平行合成反应器

如需获取原文献/补充资料 请关注曼森生物公众号英国Cleaver Scientific是由Adie Cleaver创立，proSET是Cleaver Scientific旗下的产品，该系统是台式规模的，具有大型彩色触摸屏面板和用户友好的界面。1proSET 平行发酵系统proSET Parallel Fermentation System无论是需要同时进行两个相同的实验还是不同的实验，双重加热系统都允许同时运行两个恒温器加热、两个干式加热或一个恒温器和一个干式加热。远程控制软件可以控制 16 个容器，以实现真正的并行操作。产品特点：🔻一个控制器用于两个容器；🔻用于独立或同时控制的单容器或双容器；🔻用于恒温器和干式加热兼容性的双加热系统；🔻标准包中包含免费的远程控制软件；🔻与所有可选设备完全兼容。2proSET One 发酵系统proSET One Fermentation SystemproSET One System 体积小巧，作为标准仪器提供了所有必要的工具。双重加热系统允许为任何应用需求选择高达 10L 的任何容器类型。可选的扩展模块允许添加额外的设备以增强系统的功能。所有必需品，如温度、消泡剂、pH 和 DO 探头都包含在标准包装中。PC 软件可同时连接16 个系统 16 个容器。 产品特点：🔻基于 Linux 的系统；🔻尺寸：250x510x500mm；🔻最大容量为 10 升；🔻三档速度可调，蠕动泵控制不同流量的进料；🔻SCADA 软件就绪；🔻扩展模块可用于系统升级支持可选设备。3proSET Evo 发酵系统proSET Evo Fermentation SystemproSET Evo 可提供一体化发酵解决方案和终极自动化体验，它与 0.5 至 20L 的容器完全兼容，为大多数细胞系的培养提供了广泛的覆盖范围。proSET Evo System配备最新的控制软件；这款用户友好、直观的软件结合了许多高级功能，可提高实验效率。除了手动控制搅拌、温度、pH、DO 水平和进料外，还可以对上述参数进行 15 步预定顺序控制以及 pH 和 DO 反馈控制。此外，还提供多种即插即用可选设备。产品特点： 🔻用于细胞培养和微生物学研发的通用系统； 🔻可互换的五种耐高压灭菌玻璃容器； 🔻从单个界面控制十六个系统； 🔻兼容小型中试规模 15L 和 20L 玻璃容器。4曼森生物平行生物反应器前几期已经介绍了曼森JOY4-500和JOY4-1000型号的平行生物反应器，本期介绍JOY1-2400型号反应器。JOY1-2400高通量微型生物反应器专为菌种高通量筛选、配方开发、工艺优化、原材料质量评价等研究需求设计；与摇瓶、试管、孔板、微流控芯片相比，与生产罐结构更加一致，通过参数分析获得的工艺条件，可以直接进行放大，使试验室的成果迅速获得转化；高通量微型生物反应器与实验室传统的生物反应器相比，其软件设计更加合理，除了实现一键设定参数、一键同时校准外，还可以将编制好的工艺策略一键下发到每个罐上，提高操作效率，另外通过生物反应器的平行性设计和验证，使得用户的试验结论更加可靠。高通量微型生物反应器因为体积小，所以除了节约占用空间外，还可减少试验人员和原料成本，极大的降低研发成本。 产品特点：🔻一个单元模块由1个2400ml微型反应器组成，多个模块可以并联，组成高通量微型发酵罐组；🔻每个2400ml微型反应器的参数可独立设定和控制；🔻每个反应器对应4路蠕动泵，每个泵的转速单独可调；🔻一台电脑控制所有反应器，完成参数设置、命令执行、数据记录和曲线浏览；🔻一体化设计，不需要外接其他管路和设备，插电即用；🔻具有10个基本在线参数和30个可扩展参数；🔻有参数运行中自我诊断功能；信息来源：https://www.cleaverscientific.com/electrophoresis-products/proset-parallel-fermentation-system/https://www.cleaverscientific.com/electrophoresis-products/proset-one-fermentation-system/https://www.cleaverscientific.com/electrophoresis-products/proset-evo-fermentation-system/由于篇幅受限，关于上述生物反应器具体参数详见公众号右下角底部菜单栏→补充资料，自动跳转获取Mediacenter Editor | 曼森编辑文章来源：本文由上海曼森生物整理提供排版校对：刘娟娟编辑 内容审核：郝玉有博士-END-

一款智能高效的实验室平行生物反应器霍尔斯（HOLVES）于今年9月初推出的最新系列平行生物反应器，本周正式进入定制阶段，作为一家创新的生命科学公司，研发和生产出多款实验室科研设备，霍尔斯（HOLVES）团队表示此次新品，将为您的科研工作带来跨越式的进步。用于微生物发酵的平行高通量研究HPB Mini系列产品是一款科研型实验室平行生物反应器，是实验室实现高通量筛选的一款科研利器。非常适合条件摸索和工艺优化，提高了生物培养实验的准备效率，配置更灵活、操作更容易，运行成本低。可以广泛运用于实验室细菌发酵、细胞培养和酶生化反应。产品优势：模块化BBM搭建设计：得益于新总线技术层面的应用，产品可实现积木模块化BBM搭建设计，主控制器可控制搭建的所有BBM模块，无需更换控制器和硬件。目前可以实现BBM模块：补料泵模块、自动进气模块、尾气模块等专业模块搭建，系统可根据需求定制独家方案。 自由扩充反应堆数量： 以2组为一个单位，最多可以扩充至64组，搭配霍尔斯（HOLVES）先进的平行控制软件，可多平台同时监控数据、操控设备。 智能自动化管理： 设备融合霍尔斯（HOLVES）多项独家专利技术，实际应用在功能管理系统中，包括H-Mix®搅拌系统、Feed-Sup®补料系统、Smart-SC®智能顺控、Meta-Tri®审计追踪等在内，让设备真正实现智能自动化管理。 值得信赖的品质： 秉承霍尔斯（HOLVES）一贯的验收把关，精选国内外知名品牌部件，只为用户打造合适的系列方案。如果您对HPB Mini平行生物反应器感兴趣，可以点击此处查看咨询，也可直接联系我们！

近日（1月26日），中国国家药监局（NMPA）官网公示，诺和诺德（Novo Nordisk）司美格鲁肽片的新药上市申请已获得批准，用于成人2型糖尿病治疗。司美格鲁肽片是一款口服GLP-1受体激动剂药物（GLP-1RA），它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。 图片来源：中国国家药监局官网多肽药物的发展现状与合成什么是多肽药物？多肽药物作为一种特殊的蛋白质，由多个氨基酸通过肽键连接而成，通常由10~100个氨基酸组成，具有独特的空间结构。相对于小分子和蛋白质药物，多肽药物具有更强的生物活性和特异性，广泛应用于抗肿瘤、内分泌和代谢领域。多肽药物备受医药行业关注全球已有80多种多肽药物上市。GLP-1目前在医药行业可谓备受瞩目，犹如当下备受欢迎的“炸子鸡”。一方面，GLP-1受体激动剂已经取得了显著的市场认可，甚至在2023年超越了胰岛素，成为全球范围内广泛应用于2型糖尿病治疗的主流药物；另一方面，GLP-1受体激动剂在减肥市场上展现出巨大的潜力，使其成为全球范围内备受瞩目的焦点。多肽药物的合成方法尽管技术进步推动了多肽药物的发展，但人工合成的复杂性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化学合成法。● 生物合成法包括天然提取法、酶解法、发酵法和基因重组法。然而，工艺开发大多周期长，粗产品收率低；● 肽还可以通过不同的化学途径合成，液相和固相均可，可以批量生产也可以流动合成。流动合成相对于批量方法的优势在于在线光谱监测、高效混合以及对物理参数的精确控制，从而限制副反应的发生。 资料来源：Chemical Reviews，平安证券研究所Vapourtec固相肽合成方案自2017年以来，Vapourtec一直致力于开发受控可变床流动反应器（VBFR），可容纳树脂生长，减少机械损伤，提高偶联和去保护效率。该反应器实时生成内联数据，支持即时调整合成过程，如通过双重偶联提升肽质量和产量。实时监测密度并自动调整填充床，0.5ul分辨率监测体积变化。目前，VBFR反应器在肽和寡糖合成研究中已取得成功！ Vapourtec R系列流动合成仪搭配VBFR[1]本文展示了Vapourtec R系列流动合成仪的能力，该系统配备了一种新型流动反应器——可变床流动反应器，用于进行连续流动的固相肽合成。通过选择治疗糖尿病的30氨基酸的类胰高血糖素样肽（GLP-1）作为研究对象，我们通过优化树脂活性位点与泵送的试剂之间的接触表面，保持固体介质的持续填充，实现了更高效的合成。可变床流动反应器的应用不仅减少了溶剂用量，还确保了更高的合成效率。整体方案下，GLP-1 30氨基酸的粗品纯度在不到5小时内达到了82%。方案详情与结论GLP-1是一种30个氨基酸的激素，对糖尿病治疗具有重要意义。在合成中，ChemMatrix树脂被广泛用于保持肽溶解，有助于试剂扩散。该树脂适用于复杂肽合成，因仅由聚乙二醇（PEG）链组成。其相对两亲性使其在化学和机械上稳定，提供比聚苯乙烯树脂更好的性能。SPPS协议已适应两种树脂，确保合成挑战性肽（如GLP-1）具有高粗品纯度和产量。 用于GLP-1的R-Series示意图主要的R2C+泵用于自动加载样品环的自动进样器，传递偶联试剂。次要的R2C+泵传递去保护溶液。VBFR在R4加热模块中设置。双核反应器将去保护和偶联反应器放在一个反应器芯片中。氨基酸在1.6ml反应器体积中活化，哌嗪在0.8ml反应器体积中预热。两个输出连接到VBFR反应器底部。使用SF-10泵作为主动BPR，系统压力保持不变。聚四氟乙烯过滤器确保树脂在VBFR中保持。Vapourtec的扩散板确保试剂均匀流过过滤器。Vapourtec 采用CF-SPPS反应协议，适用于0.08-0.11 mmol规模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反应器和VBFR反应器，装载200 mg树脂。通过流动DMF，使树脂膨胀到1.4ml/min，加热至80℃。系统压力为2.5bar。CF-SPPS方案A和B包括去保护和偶联步骤，采用不同参数。最后，通过DMF、DCM、MeOH洗涤，TFA裂解，分离肽，使用HPLC和质谱分析。典型循环中，VBFR体积在去保护和偶联过程中相应调整。结论流动化学在手工操作、反应速率和转化率方面相对于传统的批量SPPS（固相合成）路径具有多重优势。使用流动化学，GLP-1已经成功在不到5小时的时间内合成，只需少于1升的DMF（二甲基甲酰胺），通过HOBt和DIC激活。最终产物的原始纯度超过82%，产率为71%。总结在整个合成过程中，控制树脂的填充密度至关重要。可见，VBFR在合成困难序列时非常有优势，获得的宝贵数据将为工艺科学家提供指导，对于合成工艺的改进和优化提供了有益的数据。VBFR反应器特点玻璃、聚四氟乙烯（PTFE）、氟聚合物（PFA）和卡尔莱兹（Kalrez）材质与强酸碱有抗腐蚀性；全自动体积变化；可加热和冷却，温度范围：-20℃～150℃；工作体积范围从0.3ml到20ml；有三种规格可选：6.6mm、10mm和15mm孔径的反应器；体积变化测量分辨率为0.5微升（6.6mm孔径反应器）；最大工作压力为20bar（6.6mm孔径反应器）；VBFR可以与Vapourtec的R-Series软件接口，体积变化可被记录和图表化。Vapourtec VBFR应用领域 在连续流中使用异质试剂（例如有机金属试剂的形成）；在易于膨胀的支持体上使用固定的异质催化剂（例如聚苯乙烯树脂）；固相合成；捕获和释放的纯化；肽合成（本文中已展示）；寡核苷酸合成；糖基组装。如果你对上述产品或方案感兴趣，欢迎随时联系德祥科技，可拨打热线400-006-9696或点击在线咨询。[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团资深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年，已有20年生产经验。Vapourtec 作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。目前已经Vapourtec流动合成仪证明有效的反应包括：硝化、氧化、还原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氢等。广泛适用于医药，农药，染料，香料，有机光电材料，有机磁性材料，纳米材料，表面活性剂等精细化工中间体和其它特种助剂。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

