银线草醇对照品

来自中国科协及全国学会每年组织的学术交流会议的数据显示，近年来，我国每年组织的学术交流会议(包括国内会议和国际会议)逐年递增，由2004年的2962次，2005年的3193次增加到2006年的3427次。参加会议人次也逐年攀升，2006年达53.9万人次。 　　学术会议为什么这么火?记者调查发现，学术会议学术缺失背后隐现各方利益魔手。 　　发论文成了参加学术会议的首要目标 　　定期上网查看最新的学术会议信息成了刚从国外交流归来的张芳(化名)的“必修课”。 　　北京不少高校都开始与国外大学联合培养博士，张芳就是其中的一员。来自北京一所理工类大学的她有两年时间在英国读书，但是项目做得并不顺利，没有发表像样的论文。回国后急于毕业的张芳因为论文数量不够，在同学的点拨下，把目标瞄准在国内举办学术会议的论文收录上。与学术期刊相比，学术会议收录论文更容易，刊出的周期也会缩短好几个月。 　　张芳所在的博士班班长赵同学下手要更早些。 　　今年3月底，赵同学毕业论文的附录上整整一页都是发表在国际学术会议上的论文，均被EI(工程索引)收录，而这些所谓的国际会议都是在国内召开的。这位班长甚至在一个学期发了4篇学术会议论文。 　　武汉大学副教授沈阳对中国期刊网上的数据进行了专门统计，结果吓了一大跳：我国2008年发表会议论文高达171542条，2009年会议论文160043条，“这还是不完全统计的数字。” 　　沈阳介绍，在一些会议网站的留言或高校相关的学术论坛中，关于一项学术会议是否被EI、SCI(科学引文索引)等收录成为最热门的问题之一，而在多如牛毛的会议中，在其首页的显著位置上大多都打着能被EI、SCI一类的检索的头衔来诱惑研究者们。 　　“因为这些是在校研究生们能否毕业的决定性因素，也是求职中的重要砝码 对于科研人员而言，则可以列入自己的年度工作考核报告，申报课题的评审总结报告，甚至提职报告。”沈阳分析。 　　他还发现，国内2008年发表于期刊和学术会议的论文约有248万篇，而高校教师、在校生、科研人员、技术人员等有论文发表需求者合计超过1180万人。发论文从而成了一些研究人员参会的首要目标。 　　华中地区一所高校的老师赵岩(化名)博士论文投出两个月，就收到组委会关于文章被录用的通知。 　　让他诧异的是，草草投出的论文居然没有任何审稿意见，找博士班的同学一问才知道，投过学术会议论文的同学虽然接到邮件，说是经过专家评审论文被录用了，但是全都没有审稿意见，“大家差不多都是百发百中，一次性过关。” 　　手捧厚厚一本论文集，赵岩多少还是有些心情复杂，除了前面几篇是知名教授的约稿之外，很多论文一眼就能看出是和自己一样粗制滥造的产品，实验不完整，推理有漏洞，甚至一篇文章里错别字都能找出不少。 　　登上会后的旅游车那一刻，赵岩不禁哑然失笑，“原来都是一帮和自己一样的年轻人。” 　　不在中国开会，就在到中国开会的路上 　　坐头等舱，住星级宾馆，吃中国美食，甚至还能游山玩水，而这一切全部都免费……针对一些热衷于在中国开会走穴的“洋专家”，有网友为他们量身打造了这样一句口号，“不在中国开会，就在到中国开会的路上。” 　　近年来，一些 “会虫子”频频出现在我国，这背后，源于组织方的需求：会议可冠以“国际化”的名头。 　　中科院计算所研究员闵应骅将一些单位对举办学术会议的热衷总结为四大利好：给单位扬名 给课题扬名 给个人扬名 借会议大量发表文章。 　　比如对一个单位而言，一年举办多少国际会议，是“政绩”的一部分——项目结题、学科建设、人才计划申报、院士评选等考评中都会出现这样的指标：举办了几次高层次学术会议、作过多少次学术会议的报告。 　　此外，一些课题或项目经费中，也有专门对于举办学术会议的列支，“这也是一笔不能不花的钱。” 　　如1999年以来，教育部在全国66所高校相继设立151个重点研究基地，各地建立省级重点研究基地400多所。基地建设中要求：各重点研究基地每年须主办一次全国性或国际性学术会议，对此还有专门的预算经费。 　　一位不愿透露姓名的教授称，“管理部门对于经费的审批会关注上次的钱是如何花的，是否花完，通过这种形式花掉经费后无疑有利于申请到下一批更大的款项。” 　　召开学术会议也是一个单位建立更广泛的学术交流、扩大知名度、结交各类资源掌控者的好机会。 　　北京一家科研单位的老研究员告诉记者一个故事：在某技术领域，我国从未在国外的某权威期刊上发表文章。几年前，单位引进了一位海归人才，这位人才跟国外相关领域专家有些联系，去年在中国主办了一次学术研讨会，借此与一些“大牛”建立起联系，今年连续在该期刊发表了三篇文章，这也打破了国内的纪录，单位里又是出海报又是跟上级汇报，成为一大盛事。