬臂在频率调制和振幅调制模式下的共振曲线。人们也经常把振幅调制模式称为轻敲模式，把频率调制模式称为非接触模式在动态模式下，悬臂被压电陶瓷励振器驱动以共振频率振动，当振幅A足够大使得回复力k∙Amax(Fts)时可以避免“突跳”现象的发生。动态模式有轻敲模式和非接触模式两种。轻敲模式类似于盲人使用手杖行走，其振幅比较大，一般从几纳米到一百多纳米，主要的力的贡献来源于针尖距离样品很近甚至接触的时候。这种模式对样品的损坏小，适用于不同的材料，是目前AFM使用最为广泛的模式。但是这种模式由于包含较多的长程力贡献，因此一般较难获得原子级分辨。此外，由于轻敲模式下振幅较大，测量振幅变化的信噪比较高，这种模式一般使用幅度调制(amplitude modulated，AM)，即以固定频率和振幅的激励信号来驱使悬臂振动，针尖和样品的作用力会引起悬臂振幅(及相对于激励信号的相位)的变化，将测量的振幅(或相位)的变化作为反馈信号可以获取样品表面的形貌信息(图2(c))。非接触模式的振幅一般是几纳米或埃的量级，针尖在振动过程中不会接触样品，因此可以避免对样品的扰动或者破坏。非接触式AFM除了可以使用AM模式外，还能以频率调制(frequency modulated，FM)模式工作。这其实与收音机的AM和FM模式原理类似，只是工作的频段不同。在FM模式下，悬臂保持相位和振幅不变，针尖和样品的作用力引起悬臂振动频率的变化，测量振动频率的变化可以得到样品表面形貌的信息(图2(c))。AM和FM模式下悬臂的共振频率变化的响应时间[7，8]分别约为τAM=Q/(πf0)，τFM=1/(2πf0)，其中Q是悬臂的品质因子，f0为悬臂的本征振动频率。由此可见，AM模式的响应时间会随Q因子的增加而线性变大，而FM模式的响应时间不受Q因子的影响。在超高真空低温环境中，悬臂的Q因子会比大气环境下增加几十倍，这使得AFM对力的敏感度及信噪比会有很大提升，但也会使得AM模式下AFM的响应时间大幅延长，导致扫描成像需要很长的时间。因此，AM模式(轻敲模式)主要被用于大气或者液体环境中。Q因子的增加对FM模式下AFM的响应时间没有影响，所以FM模式是超高真空环境下被广泛使用的工作模式，即保持高Q因子的同时还能保证较高的扫描速度。2.4 影响频率调制AFM噪音大小的因素在FM模式下，AFM直接探测的信号是针尖—样品相互作用力引起的悬臂频率偏移∆f，利用公式[9]可进一步转化为相互作用力Fts。频率偏移对应的相对噪音，因此可以用δkts的形式来表示FM模式下AFM测量中4种主要的噪音来源，分别为[10]热噪音：力传感器信号探测的噪音：AFM悬臂振荡的噪音：漂移噪音：其中kB为玻尔兹曼常数，T是温度，B是与扫描速度对应的带宽，nq是悬臂偏转信号探测的噪音密度，r 是频率的漂移速率，N是扫描图像的像素数。由上述式子可知，k越小，4种噪音都更小，因此在满足k∙Amax(Fts)的前提下，选择的k越小越好；Q越大，会使得第一和第三种噪音更小，但过大的Q会使得悬臂在FM模式下的稳定起振难以维持；振幅A越大，前三种噪音都更小，但A太大会引起短程力贡献大幅减小的问题(见下节)。03基于qPlus力传感器的非接触式AFM3.1 振幅对非接触式AFM分辨率的影响在FM模式下，AFM探测的频率偏移∆f，可以转化为权重函数w(z,A)和针尖—样品相互作用力的梯度的卷积[11]。如图3所示，w(z,A)是与振幅A和距离z相关的半椭圆，kts是力Fts与z曲线的梯度，也呈现为勺子形，只是最低点对应的距离z有所不同。可见，当振幅较大时，长程力对频率偏移的贡献占主导；随着振幅减小，短程力的贡献变大。当振幅与短程力的衰减长度(亚埃级)接近时，更容易得到原子级分辨率[10]。图3 长程力和短程力的贡献与AFM悬臂振幅A的关系[11]3.2 qPlus力传感器的发明传统AFM力传感器一般采用微加工制备的硅或者氮化硅悬臂，其劲度系数较小(约1 N/m)，力的探测灵敏度高。为了能探测短程力从而实现高空间分辨，往往需要让针尖靠近表面，从而导致“突跳”的发生。为了避免“突跳”引起的针尖损坏，需要悬臂在较大的振幅下工作。然而，大的振幅会使长程力的贡献增加，引起AFM的空间分辨率大大降低。图4 石英音叉和qPlus力传感器实物图 (a)，(b)手表中拆出来的石英音叉[12]；(c)第一代qPlus力传感器的实物图(图片来自德国雷根斯堡大学Giessibl课题组)[13]；(d)第四代qPlus力传感器的实物图(图片来自北京大学江颖课题组)[6]要想克服上述矛盾，实现在小振幅下工作的同时而不引起“突跳”的发生，则需要使用劲度系数k较大的悬臂。石英音叉是被广泛用于手表中的计时元件(图4(a)，(b))[12]，劲度系数高，可产生极高精度的振荡频率(一般为32—200 kHz)，且具有很高的Q因子。此外，其悬臂的形变可以利用石英的压电效应以电学的方式来直接探测，不需要激光系统，更容易兼容低温环境。早期，人们一般是在石英音叉的一个悬臂上粘上针尖来作为力传感器使用。然而，两个悬臂(相当于两个耦合的谐振子)由于质量和受力的不对称性导致Q因子大幅度降低，严重降低了AFM的信噪比。1996年，Giessibl将音叉的一个悬臂固定在质量很大的基底上，而在另一个自由的悬臂上粘上针尖以作为AFM力传感器，这样把两个耦合的谐振子变成单个独立的谐振子，可以保持较高的Q因子，且Q因子几乎不受针尖—样品相互作用力的影响。因此，这种力传感器被称为qPlus力传感器[13](图4(c))。目前，qPlus力传感器已经经过了四代的升级和改进，最新的版本是直接设计单个石英悬臂作为力传感器(图4(d))。表1 微加工硅悬臂力传感器与qPlus力传感器典型参数的对比[6]典型的qPlus力传感器与广泛使用的微加工硅悬臂力传感器的主要参数对比见表1。可以看到，qPlus力传感器悬臂的劲度系数高得多(一般约1800 N/m)，因此其力灵敏度一般情况下低于硅悬臂。然而，qPlus力传感器可以在非接触模式下，以极小的振幅(约100 pm)近距离扫描样品，而不会出现“突跳”现象。由于qPlus-AFM的振幅可以与短程力的衰减长度接近，因此短程力的贡献非常大，更加容易获得超高的空间分辨率。最近，田野等通过优化设计qPlus力传感器，将Q因子提升到140000以上，最小振幅小于10 pm，最小探测力小于2 pN，从而将qPlus力传感器的性能推向了一个新的水平[14]。此外，使用导电针尖，并通过单独的导线把经过针尖的电流提取出来，可以很容易地将qPlus-AFM与STM集成在一起，以同时发挥STM和AFM的功能。关于qPlus-AFM更为系统的介绍见综述[10，11]。3.3 获得超高空间分辨率的关键如前所述，针尖与样品间的相互作用越局域，空间分辨率越高。换言之，要想获得超高的空间分辨率，需要减小长程力的贡献，凸显短程力的贡献。要实现这一点，有两点非常关键：一是使用与短程力衰减长度接近的亚埃级的小振幅工作(详见3.1节)；二是让针尖更加尖锐，减少长程的范德瓦耳斯力的贡献。对于AFM成像来说，针尖末端几纳米的部分尤其是针尖末端的几个原子扮演着最重要的角色。为了让针尖末端更尖锐，常用办法是让金属针尖轻戳金属衬底或对针尖进行原子或者分子修饰，使得短程的泡利排斥力、化学键力或者高阶静电力占主导。3.3.1 短程的泡利排斥力当针尖与样品的距离足够近时，二者的电子云会发生交叠，产生很强的短程泡利排斥力。大部分时候，泡利排斥力是对固体及分子体系成像获得原子级分辨率的关键。2009年，Gross等[15]发现对针尖修饰一氧化碳(CO)分子后，可以实现对单个并五苯分子的化学键和结构(图5(a))的超高分辨成像(图5(c))，其分辨率已经超过了STM图像(图5(b))。这种超高空间分辨率的成像主要起源于CO针尖“尖锐”的p轨道与并五苯分子之间电子云交叠所导致的短程泡利排斥力。这种针尖修饰方法简单易行，成像分辨率高，使得qPlus-AFM成像技术迅速获得了广泛的应用。除了CO分子修饰外，人们还可以对针尖修饰其他种类的原子或者分子，以提高空间分辨率或者实现其他特定功能，例如Cl离子[16]和Xe分子[17]修饰的针尖以及CuO针尖[18]等。图5 基于泡利排斥力的单分子化学键成像[15] (a)并五苯分子的结构图；用 CO 分子修饰的针尖得到的 STM 图(b)和AFM图(c)3.3.2 短程的化学键力当针尖和衬底的化学活性都较强时，在近距离扫描过程中，二者可以形成局域的化学键，基于这种短程的化学键力，也可以获得超高的空间分辨率。典型的例子是半导体表面的AFM高分辨成像。例如，Giessibl等[19]发现在用AFM扫描Si(111)-(7×7)样品时，针尖会从样品上吸起一些Si团簇而被修饰，因此在扫描时容易与样品表面带悬挂键的Si原子形成共价键，而得到原子级分辨率。然而，这种成像方式对表面结构扰动较大，不适用于弱键和分子体系。3.3.3 短程的静电力通常所说的静电力主要来源于低阶静电力，比如点电荷与点电荷或者电偶极之间的静电力，其大小分别正比于r -2和r -3(r是二者作用的距离)，是较长程的相互作用力，因此空间分辨率较低。而在某些特殊的情况下，高阶静电力的贡献会起主要作用，而且是更加短程的，因此会导致分辨率的显著提升。一个典型的例子是对离子晶体(如NaCl，MgO，Cu2N等)的原子分辨成像。离子晶体表面周期性的正负电荷排布产生指数衰减的短程静电势分布[20]，针尖与离子晶体表面的短程静电力作用可以得到原子级分辨的成像[21]。图6 基于高阶静电力的水分子高分辨成像 (a)CO针尖示意图(上)及DFT计算得到的CO针尖的电荷分布(下)，呈现出明显的电四极矩特征[16]；(b)水四聚体的原子结构图(上)和AFM图(下)[16]。白色箭头和弧线分别指示水分子中氧原子和氢原子的位置；(c)Au(111)上双层二维冰的原子构型(上)和AFM图像(下)，其中可以分辨平躺(蓝色箭头)和直立(黑色箭头)的水分子[23]；(d)Au(111)表面由Zundel类型水合氢离子(黑色箭头)自组装形成的单层结构图(上)和AFM图像(下)[14]另一个例子是利用CO针尖对强极性分子的高分辨成像。彭金波等[16]利用CO修饰的针尖(图6(a)上图)扫描水分子四聚体时，发现即使在针尖距离较远时也能获得亚分子级的分辨率(图6(b))，且图像的形貌与水分子四聚体的静电势分布极其接近，从中可识别水分子OH键的取向。通过理论计算得知，CO修饰的针尖具有电四极矩(图6(a)下图)，与水分子电偶极之间存在高阶静电力相互作用，这是一种更为短程的静电力(正比于r -6)，因此能够在未进入泡利排斥区域时获得超高空间分辨。这种基于微弱的高阶静电力的成像技术可以区分水分子中氢、氧原子的位置和氢键的取向并且扰动极小。近年来，这个技术已被成功应用于亚稳态水分子团簇[16]、盐离子水合物[22]、二维冰[23](图6(c))及单层水中的水合氢离子[14]的非侵扰高分辨成像(图6(d))，将水科学的研究推向了原子尺度。04超高分辨qPlus-AFM的应用相对于传统的AFM，qPlus-AFM可以很方便地与STM集成在一起，并兼容超高真空和低温环境，而且可获得原子级甚至单个化学键级的超高空间分辨率。这些优势使得qPlus-AFM获得了广泛的应用，大大促进了表面科学和低维材料研究领域的快速发展。下面我们简要介绍qPlus-AFM在高分辨结构成像、电荷态和电子的测量、原子力的测量和操纵等方面的应用和最新进展。4.1 高分辨结构成像qPlus-AFM在高分辨结构成像方面得到了最为广泛的应用。Gross等[15]通过对AFM针尖进行CO修饰，首次实现对有机分子的化学结构的直接测量(图5)，触发了一系列后续研究，包括：分子之间的氢键相互作用[24]、分子化学键键序[25]、铁原子团簇[26]、化学反应产物识别[27]等。近年来，人们通过控制有机分子前驱体的表面化学反应可以精确制备低维纳米材料，如石墨烯、石墨烯纳米带等。STM虽然被广泛用于表征其电子态，但是难以直接确定其原子结构、局域缺陷和边界构型等。qPlus-AFM对原子结构的敏感及超高的空间分辨率，可以很好地解决这些问题。例如，Gröning等[28]利用扫描隧道谱成像观测到了石墨烯纳米带末端的拓扑末端态(图7(a)右)，并通过AFM成像确定了拓扑非平庸的石墨烯纳米带的原子构型(图7(a)左)。图7 qPlus-AFM在低维材料高分辨成像中的典型应用 (a)表面合成的石墨烯纳米带的AFM图(左)和0.25 V偏压下的dI /dV 图(右)[28]，四角较亮部分指示拓扑边缘态；(b)利用磁性针尖得到的绝缘反铁磁NiO表面的AFM图像(左)及沿[100]方向相邻两个Ni原子不同自旋取向对应的高度轮廓线(右)[34]此外，qPlus-AFM开始被用于绝缘体表面原子结构的高分辨成像，如KBr[29]，CaF2[30erif font-size:14px "[51] Schirhagl R，Chang K，Loretz M et al. Annu. Rev. Phys. Chem.，2014，65：83