我们非常荣幸地为您介绍EasyMax&trade 新一代合成反应器。 EasyMax&trade 是第一台仅需少量培训就可轻松使用的自动化学合成反应器。 触摸屏控制界面 无需油浴和冰水浴 新的控温原理 良好的控制功能 实时数据记录功能 清晰的视窗：超强的背景灯保证清晰的视窗 强大的控温：高效的固态控温系统无需外界冷却器，可以精确、反复地控制反应体系的温度。 灵活的体积：可适配不同工作体积的反应釜（10ml &ndash 150ml），即相应的操作体积为1ml到150ml。 方便触摸屏：只要触摸一下屏幕，所有操作（温度、搅拌和加料）即可轻松完成。 多语言界面：轻点按键即可激活其用语言选择功能。 轻松的数据：记录整个实验过程每一操作步骤的所有测量数据，并利用USB传输到电脑，进行分析处理。 2009年5月31日前参加问卷调查，将有机会赢取精美琉璃制品一个。

研究背景纳米氧化铁在催化、药物传递、光吸收材料等前沿研究中扮演者不可或缺的角色。纳米氧化铁的尺寸大小和粒径分布对材料性能表现非常重要。因此，高效制备一系列小粒径（＜10 nm）且平均粒径均一的纳米氧化铁颗粒变得尤为重要。康宁反应器印度团队与印度国家理工学院的研究人员合作，使用康宁微反应器合成氧化铁纳米颗粒（NPs），研究了不同操作参数对获得的NP特性的影响。氧化铁NPs的合成基于使用硝酸铁（III）前体和氢氧化钠作为还原剂的共沉淀和还原反应。使用透射电子显微镜（TEM）、傅里叶变换红外光谱和X射线衍（XRD）分析对氧化铁纳米颗粒进行了表征。简介近年来，由于在磁存储设备、生物技术、水净化和生物医学应用领域的广泛应用，如热疗、化疗、磁共振诊断成像、磁感染和药物递送等，对高效合成磁性氧化铁NP的兴趣显著增加。该工作涉及使用Corning AFR微通道反应器通过共沉淀和还原法合成胶体氧化铁纳米颗粒，氧化铁纳米颗粒的XRD和TEM分析分别证实了其晶体性质和纳米尺寸范围。另外使用电子自旋共振光谱研究了氧化铁纳米颗粒的磁性，康宁微通道反应器制备的氧化铁纳米颗粒表现出超顺磁性行为。结果和讨论一. 氧化铁纳米颗粒形成的反应原理1.控制两个反应器中氧化铁纳米颗粒形成的总沉淀还原反应如下：2.随后，按照以下反应生成氧化铁：二. 共沉淀和还原反应生成氧化铁纳米颗粒共沉淀和还原反应是获得氧化铁纳米颗粒的最简单和最有效的化学途径。在通过反应器的过程中，九水合硝酸铁（III）被氢氧化钠还原，形成还原铁，随后稳定为氧化铁纳米颗粒。图1. AFR实验装置表1 康宁微反应器中的操作条件和结果在康宁AFR反应器中，氧化铁（磁铁矿Fe3O4或磁铁矿γ-Fe2O3）在室温下将碱水溶液添加到亚铁盐和铁盐混合物中形成。在反应器中，由于铁还原加速而形成黄棕色沉淀物，得到胶体氧化铁纳米颗粒如图1所示。在AFR反应器中合成氧化铁纳米颗粒的实验条件Fe(NO₃ )₃ 9H₂ O和NaOH溶液的流速在20- 60 ml/h。对于所有实验，还原剂与前体的摩尔比保持恒定为1:1。图2. 在AFR中具有不同流量的氧化铁np的紫外吸收光谱&trade .实验显示了在AFR反应器中不同流速所对应的结果：在CTAB表面活性剂存在下获得的λ最大值在480和490 nm之间；AFR中的心形设计使混合更佳；氧化铁NP的平均粒径通常随着流速的增加而减小，在50 ml/h的流速下获得最小粒径。在60和50 ml/h的较高流速下，分别观察到窄PSD超过6.77&minus 29.39 nm和3.76&minus 18.92 nm，如图3和表1所示；另一方面，在20 ml/h的较低流速下，在10.1&minus 43.82 nm，如图5和表1所示。从图5B所示的数据也可以确定，由于纳米粒子的引发和成核在50 ml/h下比在60 ml/h时发生得更快。因为颗粒大小取决于纳米粒子在反应器中的成核过程和停留时间，这也通过图5所示的TEM图像得到证实，图5显示制备的颗粒大小在2~8nm；图3所示数据&minus 对于表1中报告的PSD和平均粒径，可以确定粒径随着进料流速的增加而减小，这归因于较低的停留时间。在反应器中的较大停留时间（较低流速）为颗粒的团聚和晶体生长提供了更多的时间，从而获取更大的颗粒尺寸。图4A、B所示的TEM图像也证实。图3. 不同流速下氧化铁纳米颗粒的粒度分布（PSD）图4：50 ml/h的微反应器中合成的氧化铁纳米颗粒的透射电子显微镜图像图5：（A，B）使用CTAB作为表面活性剂在AFR中合成的氧化铁NP的TEM图像。总结通过共沉淀还原方法，在Corning AFR微通道设备中成功制备了稳定的胶体氧化铁纳米颗粒；流速即反应停留时间和混合模式的差异对所获得的氧化铁NP的粒度和PSD有显著影响，这反过来也影响材料稳定性和磁性；CTAB的使用，有助于合成稳定的氧化铁NP；反应流速是决定NP的平均粒径以及粒径分布的关键参数。氧化铁NP的平均粒径随着反应物流速的增加而减小；通过ESR光谱分析和基于使用永磁体的研究证实，制备的氧化铁NP表现出超顺磁性行为。总的来说，当前的工作证明了使用康宁微通道反应器，合成了更小更均一粒径的磁性氧化铁纳米颗粒。这项研究为后续其它纳米科学相关领域的研究提供里有效的实验支持和指导。参考文献：Green Process Synth 2018 7: 1–11

组合化学(combinatorialchemistry)是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。经过短短的十余年特别是近六七年的发展,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域,随着自动化水平的提高,组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。 组合化学在有机领域最引人注目的成就，是对传统药物化学合成的冲击。药物的开发是一个耗时耗费的过程,药物的研制历程之所以耗时耗费,很重要的原因是：先导化合物的发现与优化速度缓慢。组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度,从而大大加快了新药的研制速度,经过十几年的发展,组合化学方法已成为新药研制的必由之路,它的出现被誉为近年来药物合成领域的最显著的进步之一。组合化学库的合成方法主要为：混合-裂分法、平行合成法、混合试剂合成法。 平行化学合成反应仪，就是专门为组合化学平行合成法而专门设计的，会给科研工作者的实验工作带来极大的便利。 1、24个样品管可在相同条件下进行合成反应、回流萃取反应、惰性气体条件反应、在位蒸馏浓缩反应。 2、反应温度条件为从－10℃----＋150℃任意设定，控制精度为± 1℃。 3、程序控温模式： ■加热恒温控制。 ■12段程序加热定时控制。 ■12段程序恒温定时控制。 4、反应平台回旋震动功能：0---500转/分回旋震动，触摸按键随意调整转速。 5、独立密封瓶盖设计，不会产生交叉污染，在密封状态下可向试管内添加反应试剂。 screen.width-300)this.width=screen.width-300"

微通道反应器技术被公认为是21世纪化学合成技术的革命性成果,在多个应用领域已经实现了化学品的连续合成生产。在原料药、精细化学品和新材料等行业，纯度直接影响到产品的性能与效益。康宁独特的“心型”微通道反应模块极大促进物料高效混合与萃取，帮助客户研发并生产高纯度、高品质的产品。在刚刚结束的API期间举办的制药&精细化工连续流本质安全及自动化生产发展论坛上，来自河南省科学院高新技术研究中心的李中贤博士分享了康宁反应器的一项新的应用研究成果"鱼油残液连续提取高纯度胆固醇的方法"。该研究已经获得中国发明专利（专利号ZL201910160333.3和ZL201910160334.8）本文将为大家介绍这一创新应用案例！胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。研究内容河南省科学院高新技术研究中心余学军主任研究团队创新性的应用康宁微通道反应器实现了连续高效萃取制备高纯度胆固醇的方法。并基于此开发出从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇,同时联产饲料添加剂过瘤胃脂肪，无含盐废水排放，清洁高效, 有利于满足高回收率的工业化生产需求。1.将正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9-1.2: 1.1-1.3: 0.8-1.0: 1体积比混合，静置后分开上、下相，用上相溶液溶解胆固醇粗品，下相溶液用乙酸调节PH=3.7-4.5作为萃取剂。2.将萃取剂泵入微通道萃取系统，所述微通道萃取系统包括n个康宁微通道混合模块M和n个分离模块S，混合模块和分离模块依次间隔，分离模块下相溶液出口连接前一级混合模块的进口，上相溶液出口连接下一级混合模块的进口，如此重复连接。3.具体进料操作步骤：1. 用进料泵分别连接萃取剂和胆固醇粗品溶液储液罐，且每个分离模块下相出口连接进料泵控制流速；2. 萃取剂依次进入混合模块Mn、分离模块Sn；待萃取剂占有分离模块Sn体积的约二分之一时，打开Sn下相溶液出料口，通过进料泵进入上一级混合模块Mn-1；3. 依此操作，逐级逆流至康宁微通道混合模块M1；4. 此时开始向混合模块M1泵入粗胆固醇溶液，二者在混合模块M1中充分混合萃取；5. 混合溶液进入分离模块S1分层，上相溶液进入微通道混合模块M2，下相溶液进入回收罐蒸发回收使用，下相液体流速与萃取剂流速相同；6. 如此逐级连续逆流萃取分离。过程中用气相色谱对每级分离模块上相的胆固醇纯度进行分析，直至纯度≥99.0%，收集该分离模块上相溶液，蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇重结晶得到目标产品。4. 基于上述方法，研究者成功实现从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇。研究结果及讨论 利用康宁微通道反应/混合模块提高萃取效率，胆固醇的回收率≥80%，产品纯度完全满足医药级原料的要求 连续化操作，高效快速，质量稳定，适合大量制备 从鱼油废液中提取胆固醇，变废为宝 减少使用有机溶剂，无含盐废水排放，绿色高效。

