小鼠肾腺癌细胞

胰腺癌的侵袭性很强，患者预后很差，5年生存率仅为5%，而大多数与胰腺癌相关的死亡是由于肿瘤转移侵入了其他器官。在eLife发表的一项研究中，日本大阪大学研究人员揭示了一种以前未知的胰腺癌转移机制，这种分子机制或是开发有效靶向治疗的第一步。　　该项研究分析了人类胰腺肿瘤组织，并证明一种名为ARL4C的小信号蛋白会在胰腺癌患者中过表达。关于这种蛋白质功能的初步研究结果表明，它可能与胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力有关。　　为了对此进行研究，并确认ARL4C在侵入胰腺癌细胞中的位置，研究人员精心设计了一个模拟癌细胞侵入人体的实验。他们创建了一个3D培养装置，可监测侵入周围胶原凝胶的癌细胞，并通过显微镜观察其中含有荧光标记的ARL4C对活细胞的侵袭。　　研究人员原田秋和解释说：“我们发现ARL4C定位于细胞表面所谓的侵袭性伪足，其功能类似于侵袭足类，但在结构上与侵袭足类不同。”侵袭足类是癌细胞用来侵入其他组织的细胞腹面产生的足状突起，而侵袭性伪足比侵袭足类更长，直径更大，并从细胞前端延伸。“在这些伪足中，ARL4C招募了另一种称为IQGAP1的蛋白质（其在包括胰腺癌在内的多种癌症中也高度表达），它将一种称为MMP14的酶运输到伪足中，允许癌细胞打破并侵入胶原凝胶或细胞外基质。”　　研究人员希望这种新机制的揭示有助于胰腺癌的治疗。具体来说，就是采用反义寡核苷酸（ASO）的治疗方法。ASO是单链DNA的短分子，在细胞内起作用以影响（阻断）蛋白质的产生。靶向ARL4C的ASO能够抑制植入在免疫缺陷小鼠胰腺的胰腺癌细胞的淋巴结转移。如果ARL4C被阻断，癌细胞的侵袭性较弱，扩散的可能性就较小。　　研究人员称，该项发现尽管只是初步的，但为胰腺癌这种极具侵袭性的癌症开辟了有希望的新治疗途径，并阐明了其转移机制。

近年来，随着国家工业化、城市化迅速发展，随之而来的环境污染以及人口老龄化加剧，导致我国癌症发病率持续上升。　　2020 年全球最新癌症负担数据显示，2020 年全球新增癌症病例 1929 万例，其中中国新增癌症病例 457 万例，占到了全球的 23.7%。 同时，由于目前人们健康意识普遍较低，癌症筛查不到位，我国绝大多数癌症患者确诊时已处于晚期，治疗方案有限，预后较差。2020 年中国癌症死亡人数更是突破了 300 万。因此，亟需研发新的治疗，来改善癌症患者生存。　　近日，美国麻省理工科赫综合癌症研究所 Matthew G. Vander Heiden 博士带领的研究团队和丹娜-法伯癌症研究中心的科研人员合作，在小鼠研究中发现，脂肪含量高、碳水化合物含量低的饮食，可以抑制小鼠肿瘤生长。　　同时，研究人员还找到了其中的具体机制，癌细胞需要脂肪构建细胞膜，当组织中没有脂肪时，癌细胞可以通过 SCD 酶来将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸供癌细胞利用。而生酮饮食和热量限制饮食均可抑制 SCD 酶活性，但生酮饮食会同时提供大量的脂肪。相比之下，热量限制饮食既减少了脂肪含量，又抑制了 SCD 酶活性，从而会使得肿瘤生长显著减慢。　　相关研究成果，发表在最新一期的顶级期刊 Nature 杂志上。　　对此，本文主要作者麻省理工科赫综合癌症研究所 Evan C. Lien 博士表示，“热量限制不仅会使肿瘤缺少脂肪而饿死，还会抑制 SCD 酶，损害癌细胞对此的适应过程。这两个机制的结合可以显著抑制肿瘤生长。”　　“不过，本研究的目的并不是推荐饮食，而是真正了解潜在的生物学机制。本研究揭示了热量限制饮食如何抑制癌细胞生长的机制，为未来新药的研发提供了方向。例如，改变癌症患者饮食中不饱和脂肪酸的比例，同时开发新药抑制 SCD 酶活性，或许是一个不错的方向。”　　限制糖摄入“饿死”癌细胞，不太靠谱　　众所周知，我们身体的其他正常细胞在分裂增殖到一定次数后，就会停止分裂增殖，体内的细胞逐渐衰老、减少，最终影响器官组织的功能，导致衰老和与衰老有关疾病。　　而癌细胞是一种生长增殖非常快速，且可以无限分裂增殖的细胞，理论上只要有足够的营养和适合的环境，癌细胞可以无限制的生长。正是因为癌细胞生长速度快，消耗营养多，所以很多晚期癌症患者会出现消瘦现象。　　因此，早在几十年前美国国家科学院院士、美国国家科学院医学研究中心院士、肿瘤血管新生理论之父 Folkman 教授就曾提出“饿死”癌细胞这一设想。简单来说，就是通过切断癌细胞血液和营养供应，来抑制癌细胞增殖。