2023年2月23日，北京大学程和平-王爱民团队在 Nature Methods 在线发表题为 Miniature three-photon microscopy maximized for scattered fluorescence collection 的文章。 文中报道了重量仅为2.17克的微型化三光子显微镜（图1），首次实现对自由行为小鼠的大脑全皮层和海马神经元功能成像，为揭示大脑深部结构中的神经机制开启了新的研究范式。 图1 小鼠佩戴微型化三光子显微镜实景图 解析脑连接图谱和功能动态图谱是我国和世界多国脑计划的一个重点研究方向，为此需要打造自由运动动物佩戴式显微成像类研究工具。2017年，北京大学程和平院士团队成功研制第一代 2.2 克微型化双光子显微镜，获取了小鼠在自由行为过程中大脑皮层神经元和神经突触活动的动态图像。2021年，该团队的第二代微型化双光子显微镜将成像视野扩大了 7.8 倍，同时具备获取大脑皮层上千个神经元功能信号的三维成像能力。 微型化三光子显微镜突破成像深度极限 海马体位于皮层和胼胝体下面，在短期记忆到长期记忆的巩固、空间记忆和情绪编码等方面起重要作用。在啮齿类动物研究模型中，海马距离脑表面深度大于一个毫米。由于大脑组织，特别是胼胝体，具有对光的高散射光学特性，所以突破成像深度极限是长期以来困扰神经科学家的一个极大的挑战。此前的微型化单光子及微型化多光子显微镜均无法实现穿透全皮层直接对海马区进行无损成像。此次，北京大学最新研发的微型化三光子显微镜一举突破了此前微型化多光子显微镜的成像深度极限：1、显微镜激发光路可以穿透整个小鼠大脑皮层和胼胝体，实现对小鼠海马CA1亚区的直接观测记录（图2）。神经元钙信号最大成像深度可达1.2 mm，血管成像深度可达1.4 mm。2、在光毒性方面，全皮层钙信号成像仅需要几个毫瓦，海马钙信号成像仅需要20至50毫瓦，大大低于组织损伤的安全阈值。因此，该款微型化三光子显微镜可以长时间、不间断连续观测神经元功能活动，且不产生明显的光漂白与光损伤。图2 微型三光子显微成像记录小鼠大脑皮层L1-L6和海马CA1的结构和功能动态。CC：胼胝体。绿色代表GCaMP6s标记的神经元荧光钙信号，洋红色代表硬脑膜、微血管和脑白质界面的三次谐波信号。 全新的光学构型设计 北京大学微型化三光子显微镜成像深度的突破得益于全新的光学构型设计。（图3）图3 微型化三光子显微镜光学构型 通过对皮层、白质和海马体建立分层散射模型进行仿真，发现荧光信号从深层组织到达脑表面时已经处于随机散射的状态，使得显微物镜荧光收集效率降低，从而极大限制了成像深度。针对这一问题，经典阿贝聚光镜结构被引入构型设计中：微型阿贝聚光镜与简化的无限远物镜密接可以提高散射光的通透效率；阿贝聚光镜与激发光路中的微型管镜部分复用，可以进一步简化结构，降低损耗。总体上，新微型化显微镜的散射荧光收集效率实现了成倍的提升。 生物应用 同时，利用微型化三光子显微镜，作者研究了小鼠顶叶皮层第六层神经元在抓取糖豆这一感觉运动过程中的编码机制：发现大约37%的神经元在抓取动作之前就开始活跃且在抓取时最活跃，大约5.6%的神经元在抓取动作之后开始活跃，说明不同神经元参与了不同阶段的编码。（图4）这一结果初步展示了微型化三光子显微镜在脑科学研究中的应用潜力。 图4 小鼠顶叶皮层第六层神经元在抓取糖豆任务中的不同反应类型北京大学未来技术学院博士后赵春竹、北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生陈诗源、北京大学分子医学南京转化研究院研究员张立风为该论文的共同第一作者，北京大学程和平、王爱民、赵春竹为论文的共同通讯作者，北京超维景生物科技有限公司胡炎辉、李谊军、陈燕川、付强、高玉倩、江文茂、张颖也参与了此项工作的开发。该项目得到科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程—脑疾病的线粒体机制研究创新单元、国家自然科学基金委、国家重大科研仪器研制专项、科技部重点研发计划等经费支持。超维景一直致力于前沿生物医学成像技术的产业转化，为推动生命科学的研究与发展提供优质的、系统化的解决方案。 经过多年的沉淀 我们即将推出自主研发的最新一代微型化三光子显微成像系统敬 请 期 待 ！Nature Methods 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41592-023-01777-3