【2020康宁反应器技术年会延期通知】 期待着的2020康宁反应器技术年会，因为新冠肺炎的爆发将延期到2020年6月21日在上海举行。考虑到6月22-24日2020 CPhI& P-MEC China将在上海开幕，康宁反应器技术交流年会地点变更为上海浦东，时间定为6月21日，CPhI展会前一天。康宁真诚地为客户着想，一次出行，两场活动，让您满载而归。具体会议通知，请关注康宁反应器技术微信公众号，后续将陆续推出。 【康宁反应器技术线上讲座开播啦】 年会延期，复工延期，但化学人学习连续流新技术的热情不减。康宁反应器技术将陆续推出系列连续流技术线上讲座。实验室中的智能化-带您进入连续流的世界康宁G1反应器连续流流工艺开发案例分享康宁反应器技术工业化案例分享Zaiput连续分离技术在线核磁技术连续过滤技术连续流技术在药物研发中的应用连续流技术在农药研发及生产中的应用连续流技术在光化学中的应用连续流技术在硝化反应中的应用连续流技术在加氢反应中的应用连续流设备的安全和腐蚀 会议免费，将以微信群的形式进行。早日报名入群，即使错过会议，也可进群学习。具体会议内容以实际安排为准。敬请关注康宁反应器技术微信平台的信息发布。公众号：corningAFR 【线上讲座第一期】实验室中的智能化–Lab Reactor带您进入连续流世界 微化学工程与技术是当前化工行业科技创新的热点和重点之一，将开启医药和精细化工安全生产的新时代。微化工技术具可强化传热和传质能力，可平行放大、安全性高、易于控制等优点。在医药和精细化工领域可以大大提升研发及工业生产的效能，以自动化控制，微型化和绿色化满足化工过程的连续和高度集成的生产要求。 康宁自动化连续流化学反应快速筛选平台，自动化程度高，可对工艺条件进行快速筛选，反应结果瞬间可知。可在短时间内建立强大的化合物库，并可无缝放大，能在实验室条件下为供临床提供公斤级产品。 主办单位：康宁反应器技术有限公司 会议时间：2020年3月3日20:00-21:00 会议形式：网络微信会议 演讲嘉宾：伍辛军博士 康宁反应器技术中心主任 伍辛军，男，理学博士，2010年毕业于中国科学院成都有机化学研究所，获有机化学博士学位。2010-2013年在龙沙公司（ Lonza ）从事药物合成工艺研发与放大生产工作。2013年加入美国康宁公司，现任康宁反应器技术中心（中国）主任，从事康宁反应器技术在中国区应用与推广业务，主要负责带领康宁反应器技术团队为中国东亚太区客户提供技术培训、应用开发、工业化生产等技术支持与服务。 伍辛军博士曾在Chem. -Eur. J.等期刊发表论文10余篇，并申请多项发明专利。伍博士从事医药中间体、精细化工中间体、先进材料等合成工艺开发及工业生产工作多年，先后领导过数十个基于康宁微通道反应器技术的连续流工艺开发、工业生产项目，在康宁微通道反应器技术应用方面有丰富的经验。 【如何报名】1.请关注微信公众号：康宁反应器技术2.点击下方“产品介绍”，选择活动报名3.识别报名二维码，选择第一场：实验室中的智能化——带您进入连续流的世界4.填写完您的个人信息，即可成功报名参加我们的会议请记住3月3日，让我们相聚微信群，共享连续流技术饕餮盛宴。

当前，我国生物医药生物反应器设备虽然已经实现了较大程度的国产替代，但是高端产品，尤其是超大规模生物反应器（1万升以上）仍然严重依赖进口，不仅成本高，而且在关键技术和维修保养方面也极易被卡脖子。我国在这一领域长期处于空白状态，仅通过罐体加工国产化、软件自控用进口的方式实现部分国产替代。近年来，随着国家对生物经济的重视和扶持，&zwnj 我国在上游生物工艺装备的技术创新和市场投入程度持续加大，国内已有公司成功研制出全自主知识产权的国产制造，并成功进行了抗体表达工艺的验证测试。此次超大规模1.5万升生物反应器的设计、制造和下线，填补了我国在该领域的空白。双方合影（从左至右：仪器信息网生命科学编辑李兆坤、沃美生物总经理滕小锘博士、仪器信息网客户成功经理康龙、仪器信息网生命科学编辑樊雪竹）为了一睹这套设备的真容，仪器信息网一行走进了这家在生物制造上游产品和服务有着良好口碑的公司——苏州沃美生物有限公司（以下简称“沃美生物”），并在沃美生物总经理滕小锘博士的带领下进入了超大反应器研究和测试车间。那么这套设备到底有什么特别之处？我国在高端生物反应器领域还有哪些难点亟待攻克？……跟着我们的脚步一起去了解吧！专注高端产品，成功自研国内1.5万升动物细胞生物反应器高端装备制造业作为国家战略性新兴产业，是提升制造业核心竞争力、实现新型工业化、建设制造强国的重要支撑。那么，什么是高端装备呢？高端装备又称先进装备，是指具备高技术含量、高附加值的先进工业设施设备，是以高技术为引领，处于价值链高端和产业核心环节，决定整个产业链综合竞争力的核心装备。以高端生物反应器为例，其“高端化”体现在设计、制造、运行和维护等各个细节之中，该系统集成了诸如数字化设计、CFD仿真模拟、PAT技术、QbD设计理念和智能化控制等关键核心技术，每一项都需以高度专业化的人才和精密仪器作为支撑。“换句话说，谁掌握了最先进的生产力，谁就能在竞争中占据优势。比如，在细胞株、菌株无较大差异的情况下，不同的装备最大可造成20%-50%的产量差异。”滕博士解释道，“我们专注于高端的产品，如今，已经有很多企业开始使用这些高端产品，其中多为行业龙头和先进制造企业。”在滕博士介绍完高端装备的概念后，我们也走进了沃美生物工业反应器研究和测试车间。在看到了经历三次技术和软件迭代的生物反应器系列产品后，这台完全自主研发的1.5万升动物细胞生物反应器（DOE-BS15000L）便映入眼帘。这套1.5万升动物细胞生物反应器总共有三层，所有核心元器件均为进口。在问及为何不选用国产配件时，滕博士表示：“该设备主要用于人用抗体药物的生产，国内用户在配件选型阶段优先考虑具有成熟法规认证和良好使用记录的国外供应商。对于高端反应器的配件来说，国产配件在合规性、稳定性和关键性能方面尚不及进口配件，这也导致了我们在进行国产替代的时候，只能先努力做到整机的国产替代，而对于配件的国产替代来说，仍需要后续和众多国产配件商的共同努力。”DOE系列15000L不锈钢细胞生物反应器系统（DOE-BS15000L）工业反应器研究和测试车间布局也充分考虑实际GMP生产时的要求，进行了合理化设计，管廊与主体设备分区布置，充分考虑操作和维护保养便捷性。设置有操作和检修专用通道，可以方便的对每个配件和每一层管道进行检修。所有这些设备都是全自动控制，且具备全生命周期管理功能。同时，整个反应器配备了也配置了联合华东理工大学国家生物反应器重点实验室研发的拉曼在线检测整体解决方案，可实现包括氨、糖、氨基酸、抗体质量属性等二十几种物质的实时在线检测。滕博士说，这套用反应器的设计、自控水平和PAT解决方案代表当前国内生物反应器的最高水平。DOE-BS15000L的背面管道分布图在另一间测试实验室内，35L多联平行细胞生物反应器(图A和图B)和第四代500 ml高通量平行智能生物反应器（图C）在实验台上一字排开，“我身边的这款仪器，就是我们最新研制的多联高通量平行智能生物反应器（WT-IM500），它主要用于高通量工艺开发，，通过自主开发的XBIO上位机软件，可以实现一台控制器同时操控4-64台平行生物反应器的运行。”滕博士为我们介绍道。同时，他认为多联高通量平行智能生物反应器的关键技术主要有以下几点：罐体的合理性设计、制造加工精度和平行性、智能传感器、稳定的自控系统和功能强大的数据采集和工艺分析软件。“总体来说，多联平行生物反应器的技术方面国内外已无明显差异，并且从最终使用效果来看差别也不大。而在售后服务方面，进口品牌做的远不如国内品牌，这也是促使用户从进口品牌转向国产品牌的主要原因之一。”图A：DOE-B35 多联平行细胞生物反应器；图B：多联平行生物反应器产品线图C：WT-IM500 500ml高通量平行智能生物反应器依托华东理工大学技术背景稳扎稳打15载沃美生物最早成立于2010年，成立初始便与华东理工大学国家生化工程技术研究中心（上海）（以下简称“工程中心”）建立合作。经过十多年的发展，公司现在形成了围绕生物医药（动保和人用）、合成生物学上游关键技术服务和相关产品的业务范围，其中细胞培养基和生物反应器是公司的两大主要产品线。在企业发展历程墙边，滕博士与我们回顾了沃美生物的发展史。公司成立初期，沃美生物在上海以技术服务和细胞培养基起家。得益于扎实的技术基础，沃美生物培养基的业务发展很快，2012年便在苏州建立了生产基地。2016年，沃美生物成立了生物反应器事业部，主要开发各种高端生物反应器，2021年，为进一步提高公司的装备制造能力，沃美生物联合珐成制药系统工程（上海）有限公司（以下简称“珐成浩鑫”）共同成立了一家专注于高端生物反应器研发、生产和销售于一体的合资公司——沃钛思（南通）生物科技有限公司（以下简称“沃钛思”），并与华东理工大学生物反应器国家重点实验联合成立了华东理工大学&沃钛思智能制造和过程控制联合技术创新转移中心（创新中心），“通过该中心，可以将最前沿的生物反应器一系列先进关键技术及前沿成果实现快速产业化转移。本次15000升的研发过程也得到了创新中心的强力支持。”滕博士自豪地说。滕小锘介绍沃美生物发展历程2024年如此复杂的环境，沃美生物生物反应器板块仍实现了稳健的发展。仅7月份新签1600万订单，其中海外订单超过一半。“得益于国家对于海外市场的支持，加之一带一路国家的市场需求旺盛，加快了我们产品走出国门的步伐。”滕博士说。公司15年来一直深植技术研发和创新、稳扎稳打。如今，沃美生物的研发总面积将近一万平米，以上海研发中心为主，并在苏州姑苏区和武汉设有研发中心，制造则在张家港工厂。此外，珐成浩鑫的海宁与广州工厂则承担反应器的主要生产制造业务，滕博士说：“当前，我们的制造能力、技术水平和服务能力与国内其他同类型企业相比处于前列。”高端生物反应器领域国内外仍有差距据滕博士介绍，在高端生物反应器领域，国内外的技术差距虽然小，但仍存在。这些技术差距主要体现在以下几个方面：第一，微型高通量智能生物反应器。该类型仪器对于合成生物学的研究以及药物、培养基的开发至关重要，目前国内还没有企业可以在这个方面真正实现高通量和智能化，尤其是在工艺层面的高通量和智能化。第二，超大规模生物反应器。虽然我国目前可以做到生物反应器的大型化，但在高端生物反应器的超大规模生产和应用方面还缺少成功案例。当前，我国对于万升的细胞生物反应器基本依赖于进口厂商，或者进口技术国内制造。第三，核心元器件和传感器。在自控的仪器仪表、阀门、核心的过程监测传感器等配件方面，尚不能实现完全国产化。部分领域已出现国产化替代产品，但在高端生物医药领域的推广应用还比较匮乏。第四，基于工艺出发的理性设计与放大技术。如今，大多数反应器的设计均是在效仿国外，“照葫芦画瓢”，但真正的设计要结合自己的菌株、产品、工艺等特点。在放大过程中，以往靠的是经验，但真正的放大需要依赖于对工艺特性和设备特性的充分理解，流场分析技术起到至关重要的作用，可以从方法学上解决问题。合成生物学发展方向：工艺工程装备一体化如今，合成生物学已经成为了沃美生物业绩快速增长的新型业务板块，其主要发展方向是“工艺-工程-装备一体化”。未来五年，沃美生物仍将继续深耕生物技术产业链上游环节，不仅提供工艺开发过程的全流程装备，还将为用户提供工程设计以及合成生物CDMO服务。“虽然今年的合成生物学市场变得更加‘理性’，但整体来说仍然十分乐观。我认为，合成生物学的繁荣不止50年，由于合成生物学技术发展很快，合成生物企业需要将产品快速落地并产生效益才能有未来，否则很容易被市场淘汰。在企业快速发展的过程中，不仅需要政府的大力支持，同时也离不开我们这种合成生物学的上游企业，希望我们能做好上游繁荣，并通过上游繁荣来支撑下游的发展。”据悉，除了与华东理工大学建立的华东理工大学&沃钛思智能制造和过程控制联合技术创新转移中心以外，沃美生物也与华东理工大学合作建立了合成生物联合技术创新转移中心，主要侧重于合成生物关键技术研究及科研成果的快速产业化。谈及未来的发展策略，滕博士表示，一方面持续加大自身的研发投入，增强自我造血功能，另一方面将继续深化与华东理工大学、华中科技大学、四川农业大学、苏州工学院等高等学府的合作，通过校企合作的方式加速科研成果产业化，最终实现双赢乃至多赢的局面。此外，沃美生物还在积极参与国家和地方在生物医药、合成生物、生物制造等领域的布局，将自身的发展融入到国家战略发展中。沃美生物总经理滕小锘博士