随后，众多科学家在这个方向上进行了大量的探索。　　(来源：University of Missouri)　　随后的研究发现，癌细胞在生长增殖过程中需要消耗大量的葡萄糖。因此，德国的生物学家约翰内斯• 科伊博士在《抗癌饮食》一书中表示，通过调整饮食，降低糖的摄入，长期依赖葡萄糖糖为营养的癌细胞，在持续的低糖饮食下会快速死亡。　　那么，“饿死”癌细胞真的这么简单吗?　　答案显然是否定的，约翰内斯• 科伊博士严重低估了癌细胞的能力。后续一系列的研究表明，葡萄糖并不是癌细胞唯一的能量来源。例如，2019 年的时候，来自加州大学洛杉矶分校的 Heather Christofk 和 Bill Lowry 等人就发现，癌细胞在葡萄糖缺乏的时候可以改变代谢方式利用谷氨酰胺提供能量。　　不仅如此，对于中晚期，特别是晚期癌症患者，由于经过化疗、手术等一系列的治疗方案后，往往会处于一种营养不良状态，导致患者免疫能力下降。此时，限制患者葡萄糖摄入，不但患者无法忍受，相应的治疗无法完成，还会导致患者免疫力进一步下降，病情迅速恶化而死亡。所以临床上经常要求癌症患者吃高营养、高热量、易消化的食物，就是保证患者治疗过程中体质不过度下降。　　因此，单纯从葡萄糖利用角度“饿死”癌细胞是不明智的。　　限制脂肪摄入“饿死”癌细胞，或许可行　　虽然大量研究表明，癌细胞在没有葡萄糖的情况下，可以改变代谢方式充分利用其他物质供能，仍旧可以快速生长，但是，近年来一系列的证据表明，饮食干预的确可以帮助减缓肿瘤生长。　　生酮饮食和热量限制饮食是目前临床上癌症患者经常关心的两种饮食模式。　　所谓生酮饮食就是少吃主食多吃脂肪和蛋白质的饮食模式，这种情况下人体会改变代谢利用酮体而不是葡萄糖供能，因此被称为生酮饮食。　　(图注：生酮饮食(来源：Epilepsy Foundation))　　同样地，所谓能量限制饮食，就是将每顿饭摄入的能量按正常标准减少 25%-50%。初步研究显示，在某些情况下，能量限制饮食或生酮饮食可能可以延长小鼠和其他多种生物的寿命。　　那么，饮食干预是如何限制肿瘤生长的呢?为了弄清楚其中的原因，Vander Heiden 博士带领的研究团队在小鼠体内对生酮饮食以及热量限制饮食进行了研究，试图揭示饮食控制抑制癌细胞生长的奥秘。　　通过胰腺癌小鼠模型的初步饮食干预，研究人员发现，相比于生酮饮食，热量限制饮食对肿瘤的抑制作用要大的多。　　(图注：热量限制饮食(CR)，而不是生酮饮食(KD)，能够移植肿瘤的生长(来源：Nature)　　随后，通过对小鼠胰腺肿瘤组织生长速度和各种营养物质浓度进行系统分析，研究人员发现，相比于正常饮食小时，热量限制饮食和生酮饮食小鼠中葡萄糖浓度均明显下降。不过热量限制饮食小鼠血脂水平也明显下降，但是生酮饮食小鼠血脂水平明显上升。)　　这意味着，葡萄糖水平的降低对于癌细胞生长的抑制没有起到很明显的作用。相反，脂肪水平的变化或许是癌细胞生长抑制的关键。　　由于癌细胞在增殖过程中需要脂肪来构建细胞膜，因此脂肪水平下降理论上是可以抑制癌细胞增殖的。不过，一般情况下，组织脂肪耗竭时，癌细胞可以通过硬脂酰辅酶 A 去饱和酶(SCD)将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸，从而加以利用。　　在实验过程中，研究人员也发现，热量限制饮食和生酮饮食均可降低 SCD 酶活性，但是生酮饮食可以为小鼠提供脂肪，而热量限制饮食无法为小鼠提供足够的脂肪，因此肿瘤生长显著减慢。　　最后，研究人员还对人类的数据进行了分析，以探索饮食模式和胰腺癌患者生存的关系，结果发现不同类型脂肪摄入似乎也会影响低糖饮食胰腺癌患者的生存。　　总的来说，这一研究表明，热量限制饮食可以通过抑制 SCD 酶活性，降低肿瘤组织脂肪含量来抑制肿瘤生长，可能对癌症患者有利。　　但是研究人员表示，他们不建议癌症患者使用热量限制饮食，以免产生不良反应。不过，针对 SCD 酶和肿瘤组织脂肪依耐性开发新的药物或许是一个更好的方向。