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中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目公开招标公告 北京市-朝阳区 状态：公告 更新时间： 2023-11-15 招标文件: 附件1 中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目公开招标公告 项目概况 中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目 招标项目的潜在投标人应在www.oitccas.com；北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层获取招标文件，并于2023年12月06日 09点30分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：OITC-G230882600 项目名称：中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目 预算金额：210.780000 万元（人民币） 采购需求： 1、采购项目的名称、数量： 包号 货物名称 数量 （台/套） 是否允许采购进口产品 采购预算万元（人民币） 1 人类学测量工具 1 是 21.30 傅里叶变换红外光谱仪 1 是 30.00 体视显微镜及成像系统(1) 1 是 44.18 密集切片柜 2 否 2.20 生物显微镜 1 是 17.20 数据分析工作站 1 否 40.00 手持激光3D扫描仪 1 是 21.40 体式显微镜及成像系统(2) 1 是 34.50 投标人可对其中一个包进行投标，须以包为单位对包中全部内容进行投标，不得拆分，评标、授标以包为单位。 2、技术要求详见公告附件。 合同履行期限：详见技术部分 本项目( 不接受 )联合体投标。 二、申请人的资格要求： 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定； 2.落实政府采购政策需满足的资格要求： 无 3.本项目的特定资格要求：1）在中华人民共和国境内依法注册的，具有独立承担民事责任能力，遵守国家法律法规，具有良好信誉，具有履行合同能力和良好的履行合同的记录，具有良好资金、财务状况的法人实体；2）为本项目提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的供应商，不得参加本项目投标；3）投标单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得参加同一合同项下的政府采购活动；4）按本投标邀请的规定获取招标文件；5）投标人不得为列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人名单、政府采购严重违法失信行为记录名单的供应商。 三、获取招标文件 时间：2023年11月15日 至 2023年11月22日，每天上午9:00至11:00，下午13:00至17:00。（北京时间，法定节假日除外） 地点：www.oitccas.com；北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层 方式：登陆“东方招标”平台www.oitccas.com注册并购买。 售价：￥600.0元，本公告包含的招标文件售价总和 四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 提交投标文件截止时间：2023年12月06日 09点30分（北京时间） 开标时间：2023年12月06日 09点30分（北京时间） 地点：北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层东方厅（三） 五、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 六、其他补充事宜 1、投标文件递交地点：北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层东方厅（三） 2、招标文件采用网上电子发售购买方式： 1）登陆“东方招标”平台（http://www.oitccas.com/），点击“获取采购文件”链接图标，或直接输入访问地址（http://www.oitccas.com/pages/sign_in.html?page=mine）完成投标人注册手续（免费），然后登陆系统寻找有意向参与的项目，已注册的投标人无需重新注册。招标文件售价：每包人民币600 元。如决定购买招标文件，请完成标书款缴费及标书下载手续。 2）投标人可以电汇的形式支付标书款（应以公司名义汇款至下述指定账号）。 开户名称：东方国际招标有限责任公司 开户行：招商银行北京西三环支行 账 号：862081657710001 3）投标人应在平台上填写开票信息。在投标人足额缴纳标书款后，标书款电子发票将发送至投标人在平台上登记的电子邮箱，投标人自行下载打印。 3、以电汇方式购买招标文件和递交投标保证金的，须在电汇凭据附言栏中写明招标编号、包号及用途（如未标明招标编号，有可能导致投标无效）。 4、采购项目需要落实的政府采购政策： （1）政府采购促进中小企业发展 （2）政府采购支持监狱企业发展 （3）政府采购促进残疾人就业 （4）政府采购鼓励采购节能环保产品 七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。 1.采购人信息 名 称：中国社会科学院考古研究所 地址：北京市朝阳区国家体育场北路1号 联系方式：刘老师 010-87420936 2.采购代理机构信息 名 称：东方国际招标有限责任公司 地 址：北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层 联系方式：冯宇图 吴旭 李媛 010-68290550、010-68290510、010-68290524 3.项目联系方式 项目联系人：冯宇图 吴旭 李媛 电 话： 010-68290550、010-68290510、010-68290524 882600技术要求.docx × 扫码打开掌上仪信通App 查看联系方式 $('.clickModel').click(function () { $('.modelDiv').show() }) $('.closeModel').click(function () { $('.modelDiv').hide() }) 基本信息 关键内容：生物显微镜,红外光谱仪,3D扫描仪,立体显微镜 开标时间：2023-12-06 09:30 预算金额：210.78万元 采购单位：中国社会科学院考古研究所 采购联系人：点击查看 采购联系方式：点击查看 招标代理机构：东方国际招标有限责任公司 代理联系人：点击查看 代理联系方式：点击查看 详细信息 中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目公开招标公告 北京市-朝阳区 状态：公告 更新时间： 2023-11-15 招标文件: 附件1 中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目公开招标公告 项目概况 中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目 招标项目的潜在投标人应在www.oitccas.com；北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层获取招标文件，并于2023年12月06日 09点30分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：OITC-G230882600 项目名称：中国社会科学院考古研究所重点实验室专项设备购置采购项目 预算金额：210.780000 万元（人民币） 采购需求： 1、采购项目的名称、数量： 包号 货物名称 数量 （台/套） 是否允许采购进口产品 采购预算万元（人民币） 1 人类学测量工具 1 是 21.30 傅里叶变换红外光谱仪 1 是 30.00 体视显微镜及成像系统(1) 1 是 44.18 密集切片柜 2 否 2.20 生物显微镜 1 是 17.20 数据分析工作站 1 否 40.00 手持激光3D扫描仪 1 是 21.40 体式显微镜及成像系统(2) 1 是 34.50 投标人可对其中一个包进行投标，须以包为单位对包中全部内容进行投标，不得拆分，评标、授标以包为单位。 2、技术要求详见公告附件。 合同履行期限：详见技术部分 本项目( 不接受 )联合体投标。 二、申请人的资格要求： 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定； 2.落实政府采购政策需满足的资格要求： 无 3.本项目的特定资格要求：1）在中华人民共和国境内依法注册的，具有独立承担民事责任能力，遵守国家法律法规，具有良好信誉，具有履行合同能力和良好的履行合同的记录，具有良好资金、财务状况的法人实体；2）为本项目提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的供应商，不得参加本项目投标；3）投标单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得参加同一合同项下的政府采购活动；4）按本投标邀请的规定获取招标文件；5）投标人不得为列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人名单、政府采购严重违法失信行为记录名单的供应商。 三、获取招标文件 时间：2023年11月15日 至 2023年11月22日，每天上午9:00至11:00，下午13:00至17:00。（北京时间，法定节假日除外） 地点：www.oitccas.com；北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层 方式：登陆“东方招标”平台www.oitccas.com注册并购买。 售价：￥600.0 元，本公告包含的招标文件售价总和 四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 提交投标文件截止时间：2023年12月06日 09点30分（北京时间） 开标时间：2023年12月06日 09点30分（北京时间） 地点：北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层东方厅（三） 五、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 六、其他补充事宜 1、投标文件递交地点：北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层东方厅（三） 2、招标文件采用网上电子发售购买方式： 1）登陆“东方招标”平台（http://www.oitccas.com/），点击“获取采购文件”链接图标，或直接输入访问地址（http://www.oitccas.com/pages/sign_in.html?page=mine）完成投标人注册手续（免费），然后登陆系统寻找有意向参与的项目，已注册的投标人无需重新注册。招标文件售价：每包人民币600 元。如决定购买招标文件，请完成标书款缴费及标书下载手续。 2）投标人可以电汇的形式支付标书款（应以公司名义汇款至下述指定账号）。 开户名称：东方国际招标有限责任公司 开户行：招商银行北京西三环支行 账 号：862081657710001 3）投标人应在平台上填写开票信息。在投标人足额缴纳标书款后，标书款电子发票将发送至投标人在平台上登记的电子邮箱，投标人自行下载打印。 3、以电汇方式购买招标文件和递交投标保证金的，须在电汇凭据附言栏中写明招标编号、包号及用途（如未标明招标编号，有可能导致投标无效）。 4、采购项目需要落实的政府采购政策： （1）政府采购促进中小企业发展 （2）政府采购支持监狱企业发展 （3）政府采购促进残疾人就业 （4）政府采购鼓励采购节能环保产品 七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。 1.采购人信息 名 称：中国社会科学院考古研究所 地址：北京市朝阳区国家体育场北路1号 联系方式：刘老师 010-87420936 2.采购代理机构信息 名 称：东方国际招标有限责任公司 地 址：北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层 联系方式：冯宇图 吴旭 李媛 010-68290550、010-68290510、010-68290524 3.项目联系方式 项目联系人：冯宇图 吴旭 李媛 电 话： 010-68290550、010-68290510、010-68290524 882600技术要求.docx

