乙基异吲哚啉

p style=" text-align: left " 　　 strong 本文 /strong strong 作者：江苏省食品药品监督检验研究院 李忠红 /strong /p p style=" text-align: left " 　　热分析法，顾名思义，是围绕物体热量发生了变化来进行的一系列分析测试的技术的总称，包括记录给予被测物热量后物质发生变化的过程以及物体发生变化过程中吸收或放出热量的测定。药典中收录的热分析法，广义的有转化点/熔点测定法、热重分析法、差热/差示扫描量热分析法、热载台显微镜分析法、微量热法(欧洲/英国药典)、溶液量热法(欧洲/英国药典)。中国药典2020年版四部通则0661热分析法中只收录了其中的三种。 /p p style=" text-align: left " 　　目前来说，在我们药品检验工作中采用热分析法对药物进行质量控制的应用主要有：原料药熔点的测定、化学对照品的纯度测定、药物水分的测定等，应用的项目与品种并不多。中国药典2015年版并未收录具体的需要用热分析仪来做质量控制的品种，2020年版是否有品种收录目前还未知晓。在国家药品监督管理局批准的各企业注册标准中，采用差示扫描量热分析法(DSC)测定熔点的品种有替格瑞洛、利培酮等，下图1是一张不同企业替格瑞洛原料药的热分析图，从图中可以看出不同企业产品的熔点存在着一定的差异，其中微小的差异可能来自于不同的纯度，而较大的差异应该是来自于不同的晶型。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 522px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/c71b7d9d-0621-4e0b-b52c-b8be3c48db91.jpg" title=" 图1 替格瑞洛DSC分析图.jpg" alt=" 图1 替格瑞洛DSC分析图.jpg" width=" 500" height=" 522" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图1 替格瑞洛DSC分析图 /strong /p p 　　热分析法在药品质量控制中应用面较窄的这种情况的主要原因是因为热分析仪相对于一些传统的药品检验用仪器(例如熔点仪、烘箱、减压干燥箱等)价格要贵得多，客观上限制了在熔点测定与水分测定中的应用。而对于化学对照品的纯度测定，热分析法只是一个辅助测定的方法，或者说是一个验证用其他方法测定出的纯度值是否准确的方法，并不能用热分析法得到的纯度值去给对照品赋值。所以，热分析法对于化学对照品纯度的测定这一应用，只有在化学对照品发行单位得到较多的应用[1,2]。 /p p 　　当然，在药物的制造过程中，有不少企业已经采用快速水分测定仪(水分天平)来做中间体物料的水分监测。快速水分测定仪是利用热失重法测定样品的水分含量，由称量与加热装置(红外)组成。其原理与热重分析仪一样，也应该算是一种热分析的仪器。 /p p 　　尽管在药品终产品质量控制中的应用目前还不广泛，热分析技术作为一门成熟的分析技术，在药物研究过程中角色一直是不可或缺的。近5年来在药物研究过程中的应用主要有：药物多晶型的研究[3-6]，药物共晶的研究[7]，药物新剂型研究[8-18]，生物相容性材料[19,20]的表征，药品包装材料(聚乙烯、聚丙烯等材质)与液体药物的相容性研究等。下面简要介绍一下其中的几个应用。 /p p 　　 strong 一、药物多晶型的研究 /strong /p p 　　各国药典收载的多晶型药物有188种，水合物有307种，无定形(型)物有113种[21]，这些药物的研究过程都或多或少地用到过热分析技术。 /p p 　　2015年研究者Akhtar Siddiqui等[3]发表的研究文章中用DSC结合化学计量学方法对尼莫地平两种晶型的定量测定进行了很好的研究，为质量控制提供了可能。 /p p 　　2016年研究者Yusuke Hattori等[4]发表的研究文章中用DSC研究了采用熔融-骤冷和研磨法获取加替沙星的无定形物。这两种方法制备的无定形物的X-射线粉末衍射图谱是无差别的，但是它们的DSC图谱存在着一定的差异。下图2就是两种无定形物的DSC图谱。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/e018c82b-c99f-4dff-ae98-4fa8d738bd6f.jpg" title=" 图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱.jpg" alt=" 图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱 /strong /p p style=" text-align: center " (A)研磨法制备 (B)熔融-骤冷法制备 /p p 　　对于低温下药物的结晶过程、低温下药物晶核形成的机理研究，是近年来另一个研究的热点。2017年研究者Ioannis Nikolakakis等[5]发表的研究文章中采用熔融-骤冷法对扑热息痛(对乙酰氨基酚)的结晶动力学进行了研究，熔融的过程以及对骤冷后得到的玻璃体进行表征均使用了DSC仪。2018年研究者Yuan Su等[6]发表的研究文章中用类似的方法对灰黄霉素进行了研究，提出在超低温状态下(低于玻璃化转变温度)，玻璃体发生断裂，在断裂面形成了晶核，因此不仅熔融-骤冷法不一定能得到无定形药物，而且对于无定形药物的保存也要注意贮藏条件可能产生的影响。 /p p 　　 strong 二、药物共晶的研究 /strong /p p 　　共晶是提高药物溶解度的一个有效手段，而DSC是表征共晶形成成功与否的强有力技术。