研究人员发现可以通过靶向一些分子，令癌细胞进入沉默状态 所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是 p53 基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。 近期一个由 Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族，对于 p53 遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶，也许能阻止 p53 突变的癌症生长，从而惠及大量的肿瘤患者，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，大肠癌和脑瘤患者。 这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上，研究人员指出当细胞丢失 p53 的时候，两种细胞内的酶：II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶 &alpha 和 &beta （II型 PIP激酶） 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素，&ldquo 超过一半的癌症失去了 p53 这个基因，令这些癌症肆无忌惮的生长。&rdquo 研究人员发现， II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要，但是对于 p53 突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现，靶向这些分子能有效地关闭 p53 突变癌症的增长。 虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的，但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与 p53 基因突变或缺失有关癌症的生长。 &ldquo 在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活，这表明这些酶抑制剂毒性并不大，&rdquo 文章通讯作者，Weill Cornell 医学院Cantley博士说。 Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物，&ldquo 研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转 p53 突变的癌症， &rdquo 他说。 关键关联 Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家，他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究，这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。 PI 3 -激酶（ PI3K ）与多种细胞功能有关，比如细胞生长和增殖，大多数癌症是通过一个或多个机制激活 PI3K 。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。 PI3K 的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关，因此在这项研究中，Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子，由此他们在更具侵袭性的肿瘤：HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。 结果研究人员发现这种酶在具有健康 p53 的细胞中是沉默的， p53 的关键作用之一就是&ldquo 拯救&rdquo 产生过量活性氧（ROS）的细胞，ROS 是细胞增长过快的副产品。ROS 引起的氧化应激会破坏细胞结构，因此 p53 努力减少受影响细胞内的 ROS 。&ldquo 但是，如果ROS水平超过了 p53 的处理能力，那么 p53 就会启动第二个功能&mdash &mdash 杀死细胞， &rdquo Cantley博士说。 &ldquo 这就是为什么癌细胞需要剔除 p53 基因，如果 p53 基因突变或消失，那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长， &rdquo 他说，&ldquo 然后 ROS 开始损伤基因，令癌症更加具有侵袭性。 &rdquo II型PIP激酶是 p53 的备份救援系统，但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少 ROS。 （过多的ROS也会杀死细胞）。 这也就是说癌细胞变得&ldquo 依赖于这些激酶才能生长， &rdquo Cantley说。