2023年2月23日，北京大学程和平/王爱民团队在Nature Methods在线发表题为“Miniature three-photon microscopy maximized for scattered fluorescence collection”的文章。文中报道了重量仅为2.17克的微型化三光子显微镜（图1），首次实现对自由行为小鼠的大脑全皮层和海马神经元功能成像，为揭示大脑深部结构中的神经机制开启了新的研究范式。图1 小鼠佩戴微型化三光子显微镜实景图解析脑连接图谱和功能动态图谱是我国和世界多国脑计划的一个重点研究方向，为此需要打造自由运动动物佩戴式显微成像类研究工具。2017年，北京大学程和平院士团队成功研制第一代2.2克微型化双光子显微镜，获取了小鼠在自由行为过程中大脑皮层神经元和神经突触活动的动态图像。2021年，该团队的第二代微型化双光子显微镜将成像视野扩大了7.8倍，同时具备获取大脑皮层上千个神经元功能信号的三维成像能力。此次，北京大学最新的微型化三光子显微镜一举突破了此前微型化多光子显微镜的成像深度极限：显微镜激发光路可以穿透整个小鼠大脑皮层和胼胝体，实现对小鼠海马CA1亚区的直接观测记录（图2，Video 1-2），神经元钙信号最大成像深度可达1.2 mm，血管成像深度可达1.4 mm。另外，在光毒性方面，全皮层钙信号成像仅需要几个毫瓦，海马钙信号成像仅需要20至50毫瓦，大大低于组织损伤的安全阈值。因此，该款微型三光子显微镜可以长时间不间断连续观测神经元功能活动，而不产生明显的光漂白与光损伤。图2 微型三光子显微成像记录小鼠大脑皮层L1-L6和海马CA1的结构和功能动态。CC：胼胝体。绿色代表GCaMP6s标记的神经元荧光钙信号，洋红色代表硬脑膜、微血管和脑白质界面的三次谐波信号。Video1 这是使用北大微型化三光子显微镜拍摄的小鼠大脑从大脑皮层到胼胝体再到海马CA1亚区的三维重建图。绿色代表GCaMP6s标记的神经元荧光信号，洋红色代表硬脑膜、微血管和脑白质界面的三次谐波信号。左上角显示成像深度，可以看到，激光进入大脑，以硬脑膜作为0点，向下移动z轴位移台，我们一次看到了皮层L1至L6分层的神经元胞体和微血管，之后我们看到了胼胝体致密的纤维结构。在穿过胼胝体后，我们继续向下，我们终于看到了位于海马CA1亚区的神经元胞体。Video2 左下图是小鼠佩戴着微型化三光子探头，在鼠笼(长29厘米× 17.5厘米宽× 15厘米高)中自由探索。左上图是此时小鼠佩戴的微型化三光子探头正在对深度为978 μm的海马CA1亚区神经元荧光钙信号进行成像（帧率8.35Hz，物镜后的光功率为35.9 mW）。右图展示了左上图中10个神经元的钙活动轨迹，尖峰代表钙信号发放。钙活动轨迹上移动的蓝线与小鼠自由行为视频同步。海马体位于皮层和胼胝体下面，在短期记忆到长期记忆的巩固、空间记忆和情绪编码等方面起重要作用。在啮齿类动物研究模型中，海马距离脑表面深度大于一个毫米。由于大脑组织，特别是胼胝体，具有对光的高散射光学特性，所以突破成像深度极限是长期以来困扰神经科学家的一个极大的挑战。此前的微型单光子及微型多光子显微镜均无法实现穿透全皮层直接对海马区进行无损成像。北京大学微型化三光子显微镜成像深度的突破得益于全新的光学构型设计（图3）。作者通过对皮层、白质和海马体建立分层散射模型进行仿真，发现荧光信号从深层组织到达脑表面时已经处于随机散射的状态，使得显微物镜荧光收集效率降低，从而极大限制了成像深度。针对这一问题，经典阿贝聚光镜结构被引入构型设计中：微型阿贝聚光镜与简化的无限远物镜密接可以提高散射光的通透效率；阿贝聚光镜与激发光路中的微型管镜部分复用，可以进一步简化结构，降低损耗。总体上，新微型化显微镜的散射荧光收集效率实现了成倍的提升。图3 微型化三光子显微镜光学构型同时，利用微型三光子显微镜，作者研究了小鼠顶叶皮层第六层神经元在抓取糖豆这一感觉运动过程中的编码机制：发现大约37%的神经元在抓取动作之前就开始活跃且在抓取时最活跃，大约5.6%的神经元在抓取动作之后开始活跃，说明不同神经元参与了不同阶段的编码（图4，Video 3）。这一结果初步展示了微型化三光子显微镜在脑科学研究中的应用潜力。图4 小鼠顶叶皮层第六层神经元在抓取糖豆任务中的不同反应类型Video3 左图是佩戴着微型化三光子显微镜的小鼠在0.5厘米狭缝中用手抓取糖豆吃。中间图是此时微型化三光子显微镜探头拍摄的PPC脑区皮层第6层神经元（位于650微米深度）荧光钙信号（GCaMP6s标记的神经元，帧率15.93 Hz）。右图是选取中间图中5个神经元的钙活动轨迹，其中每条绿线表示一次小鼠的抓取动作。移动的蓝色线与左图的小鼠行为视频以及中间图中的神经元活动同步。视频以正常(×1)、慢速(×0.5)和快速(×10)的速度播放，以便于查看抓取行为。北京大学未来技术学院博士后赵春竹、北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生陈诗源、北京大学分子医学南京转化研究院研究员张立风为该论文的共同第一作者，北京大学程和平、王爱民、赵春竹为论文的共同通讯作者。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41592-023-01777-3这是程和平院士领衔发表的又一重大微型化显微成像成果。更早之前，由程和平院士牵头研发的微型化双光子活体成像技术，被Nature Methods评为“2018年度方法”，被国家科技部评为“2017度中国十大科学进展”。该技术将传统双光子显微镜中的核心探头，都缩减在一个仅有2.2克重的微小部件中。这项自主研发的核心技术已经成功商业化生产，产品为配戴式双光子显微镜，目前已经在世界多地实现销售，被国内外科学家应用于神经科学研究的多个领域，并获得了业内知名专家学者的高度认可。

江苏苏美达仪器设备有限公司受南通出入境检验检疫局委托，根据《中华人民共和国政府采购法》等有关规定，现对倒置显微镜等设备进行公开招标，欢迎合格的供应商前来投标。　　项目名称：倒置显微镜等设备　　项目编号：1749-1640SUMEC220D　　项目联系方式：　　项目联系人：洪玫　　项目联系电话：025-84531290　　采购单位联系方式：　　采购单位：南通出入境检验检疫局　　地址：江苏省南通市崇川区崇川路102号　　联系方式：戴小程0513-68588590　　代理机构联系方式：　　代理机构：江苏苏美达仪器设备有限公司　　代理机构联系人：崔媛媛、曹坡　　代理机构地址： 025-84532581，84532535　　一、采购项目的名称、数量、简要规格描述或项目基本概况介绍：分包号产 品 名 称数量简要技术要求用途预算 （人民币/万元）1倒置显微镜1符合人体工程学的可以调整角度的双目观察镜筒...机场快速检疫查验8.5数码生物体视镜1高分辨率体视光学成像系统...机场快速检疫查验16.4高灵敏度制冷CCD1冷CCD制冷系统：低于环境温度18℃或以上...实验室检疫鉴定12.82分散机1转速控制精度10rpm...农产品检测10电熔融炉1工作及加热方式：全自动样品熔融混匀、电加热...实验室设备正常更新423梯度PCR仪1加热块模式：0.2 ml专用合金...分子检测12酸纯化装置1在蒸馏至近干时，TFM? PTFE和近干的液体都不会吸收很大的红外辐射，可防止装置因过热而损坏...适用于痕量分析中超纯酸的制备，保证ICP、ICP-MS、AAS在检测中不受杂质干扰，以达到满意的检测数值。94硫酰氟残留红外分析仪1精度：± 1ppm(0-10ppm)...对熏蒸其他（硫酰氟）残留浓度检测8.8红外水份测定仪1采用第二代环形卤素灯及镀金辐射体加热单元，更快捷、均匀的加热样品...成份检测8A级化学防护服（含正压呼吸器）1防化手套：连接设计独特，无需任何工具可轻松更换...化学有害因子现场处置个人防护5手持式化学探测器1能够对探测化学制剂进行定性定量检测，配有显示屏并可实时显示探测化学战剂的详细种类、具体名称、浓度数值范围...主要用于海港或空港口岸环境中化学战剂（CWA）气体的监测，如神经性毒剂、H类糜烂性毒剂以及血液性毒性气体和其他种类的学化学物质，特别是在突发事件处置中用以化学有害因子的监测与排查，为应急处置和人员防护提供依据。20溴甲烷气体残留检测仪1软件： 报警方式：具有视觉、振动和声音（95 分贝）...熏蒸过程中，检测是否有溴甲烷、磷化氢气体泄漏；熏蒸散气后，检测溴甲烷、磷化氢的残留量。2.85多样品自动浓缩仪1单个样品的体积范围：0.5－30mL...实验室仪器设备正常更新19全自动凝胶成像系统1采用CCD摄像头实时采集图象，采集状况可在电脑屏幕上直接观察并控制...卫生检疫设备正常更新12药品柜1柜体材质 镀锌钢板，涂有抗酸碱的环氧树脂涂层...检疫鉴定3低温冰箱1无CFC聚氨酯发泡，超厚保温层，保温效果好...植检检疫样品、试剂保存46便携式溴甲烷气体检测仪（低浓度）1检测范围: 0-200/0-2000ppm...口岸核生化防护设备1.45杂草检测图像采集设备1EF 24-105mm f/4L IS USM红圈防抖镜头，EF100mm f/2.8L IS USM微距镜头...杂草检测图像采集1.95便携式磷化氢高浓度检测仪1重量：不超过250克...口岸核生化防护设备1.5便携式溴甲烷熏蒸气体检测仪（高浓度）1提供现场实时检测溴甲烷气体的浓度和温度、对数据即时保存和打印的功能...熏蒸过程中，检测是否有溴甲烷、磷化氢气体泄漏；熏蒸散气后，检测溴甲烷、磷化氢的残留量。1.98手持式磷化氢气体检测仪（低浓度)1检测气体：空气中的磷化氢检测范围：0～10ppm分辨率：0.01ppm 产品类型:扩散式电化学有毒气体检测仪，带数据存储...熏蒸过程中，检测是否有溴甲烷、磷化氢气体泄漏；熏蒸散气后，检测溴甲烷、磷化氢的残留量。1.98　　二、投标人的资格要求：　　1、符合《中华人民共和国政府采购法》第二十二条的规定 1)具有独立承担民事责任的能力 2)具有良好的商业信誉和健全的财务会计制度 3)具有履行合同所必需的设备和专业技术能力 4)有依法缴纳税收和社会保障资金的良好记录 5)参加政府采购活动前三年内，在经营活动中没有重大违法记录 6)法律、行政法规规定的其他条件。 2、投标人的具体资质要求： 2.1 投标人营业执照(副本复印件)。 2.2 法人代表授权书(原件)及法定代表人、投标人授权代表身份证明材料。 2.3 若投标人不是投标产品制造商的，投标人必须具有下列授权文件之一： a.制造商出具的授权函正本 b.制造商的国内全资子公司出具的授权函正本 c.制造商对授权的区域代理商出具的授权函复印件及该区域代理商出具的授权函正 本 d.投标人取得的产品代理证书复印件(正本备查)。 2.4 银行出具的资信证书(复印件)(开标前三个月内)。 2.5 参加政府采购活动近三年内，在经营活动中没有重大违法记录(提供承诺书，格 式自拟)或提供检察机关出具的行贿犯罪档案查询结果告知函。 2.6 投标人资格证明。 2.7 投标人需要提供近三个月内任意一个月的依法缴纳税收和社会保障资金的记录。 2.8 本次采购均接受进口产品投标。　　三、招标文件的发售时间及地点等：　　预算金额：202.16 万元(人民币)　　时间：2016年07月05日 17:30 至 2016年07月12日 17:30(双休日及法定节假日除外)　　地点：江苏苏美达仪器设备有限公司，南京市长江路198号5楼。　　招标文件售价：￥800.0 元，本公告包含的招标文件售价总和　　招标文件获取方式：当面购买或邮购，每包800元人民币，售后不退 国内邮购须另加50元人民币。　　四、投标截止时间：2016年07月27日 09:00　　五、开标时间：2016年07月27日 09:00　　六、开标地点：　　南京市长江路198号苏美达大厦二楼开标大厅　　七、其它补充事宜　　公告期限：自发布之日起公告期限为5个工作日　　八、采购项目需要落实的政府采购政策：　　本项目执行《政府采购促进中小企业发展暂行办法》(财库〔2011〕181号)，工业和信息化部、国家统计局、国家发展和改革委员会、财政部《关于印发中小企业划型标准规定的通知》(工信部联企业〔2011〕300号)等政府采购文件。