而最关键的是，“这就是对政府报告、要钱的加分点。” 　　“有这样的突破，一方面是我国的科研提升吸引了国外研究者的目光，另一方面则不得不归功于这次学术会议。”这位老研究员感慨，自己现在收到最多的邮件就是一些二本、三本院校的学术会议邀请函，“他们已经谙熟了这样的套路。” 　　学术会议注册费涨价赛房价 　　“学术会议注册费涨得赛房价，以前1000元左右的注册费现在都是2500元左右，翻了一番，菜买不起了，会也开不起了。”在科研人员聚集的科学网上，这样的留言俯拾皆是。 　　这背后隐藏着一个鲜为人知的事实——一场会议收入往往也相当可观，虽然不排除纯粹进行学术交流的正规会议，但也不乏一些单位抱着赚钱的目的举办会议。 　　华中地区一所重点高校的张教授曾协助学院办过两次学术会议，他给中国青年报记者算了一笔账：目前国内千人以上的学术会议不在少数，按照1000人与会，可以收取注册费和论文发表费、住宿等各项费用，人均3000元，就有300万元，除掉邀请大腕演讲费用，支付给国外出版机构费用，租用场地、住宿安排，一场会议往往可以赚到100万元左右。 　　此外，如果会议达到一定级别，还可以拿到学校一笔数目可观的补贴。 　　与此同时，一些会议还招募公司代表，名义上为其提供商机，实为收取大量的会议赞助费，“这就是借学术会议大肆赚钱的实质。” 　　有学者实录了某省一次风湿病学会会议日程表其中一天议程： 　　9时30分至11时30分，硬化症讲座 　　11时至11时20分，A公司产品介绍 　　11时20分至11时40分，B公司产品介绍 　　11时40分至12时，C公司产品介绍。 　　14时至15时30分，皮肌炎讲座 　　15时40分至16时，D公司产品介绍。 　　18时至21时，E卫星会。 　　“学术会议从头到尾感受不到学术气氛，实际已变成了药厂的‘药品推销会’。”这位学者感慨之余做了一项统计：总共两天半的会，会议有效时间980分钟，药厂发言及其促销活动却占了595分钟。 　　学术会议蕴含无限商机，有人则看准了这样的机会，由此催生出会议公司，专门来张罗各种“学术会议”，并形成了一条产业链。 　　武汉大学中国科学评价研究中心主任邱均平教授对媒体透露，这些会议公司，多为从国外引进的所谓高级人才所开办，他们一般就是租个办公室，雇几个懂外语的员工，便可开始组织筹办国际会议。这种会议公司的主要收益，来自于与会人员交纳的参会费。费用一般在每人2800元以上。即使这样，也有市场需求。 　　“这种会议也就召开一天，上午搞个开幕式，下午分组讨论一下，连闭幕式也没有就结束了。”在邱均平看来，这些会议公司，也是造成国际会议泛滥的根源之一。“原本我以为这种公司只在武汉有，后来通过同行了解到，原来北京、上海也都有类似的公司。他们的利润很大，一年能赚上百万元。”他说。

精准药物分析的工作，离不开稳定的分析系统和可靠的标准物质（标准品/对照品等）。标准物质具有复现、保存和传递量值的基本作用，对实现测量结果的溯源性，保证测量结果在时间与空间上的连续性与可比性，进而确保测量结果的准确可靠、有效与国际互认具有关键作用。 岛津为制药行业客户提供稳定可靠的标准品/对照品制备解决方案：制备液相系统（Prep LC）、质谱引导的制备液相系统（MS-trigger Prep LC），超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）、制备超临界流体色谱（Prep SFC）。 超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）可在线完成从分离、浓缩、纯化到回收的制备全过程。 2020年，中国药科大学药物分析系吴春勇博士于新药仿药CMC实操讨论群进行了精彩而全面的主题分享，并发表在“新药仿药CMC实操讨论”公众号，经过“新药仿药CMC实操讨论”的授权，在此分享吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》。 概述案例 对于吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》，新药仿药CMC实操讨论群也进行了较为热烈的探讨。PPT正文后续延申的讨论内容如下（基本按照时间先后顺序列出）。 沈晓斌博士（前FDA资深审评员，FDA报批咨询顾问）：very nice.吴博士论述的非常全面、非常细。