二氯苄磺酸氯

遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。　　例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavir mesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标 准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。 9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。 　岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。　　2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。 1. HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。 2. 岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案 　　本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n = 6和n = 18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。 3. GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线性关系良好，在1~100ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。 4. GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。 5. HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线性关系良好，在1.5~250ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。 6. HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。 7. HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。 [1] 《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

2023年5月31日，美国食药局(FDA)公布了一般食品供应中的PFAs(全氟烷基磺酸盐)检测结果、海产品相关检测工作的进展以及检测方法改进情况，主要内容如下: 　　（1）FDA称在2 个鳕鱼和2个虾样本中检测到PFAS，在罗非鱼、鲑鱼和碎牛肉各1个样本中检测到 PFAS.FDA认为在7个样本中检测到的PFAS 暴露水平不太可能对幼儿或一般人群造战健康问题； 　　（2）对于进口自中国的给蜊罐头，因PFAS问题两家公司发布了自愿召回令，FDA正在继续对边境的有限数量的进口货物和市场上的国内产品进行检测。滤食性动物，如给蜊以及其他双壳克类软体动物(包括牡蛎、贻贝和扇贝)，比其他海产品类型有可能积累更多的环境污染物。因此，FDA正在对进口和国产双克类软体动物进行额外采样，以更好地了解商业海产品中的PFAS情况； 　　（3）FDA将采用高分辨率质谐分析方法进行检测，以测定食品中PFAS情况。

各有关单位： 　　为贯彻《中华人民共和国环境保护法》，保护环境，保障人体健康，提高环境管理水平，规范环境监测工作，我部决定制订《水质 游离氯和总氯的测定 N, N-二乙基1, 4-苯二胺分光光度法》等11项国家环境保护标准。目前，标准编制单位已编制完成标准的征求意见稿。根据国家环境保护标准制修订工作管理规定，现将标准征求意见稿和有关材料印送给你们，请研究并提出书面意见，于2009年9月20日前反馈我部。 　　联系人：环境保护部科技标准司　谷雪景 　　通信地址：北京市西直门内南小街115号 　　邮政编码：100035 　　联系电话：(010)66556214 　　传　　真：(010)66556213 　　附件： 　　1.征求意见单位名单 　　2.《水质 游离氯和总氯的测定 N，N—二乙基 1，4—苯二胺分光光度法》（征求意见稿） 　　3.《水质 游离氯和总氯的测定 N，N—二乙基 1，4—苯二胺分光光度法》（征求意见稿）编制说明 　　4.《水质 游离氯和总氯的测定 N，N—二乙基 1，4—苯二胺滴定法》（征求意见稿） 　　5.《水质 游离氯和总氯的测定 N，N—二乙基 1，4—苯二胺滴定法》（征求意见稿）编制说明 　　6.《环境空气 苯系物的测定 固体吸附／热脱附—气相色谱法》（征求意见稿） 　　7.《环境空气 苯系物的测定 固体吸附／热脱附—气相色谱法》（征求意见稿）编制说明 　　8.《环境空气 苯系物的测定 活性炭吸附／二硫化碳解吸—气相色谱法》（征求意见稿） 　　9.《环境空气 苯系物的测定 活性炭吸附／二硫化碳解吸—气相色谱法》（征求意见稿）编制说明 　　10.《水质 总汞的测定 冷原子吸收分光光度法》（征求意见稿） 　　11.《水质 总汞的测定 冷原子吸收分光光度法》（征求意见稿）编制说明 　　12.《水质 词汇 第一部分和第二部分》（征求意见稿） 　　13.《水质 词汇 第一部分和第二部分》（征求意见稿）编制说明 　　14.《水质 阿特拉津的测定 高效液相色谱法》（征求意见稿） 　　15.《水质 阿特拉津的测定 高效液相色谱法》（征求意见稿）编制说明 　　16.《固定污染源排气 氮氧化物的测定 酸碱滴定法和酚二磺酸分光光度法》（征求意见稿） 　　17.《固定污染源排气氮氧化物的测定酸碱滴定法和酚二磺酸分光光度法》（征求意见稿）编制说明 　　18.《水质 钒的测定 石墨炉原子吸收分光光度法》（征求意见稿） 　　19.《水质 钒的测定 石墨炉原子吸收分光光度法》（征求意见稿）编制说明 　　20.《水质 肼、水合肼和一甲基肼的测定 对二甲氨基苯甲醛分光光度法》（征求意见稿） 　　21.《水质 肼、水合肼和一甲基肼的测定 对二甲氨基苯甲醛分光光度法》（征求意见稿）编制说明 　　22.《环境空气 可吸入颗粒物的测定 重量法》（征求意见稿） 　　23.《环境空气 可吸入颗粒物的测定 重量法》（征求意见稿）编制说明 　　附件1：征求意见单位名单 　　住房城乡建设部办公厅 　　水利部办公厅 　　卫生部办公厅 　　国家质量监督检验检疫总局办公厅 　　中国气象局办公室 　　各省、自治区、直辖市环境保护厅(局) 　　各省、自治区、直辖市环境监测站(中心) 　　各环境保护重点城市环境监测站(中心) 　　新疆生产建设兵团环境监测中心站 　　中国环境科学研究院 　　环境保护部南京环境科学研究所 　　环境保护部华南环境科学研究所 　　中国环境监测总站 　　中日友好环境保护中心 　　中国环境科学学会 　　中国环境保护产业协会 　　环境保护部对外合作中心 　　环境保护部环境工程评估中心 　　环境保护部环境规划院 　　环境保护部环境标准研究所 　　环境保护部标准样品研究所 　　中国疾病预防控制中心 　　农业部环境保护科研监测所 　　中国科学院生态环境研究中心 　　中国城市规划设计研究院 　　中国林业科学研究院林业研究所 　　国家城市给水排水工程技术中心 　　长江流域水资源保护局 　　同济大学(环境学院) 　　天津化工研究设计院 　　中国气象科学院农气所 　　北京中兵北方环境科技发展有限责任公司 　　中国船舶重工集团公司第七一八研究所 　　上海交通大学 　　中国兵器装备集团公司 　　中国化工防治污染技术协会 　　中国轻工业清洁生产中心 　　中国皮革和制鞋工业研究院 　　华东理工大学 　　泰州市环境监测中心站 　　上海市浦东新区环境监测站