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[img]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2009/10/200910241555_177765_1610969_3.jpg[/img][color=#DC143C]核苷酸 [/color] 一类由嘌呤碱或嘧啶碱、核糖或脱氧核糖以及磷酸三种物质组成的化合物。又称核甙酸。戊糖与有机碱合成核苷,核苷与磷酸合成核苷酸,4种核苷酸组成核酸。核苷酸主要参与构成核酸,许多单核苷酸也具有多种重要的生物学功能,如与能量代谢有关的三磷酸腺苷(ATP)、脱氢辅酶等。某些核苷酸的类似物能干扰核苷酸代谢,可作为抗癌药物。根据糖的不同,核苷酸有核糖核苷酸及脱氧核苷酸两类。根据碱基的不同,又有腺嘌呤核苷酸(腺苷酸,AMP)、鸟嘌呤核苷酸(鸟苷酸,GMP)、胞嘧啶核苷酸(胞苷酸, CMP)、尿嘧啶核苷酸(尿苷酸,UMP)、胸腺嘧啶核苷酸(胸苷酸,TMP)及次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸,IMP)等。核苷酸中的磷酸又有一分子、两分子及三分子几种形式。此外,核苷酸分子内部还可脱水缩合成为环核苷酸。 核苷酸是核糖核酸及脱氧核糖核酸的基本组成单位,是体内合成核酸的前身物。核苷酸随着核酸分布于生物体内各器官、组织、细胞的核及胞质中,并作为核酸的组成成分参与生物的遗传、发育、生长等基本生命活动。生物体内还有相当数量以游离形式存在的核苷酸。三磷酸腺苷在细胞能量代谢中起着主要的作用。体内的能量释放及吸收主要是以产生及消耗三磷酸腺苷来体现的。此外,三磷酸尿苷、三磷酸胞苷及三磷酸鸟苷也是有些物质合成代谢中能量的来源。腺苷酸还是某些辅酶,如辅酶Ⅰ、Ⅱ及辅酶A等的组成成分。 在生物体内,核苷酸可由一些简单的化合物合成。这些合成原料有天门冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及 CO2等。嘌呤核苷酸在体内分解代谢可产生尿酸,嘧啶核苷酸分解生成CO2、β-丙氨酸及β-氨基异丁酸等。嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的代谢紊乱可引起临床症状(见嘌呤代谢紊乱、嘧啶代谢紊乱)。 核苷酸类化合物也有作为药物用于临床治疗者,例如肿瘤化学治疗中常用的5-氟尿嘧啶及6-巯基嘌呤等。 有些核苷酸分子中只有一个磷酸基,所以可称为一磷酸核苷(NMP)。5''-核苷酸的磷酸基还可进一步磷酸化生成二磷酸核苷(NDP)及三磷酸核苷(NTP),其中磷酸之间是以高能键相连。脱氧核苷酸的情况也是如此。 体内还有一类环化核苷酸,即单核苷酸中磷酸部分与核糖中第三位和第五位碳原子同时脱水缩合形成一个环状二酯、即3'',5''-环化核苷酸,重要的有3'',5''-环腺苷酸(cAMP)和3'',5''-环鸟苷酸(cGMP)。
4月20日,国际著名杂志《科学》Science上刊登了来自麻省理工学院和波士顿大学的研究人员的最新研究成果“Oxidation of the Guanine Nucleotide Pool Underlies Cell Death by Bactericidal Antibiotics,”,文章中,研究者揭开了三类主要的抗生素潜在的杀伤机制:药物生成了一些破坏性分子,通过一连串细胞事件对细胞DNA造成了致命性的损伤。青霉素和其他抗生素的出现使医药发生了革命性的改变,将曾经是致死性的疾病转变为了容易治愈的疾病。然而,尽管抗生素在临床上应用已有70多年,其杀死细菌的确切机制却仍是一个待解之谜。研究人员表示详细了解这一机制可以帮助科学家们改进现有的药物。