我们就说比如说在FDA做review的时候呢，我们个人不会接触那么全面，各种各样的方式，这个标准品的这个去就是抽点它的含量呀，就是拿到他的COA，通常不会把各种方法都是看过一遍的。 就是它这个PPT呢，把所有的东西都给想细细的捋了一遍，个人觉得就是这是一个对知识体系的全面的补充，有些东西，因为你以前没有接触过，你不会考虑那么细，当在FDA的时候你看到的是公司怎么做，然后你来评估他是否合理，是否可以接受，或者跟FDA的现有要求，来评估。 想要就说一点，FDA本身他不去说去该怎么去定量，这个标准品他只是负责审评，就是评审你（的资料），外界可以自己去建议你想要的方式，但是你要有足够多的科学依据，然后他（FDA）来评估是否可以接受，就是完全靠自己来论述清楚。 另外就是说国内看起来，这个我以前对国内这个没有太多的，而且也没有特别去关注，因为我这个工作最早才从FDA报批方面的东西，吴教授这个主题一讲，觉得国内在有些方面其实要求是似乎是比USP、FDA的要求更细更多一些，有一种感觉就是弯道超车已经超了，在有些方面实际上是做的更好。只不过，过去这些年，西方就是设定了这种既定的质量标准，那其他国家，就因为你要照着西方去做仿药嘛，你就必须根据他的规则来走，更多的是这方面的区别。 孙亚洲老师（长沙晶易首席科学家）：意见1：研发人员买的非法定对照品，外标法测定杂质含量时，很多人直接采用了COA的赋值，也直接采用相应的测定结果订入了标准，有些不妥。包括批检验，最初的朔源需要是法定对照或者经过标定的对照品。 意见2：在吴博士的ppt中，对于非法定来源的如百灵威，sigma等买到的杂质对照品，拿到后是否需要再行进行研究工作或者分析一下是否存在风险，似乎没有提出来。这个问题建议大家是否深入思考一下。 群主补充：只有经过标化赋值且可溯源（过程，方法，验证）的，风险才是最低的。 群主补充：尽管杂质测定中，如5%的误差是可以接受的（这属于科学性的范畴）；但不等同于对照品/标准品可以草率拿来，草率采用他人的赋值，这完全是两个范畴。也许某份杂质对照品中含水量10%，无机成分包括前处理过程带来的硅胶等30%，若草率定量，杂质的真实含量会被低估如40%。 沈晓斌博士：同意以上的观点。 群友1：通过药品杂质的公司购买的对照品，我们就碰到了，欧美的一家知名公司提供的对照品结构出现偏差，我们通过多次比对都无法拿到和代谢产物吻合的结果，多次交涉和讨论之后才发现该公司的产品是另外一个同分异构体。 吴春勇博士（中国药科大学药物分析系副教授）：看来概率虽然小，这个问题还是客观存在的。 沈晓斌博士：提供化合物的公司没有责任和义务。使用者必须做该做的来证明给监管机构标准品的使用是合理的。 刘国柱博士（长沙晨辰医药创始人、技术总监）：我请教吴博士一个问题，目前国内杂质对照品市场非常混乱，大部分购买的杂质对照品都是经几手倒卖才到厂家手里，对照品塑源存在问题，谱图与赋值真实性也存在问题，请问对此引入的风险有何看法？ 群友2：在购买对照品的时候，在COA的同时能否得到该合成方法的信息，这个在技术层面上是有难度的。没有哪个合成公司愿意提供产品合成路线给对方的。 群友3：好多杂质对照品本身不稳定，需要在-20℃保存，有可能在运输过程中就发生了变化，拿到的第一时间应该进行确认，遇到好几次这种情况。 吴春勇博士：在现有的条件下，购买的商业化对照品全部自己赋值，实践上还是存在相当的困难，成本上也没法控制。所以我个人观点：1）尽量选择知名公司；2）自己对风险进行评估，尤其是校正因子与各国药典不同，或者结构上与待测药物的生色团类似，分子量相当，校正因子却有显著不同。 【插话：知名公司依旧有风险或风险大】 是的，分享的那个案例，购买公司是业界相当知名的！ 群友4：购买杂质时能同时获得合成信息的可能性非常小，最多提供四大谱（还不带解谱的），那就需要公司内部有比较强大的解谱能力，有碰到过解谱结果和供应商提供的不一致的情况，所以购买“商业化”的杂质对照风险是很大，市场良莠不齐，缺乏有效的管控。 群友5：我们碰到问题的那家公司就是业界知名对照品公司，也有出失误的概率。 刘国柱博士：另请教吴博士及大家一个问题，目前国内许多企业对于杂质对照品的结构确证，很多时候都只做了质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维；而事实上不做二维NMR谱，NMR信号是无法归属的，从而不足以确定杂质结构，有可能确证的结构是错的；请问这个问题大家如何看待？ 吴春勇博士：我个人只要做结构确认，一定做二维。 