2018年研究者Patrycja Garbacz等[7]发表的研究文章中对吲哚美辛与糖精共晶、呋塞米与对氨基苯甲酸共晶进行了研究，典型的DSC图谱见图3。由图中可见，原料比例为1:2时吲哚美辛与糖精形成了共晶，即熔点只有一个。其他检测方法，例如红外光谱法、拉曼光谱法，都无法区分物理混合物与共晶。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 251px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/bfbfeed1-7583-4e9d-bab7-1ff5558465af.jpg" title=" 图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱.jpg" alt=" 图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱.jpg" width=" 500" height=" 251" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱 /strong /p p style=" text-align: center " 　　(a)吲哚美辛与糖精物理混合物(1:1) /p p style=" text-align: center " 　　(b)吲哚美辛与糖精物理混合物(2:1) /p p style=" text-align: center " 　　(c)吲哚美辛与糖精物理混合物(1:2) /p p style=" text-align: center " 　　(d)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例1:1) /p p style=" text-align: center " 　　(e)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例2:1) /p p style=" text-align: center " 　　(f)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例1:2) /p p style=" text-align: center " 　　(g)吲哚美辛 /p p style=" text-align: center " 　　(h)糖精 /p p 　　 strong 三、药物新剂型的研究 /strong /p p 　　纳米脂质体、介孔二氧化硅纳米粒、聚L-乳酸电纺纤维、温敏性水凝胶都是近年来发展起来的一些药物载体，也是药物新剂型。对于药物载体是否成功载药的研究，DSC是一个有效的表征手段，以2018年Li Pan等[18]对载虾青素的纳米脂质体研究为例，图4为采用DSC对原料药、辅料、原料药与辅料的物理混合物、载药纳米脂质体进行研究的图。载虾青素的纳米脂质体显示了与辅料大豆磷脂酰胆碱以及二者的物理混合物不同的DSC曲线。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 390px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/fc4b38c6-cf08-49f0-b45d-11e2bd953a3e.jpg" title=" 图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱.jpg" alt=" 图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱.jpg" width=" 500" height=" 390" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱 /strong /p p style=" text-align: center " (a)虾青素 /p p style=" text-align: center " (b)载虾青素的纳米脂质体 /p p style=" text-align: center " (c)大豆磷脂酰胆碱 /p p style=" text-align: center " (d)虾青素与大豆磷脂酰胆碱的物理混合物 /p p 　　对于载虾青素的纳米脂质体研究，研究者不仅使用了DSC，还使用了TG，图谱见图5。TG曲线可被分为三段，分别代表了三步分解过程：失水(138℃之前)、大豆磷脂酰胆碱分解(138~315℃)、虾青素分解(315~500℃)。TG曲线可以从一个侧面反映药物的组成。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 350px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/cd90f3d6-0c0d-47b8-94ec-55fbf677c8b9.jpg" title=" 图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱.jpg" alt=" 图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱.jpg" width=" 500" height=" 350" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱 /strong /p p 　　由以上这些应用来看，随着采用热分析法对于药物多晶型的研究工作日益的广泛，以及仿制药与原研药一致性评价工作的需求，采用热分析技术作为成品的质量控制手段的可能性也会大幅提升。