在过去40年只有少数的新抗生素被开发出来,而大量的细菌株却对当前可用的药物产生耐受。波士顿大学生物医药工程学教授James Collins说:“这有可能提高我们当前‘武器库’的杀伤效应,减少所需剂量,或使细菌株对现有的抗生素重新敏感。破坏性的自由基2007年,Collins证明三类主要的抗生素——喹诺酮类、β-内酰胺类和氨基糖苷类——可通过生成高度破坏性的分子羟基自由基(hydroxyl radicals)来杀伤细菌细胞。当时,他和其他的研究人员就猜测自由基对它们遭遇的所有细胞成分发动了全面的攻击。麻省理工学院生物学教授Graham Walker 说:“它们几乎对一切都产生反应。它们会追击脂质、它们能氧化蛋白,它们能氧化DNA。”然而在新研究中,研究人员发现这种损伤大部分并非是致命性的,研究人员证明能对细菌造成致死性损伤的是羟基诱导的鸟嘌呤损伤,鸟嘌呤(G)是组成DNA的四个基本核苷酸碱基之一。当这种损伤的鸟嘌呤插入到DNA中时,细菌会致力修复这种损伤,但最终加速了自身的死亡。“这并非是导致所有杀伤效应的原因,但事实它却占据了相当重要的比重,”Walker说。最初,Walker对于DNA修复酶的研究令到研究人员怀疑这种氧化鸟嘌呤有可能在抗生素介导的细胞死亡中发挥了作用。在第一个研究阶段,他们发现了一种特异的DNA聚合酶DinB非常善于利用氧化鸟嘌呤元件来合成DNA。然而,DinB不仅在DNA复制过程中将氧化鸟嘌呤插入到了其正确碱基对胞嘧啶(C)的对面,还将其插入到了腺嘌呤(A)的对面。研究人员发现当太多氧化鸟嘌呤被掺入到新的DNA链中时,细胞将无法成功去除这些损害,因此导致了死亡。基于这些基础的DNA修复研究,Walker和他的同事们于是猜测抗生素生成的羟基自由基是否有可能引发了相同的一连串的DNA损伤。事实证明果然如此。一旦抗生素处理导致的氧化鸟嘌呤插入到DNA中,一个旨在修复DNA的细胞系统就会采取行动。一些称之为MutY 和 MutM的特异性酶通过剪断DNA来启动胞修复过程,正常情况下这一修复机制可以帮助细胞应对DNA中存在的氧化鸟嘌呤。 然而这种修复也是具有高风险的,因为它需要打开DNA双螺旋,在错误碱基被替换时切断DNA链。如果两种这样的修复在DNA反向链附近的位置同时发生,那么DNA就会发生双链断裂,这通常对细胞具有致命效应。“原本应该保护你,确保准确性的系统变成了刽子手。”Walker说。哈佛医学院微生物和免疫生物学教授Deborah Hung说:“新研究代表随着我们重新了解抗生素的作用机制会开启下一个重要的篇章。我们过去思考我们所知的,现在我们意识到所有的简单假设都是错误的,它其实更为的复杂。”
意大利科学家最近拍摄到了DNA(脱氧核糖核酸)中的一种碱基——鸟嘌呤进行队列调整、形成防护“堤坝”的情形。这一“堤坝”可保护端粒,使之不缩短,从而延长细胞寿命。这一发现为肿瘤治疗和延长人类寿命的研究开辟了新道路。端粒是染色体末端的DNA重复序列,在正常细胞中,端粒会随着细胞分裂而逐渐缩短。细胞分裂次数越多,其端粒磨损越多,寿命越短。意大利博洛尼亚大学日前发表公告说,该校科学家詹皮耶罗斯帕达和在法国斯特拉斯堡大学工作的意大利人保罗萨莫里用高分辨率显微镜,拍摄到了鸟嘌呤的“战斗舞蹈”:这些鸟嘌呤由直线排列转变成四个一组,然后聚集在一起,构成类似古罗马军队龟甲阵的“堤坝”。当鸟嘌呤形成“堤坝”后,即可起到保护端粒的作用。两位科学家还发现,只要给予简单的化学刺激,比如在细胞中加入盐或者抽出盐,就可以对鸟嘌呤的排列进行控制。斯帕达在公告中指出,这一发现表明,鸟嘌呤既在细胞老化过程中也在肿瘤细胞繁殖中起关键作用。正常情况下,鸟嘌呤可维持端粒长度,延长细胞寿命,而在肿瘤细胞中鸟嘌呤也能维持其端粒的长度,这样肿瘤细胞就可以继续繁殖。因此,更清楚地了解鸟嘌呤排列形态和组合机制,就可以为研制治疗肿瘤或延年益寿的药物开辟新道路。(来源:新华网)