刘国柱博士：那我和您观点一致，强烈呼吁大家做结构确证一定要做二维。 购买的杂质对照品一般只提供质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维与结构解析；在此习惯引导下，国内许多企业自已做杂质结构确证也只做个质谱与NMR氢谱与碳谱，个人观点这是存在风险的做法。 代孔恩（安士研发总监）：法规有明确规定必须这么表征，很多标准品量很小，做全应该不容易。【插话：情况多，复杂，没法一刀切】 黄常康博士（南京百泽医药创始人）：有些杂质是定向合成的，或者是有文献数据的。我觉得根据实际情况来判断需不需要。不用二维定不了结构的，该做就做，有些简单的杂质，其实氢谱已经足够了，质谱只是多一个证据。 自己做的话，还需要加上做结构确证的杂质的钱，很多时候会差很多。 群友6：对照品的检测分析，既要有普遍性的，也要特殊性的，这个普遍性与特殊性的界点怎么界定，很难有一个文件化的说法。 以上讨论内容来源： 新药仿药CMC实操讨论公众号

药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。一、概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。二、对照品来源1、所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。2、申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。3、直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。三、对照品（标准品）标定的技术要求1、创新药物应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其变色敏锐，并用电位法校准其终点颜色；（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴定法的计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。标定结果要根据3个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结果，并报告可信限。如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的原料，色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品（标准品）的换代和量值传递。用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多组份抗生素，其组份比例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一组份纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量值传递的恒定。仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的要求一般可适当降低。杂质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究资料，应具备较高的纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。2、其他类别药物用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工作标准品为基准标准品进行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生物检定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂量和剂距选择、缓冲液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线测定法（3.3）”法进行可靠性测验及效价计算。对照品是质量标准的重要组成部分，从日常工作中发现，研发单位在对照品的制备、研究、标定、使用及保存过程中，仍存在部分问题。作为对照品，其研究工作的质量以及质量标准的高低直接影响新药研究的质量，对其提出技术要求是为了保证药品的质量控制与新药研究的结果准确有效，需重视起来。