70年前的1953年4月，沃森（J.D. Watson）和克里克（F.H.C. Crick）提出遗传物质DNA的双螺旋结构，揭开神秘的生命面纱。经过70年发展，人类对生物技术的认知，从解构（re-solve）走向了重建(re-bulid)。借助合成生物学技术，我们可以对微生物进行编程以制造特定化合物，这一过程称为“生物制造（bio-made）”。此类技术的产业化可以促使生物基原料替代石化原料来制造塑料、燃料、材料和药品等产品。在技术进步推动产业变革时，新一轮的技术竞争也在全球范围内悄然展开。2022 年 9 月 12 日，美国总统拜登已经正式签署了一项行政命令，以启动“ 国家生物技术和生物制造计划” （National Biotechnology and Biomanufacturing Initiative）。预测在本世纪末之前，生物工程可能占全球制造业产出的三分之一以上，价值接近30万亿美元。同年，中国发改委也明确将合成生物学列入《“十四五”生物经济发展规划》，生物基材料、新型发酵产品、生物质能、生物制造成为备受重视的前沿领域。在此发展背景下，2022 年 6 月，由美国国防部支持美国生物制造的公私合作项目 BioMADE，发布了一份关于推进生物反应器设计和开发的特别项目呼吁。作为回应，2023 年 4 月 19 日，BIoMADE 宣布五个新项目，这些项目专注于开发更高效、成本更低廉、更灵活且可重新部署的生物反应器，以推进美国生物经济和生物制造目标的实现。BioMADE 是在美国国防部授意下于 2021 年 4 月启动的工业生物制造创新研究所，旨在打造一个可持续的、美国国内的端对端的工业生物制造生态系统。由 BioMADE 成员 Capra Biosciences 公司、Amyris 公司、Geno 公司和来自爱荷华州立大学的两个团队领导的项目团队提出了生物反应器硬件、软件、传感器、建模和自动化方面的技术创新，以在商业规模上更高效地生产生物基产品。项目包括：（1）开发连续式 Taylor Vortex 发酵-提取-分离器：通过将产品提取和分离集成到生物反应器本身，研究人员将提供灵活、模块化和可重新部署的生物反应器设计。成员：爱荷华州立大学（2）生物反应器梯度的建模和模拟以预测放大性能：该项目侧重于开发和验证工作流程，以根据实验室实验预测演示规模的产油发酵性能。成员：Geno 公司（3）将基于废物的原料转化为维生素 A 的模块化生物膜反应器：项目合作伙伴将推进关键生物反应器自动化、下一代传感和新型连续流分离方法，以将Capra Biosciences 公司的生物膜反应器扩大为自动化试验工厂。成员团队：Capra Biosciences 公司、波士顿大学、Next Rung Technology 公司（4）用于机器学习（ML）的产品质量传感器-模块化生产工厂的流程优化和控制：这个由学术和行业研究人员组成的团队将创建一个通用的机器学习框架，用于优化和控制生物反应器，以减少设计新流程和改进所需的资源产品质量贯穿整个生产过程。成员团队：爱荷华州立大学、诺维信公司（5）MONDE 项目：为了尽量减少或消除某些重组产品的抑制作用，该项目将评估对无菌生产发酵罐的设计和操作的修改。成员团队：Amyris 公司、Sudhin Biopharma 公司曼森生物平行生物反应器JOY1-500优异的平行性 同一实验在不同的反应器上获得相同的实验结果，极低的系统误差，保证了设备间重现性补料的精确性 补料控制精度高，正常＜2%，不超过5%；速度可以控制到100ul/小时操作的易用性 一个人可以操作16个发酵罐，一个100㎡的实验室可以放置200多个JOY4型反应器控制的先进性 领先的AFDP主板芯片控制技术，控制精度高、故障低、易维护检测可扩展性 可接40多个外设传感器，如拉曼、红外、活细胞等新型传感器，并实现自由通讯文章来源：本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作