因此，可以预见，热分析技术在药物质量控制领域会发挥越来越大的作用。 /p p br/ /p p 　　 a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/rfxjszywzlkzzdyy" target=" _self" strong 热分析技术在药物质量控制中的应用专题 /strong ： /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/rfxjszywzlkzzdyy" target=" _self" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 131px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/275383cf-9219-4e35-ace8-f04a0943596e.jpg" title=" 192042020200616.jpg" alt=" 192042020200616.jpg" width=" 600" height=" 131" border=" 0" vspace=" 0" / /a /p p br/ /p p 　　 strong 参考文献： /strong /p p 　　[1] 刘毅，吴建敏，严菁，等. 熔点对照品标化研究，中国新药杂志，2015，24(3)：264-270 /p p 　　[2] 刘毅，吴建敏，吴涓，等. 差示扫描量热法在化学药品对照品纯度分析中的应用，中国新药杂志，2017，26(10)：1115-1118 /p p 　　[3] Akhtar Siddiqui, Ziyaur Rahman, Mansoor A. Khan. Application of chemometric methods to differential scanning calorimeter (DSC) to estimate nimodipine polymorphs from cosolvent system. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2015， 41(6)：995-999 /p p 　　[4] Yusuke Hattori, Ayumi Suzuki, Makoto Otsuka. Characterization of melt-quenched and milled amorphous solids of gatifloxacin. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2016, 42(11): 1851-1856 /p p 　　[5] Ioannis Nikolakakis, Kyriakos Kachrimanis. Crystallization kinetics of orthorhombic paracetamol from supercooled melts studied by non-isothermal DSC. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2017, 42(2): 257-263 /p p 　　[6] Yuan Su, Lian Yu, Ting Cai. Enhanced crystal nucleation in glass-forming liquids by tensile fracture in the glassy state. Crystal growth & amp design, 2018, DOI: 10.1021/acs.cgd.8b01427 /p p 　　[7] Patrycja Garbacz, MarekWesolowski. DSC, FTIR and Raman Spectroscopy Coupled withMultivariate Analysis in a Study of Co-Crystals of Pharmaceutical Interest. Molecules, 2018, 23, 2136 doi:10.3390/molecules23092136 www.mdpi.com/journal/molecules /p p 　　[8] 冯巧，张亚轩，夏志伟，等. 温敏型水凝胶聚(N-异丙基丙烯酰-乙烯基吡咯烷酮)的前端聚合法制备及性能. 高分子材料科学与工程，2015，31(4)：37-46 /p p 　　[9] 王浩，康卫民，张亚秋，等. 壬苯醇醚聚ε-己内酯电纺纤维膜的表征及释放. 沈阳药科大学学报，2015，32(4)：249-255，270 /p p 　　[10] 王浩，郭衎，刘影，等. 十六烷基磷脂酰胆碱复合聚ε-己内酯电纺微球的制备及表征. 辽宁医学院学报，2015，36(2)：1-5，附页1-2 /p p 　　[11] 吕洁琼，林君红，崔升淼. 介孔二氧化硅纳米粒对穿心莲内酯载药性能及药物释放的影响. 广东药学院学报，2016，32(5)：555-558 /p p 　　[12] 吕志阳，杨雨微，陈璟，等. 热熔挤出技术制备银杏总内酯固体分散体的研究. 中药材，2016，39(7)：1610-1613 /p p 　　[13] Li Pan, Hongyan Wang, Keren Gu. Nanoliposomes as Vehicles for Astaxanthin Characterization In Vitro Release Evaluation and Structure-PXRD DSC. Molecules, 2018, 23:2822 doi:10.3390/molecules23112822 www.mdpi.com/journal/molecules /p p 　　[14] 赵娜，史雨，王中彦. 