p 　　膜生物学国家重点实验室(中国科学院动物研究所、清华大学、北京大学)程和平院士团队研制成功了新一代高速高分辨微型化双光子荧光显微镜，获取了小鼠自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动清晰、稳定的图像。 /p p 　　新一代微型化双光子荧光显微镜体积小，仅重2.2 克，适于佩戴在小动物头部颅窗上，实时记录数十个神经元、上千个神经突触的动态信号。在大型动物上，还可望实现多探头佩戴、多颅窗不同脑区的长时程观测。相比单光子激发，双光子激发具有良好的光学断层、更深的生物组织穿透等优势，其横向分辨率达到0.65μm，成像质量可与商品化大型台式双光子荧光显微镜相媲美，优于目前该领域内主导的、美国脑科学计划研发的微型化宽场显微镜。该显微镜采用双轴对称高速微机电系统转镜扫描技术，具备多区域随机扫描和每秒1 万线的线扫描能力，首次采用了微型双光子显微镜对脑科学领域最广泛应用的指示神经元活动的荧光探针(如GCaMP6)技术，解决了动物的活动和行为由于荧光传输光缆拖拽所干扰的难题。 /p p 　　相关成果于2017年5 月29 日在线发表于自然杂志子刊Nature Methods和Protocol Exchange，已申请多项专利。新一代微型化双光子荧光显微成像系统的成功研制彰显了膜生物学国家重点实验室在生物医学成像领域先期布局的前瞻性。微型化双光子荧光显微成像系统将为实现“分析脑、理解脑、模仿脑”的战略目标发挥重要作用。 /p p /p

p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201705/insimg/d524002c-f06f-4221-a09b-ea5520ae7810.jpg" title=" QQ截图20170531163243.png" width=" 600" height=" 424" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 600px height: 424px " / /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 进入新千年，脑科学研究成为热点。工欲善其事，必先利其器。若要更好的探索人类大脑，就必须有更好的仪器与工具。目前,各国脑科学计划的一个核心方向就是打造用于全景式解析脑连接图谱和功能动态图谱的研究工具。 其中,如何打破尺度壁垒,整合微观神经元和神经突触活动与大脑整 体的活动和个体行为信息，是领域内亟待解决的一个关键挑战。 /p p 　　近日，自然杂志子刊 Nature Methods 发布了来自于中国在这方面的研究进展。该论文主要展示了《超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统》的研究成果——新一代高速高分辨微型化双光子荧光显微镜成功研制，并获取了小鼠在自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动清晰、稳定的图像。 /p p 　　该研究成果源自于国家自然科学基金委员会计划局组织的国家重大科研仪器设备研制专项，当时共有9个项目入选。北京大学程和平院士主导的《超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统》就是其中之一，当时也获得了7200万元的经费支持。 /p p 　　过去三年，北京大学分子医学研究所、信息科学技术学院、动态成像中心、生命科学学院、工学院，联合中国人民解放军军事医学科学院组成跨学科团队，完成了的这一研发工作。团对成功研制新一代高速高分辨微型化双光子荧光显微镜,并获取了小鼠在自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动清晰、稳定的图像。研究论文2016年12月提交，2017年5月29日正式在自然杂志子刊 Nature Methods 发布。 /p p 　　根据官方提供的信息，产品相比单光子激发，双光子激发具有良好的光学断层、更深的生物组织穿透等优势，其横向分辨率达到 0.65μm，成像质量可达商品化大型台式双光子荧光显微镜水平，并优于美国所研发的微型化宽场显微镜。该显微镜采用双轴对称高速微机电系统转镜扫描技术,成像帧频已达 40Hz(256*256 像 素),同时具备多区域随机扫描和每秒 1 万线的线扫描能力。 /p p 　　此外, 采用自主设计可传导 920nm 飞秒激光的光子晶体光纤,该系统首次实现了微型双光子显微镜对脑科学领域最广泛应用的指示神经元活动 的荧光探针(如 GCaMP6)的有效利用。 /p p 　　同时采用柔性光纤束进行 荧光信号的接收,解决了动物的活动和行为由于荧光传输光缆拖拽而 受到干扰的难题。未来,与光遗传学技术的结合,可望在结构与功能 成像的同时,精准地操控神经元和神经回路的活动。 /p p 　　值得一提的是，该显微镜重仅 2.2 克，可在小动物头部颅窗上,实时记录数十个神经元、上千个神经突触的动态信号 在大型动物上，还有望实现多探头佩戴、多颅窗不同脑区的长时程观测。 /p p 　　之所以说这一研究成果意义重大，主要是因为它为脑科学、人工智能学科的研究提供了重要的高端仪器。具体来说，微型双光子荧光显微成像技术改变了在自由活动动物中观察细胞和亚细胞结构的方式，可用于在动物觅食、哺乳、跳台、打斗、嬉戏、 睡眠等自然行为条件下,或者在学习前、学习中和学习后,长时程观察神经突触、神经元、神经网络、远程连接的脑区等多尺度、多层次动态变化。 /p p 　　事实上，成像技术一直是推动生命科学进步的主要动力。历史上，X射线、全息照相法、CT计算机断层成像、电子显微镜、MRI核共振成像、超高分辨率显微成像技术都推动了科学技术的进步，也都获得了Nobel奖。 /p p 　　在今天的发布会之前，该成果在 2016 年底美国神经科学年会、2017 年 5 月冷泉 港亚洲脑科学专题会议上报告后,得到包括多位诺贝尔奖获得者在内的国内外神经科学家的认可。冷泉港亚洲脑科学专题会议主席、 美国著名神经科学家加州大学洛杉矶分校的 Alcino J Silva 教授认为，“ 这款显微镜将改变我们在自由活动动物中观察细胞和亚细胞结构的方式??系统神经生物学正在进入一个新的时代,即通过对细胞群体中可辨识的细胞和亚细胞结构的复杂生物学事件进行成像观测,从而更加深刻地理解进化所 造就的大脑环路实现复杂行为的核心工程学原理。” /p p 　　这项技术研发成功的同时，团队也成立了一家叫做”超维景“的公司，并获得了来自协同创新基金、西科天使的融资，公司将会在符合北大政策的前提下，由北大支持进行商业化推广。团队接下来的重心仍是技术迭代、新产品研发。 /p p br/ /p