摘要本期推文，编译了François Bertaux等发表在 Nature Communications期刊上的研究论文《使用 ReacSight 增强生物反应器阵列以实现自动测量和反应控制》（Enhancing bioreactor arrays for automated measurements and reactive control with ReacSight），介绍了 ReacSight，一种用于自动测量和反应实验控制的增强生物反应器阵列的策略。ReacSight 利用低成本移液机器人进行样品采集、处理和装载，并提供灵活的仪器控制架构。作者展示了 ReacSight 在涉及酵母的三种实验应用中的能力，包括：基因表达的实时光遗传控制；营养缺乏对健康和细胞应激的影响；对双菌株混合群落的组成进行动态控制。引言小规模、低成本的生物反应器正在成为微生物系统和合成生物学研究的有力工具。它们允许在长时间（几天）内严格控制细胞培养参数（例如温度、细胞密度、培养基更新率）。这些独特的特点使研究人员能够进行复杂的实验,并实现实验的高度再现性。例如，当药物选择压力随着耐药性的发展而增加时，抗生素耐药性的表征，细胞间通信合成路径的细胞密度控制表征，以及使用组合敲除文库在动态变化温度下酵母适应度的全基因组表征。原位光密度测量只能提供总生物量浓度及其增长率的信息，而荧光测量的灵敏度低，背景高。通常还必须测量和跟踪培养细胞群体的关键特征，如基因表达水平、细胞应激水平、细胞大小和形态、细胞周期进程、不同基因型或表型的比例。研究人员通常需要手动提取、处理和测量培养样本，以便通过更灵敏和专业的仪器（如细胞仪、显微镜、测序仪）进行检测。手动干预通常繁琐、容易出错，并严重限制了可用的时间分辨率和范围（即夜间无时间点）。它还阻碍了培养条件对此类措施的动态适应。这种反应性实验控制目前正引起系统生物学和合成生物学的兴趣。它既可以用来维持种群的某种状态（外部反馈控制），也可以用来最大化实验的价值（反应性实验设计）。例如，外部反馈控制可用于解开复杂的细胞耦合和信号通路调控，控制微生物群落的组成，或优化工业生物生产。反应性实验设计在长时间不确定实验（如人工进化实验）的背景下特别有用。通过实现实时参数推断和优化实验设计，也有助于加速基于模型的生物系统表征。原则上，商业机器人设备和/或定制硬件可用于将生物反应器阵列连接到敏感的多样本（通常接受 96 孔板作为输入）测量设备。然而，这对设备采购、设备成本和软件集成提出了巨大挑战。当一个功能平台建立起来时，相应硬件和软件的升级和维护也极具挑战性。因此，迄今为止报告的例子很少。例如，只有两个小组展示了细菌或酵母培养物的自动细胞术和反应性光遗传学控制，设置仅限于单个连续培养物或具有有限连续培养能力的多个培养物。一组还展示了自动显微镜和反应性光遗传学控制单个酵母连续培养。ReacSight， 一种通用且灵活的策略，用于增强生物反应器阵列的自动化测量和反应实验控制。ReacSight 非常适合集成开放源代码、开放硬件组件，但也可以容纳封闭源代码、 仅限 GUI 的组件（如细胞仪）。首先，作者使用 ReacSight 组装一个平台，实现基于细胞术的特征描述和平行酵母连续培养的反应性光遗传学控制。重要的是，作者构建了两个版本的平台，要么使用定制的生物反应器阵列，要么使用最新的低成本、开放硬件、商业化的光遗传学 Chi.生物反应器。然后，作者在三个案例研究中证明了它的有用性。首先，作者在不同的生物反应器中用光实现基因表达的并行实时控制。第二，作者利用高度受控和信息丰富的竞争分析，探讨营养缺乏对健康和细胞应激的影响。第三，作者利用平台的养分稀缺性和反应性实验控制能力，实现对两个菌株混合群落的动态控制。最后，为了进一步证明 ReacSight 的通用性，作者使用它来增强具有吸液能力的平板阅读器，并对大肠杆菌临床分离物进行复杂的抗生素处理。结果测量自动化、平台软件集成和 ReacSight 的反应性实验控制ReacSight 战略旨在增强用于自动测量和反应实验控制的生物反应器阵列， 以灵活和标准化的方式将硬件和软件元素结合起来（图 1）。吸管机器人用于以通用方式在任何生物反应器阵列和任何基于平板的测量设备之间建立物理连接（图 1a）。生物反应器培养物样本通过连接在机械臂上的泵控取样管线发送至移液机器人（取样）。使用移液机器人的一个主要优点是，在测量（处理）之前，可以在培养样本上自动执行不同的处理步骤。然后，样品由移液机器人转移至测量装置（装载）。当然，这需要测量设备的物理定位，以便当其装载托盘打开时，机器人手臂可以接近设备输入板的孔。部分接近设备输入板通常不是问题，因为机器人可用于在测量之间清洗输入板孔，允许随着时间的推移重复使用相同的孔（清洗）。重要的是，如果不需要反应性实验控制，或者如果不是基于测量，机器人功能也可以用于处理和存储培养样本，以便在实验结束时进行一次性离线测量，从而实现具有灵活时间分辨率和范围的自动测量。ReacSight 还提供了一些软件挑战的解决方案，这些软件挑战应该解决，以解锁多生物反应器的自动测量和反应实验控制（图 1b）。首先，需要对平台的所有仪器（生物反应器、移液机器人、测量设备）进行程序控制。其次，一台计算机应该与所有仪器进行通信，以协调整个实验。ReacSight 将 Python 编程语言的多功能性和强大功能与 Flask web 应用程序框架的通用性和可伸缩性相结合，以应对这两个挑战。事实上，Python 非常适合轻松构建 API 来控制各种仪器：有完善的开源库用于控制微控制器（如 Arduinos），甚至用于基于“点击”的控制 GUI 专用软件驱动缺少 API 的封闭源代码仪器（pyautogui）。重要的是，开源、低成本的吸管机器人 OT-2（Opentrons）附带了本地 Python API。Hamilton 机器人也可以通过 Python API 进行控制。然后，Flask 可用于公开所有仪器 API，以便通过本地网络进行简单访问。然后，从一台计算机协调对多个仪器的控制的任务基本上简化为发送 HTTP 请求的简单任务，例如使用 Python 模块请求。HTTP 请求 还可以使用社区级数字分发平台Discord 实现从实验到远程用户的用户友好通信。这种多功能仪表控制结构是 ReacSight 的关键组件。ReacSight 的另外两个关键组件是（1）通用的面向对象的事件实现（如果发生这种情况，请这样做），以促进反应性实验控制；（2）将所有仪器操作详尽记录到单个日志文件中。ReacSight 软件以及硬件的源文件在 ReacSight-Git 存储库中公开提供。图1 ReacSight：用于自动测量和反应实验控制的增强生物反应器阵列的策略。a 在硬件方面，ReacSight 利用吸管机器人（如低成本、开源 Opentrons OT-2）在任何多生物反应器设置（eVOLVER、Chi.Bio、custom……）和任何基于平板的测量设备（平板阅读器、细胞仪、高通量显微镜、pH 计……）的输入之间建立物理链接。如有必要，可使用移液机器人对生物反应器样本进行处理（稀释、固定、提取、纯化……），然后再装入测量装置。如果不需要反应实验控制，处理过的样品也可以存储在机器人平台上进行离线测量（OT-2 温度模块可以帮助保存对温度敏感的样品）。b 在软件方面，ReacSight 通过基于Python 和PythonWeb 应用程序框架 Flask 的多功能仪器控制体系结构实现了全平台集成。ReacSight 软件还提供了一个通用事件系统，以实现反应性实验控制。显示了反应实验控制的简单用例的示例代码。实验控制还可以使用Discord webhooks 将实验状态通知远程用户，并生成详尽的日志文件。曼森自动化高通量发酵实验室曼森机器人自动化技术可根据客户实际需求进行定制化（可实现硬件+软件协同）完成复杂流程自动化。机器人自动化技术与平行反应器组合为生物领域科学研究助力，是实现生物技术biofoundry的重要技术基础；曼森生物致力于满足客户自动化、高通量的需求，推进合成生物技术产品快速产业化。曼森高通量发酵平台曼森实验室自动化系列曼森高通量自动样品检测机器人未完待续文章来源：本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作供稿排版校对：刘娟娟编辑 内容审核：郝玉有博士

日前，R&D杂志公布了第54届R&D 100大奖(2016)获奖名单，R&D 100大奖被誉为科技创新“奥斯卡奖”，是国际科技研发领域极为推崇的科技研发奖。奥地利安东帕公司的Monowave微波合成反应器榜上有名。Monowave 50 微波合成仪是安东帕公司为实验室用户推出的高性价比的微波合成仪，智能控温控压合成仪具有加热速度快、时间短、效率高、副产物少等优势，特别适合研发实验室、教育机构等单位的新品开发、合成路线优化。适用于即使拥挤的实验室。仅需反应器、一个反应瓶和一个硅胶盖便可进行高水平的有机合成。Monowave 50 安全标准特别适合用教学用途，其安全标准即使是没有经验的学生，也能保证最安全的操作。Monowave 50 具有最佳的性价比，帮您节省金钱、时间和空间。《R&D Magazine》创刊于1959年，是一份工业研究领域的权威杂志，其定位是为全世界的科学家、工程师和研发队伍服务，为他们提供及时的信息和技术文章，用于扩大研究与开发的知识面、提高他们的工作效率。从1963年开始， “R&D 100 Award”开始评选，是用于表彰年度科技创新产品的一项大奖，专门授予具有革命性的技术及产品，被誉为科技界的“创新奥斯卡奖”。

日前，R&D杂志公布了第54届R&D 100大奖(2016)获奖名单，R&D 100大奖被誉为科技创新“奥斯卡奖”，是国际科技研发领域极为推崇的科技研发奖。奥地利安东帕公司的Monowave微波合成反应器榜上有名。Monowave 50 微波合成仪是安东帕公司为实验室用户推出的高性价比的微波合成仪，智能控温控压合成仪具有加热速度快、时间短、效率高、副产物少等优势，特别适合研发实验室、教育机构等单位的新品开发、合成路线优化。适用于即使拥挤的实验室。仅需反应器、一个反应瓶和一个硅胶盖便可进行高水平的有机合成。Monowave 50 安全标准特别适合用教学用途，其安全标准即使是没有经验的学生，也能保证最安全的操作。Monowave 50 具有最佳的性价比，帮您节省金钱、时间和空间。《R&D Magazine》创刊于1959年，是一份工业研究领域的权威杂志，其定位是为全世界的科学家、工程师和研发队伍服务，为他们提供及时的信息和技术文章，用于扩大研究与开发的知识面、提高他们的工作效率。从1963年开始， “R&D 100 Award”开始评选，是用于表彰年度科技创新产品的一项大奖，专门授予具有革命性的技术及产品，被誉为科技界的“创新奥斯卡奖”。