和厚朴酚固体分散体的制备及表征. 沈阳药科大学学报，2019，36(6)：469-473 /p p 　　[15] 管庆霞，张悦，邹淑君，等. 马钱子碱纳米结构脂质载体的表征及体外释放行为分析. 中国中医药信息杂志，2019，26(8)：66-70 /p p 　　[16] 郭爱灵，姚涛，潘斯庆，等. 复方葛根素水飞蓟宾固体分散体的制备及表征. 中国中医药信息杂志，2020，27(2)：59-63 /p p 　　[17] 黄佳娜，崔银，张天，等. 载塞克硝唑泊洛沙姆复合聚L-乳酸电纺纤维的表征和释放行为考察. 中国医药工业杂志，2020，51(5)：605-612 /p p 　　[18] 盛晓丹，刘臻，罗砚曦，等. 聚多巴胺修饰的载榄香烯介孔二氧化硅纳米粒的制备及其靶向抗肿瘤活性研究. 中草药，2020，51(10)：2745-2754 /p p 　　[19] 王秦峰. 聚乳酸的热性能研究. 上海化工，2019，44(2)：14-16 /p p 　　[20] Carlos David Grande Tovar, Jorge Ivá n Castro, Carlos Humberto Valencia, et al. Nanocomposite Films of Chitosan-Grafted Carbon Nano-Onions for Biomedical Applications. Molecules, 2020, 25:1203 doi:10.3390/molecules25051203 www.mdpi.com/journal/molecules /p p 　　[21] 张建军，钱帅，高缘主编. 晶型药物研发理论与应用，化学工业出版社，2019.1 /p p br/ /p

据2010年赣州市检验医学质量管理工作会议上消息,今年赣州市将全面启动临床实验室达标验收工作,全市所有一级医院(中心卫生院)的临床实验室必须达标并通过验收,未通过实验室达标验收的将限制提供临床检测服务。 　　会议要求:今年赣州市将全面启动临床实验室达标验收工作,争取一年内完成全市一级医院以上的临床实验室验收达标工作,届时对未通过实验室达标验收的临床实验室将限制提供临床检测服务。 　　据悉,按江西省医疗机构临床实验室管理办法实施细则规定,医疗机构临床实验室提供的临床检验服务应当满足临床工作的需要,一级医院能开展三大常规、肝功能、肾功能、电解质、血型鉴定及乙肝标志物、结核杆菌等常见传染病检测项目 一级医院检验科(室)应有主管技师1至2名 一级医院临床实验室独立用房总面积应达50至200平方米,仪器设备有离心机、显微镜、冰箱、水浴箱、天平、分光光度计等基本仪器,有条件的还应配置尿液分析仪、血细胞分析仪、生化分析仪、酶标仪、细菌培养箱等。

2022年3月15日，国家市场监督管理总局和国家标准化管理委员会联合发布《生活饮用水卫生标准》等5项强制性国家标准。新发布的《生活饮用水卫生标准》标准号定为GB5749-2022，将于2023年4月1日起正式实行，全面代替现行的GB5749-2006。 图1：《生活饮用水卫生标准》发布本次修订对标准的范围进行了更加明确的表述，对规范性引用文件及检验方法进行了更新，其中农残的测试仍占据很大的比重。可见我国对于农残危害以及检测依旧高度重视。 草甘膦作为通用型的广谱杀虫剂，日常的使用占比很大，在常规的环境检测中均属于必检项目。而在2022版的《生活饮用水卫生标准》中依然沿用了，草甘膦的经典测试方法——柱后衍生法。 针对标准相关要求，Pickering实验室开发了“草甘磷的完整应用方案”，本文也将剖析草甘磷衍生化中的关键问题，并进行逐一解释。草甘膦的衍生化原理是什么呢？草甘膦和AMPA在强阳离子交换柱(Pickering Lot No.1954150)上完全磺化，交联、分离。等度分离后，用柱再生液（Pickering Lot No.RG019）再生色谱柱后，再用洗脱液重新平衡。荧光检测遵循两阶段柱后反应。 *阶段，草甘膦通过次氯酸盐被氧化成氨基乙酸。在第二阶段，氨基乙酸与OPA(Pickering Lot No.0120)和Thiofluor™ （Pickering Lot No.3700-2000）在pH值为9-10反应时产生高荧光的异吲哚。而AMPA不需要初始氧化，可直接与OPA反应，事实上，氧化会降低AMPA的荧光效应。（如图2所示） 图2：氧化会降低AMPA的荧光效应 为何需同时测试草甘膦及AMPA？根据标准要求，需同时测试草甘膦及氨甲基膦酸（AMPA）。 这是因为，按照标准要求，衍生溶液制备过程中，OPA稀释液(Pickering Lot No.GA116)中需加入5%次氯酸钠溶液。草甘磷在含氯消毒液中会发生降解，信号值发生变化，AMPA作为草甘膦的降解产物，在测试过程中与草甘膦信号值有对应关系，可帮助校准和确定草甘膦信号值是否达到*状态。（参考图3） 图3：AMPA与草甘膦信号值有对应关系 此处请注意：在添加时次氯酸钠的浓度非常重要，目前市面上出售的溶液浓度标示有不准确情况，建议先从低浓度加起，缓慢调整。 Pickering应用方案的方法灵敏度如何？根据标准要求“本方法草甘膦和氨甲基膦酸的*检测质量均为5.0 ng，若取200 μL直接进样，则*检测质量浓度均为25 μg/L。” Pickering应用方案在优化流动相（Pickering Lot No.GA104、K200）梯度情况下，可达到100μL进样，*检测浓度达到12 μg/L,完全满足方法要求。 图4：12ug/L草甘膦 Pickering推荐配置方案&获取方式 图5：Pickering推荐配置方案 点击填写表单，即刻咨询更多相关内容 上述配置方案，还可用于扩展呋喃丹、甲萘威等农残的测试。