p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/61f92578-2a77-4450-bae3-0909e6aa5712.jpg" title=" 微信图片_20170604220236_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 程和平院士在发布会上介绍研究成果 /p p 　　历经3年多的协同奋战，北京大学分子医学研究所、信息科学技术学院、生物动态光学成像中心、生命科学学院、工学院联合中国人民解放军军事医学科学院组成跨学科团队，在国家自然科学基金委国家重大科研仪器研制专项《超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统》的支持下，成功研制新一代高速高分辨微型化双光子荧光显微镜，重量仅为2.2克。 /p p 　　原始论文于5月29日在线发表于《自然》杂志子刊Nature Methods(IF 25.3)，相关技术文档同步发表于Protocol Exchange(DOI: 10.1038/protex.2017.048)，并已申请多项专利。新一代微型化双光子荧光显微镜的成功研制是世界成像仪器领域的重大突破，为脑与认知科学、人工智能研究的推进提供了重要工具。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/93671403-0d47-4f16-a918-f9e51a10842b.jpg" title=" 微信图片_20170604220241_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 新闻发布会现场 /p p 　　据介绍，该科研团队通过这一微型显微镜获取了小鼠在自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动清晰、稳定的图像。该显微镜适于佩戴在小动物头部，可实时记录数十个神经元、上千个神经突触的动态信号。在大型动物上，还可望实现多探头佩戴、多颅窗不同脑区的长时程观测。 /p p 　　研究团队主要成员、北大分子医学研究所研究员陈良怡说道：“这是我们第一次观察到自由活动状态下的小鼠是‘怎么想的’。通过这套新型显微镜，可以在自由活动的哺乳动物上对其神经活动进行更精准研究。” /p p 　　美国著名神经科学家阿尔西诺· 席尔瓦教授评论称：“从任何一个标准来看，这款显微镜都代表了一项重大技术发明，必将改变我们在自由活动动物中观察细胞和亚细胞结构的方式。” /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/3180638f-621d-4745-b274-e1bea7ef57a2.jpg" title=" 微信图片_20170604220248_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 程和平、陈良怡、王爱民、张云峰、宗伟健、吴润龙、李明立等研发团队成员在发布会上与听众交流 /p p 　　作为国家重大科研仪器研制专项的一个硕果，新一代微型化双光子荧光显微成像系统的成功研制彰显了北京大学在生物医学成像领域先期布局的前瞻性，锻炼了一支以年轻PI和硕博研究生为主体、具有学科交叉背景和核心技术创新能力的“中国智造”队伍。目前，该研发团队正在领衔建设“多模态跨尺度生物医学成像”“十三五”国家重大科技基础设施，积极参与即将启动的中国脑科学计划。可以期待，微型化双光子荧光显微成像系统将为实现“分析脑、理解脑、模仿脑”的战略目标发挥不可或缺的重要作用。 /p p 　　 strong 延伸阅读 /strong /p p 　　相比单光子激发，双光子激发具有良好的光学断层、更深的生物组织穿透等优势，其横向分辨率达到0.65μm。新一代微型化双光子荧光显微镜的成像质量可与商品化大型台式双光子荧光显微镜相媲美，远优于目前领域内主导的、美国脑科学计划核心团队所研发的微型化宽场显微镜。采用双轴对称高速微机电系统转镜扫描技术，成像帧频已达40Hz(256*256像素)，同时具备多区域随机扫描和每秒1万线的线扫描能力。此外，采用自主设计可传导920nm飞秒激光的光子晶体光纤，该系统首次实现了微型双光子显微镜对脑科学领域最广泛应用的指示神经元活动的荧光探针(如GCaMP6)的有效利用。同时采用柔性光纤束进行荧光信号的接收，解决了动物的活动和行为由于荧光传输光缆拖拽而受到干扰的难题。未来，与光遗传学技术的结合，可望在结构与功能成像的同时，精准地操控神经元和神经回路的活动。 /p p 　　新一代微型化双光子荧光显微成像改变了在自由活动动物中观察细胞和亚细胞结构的方式，可用于在动物觅食、哺乳、跳台、打斗、嬉戏、睡眠等自然行为条件下，或者在学习前、学习中和学习后，长时程观察神经突触、神经元、神经网络、远程连接的脑区等多尺度、多层次动态变化。 /p p 　　该成果在2016年底美国神经科学年会、2017年5月冷泉港亚洲脑科学专题会议上报告后，得到包括多位诺贝尔奖获得者在内的国内外神经科学家的高度赞誉。 /p

微型化变压扫描电子显微镜(MVP-SEM)是由NASA资助的项目，同时希望它能用于国际空间站和月球上　　据国外媒体报道，探索火星的一个最重要的目标就是从火星表面带回样本，尤其是那些可以用来检测火星上是否有生命的样本。这样的任务往往耗资巨大，而且在样本送返地球的时候可能被污染。因此，一个选择是在送返地球之前，就地对样本进行分析。火星科学实验室与其他火星车已经在火星上利用大量设备对多种样本的化学成分进行评估分析。然而，只有少数技术能够确定火星上是否存在生命。在地球上，科学家们用来检测生命或生物材料的设备是大气扫描电子显微镜(ASEM)或环境扫描电子显微镜(ESEM)。　　ESEM能够显示出比10纳米还小的物体，并且能够辨别样本的组成成分。最近，一个科研团队试图将ESEM微型化，使其能够适用于火星上的就地检测任务。微型化变压扫描电子显微镜(MVP-SEM)是由NASA资助的项目，同时希望它能用于国际空间站和月球上。下一个目标是制造一个类似ESEM的设备，帮助科学家们研究火星地质，寻找火星表面的微生物。该项目首席调查员Jessica Gaskin表示，若火星车或着陆器具有了这项功能，我们不仅能选择更好的样本送回地球，更重要的是，还能拍摄高清图像，在火星上就地研究，不需要冒着被污染的危险送回地球研究。　　各种各样的扫描电子显微镜在诸多领域都有所使用。NASA资助研究的这款设备将用来研究地质材料，保持材料的完整性。因为整个过程并不会损坏样本，事后还能用其他设备进行研究，这样能对样本有更全面的认知了解。这个设备将具有高清成像功能，能量色散谱仪(EDS)，或者是化学探测器，用以判定化学成分。这些扫描电子显微镜能够分析多种物质，并且不需要做准备工作，这大大简化了工作过程。　　Gaskin表示，这项技术的关键部分就是将使用火星的大气作为成像大气。这样我们能观测到火星环境中最原始的样本。天体生物学界饱受诟病的一点就是总是寻找能够在水中大量繁衍的碳基生命。而扩大搜索范围的策略则是在某个区域内寻找某种无法用物理学或化学简单解释的失调现象。例如，如果在某个特定环境中发现了大量硅，那里便可能存在生命。光谱仪能够探测出环境中的失调现象。　　MVP-SEM项目科学家Jennifer Edmunson表示，该设备还能拍摄高清图像，用以判别生命信号。例如，寻找微生物中的蛋白质，比如能在沸水中大量存在的耐超高温热棒菌。设备研发的一个目的就是希望它能够区别相似的化合物，例如草酸钙和碳酸钙。地球上能够在极端环境中生存的微生物有时会作为能在火星冰冷、盐度高的水中生存的微生物的理论模型。而且，如果某种生命形式暴露在样本表面，我们的设备就能拍摄下来，以供日后研究。　　MVP-SEM将使用二次电子探测器来研究微小的表面特征，以及背散射电子探测器来检测样本本质和成分。EDS探测器也将用来研究样本的化学成分。目前，研究团队正在确定最佳探测条件，在此之后，研究出的原型将在喷气推进实验室中模拟火星环境的实验室中进行测试。太阳系观测进展(PICASSO)项目结束后，该图案度低计划通过NASA太阳系探索仪器成熟计划(MatISSE)继续改进设备。

能够戴在实验小鼠头上、实时观察脑部神经动态的微型化双光子显微镜，模仿人手部运动、帮助康复训练的软体机器人手套，太阳能、储能、充电一体化能源管理解决方案……第26届京台科技论坛正在北京举办，本届论坛通过京台科技成果展、平行论坛、分论坛等平台，亮出多项京台创新科技成果。机器人的手也能像人一样柔软灵活，在京台科技成果展上，北京软体机器人科技股份有限公司带来了软体机器人方面的新技术成果——手部主被动运动康复训练器。戴上康复训练器的手套后启动机器，手套背面的“软体手指”会模仿人手部的动作进行握拳、手指打开等动作，帮助因疾病或神经损伤无法自主完成手部动作的人进行康复训练。记者体验发现，“软体手指”的动作非常顺滑，很接近人手部的动作。“这正是我们的创新亮点，高弹性体仿真技术能够最大限度模仿人的手部关节活动，软体机器人可以实现双向弯曲，强化手部拉伸效果。”展台工作人员介绍，目前这款康复设备已经上市，家庭版价格在1000多元。台资企业也带来了创新成果。台达集团带来了光储充一体化解决方案等新技术。展区工作人员指着展台上一个新能源汽车充电站模型给记者介绍：“通过充电站顶棚的光伏板，太阳能将转化为电能存入储能系统，光伏发电系统与储能系统可实现直接直流并网，善用峰谷电价差，为新能源汽车进行充电。”在当前能源绿色转型大趋势下，这套解决方案不仅能够应用于新能源汽车充电场景，还可广泛应用到其他工业场景中。还有的科创成果在平行论坛、分论坛上发布。在京台医疗大健康产业论坛上，北京大学副教授、北京超维景生物科技有限公司联合创始人王爱民发布了新一代微型化双光子显微镜这一创新成果。记者看到，这款微型显微镜仅积木块大小，可以让实验动物佩戴并实时呈现其大脑神经元变化，从而为人类对于学习记忆、认知、注意力、感知运动等各类神经环路和神经疾病的研究提供有力工具。王爱民表示，借助京台科技论坛的平台，也希望能跟更多台企展开交流合作，他很期待两岸在医疗大健康产业上的合作发展。

智能制造时代的到来，使得工业制造变得更加智能化，现如今科学仪器真走向不断袖珍化、智能化的发展方向。近日，美国休斯敦大学电机与电脑工程系的华裔教授石为穿发明了一款手机显微镜。　　美国休斯敦大学电机与电脑工程系的华裔教授石为穿最近发明了一款将智能手机变身为显微镜的超级武器——“点透镜”，可以用来观察小至微米的微观世界。这种点透镜轻巧、方便携带，预期将在教育、医疗等领域有着广泛的应用前景。　　实验室里的传统显微镜，动辄上万美金，且携带不便。而石为穿教授团队研发的这种点透镜，就像是一个智能手机的隐形眼镜，想要用的时候把它贴到手机镜头上，手机瞬间变身为显微镜。点透镜使用聚合物材料制作，只有两个米粒儿大小、携带超方便，而且制造成本低。点透镜突破了传统镜片叠加光学镜头的限制，分辨率高，可以清晰地观察到一滴水中形状各异、生机勃勃的微观生物。 点透镜有着广泛的应用领域，所有做微观观察的应用，都可以考虑点透镜，加上现在智能手机非常便宜，在一些偏远地区和发展中国家，也可以使用手机配备点透镜。一个最重要的应用就是医疗，点透镜可以协助做病理切片观察，协助诊断病情，大大降低诊断的花费。使用点透镜技术，还能方便探测水域中的病菌等微生物对人类健康产生的影响。另一个最直接的用途就是教育领域，学生做生物或化学试验，或去野外观察植物、动物，携带一个轻巧的点透镜，就等于带了一个显微镜，可以随意拍摄想感兴趣的东西，还可以录影。