编者按跟踪智慧实验室的理论研究发展状况、产业发展动态、主要设备供应商产品研发动态、国内外智慧实验室建设成果现状等信息内容。本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作供稿。 本期推文， 编 译 了 Franç ois Bertaux 等 发 表 在 Nature Communications 期刊上的研究论文《使用 ReacSight 增强生物反应器阵列以实现自动测量和反应控制》（Enhancing bioreactor arrays for automated measurements and reactive control with ReacSight），介绍了 ReacSight，一种用于自动测量和反应实验控制的增强生物反应器阵列的策略。ReacSight 利用低成本移液机器人进行样品采集、处理和装载，并提供灵活的仪器控制架构。作者展示了 ReacSight 在涉及酵母的三种实验应用中的能力，包括：基因表达的实时光遗传控制；营养缺乏对健康和细胞应激的影响；对双菌株混合群落的组成进行动态控制。因文章篇幅较长，将分为三期来讲述。感谢关注！目录/CONTENT01/引言02/结果 2.1 测量自动化、平台软件集成和 ReacSight 的反应性实验控制 2.2 反应性光遗传控制和酵母连续培养的单细胞解析特性 2.3 使用光实时控制基因表达 2.4 探索营养缺乏对健康和细胞压力的影响 2.5 ReacSight 是一种通用策略：通过吸液功能增强平板阅读器03/讨论01引言小规模、低成本的生物反应器正在成为微生物系统和合成生物学研究的有力工具。它们允许在长时间（几天）内严格控制细胞培养参数（例如温度、细胞密度、培养基更新率）。这些独特的特点使研究人员能够进行复杂的实验,并实现实验的高度再现性。例如，当药物选择压力随着耐药性的发展而增加时，抗生素耐药性的表征，细胞间通信合成路径的细胞密度控制表征，以及使用组合敲除文库在动态变化温度下酵母适应度的全基因组表征。原位光密度测量只能提供总生物量浓度及其增长率的信息，而荧光测量的灵敏度低，背景高。通常还必须测量和跟踪培养细胞群体的关键特征，如基因表达水平、细胞应激水平、细胞大小和形态、细胞周期进程、不同基因型或表型的比例。研究人员通常需要手动提取、处理和测量培养样本，以便通过更灵敏和专业的仪器（如细胞仪、显微镜、测序仪）进行检测。手动干预通常繁琐、容易出错，并严重限制了可用的时间分辨率和范围（即夜间无时间点）。它还阻碍了培养条件对此类措施的动态适应。这种反应性实验控制目前正引起系统生物学和合成生物学的兴趣。它既可以用来维持种群的某种状态（外部反馈控制），也可以用来最大化实验的价值（反应性实验设计）。例如，外部反馈控制可用于解开复杂的细胞耦合和信号通路调控，控制微生物群落的组成，或优化工业生物生产。反应性实验设计在长时间不确定实验（如人工进化实验）的背景下特别有用。通过实现实时参数推断和优化实验设计，也有助于加速基于模型的生物系统表征。原则上，商业机器人设备和/或定制硬件可用于将生物反应器阵列连接到敏感的多样本（通常接受 96 孔板作为输入）测量设备。然而，这对设备采购、设备成本和软件集成提出了巨大挑战。当一个功能平台建立起来时，相应硬件和软件的升级和维护也极具挑战性。因此，迄今为止报告的例子很少。例如，只有两个小组展示了细菌或酵母培养物的自动细胞术和反应性光遗传学控制，设置仅限于单个连续培养物或具有有限连续培养能力的多个培养物。一组还展示了自动显微镜和反应性光遗传学控制单个酵母连续培养。 ReacSight， 一种通用且灵活的策略，用于增强生物反应器阵列的自动化测量和反应实验控制。ReacSight 非常适合集成开放源代码、开放硬件组件，但也可以容纳封闭源代码、 仅限 GUI 的组件（如细胞仪）。首先，作者使用 ReacSight 组装一个平台，实现基于细胞术的特征描述和平行酵母连续培养的反应性光遗传学控制。重要的是，作者构建了两个版本的平台，要么使用定制的生物反应器阵列，要么使用最新的低成本、开放硬件、商业化的光遗传学 Chi.生物反应器。然后，作者在三个案例研究中证明了它的有用性。首先，作者在不同的生物反应器中用光实现基因表达的并行实时控制。第二，作者利用高度受控和信息丰富的竞争分析，探讨营养缺乏对健康和细胞应激的影响。第三，作者利用平台的养分稀缺性和反应性实验控制能力，实现对两个菌株混合群落的动态控制。最后，为了进一步证明 ReacSight 的通用性，作者使用它来增强具有吸液能力的平板阅读器，并对大肠杆菌临床分离物进行复杂的抗生素处理。02结果2.1 测量自动化、平台软件集成和 ReacSight 的反应性实验控制ReacSight 战略旨在增强用于自动测量和反应实验控制的生物反应器阵列， 以灵活和标准化的方式将硬件和软件元素结合起来（图 1）。吸管机器人用于以通用方式在任何生物反应器阵列和任何基于平板的测量设备之间建立物理连接（图 1a）。生物反应器培养物样本通过连接在机械臂上的泵控取样管线发送至移液机器人（取样）。使用移液机器人的一个主要优点是，在测量（处理）之前，可以在培养样本上自动执行不同的处理步骤。然后，样品由移液机器人转移至测量装置（装载）。当然，这需要测量设备的物理定位，以便当其装载托盘打开时，机器人手臂可以接近设备输入板的孔。部分接近设备输入板通常不是问题，因为机器人可用于在测量之间清洗输入板孔，允许随着时间的推移重复使用相同的孔（清洗）。重要的是，如果不需要反应性实验控制，或者如果不是基于测量，机器人功能也可以用于处理和存储培养样本，以便在实验结束时进行一次性离线测量，从而实现具有灵活时间分辨率和范围的自动测量。ReacSight 还提供了一些软件挑战的解决方案，这些软件挑战应该解决，以解锁多生物反应器的自动测量和反应实验控制（图 1b）。首先，需要对平台的所有仪器（生物反应器、移液机器人、测量设备）进行程序控制。其次，一台计算机应该与所有仪器进行通信，以协调整个实验。ReacSight 将 Python 编程语言的多功能性和强大功能与 Flask web 应用程序框架的通用性和可伸缩性相结合，以应对这两个挑战。事实上，Python 非常适合轻松构建 API 来控制各种仪器：有完善的开源库用于控制微控制器（如 Arduinos），甚至用于基于“点击”的控制 GUI 专用软件驱动缺少 API 的封闭源代码仪器（pyautogui）。重要的是，开源、低成本的吸管机器人 OT-2（Opentrons）附带了本地 Python API。Hamilton 机器人也可以通过 Python API 进行控制。然后，Flask 可用于公开所有仪器 API，以便通过本地网络进行简单访问。然后，从一台计算机协调对多个仪器的控制的任务基本上简化为发送 HTTP 请求的简单任务，例如使用 Python 模块请求。HTTP 请求 还可以使用社区级数字分发平台Discord 实现从实验到远程用户的用户友好通信。这种多功能仪表控制结构是 ReacSight 的关键组件。ReacSight 的另外两个关键组件是（1）通用的面向对象的事件实现（如果发生这种情况，请这样做），以促进反应性实验控制；（2）将所有仪器操作详尽记录到单个日志文件中。ReacSight 软件以及硬件的源文件在 ReacSight-Git 存储库中公开提供。图1 ReacSight：用于自动测量和反应实验控制的增强生物反应器阵列的策略。a 在硬件方面，ReacSight 利用吸管机器人（如低成本、开源 Opentrons OT-2）在任何多生物反应器设置（eVOLVER、Chi.Bio、custom……）和任何基于平板的测量设备（平板阅读器、细胞仪、高通量显微镜、pH 计……）的输入之间建立物理链接。如有必要，可使用移液机器人对生物反应器样本进行处理（稀释、固定、提取、纯化……），然后再装入测量装置。如果不需要反应实验控制，处理过的样品也可以存储在机器人平台上进行离线测量（OT-2 温度模块可以帮助保存对温度敏感的样品）。b 在软件方面，ReacSight 通过基于Python 和PythonWeb 应用程序框架 Flask 的多功能仪器控制体系结构实现了全平台集成。ReacSight 软件还提供了一个通用事件系统，以实现反应性实验控制。显示了反应实验控制的简单用例的示例代码。实验控制还可以使用Discord webhooks 将实验状态通知远程用户，并生成详尽的日志文件。03曼森自动化高通量发酵实验室曼森机器人自动化技术可根据客户实际需求进行定制化（可实现硬件+软件协同）完成复杂流程自动化。机器人自动化技术与平行反应器组合为生物领域科学研究助力，是实现生物技术biofoundry的重要技术基础；曼森生物致力于满足客户自动化、高通量的需求，推进合成生物技术产品快速产业化。曼森高通量发酵平台曼森实验室自动化系列曼森高通量自动样品检测机器人未完待续Mediacenter Editor | 曼森编辑文章来源：本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作供稿排版校对：刘娟娟编辑 内容审核：郝玉有博士

RADLEYS的前身是1968年建立的一家专门生产玻璃的厂商，随着组合化学这门新兴科学的发展，充满活力的RADLEYS研发团队，紧随科学发展的脚步，推出了RADLEYS品牌的平行反应站。目前该公司产品已成为当今世界最*的化学家个人工具箱中必不可少的部分，其产品广泛应用于制药，化工，化学，组合化学等行业。 RADLEYS在制作高品质玻璃反应系统领域已享有超过45年的盛名，拥有一批专业的玻璃釜的设计和制造工程师，而且，RADLEYS所生产的所有客户制定化反应系统都是在与客户密切合作的基础上进行设计，所有制造的反应釜都是根据每个客户的具体要求而生产。RADLEYS同时也提供多种具有创新技术的标准化平行反应站，例如Lara全自动化控制反应釜，新型的Lara Lite反应釜以及新设计的Reactor-Ready标准反应釜。 产品系列： A 平行合成仪系列： 1﹑6位平行合成仪/6位低温平行合成仪 2﹑12位平行合成仪/12位低温平行合成仪 3﹑GreenHouse/GreenHouse&trade 冷冻槽 4﹑StarFish B 反应釜系列 1﹑Reactor-Ready反应釜 2﹑Reactor-Ready Duo 3﹑Lara控制化实验室反应釜 C Tornado IS6顶置式搅拌器 D Heat-On加热块 为了更好地服务于广大客户，德祥公司诚意与国内各地代理商合作，共同为新老客户提供*的产品，及时的技术支持。德祥公司也致力于为广大业内合作伙伴提供全方位的支持，加强彼此间的合作，以高品质的服务，具有竞争力的价格为广大的仪器界友人提供更加便利的业务拓展渠道，以及相关的售前、售后支持！ 欢迎有意者来电来函与我司联系： 德祥上海分公司 联系人：郭锐 电话：86-021-52610159-817 传真：021-52610122 邮箱：rui_guo@tegent.com.cn 网址：http://www.tegent.com.cn 地址：上海市静安区北京西路1068号银发大厦18F（200041）

化学作为一门创造性的学科，已渗透进制药、环境等各领域。近年来，化学产业的迅猛发展与精密仪器、实验技术的不断提升都密不可分。7月26-28日，德祥科技旗下品牌INNOTEG英诺德新品仪器——EasySyn-12平行合成仪，将亮相由湖南大学和吉首大学联合承办的第四届全国大学生化学实验创新设计大赛（华南赛区）。德祥将为来自华南各地的师生带来一场全新的智能化合成体验，以前沿技术助力高校化学创新。本次大赛将于湖南省湘西土家族苗族自治州吉首市湘泉阳光酒店（人民中路 387 号）举行，欢迎大家莅临大赛现场，共同交流。同时，INNOTEG英诺德EasySyn-12平行合成仪新品预约活动正在火热进行中！新品发布：INNOTEG英诺德EasySyn-12平行合成仪 德祥科技旗下品牌INNOTEG英诺德正式推出新品——EasySyn-12平行合成仪，用于平行溶液相化学和固体支持试剂合成的有效个人合成站。EasySyn-12位于INNOTEG英诺德WM-1磁力搅拌器上，可同时加热至室温至180&ring C（短时间220&ring C）的12次反应，精度为±1&ring C。INNOTEG英诺德WM-1 的Pt1000温度传感器可以实现更高的精度。Pt1000温度传感器允许用户通过块温或溶液温度进行控制。将温度传感器插入铝基座或通过盖子直接插入反应溶液中。产品优势● 多点位反应，最高12位，反应体积：1ml—20ml；● 强大，均匀的搅拌50-2000转；● 快速加热至220&ring C；● 快速设置和易于使用；● 清晰的观察口在实验过程中容易观察管内容物；● 可拆卸水冷回流进出口；● 可在惰性气体环境进行反应；● 含氟聚合物涂层具有耐化学性和易清洁性；● PTFE盖帽具有独特的1/4“快速螺纹”，可快速连接到玻璃管上，降低旋盖的工作量；● 可拆卸,使得所有反应管能够同时被移除以转移到支架或用于快速后合成冷却。产品性能品牌INNOTEG英诺德型号EasySyn-12反应器工位12*20ml反应器类型试管控温范围RT-220℃集中进出气√单独气路开/关阀门√冷凝回流功能√中途进样√快速取样√搅 拌磁子搅拌关于本次竞赛全国大学生化学实验创新设计大赛于2019年开赛，已成功举办三届，是全国性大学生学科顶级竞赛。大赛旨在夯实大学生化学基础知识、基本理论和基本技能，强化大学生发现问题、分析问题和解决问题的能力，培养大学生的创新意识、创新精神和创新能力。7月26日-28日，将有上百支高校队伍参加本次华南赛区竞赛，展现化学设计创新实力，共同交流化学前沿技术。关于INNOTEG英诺德INNOTEG英诺德是德祥科技旗下一家专业从事科学仪器设备研发生产的高科技企业，是集实验室设备研发生产、方法开发、实验室仪器销售和技术服务为一体的专业厂家。公司十分重视技术的研究和储备，一直保持高比例研发投入，创建了一支由博士、硕士和行业专家等构成的经验丰富，技术精湛的研发团队，在仪器分析技术领域开展了卓有成效的研究开发工作。此外，INNOTEG英诺德还与各大科研院所、高校合作，积极推进科技成果项目的产业化。INNOTEG英诺德凭借强大的研发能力，注重前瞻性技术研发，已推出多款科学仪器设备及实验室耗材产品。关于德祥集团德祥集团成立于1992年，总部位于香港特别行政区。作为卓越的科学仪器供应商和服务商,德祥服务于大中华区和亚太地区，每年都为数以千计的客户提供全套解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。作为深耕科学仪器行业的供应商与服务商，德祥现已服务于政府、高校、科研、制药、检测、食品、医疗、工业、环保、石化以及商业实验室等众多领域。公司目前在亚太地区设有13个办事处和销售网点，3个维修中心和1个样机实验室。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度*代理商”、“年度最高销售奖”等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为*的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每*都在使这个世界变得更美好！