设备: 日立环境型原子力显微镜　AFM5300E　　 日立扫描电子显微镜　SU3500背景及目的SEM是检测电子束扫描样品所生成的2次电子，背闪射电子，特征X射线等信号，得出样品结构，成分，结晶特性，元素分布等信息。另一方面，SPM是利用探针和样品表面的相互作用，表征高精度样品形貌及硬度和摩擦力，吸附力等敏感的力学物理特性及电流，电气阻抗，表层电位，压电特性，磁性等电磁物理特性。在这里我们介绍，包含氧化铅和硫磺的橡胶样品的SEM背闪射电子图像和X射线面分布像及利用SPM的形貌像(AFM像)和相位像(Phase像)的观察结果。1) Phase像根据样品表面的硬度和吸附力对比，利用共振悬臂的相位变化成像物理特性的方法。图1　SPM、SEM的检测信息和橡胶样品中的应用2) 观察结果图2　橡胶样品的SEM、SPM观察同一视野结构观察在背闪射电子像（BSE像）里重元素的对比度高，EDX元素分析得知这个区域含有铅元素和氧元素。SPM的Phase像观测中我们选用两类橡胶的弹性有较大差别的冷却温度-10℃，致使微区当中明显区分两种橡胶分布。SEM和SPM联系起来，表面的形貌和元素，结构，各种物理特性(力学特性和电磁特性)的面分析信息相结合，给基础研究，产品研发等提供更多观察及分析手段。 关于日立环境型原子力显微镜　AFM5300E，请点击：http://www.instrument.com.cn/netshow/SH102446/C244320.htm关于日立扫描电子显微镜　SU3500，请点击：http://www.instrument.com.cn/netshow/SH102446/C168115.htm 关于日立高新技术公司：日立高新技术公司，于2013年1月，融合了X射线和热分析等核心技术，成立了日立高新技术科学。以“光”“电子线”“X射线”“热”分析为核心技术，精工电子将本公司的全部股份转让给了株式会社日立高新，因此公司变为日立高新的子公司，同时公司名称变更为株式会社日立高新技术科学，扩大了科学计测仪器领域的解决方案。日立高新技术集团产品涵盖半导体制造、生命科学、电子零配件、液晶制造及工业电子材料，产品线更丰富的日立高新技术集团，将继续引领科学领域的核心技术。更多信息敬请关注：http://www.instrument.com.cn/netshow/SH102446/

北京佰司特贸易有限责任公司中标浙江大学的超快速高分辨大分子互作显微镜项目 公司新闻：北京佰司特贸易有限责任公司成功中标浙江大学的超快速高分辨大分子互作显微镜项目。项目编号：QSZB-Z(H)-A22417(GK)项目名称：超快速高分辨大分子互作显微镜 超快速高分辨大分子互作显微镜用来在溶液下对生物大分子（蛋白、DNA、RNA、病毒等）、细胞等进行高速高分辨三维成像，测量分子与分子之间的相互作用力，特异性生物大分子的构象识别。1. 工作条件：1.1 适于在电源 220V（10％）/50Hz、气温摄氏+15℃～＋30℃和相对湿度小于 70％ 的 环境条件下运行能够连续正常工作。1.2 配备基础防尘条件，避免光学元件受到污染2. 技术规格：2.1 超快速高分辨大分子互作显微镜2.1.1 生物大分子或者待检测物质无需特殊标记，即可在液体或大气环境下实时进行成像观测。成像分辨率不低于2nm。▲2.1.2 检测模式: 扫描管移动扫描的轻敲模式，多种成像模式共同探测。2.1.3 探测所需探针需适合生物大分子，尤其是蛋白质或者DNA。探针弹性系数不大于0.1 N/m；曲率半径不大于10nm；共振频率400-600kHz（液体环境下）。▲2.1.4 用于生物大分子的标准扫描管扫描模式：最高扫描成像速度能达到 20 帧/秒，线扫速度不小于1500line/秒；扫描尺度不小于500nm×500nm（XY方向），300纳米（Z方向）。（需要有相关数据支撑。未提供或不符合要求的视为本项负偏离）2.1.5 配备细菌对光反射所需的紫外光学系统。2.1.6 用于活细胞成像超大尺度扫描模式：高扫描成像速度不小于 0.1帧/秒，扫描尺寸不小于 30微米×30微米（XY 方向），1.2微米（Z方向）。2.1.7 样品台扫描，XYZ三轴扫描台独立控制，满足高速扫描需求。▲2.2 具备动态PID反馈，实时调整增益。2.2.1 悬臂探针自动漂移校准，适用于长时间样品观测。2.2.2 频谱放大器：差分频谱放大器，傅里叶变换分析系统确保信号准确2.2.3 具备主动扫描驱动漂移校正系统2.2.4 具备PID控制模块，可驱动压电位移台实时反馈。2.3 专用微流控模块：可快速替换样品池中的组分，以改变其成分及 pH值；2.4 加热模块：室温至50℃连续可调；2.5 紫外光学系统：可以将紫外光整合导入到原子力显微镜的扫描探针部位。2.6 减震系统：宽带阻尼结构工作桌面，可消除表面共振；尺寸≥0.7m*0.7m,负载≥100 kg； 固有频率：垂直：1.0～2.0Hz 水平：1.0～2.0Hz；振幅：1（um）； 2.7 仪器采集软件系统：可实时观测采集数据2.8 操作台主机：主机配置不低于Intel® Core# i5处理器；一个256GB SSD硬盘；一个2TB的HHD硬盘；16GB内存；27寸显示器，分辨率2560*16002.9 数据分析软件系统2.9.1 2D/3D 数据分析▲2.9.2 可导出原始数据和分析得到的视频数据。3.产品配置要求： 3.1 超快速高分辨大分子互作显微镜 1套3.2 标准成像模块 1套3.3 超大尺度扫描模块 1套3.4 防震台 1套3.5 成像用探针 20根3.6 配套工作站及软件 1套 2022 年 12 月 16 日 北京佰司特贸易有限责任公司 (https://www.best-sciences.com)：类器官串联芯片培养仪-HUMIMIC；单分子质量光度计-TwoMP；灌流式细胞组织类器官代谢分析仪-IMOLA；光片显微镜-LSM-200；超高速视频级原子力显微镜-HS-AFM；蛋白质稳定性分析仪-PSA-16；全自动半导体式细胞计数仪-SOL COUNT；农药残留定量检测仪（台式）—BST-100；农药残留定量检测仪（手持式）—BST-10A；蓝光/绿光LED凝胶成像；台式原子力显微镜-ACST-AFM；微纳加工点印仪-NLP2000/DPN5000；

美国密歇根大学的研究人员近日发明出一种新型生物传感装置，利用该装置，无需显微镜即可测量出细菌的生长过程及药敏特征。研究结果发表在1月15日的《生物传感器与生物电子学》期刊上。 　　科学家将这种装置称为“异步磁珠转动(AMBR)传感器”，它采用了一种可以在磁场中异步旋转的磁性小珠，任何附着到这种磁珠的物质都会降低其转速。在这项研究中，研究人员将杆状大肠杆菌附着在磁珠上，然后用AMBR传感器进行检测。 　　“当单个细菌附着上去后……将极大地阻碍磁珠，使磁珠旋转速率减慢到原来的四分之一”，领导这项研究的Raoul Kopelman教授解释，“若细菌再长大一点点，阻碍力将持续增大，转速也将随之变化，因而我们可测量出细菌的这种纳米级生长变化”。 　　利用同样的原理，该装置也可用于检测细菌的药敏性。当细菌受到药物影响停止持续生长，进而使得磁珠转速发生变化，于是研究人员便能在数分钟内知道药物是否对细菌产生了作用。 　　“采用这种方法，我们可以检测到小至80纳米程度的细菌生长变化，远比一台光学显微镜管用——显微镜的解析度也就大约250纳米”，文章第一作者Paivo Kinnunen说，“这种方法可以应用到任何微米级或纳米级的大小变化检测中”。 　　研究人员表示，这种新型生物传感装置或将有助于加快细菌感染治疗。(科学网 张笑/编译) 　　相关仪器：IX71型倒置光学显微镜 异步磁珠转动传感器 　　完成人：拉乌尔科普曼课题组 　　实验室：美国密歇根大学化学系、生物医药工程系、化学工程系、病理学系、应用物理计划兰道实验室 密歇根大学卫生系统临床微生物学与病毒学实验室群

4月13日，记者从复旦大学获悉，该校计算机科学技术学院教授颜波带领的团队的研究成果发布在科学期刊《自然-方法》（Nature Methods）上。他们发明的跨任务、多维度图像增强基础AI模型（UniFMIR），实现了对现有荧光显微成像极限的突破。何为荧光显微镜？这类显微镜利用部分物质受紫外线照射后可发荧光的特性，以及通过染色让本不具有该特性的物质发出荧光，可以观察细胞内物质的吸收、运输、化学物质的分布及定位等。在分辨率方面，它远超普通光学显微镜0.2微米极限，到达观测分子的纳米尺度，是生命科学领域不可或缺的研究工具。自2006年横空出世，荧光显微镜已帮助全球科学家研制出了对帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏症等神经退行性疾病更有针对性的治疗方法。尽管荧光显微镜的观测分辨率已达到纳米尺度，但科学家们并不满足于此。由于显微镜光学硬件和生物样本光敏感性（在荧光照射下，生物活性降低）带来的挑战，过去几年中，生命科学和计算机领域的科学家们开始携手探索用AI的路径来增强图像质量的办法。然而，成像模式多样、降质类型复杂、增强过程迥异等一系列问题，使得这一任务极具挑战性，于是，大多数科学家选择“每次解决一个问题”，聚焦于研制针对单一需求的“专有”AI模型。来自复旦大学的这支团队，以“一站式集成”为目标，直接构建了首个“统一”的荧光显微镜图像增强AI基础模型（UniFMIR），大幅提升在“图像超分辨率重构、各向同性重构、3D去噪、图像投影和过程重建”五大任务方向上的性能。据悉，这一显微镜可以帮助科学家们能更清晰地观察到活细胞内部的微小结构和复杂过程，加速全球生命科学、医学研究、疾病诊断相关领域的科学发现和医疗创新；同时，在半导体制造、新材料研发等领域，该成果可以用来提升观察和分析材料微观结构的质量，从而优化制造工艺和提高产品质量。同时，这一研发成果，也标志着我国在关键科学仪器领域“国产设备+基础模型”的组合能有效减少对进口设备的依赖，也为全球科研领域的进步贡献了中国智慧和力量。

项目编号：1639-224122240368/03项目名称：华东师范大学微型显微镜级探测系统预算金额：150.0000000 万元（人民币）最高限价（如有）：150.0000000 万元（人民币）采购需求：序号/ No货物名称/Name of the goods数量/Quantity简要技术规格/Main Technical Data* 交货期/ Delivery schedule1微型显微镜级探测系统1套光纤波长范围：400-1000nm合同签订后180天内。/ CIP Shanghai (ECNU)within 180 days after signing the contract.合同履行期限：合同签订后180天内本项目( 不接受 )联合体投标。

2013年5月29日上午，由天美（中国）科学仪器有限公司组织的Park Systems公司XE-BIO生物型原子力显微镜专题技术研讨会在清华大学精密仪器系大楼举行，本次研讨会由天美（中国）华北区电镜销售部经理杨勇先生主持，并由来自Park Systems公司的首席科学家Dr.Sang-Jun Cho主讲了XE-BIO生物型原子力显微镜在活细胞检测方面的应用及新进展。同时邀请到了清华大学、中科院化学所、北京师范大学的各位老师和专家以及来自北京各个高校及中科院北京各个研究所的硕士、博士研究生等参加。 天美（中国）科学仪器有限公司华北区电镜销售部经理杨勇先生 Dr.Cho于1998年获得了Iowa State University神经学博士学位，是Park Systems公司产品研发总监及首席科学家，在细胞的表征及检测方面有着丰富的实践经验及深厚的理论知识。本次技术研讨会上，Dr.Cho详细介绍了XE-BIO生物型原子力显微镜在细胞原位长时培养连续观测、细胞不同结构原子力显微镜表征、细胞表面离子通道扫描及监测等相关内容，并且结合具体的案例进行了分析，内容详实丰富。 Park Systems公司首席科学家Dr. Cho正在演讲 演讲结束后，Dr.Cho与参会的各个老师及专家进行了现场技术性探讨。现场气氛较为热烈，各位专家和老师针对自己感兴趣的方向发表了自己的看法和提出了针对性的建议。 参会老师正在专注倾听 鉴于老师们对原子力显微镜在材料方面的研究也较为感兴趣，天美（中国）科学仪器有限公司原子力显微镜技术应用工程师陈强，还针对性的讲解了Park Systems公司NX10通用型原子力显微镜在材料研究方面的应用及实例分析，老师们对于Park公司原子力显微镜的创新技术有较高认可度，反响强烈。 公司介绍： 　　天美(中国)科学仪器有限公司(&ldquo 天美(中国)&rdquo )是天美(控股)有限公司(&ldquo 天美(控股)&rdquo )的全资子公司，从事表面科学、分析仪器、生命科学设备及实验室仪器的设计、开发和制造及分销 为科研、教育、检测及生产提供完整可靠的解决方案。天美(中国)在北京、上海、等全国15个城市均设立办事处，为各地的客户提供便捷优质的服务。 　　天美(控股)是一家从事设计、研发、生产和分销的科学仪器综合解决方案的供应商。 继2004年於新加坡SGX主板上市后，2011年12月21日天美(控股)又在香港联交所主板上市(香港股票代码1298)，成为中国分析仪器行业第一家在国际主要市场主板上市的公司。近年来天美(控股)积极拓展国际市场，先后在新加坡、印度、澳门、印尼、泰国、越南、美国、英国、法国、德国、瑞士等多个国家设立分支机构。公司亦先后收购了法国Froilabo公司、瑞士Precisa公司、美国IXRF公司和英国Edinburgh等多家海外知名生产企业，加强了公司产品的多样化。 　　更多详情欢迎访问天美(中国)官方网站：http://www.techcomp.cn

2024年截止目前，我司已连续完成军事兽医研究院、复旦大学、香港城市大学、中国海洋大学共计4台LVEM5与LVEM25生物型透射电子显微镜的安装落户工作。同时，我司工程师对客户进行了生物型透射电子显微镜的专业操作培训，客户均可以独立操作使用设备。Delong Instrument公司推出的LVEM5&25生物型透射电子显微镜采用了5kV与25kV的低加速电压设计，对生物样品成像条件更加温和，摆脱了传统重金属染色在染色与负染过程本身可能对生物样品结构造成的损害，可以高效、高衬度地对生物与有机样品进行透射电镜成像。军事兽医研究院LVEM25生物型透射电子显微镜香港城市大学LVEM5生物型透射电子显微镜中国海洋大学LVEM5生物型透射电子显微镜复旦大学LVEM5生物型透射电子显微镜 LVEM5生物型透射电子显微镜对生物样品和有机纳米颗粒等轻质样品成像衬度高、操作便捷且无需负染等优势，将协助军事兽医研究院、复旦大学、香港城市大学、中国海洋大学等高校及科研院所提高其在生物、医学、药学、材料学等多个研究领域的科研观测水平，助力多学科、多领域的科研发展。工程师现场安装调试LVEM5生物型透射电子显微镜 工程师在香港城市大学给师生培训LVEM5生物型透射电子显微镜 产品简介Delong Instrument公司推出的LVEM生物型透射电子显微镜（LVEM5&25E）采用了5kV与25kV的低加速电压设计，为生物样品的电镜成像提供最为便捷高效的解决方案。高衬度：低能量电子对有机分子产生更强烈的散射，具有更高对比度。无需染色：突破以往生物/轻材料成像需要重金属染色的局限性。高分辨率：无染色条件下能够达到1.0 nm的图像分辨率。高效方便：真空准备只需要5分钟，空间小，环境需求低。易操作且成本低：友好智能化操作界面，低耗材，低维护费用，无需专业操作人员。LVEM生物型透射电子显微镜（LVEM5&25E）部分高分文献：[1] Babaei-Ghazvini A , Cudmore B , Dunlop M J , et al. Effect of magnetic field alignment of cellulose nanocrystals in starch nanocomposites: Physicochemical and mechanical properties[J]. Carbohydrate Polymers, 2020, 247:116688.[2] Process Pathway Controlled Evolution of Phase and Van‐der‐Waals Epitaxy in In/In2O3 on Graphene Heterostructures[J]. Advanced Functional Materials, 2020.[3] Sun C , Ma Q , Yin J , et al. WISP-1 induced by mechanical stress contributes to fibrosis and hypertrophy of the ligamentum flavum through Hedgehog-Gli1 signaling[J]. Experimental & Molecular Medicine.[4] Wang H , Maimaitiaili R , Yao J , et al. Percutaneous Intracoronary Delivery of Plasma Extracellular Vesicles Protects the Myocardium Against Ischemia-Reperfusion Injury in Canis[J]. Hypertension, 2021.[5] Weiss M , Fan J , Claudel M , et al. Density of surface charge is a more predictive factor of the toxicity of cationic carbon nanoparticles than zeta potential[J]. Journal of Nanobiotechnology, 2021, 19(1).[6] Wang H, Wang T, Rui W, et al. Extracellular vesicles enclosed‐miR‐421 suppresses air pollution (PM2. 5)‐induced cardiac dysfunction via ACE2 signalling[J]. Journal of Extracellular Vesicles, 2022, 11(5): e12222.[7] Su, Yu, et al. "Steam disinfection releases micro (nano) plastics from siliconerubber baby teats as examined by optical photothermal infrared microspectroscopy." Nature nanotechnology 17.1 (2022): 76-85.[8] Hrapovic S, Martinez-Farina C F, Sui J, et al. Design of chitosan nanocrystals decorated with amino acids and peptides[J]. Carbohydrate Polymers, 2022, 298: 120108.[9] Han, Dongni, et al. "Enhanced electrochemiluminescence at microgel-functionalized beads." Biosensors and Bioelectronics 216 (2022): 114640.[10] Chen, Rui, et al. "Delivery of engineered extracellular vesicles with miR-29b editing system for muscle atrophy therapy." Journal of Nanobiotechnology 20.1 (2022): 304.[11] Pizzi, Andrea, et al. "Emergence of Elastic Properties in a Minimalist Resilin‐Derived Heptapeptide upon Bromination." Small 18.32 (2022): 2200807.[12] Jiang J, Ni L, Zhang X, et al. Platelet Membrane‐Fused Circulating Extracellular Vesicles Protect the Heart from Ischemia/Reperfusion Injury[J]. Advanced Healthcare Materials, 2023, 12(21): 2300052.[13] de Medeiros T V, Macina A, Bicalho H A, et al. Engineering the surface chemistry and morphology of polymeric carbon nitrides towards greener heterogeneous catalysts for biodiesel synthesis[J]. Small, 2023, 19(31): 2300541. 部分用户单位：相关产品1、低电压台式透射电子显微镜-LVEM5（生物领域）