本篇承接上文。《使用ReacSight增强生物反应器阵列以实现自动测量和反应控制（上）》（点击查看）。《使用ReacSight增强生物反应器阵列以实现自动测量和反应控制（中）》（点击查看）。2.4 探索营养缺乏对健康和细胞压力的影响荧光蛋白可以作为报告物来评估细胞的表型特征，也可以作为条形码来标记具有特定基因型的菌株。再加上生物反应器阵列的自动细胞仪，这种能力扩展了可能的实验范围：在动态控制环境中的多重菌株特性和竞争（图 4a）。事实上，一些荧光蛋白可用于基因分型，其他可用于表型分型。然后，自动细胞仪（包括原始数据分析）将提供关于不同菌株之间竞争动态和每个菌株的细胞状态分布动态的定量信息。根据实验的目标，这些丰富的信息可以反馈给实验控制，以适应每个反应器的环境参数。作为可以进行此类实验的概念的第一个证明，作者开始探索营养缺乏对健康和细胞压力的影响（图 4b，左上角）。微生物群落中的不同物种根据其代谢多样性或专业性有不同的营养需求，因此它们的适合性不仅取决于外部环境因素，还取决于群落本身通过营养物质消耗、代谢物释放和其他细胞间耦合。与分批竞争分析相反，连续培养允许控制这些因素。例如，在恒浊器培养基中，营养素的可用性取决于营养素供应（即输入介质中的营养素水平）和细胞的营养素消耗（主要取决于 OD 设定值）。作者使用组氨酸营养不良作为营养缺乏的模型：对于 his3 突变细胞，组氨酸是一种必需的营养素。通过将 his3 突变细胞与野生型细胞在不同 OD 设定值和喂养介质中不同组氨酸浓度下进行竞争，可以测量营养缺乏如何影响适应性（图 4b，右上角）。在这两个菌株中使用应激报告子也可以了解营养缺乏情况下适应性和细胞压力之间的关系。作者将重点放在未折叠蛋白反应 （UPR）应激上，以研究营养应激是否会导致其他事先无关的应激类型，这将表明细胞生理学中的全局耦合。组氨酸浓度为 4µM 时，在考虑的 OD 设定值（0.1-0.8）范围内，his3 突变细胞被野生型细胞强烈竞争（图 4b，左下角）。当浓度为 20µM 时，情况不再如此。在这种浓度下，野生型细胞的生长速度优势在 OD 设定值 0.6 以下接近零（剩余组氨酸足以使 his3 突变细胞正常生长），在最大 OD 设定点 0.8 时超过 0.2 h −1（剩余组胺过低，限制了 his3 突变体细胞的生长）。因此，对于这种营养供应水平，细胞的营养消耗水平对 his3 突变细胞的适应性有很大影响。4µM 到 20µM 之间 的这种定性变化与组氨酸的单个高亲和力转运体 HIP1 的 Km 常数报告值 17µM 高度一致。此外，因为组氨酸浓度为 4µM 的野生型和突变型细胞之间的生长速度差异接近甚至超过野生型细胞通常观察到的生长速度（在 0.3 到 0.45 h −1之间， 取决于 OD 设定值），作者得出结论，突变细胞在这些条件下完全生长。UPR 数据显示，在组氨酸浓度为 20µM 的所有 OD 设定点上，突变细胞和野生型细胞之间几乎没有差异，但在组氨酸含量为 4µM 时，突变细胞中的 UPR 反应明显激活 （图 4b，右下角）。因此，看似相似的生长表型（例如 4 和 20µM OD 为 0.8 的突 变细胞）可能对应于不同的生理状态（如不饱和蛋白反应应激水平的差异所揭示的）。此外，为了展示基于菌株丰度数据的环境反应控制，作者着手动态控制两个菌株的比率。控制微生物培养物的组成和异质性有望实现更有效的生物加工策略。作者推断，当两种菌株中的一种对组氨酸具有营养缺陷时，培养物的 OD 可以用作方向盘。事实上，组氨酸生物合成突变生长速率在 20µM 的中等组氨酸浓度下对 OD 的强烈依赖性（图 4b，左下角）意味着可以通过切换恒浊器培养物的 OD 设定值来动态控制其生长速率。此外，如果这种菌株与组氨酸原营养菌菌株共同培养，但以 OD 独立的方式生长较慢，则可以实现两种菌株比率的双向控制（图 4c，左）。作者利用繁重的异源蛋白分泌构建了这种菌株。然后，作者构建了一个简单的模型来预测组氨酸营养不良菌株的（稳态）生长速率差异。将此模型用于模型预测控制和 ReacSight 事件系统，作者可以以完全自动化的方式在平行生物反应器（图 4c，右）中保持两种菌株的不同比率。然而，作者注意到稳态误差的系统存在。这种行为可能是由于慢菌株的生长速度意外恢复所致。由于在特征化实验中未观察到这种行为，作者假设这种差异是由于特征化或对照实验中使用的氨基酸供应混合物的组成不同（除了组氨酸外，Sigma 的组氨酸缺失补充物比 Formedium 的完整补充物更丰富）。图 4 探索和利用适应性、营养缺乏和细胞应激之间的关系。a 由于共培养、自动细胞仪和反应性实验控制，结合单细胞基因分型和表型分型的实验得以实现，以实时适应环境条件。b 左上角：必需营养素的可用性（例如 his3 突变株的组氨酸）取决于环境供应，也取决于通过营养素消耗的细胞密度。营养素供应不足会阻碍生长速度，并可能引发细胞应激。右上角：实验设计。野生型细胞（标记为 mCerulean 组成表达）与 his3 突变细胞共同培养。这两个菌株都含有一个 UPR 应激报告基因 mScarlet-I 的驱动表达。自动细胞仪能够将单个细胞分配 给其基因型，并监测菌株特异性 UPR 激活。这两种菌株相对数量的动态可以 推断突变细胞和野生型细胞在每种情况下的生长速度差异。左下图：两种不同介质组氨酸浓 度下突变细胞适应度缺陷的细胞密度依赖性。虚线表示野生型增长率对 OD 设定值的近似依赖性。右下角：每种情况下的菌株特异性 UPR 激活。c 左：双应变联合体的原理，其组成可以通过 OD 控制来控制。右：实施和演示。异源难折叠蛋白的分泌被用作营养独立的慢生长表型。使用模型预测控制和 ReacSight 事件系统对 OD 设定值进行动态控制，类似于图 3b （参见方法）。在时间 0 时开始蓝光，并在整个实验期间保持亮起，以诱导慢 his+菌株的慢 生长表型。作者注意到系统存在稳态误差，测得的比率低于目标值。在补充注释 3 中，作者 研究了限制控制性能的机制（慢生长表型的不稳定性、菌株识别错误和模型中未考虑的延 迟），还提供了其他控制实验的结果。源数据作为源数据文件提供。2.5 ReacSight是一种通用策略：通过吸液功能增强平板阅读器为了说明 ReacSight 的通用性，将其作为通过连接实验室设备来生长细胞和 /或测量细胞读数以及吸管机器人来创建实验平台的策略，作者将 Tecan 平板阅读器与 Opentrons 吸管机器人连接起来（图 5a）。移液机器人和驱动读板器的计算机通过 Flask 连接。因为无法访问平板阅读器的 API，所以再次使用了基于 pyautogui 的“点击”控制策略。在第一个应用中，作者使用移液机器人在生长条件下长时间保持细菌细胞数量。更具体地说，大肠杆菌临床分离物在两种不同的培养基（M9 葡萄糖加或不加 casamino 酸）中生长，并存在不同浓度的头孢噻肟（CTX），一种β-内酰胺抗生素。由于β-内酰胺酶的表达，所选菌株对头孢噻肟处理具有耐药性。它对 CTX 的最低抑制浓度为 2 mg/L。当细胞群 OD 的中位数达到目标水平时，介质将按照补偿蒸发的策略更新（图 5b，左）。通过所选策略，作者能够在至少 15 代细胞中 保持 OD 中值接近所选目标（0.05 或 0.1）（图 5b 右图）。有趣的是，作者观察到，当用 1 mg/L 头孢噻肟处理时，细胞在葡萄糖+酪氨酸钠中的抵抗力比单独在葡萄糖中更好。这有些令人惊讶，因为β-内酰胺类抗生素通常对快速生长的细胞有更强的影响。在第二个应用中，作者使用该平台测试了在不同细胞密度下应用第二剂量头孢噻肟的效果。这些实验在概念上非常简单，但其结果很难预测。低浓度头孢噻肟抑制参与细胞分裂的 PBP3 蛋白，从而导致细丝形成，而高浓度头孢噻肟则抑制参与细胞壁维持的 PBP1 蛋白，并导致细菌溶解。由于成丝作用，即使没有细胞分裂，种群生物量在延长的时间内也可能继续呈指数增长。此外，死亡细胞释 放的β-内酰胺酶在环境中降解抗生素。这导致了细胞死亡和抗生素降解之间的时间赛跑，丝状物有助于延迟这一赛跑，同时增加生物量（图 5c 左）。因此，在不同细胞密度下应用第二剂量抗生素的实验有可能启发人们理解不同的作用（图 5c 中间）。当以 5 10−4 的光学密度开始时，单次处理的结果与分离物的 MIC 一 致，因为高于 MIC 的处理会导致生长明显停滞，而低于 MIC 的处理不会（图 5c， “培养基处理”）。还可以观察到，在前一种情况下，生长在数小时后恢复，这是酶介导的抗生素耐受的典型行为。这两个观察结果在使用 16 mg/L CTX 进行第二次处理的情况下仍然有效。有趣的是，当处理后生长停止时，OD 大约是处理时 OD 的 25 倍：12 10−3 ,6 10−2 和 12 10−2，处理时分别为 5 10−4 , 2.5 10−3 和 5 10−3。这表明，生长停止前活细胞对抗生素的降解是有限的，因此，生长停止之前只有有限数量的细胞死亡。因此，对抗生素处理的耐受性使细胞在死亡前的生物量增加了近 25 倍，然后由于酶介导的抗生素降解，使细胞在处理中存活下来，远远 超过其 MIC。还可以观察到，当初始处理为 4 mg/L 时，生长停止和再生之间的延迟相对恒定（~5 小时），与添加的抗生素总量无关（4 或 20 mg/L CTX）。这表明，生长停止后抗生素降解非常有效，延迟主要对应于无法检测到的再生所需的时间，此时活细胞的动态被死亡生物的光密度所掩盖。在作者的条件下，当第一次处理有效（4 或 16 mg/L）时，第二次处理似乎几乎没有效果。需要进行深入研究，以更量化的方式调查这些影响。图 5 基于 ReacSight 的自动化平台组装，实现反应控制和低容量细菌培养物的表征。a 平台 概述。Opentrons OT-2 移液机器人用于提高读板器（Spark、Tecan）的容量。机器人用于在预先定义的 OD 处处理平板读取器中的培养物。b 左：大肠杆菌临床分离物可以通过以 OD 控制的方式更新培养基来维持在生长条件下。必须注意补偿延长时间范围内的蒸发。右图：富培养基中的细胞（葡萄糖+casaminoacids vs 单独葡萄糖）生长更快，但抵抗更好的亚 MIC 抗生素处理。左：由于两种效应的结合，细菌种群可能表现出对处理的恢复力。在单细胞水 平上，细胞可能通过丝状化耐受超过其 MIC 的抗生素浓度。基于纤维的耐受性允许在细胞 死亡之前增加生物量。在种群水平上，抗生素被环境中细胞死亡时释放的酶降解。最终结果 取决于细胞死亡和抗生素降解之间的竞争。中间：这两种效应的各自作用可以通过反复抗生 素处理来研究。右图：大肠杆菌临床分离物在初始 OD 为 5 10−4 时用不同浓度的 CTX（图 例）处理，第二次使用 16 mg/L CTX（红色）或单独使用介质（蓝色），使用用户定义的 OD （2.5 10−3 或 5 10−3 ). 由于仪器限制，OD 读数低于 10−3 个可靠性较差。源数据作为源数据文 件提供。03 讨论作者报道了 ReacSight 的开发，这是一种通过自动测量和反应实验控制来增 强多生物反应器设置的策略。ReacSight 通过允许研究人员将低成本开放硬件仪器（如 eVOLVER、Chi.Bio）和多功能、模块化、可编程移液机器人（如 Opentrons OT-2）与敏感但通常昂贵的独立仪器相结合，构建全自动化平台，大大拓宽了可行实验的范围。作者还证明，ReacSight 可用于增强具有吸液能力的平板阅读器。ReacSight 是通用的，易于部署，应该广泛用于微生物系统生物学和合成生物学社区。正如 Wong 及其同事所指出的，将多生物反应器装置连接到细胞仪进行自动测量，可以实现微生物培养物的单细胞分辨特性。事实上，在微生物系统和合成生物学的背景下，自动化细胞术几年前已经被少数实验室证明，但低吞吐量或依赖昂贵的自动化设备可能会阻碍这项技术的广泛采用。来自连续培养物的自动细胞仪与最近开发的光遗传学系统相结合，变得特别强大，能够对细胞过程进行有针对性、快速和成本效益的控制。作者使用 ReacSight 将两种不同的生物反应器设置（预先存在的自定义设置和最近的 Chi.Bio-optogenetic-ready 生物反应器） 与细胞仪连接起来。这证明了 ReacSight 战略的模块化，而使用 Chi Bio 生物反应器的平台版本说明了其他缺乏现有生物反应器设置的实验室如何能够以较小的时间和财务成本（不包括细胞仪的成本，尽管其价格昂贵，但即使在缺乏自动化的情况下也已经在实验室中广泛使用）构建这样的平台。作者通过以全自动方式并在不同的反应器中并行执行（1）光驱动的基因表达实时控制，展示了该平台的关键能力；（2）在严格控制的环境条件下，基于细胞状态的竞争分析；动态 控制两个菌株之间的比值。然而，作者只触及了这些平台提供的巨大潜在应用空间的表面。最近通过核 糖体移码技术证明，菌株条形码可以扩展到 20 株带有两个荧光团的菌株，甚至可以扩展到 100 株带有三个荧光团。这种多路复用能力对于并行描述各种候选路径的输入-输出响应（或菌株背景库中路径行为的依赖性）特别有用（在反应器中 使用不同的光感应）。免疫珠可用于更多样化的基于细胞术的测量（机器人可实 现自动孵化和清洗，例如使用 Opentrons OT-2 磁性模块）。表面显示或 GPCR 信号等技术也可用于设计生物传感器菌株，用单细胞仪测量更多培养物尺寸，无需试剂成本。除了高性能的定量菌株表征外，此类平台还可用于生物技术应用。基于自动细胞仪的人工微生物联合体的组成，以及培养条件的动态控制（如本文所示，使用组氨酸营养不良和 OD），可以大大减少设计稳健共存机制的需要，因此可以使用更大多样性的联合体。未来，希望许多基于 ReacSight 的平台将被组装起来，它们的设计将被广泛的社区共享，以大幅扩展实验能力，从而解决微生物学的基本问题，并释放合成生物学在生物技术应用中的潜力。参考文献：Bertaux, F., Sosa-Carrillo, S., Gross, V. et al. Enhancing bioreactor arrays for automated measurements and reactive control with ReacSight. Nat Commun 13, 3363 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31033-9 文章来源：本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作供稿排版校对：刘娟娟编辑内容审核：郝玉有博士

研究简介科学期刊OPRD在2021年7月16日这一期（第7期，第25卷）刊登了来自大连理工大学的孟庆伟教授课题组利用康宁反应器进行苄基催化氧化的最新连续流工艺研究成果，并将其作为封面文章进行了特别报道。本文将详细介绍本研究成果。[1]苄基的直接氧化已广泛应用于药物和精细化学品的合成，很多市售药物分子结构中含有一个或多个被氧化的苄基位置（图1）。传统工艺上，苄基氧化反应需要引入金属催化剂，如 Co、Ru、Ni、Mn 和 Cu。难以避免的金属杂质残留限制了这些体系在药物中的应用。近几年研究者希望能够通过应用非金属催化剂实现苄基的氧化，分子氧被认为是一种理想的氧化剂。有研究者采用O2作为氧化剂建立了从苄基化合物中获得酮的绿色方法[2-7]。但反应时间长，从几十小时到几天不等，效率相对较低。微通道反应器持液量低、高效传热特性可以降低纯氧气与易燃溶剂相互作用时发生局部过热而失控的风险。特别是康宁微反应器独特的内部结构，允许反应物连续分散并充分混合，从而消除了气液反应中的传质限制。传质和温度会影响反应动力学，温度升高反应时间缩短。图2. 反应体系示意图孟教授课题组的苄基催化氧化连续流工艺，选用非金属催化，停留时间54s，获得了高达90.3%的收率，且催化剂和溶剂均可实现循环利用（分别获得了92.6%和94.5%的回收率），且该方法具有很好的底物普适性，为奥卡西平等药物的合成，提供了易于放大的工艺。 研究过程实验以1,2,3,4-四氢萘（1a）的氧化反应为模型反应。对苯基sp3 C - H键进行选择性氧化生成相应的酮类化合物。N-羟基邻苯二甲酰亚胺 (NHPI) 作为催化剂，亚硝酸叔丁酯 (TBN) 作为自由基引发剂。一、反应条件优化研究者选择O2作为氧化剂对溶剂、反应温度、停留时间和物料比等进行了优化实验。1、研究者对溶剂体系进行了考察（图3）通过实验得出最佳溶剂为MeCN和DMK的混合溶剂，该体系仅在54s内便获得最高的收率75.1%（条目7）。图3. 溶剂系统筛选2、接下来分别对反应温度、物料比和停留时间做了优化实验,实验结果见下图：图4. 在微通道反应器中进行的温度和物料比条件优化实验 底物1a的转化率与温度的升高呈正相关。然而在高温条件下，副产物2,3-二氢萘-1,4-二酮（3a）的产率增加。 最佳反应温度为100℃（2a收率80.4%；图4（1））。 TBN的数量和1a的转换之间存在近似线性关系见图4（2）.选择最佳1.5摩尔当量的TBN来优化反应选择性。 如图4（3）NHPI增加到0.75摩尔当量后继续增加对反应产率基本没有影响，故选择0.75摩尔当量NHPI。 此外，在间歇反应中NHPI的用量减少到0.2个当量时，反应收率仍可达到75.3%。同时，NHPI几乎可以完全回收而不被消耗。这些结果证明NHPI在反应中起到了催化剂的作用。 最佳的液体−气体流速比为1:20（图4条目1−3)。当液体流速（Vl）为1.0ml/min，氧气流速（Vg）为20ml/min，停留时间54s时收率最高。二、放大实验研究者应用康宁高通量微通道G1反应器进行了放大实验研究。实验显示连续运行28小时，产物2a的总收率为79.5%（1H-NMR），1小时可生产0.87g（图5）。图5：规模化连续流动苄基羰基化三、底物扩展实验结果最后，在优化条件下进行了底物扩展研究实验（图6）。由不同苄基化合物制备相应的各种酮，均获得了较高的收率。 图6. 苄基sp3 C的快速氧化−氢键得到相应的酮基 关于反应机理及催化剂的讨论为了进一步了解可能的反应机理，研究者进行了一系列平行反应（图7）。图8. 反应机理反应条件筛选和提出的自由基反应机理均表明NHPI不会在反应中被消耗。研究者在实验后收集NHPI，来验证其是否可用于回收（图10）。经过4个循环后，收率仍高于78%。本实验证实了NHPI作为自由基转运剂的作用，并进一步表明该工艺具有规模化商业回收的潜力，可有效降低成本。结果讨论 该研究描述了在 MeCN 和 DMK 的混合溶剂中，通过NHPI 和 TBN 催化苄型 sp3 C-H 键的选择性氧化生成相应的酮。反应时间仅为54s，远低于间歇工艺。 作为催化剂的NHPI可以回收利用。多次循环的收率变化在1%以内。 NHPI的回收率也在90%以上。 作者对连续流工艺进行了放大研究，结果显现，在相同的工艺条件下，该工艺可实现安全连续化生产。 通过拓展实验，作者从苄基亚甲基中获得了一系列有价值的酮，收率为 41.2%~90.3%。 利用康宁微反应器进行快速的开发，不但可以对反应机理进行研究，也便于拓展底物，建立化合物库。 康宁反应器无缝放大的技术优势使该工艺具有很大的商业化潜力，特别是对于氧气氧化这一类在釜式工艺中存在较多困难的反应。Reference：[1] Lei Yun, Jingnan Zhao, Xiaofei Tang, Cunfei Ma, Zongyi Yu, and QingWei Meng*. Selective Oxidation of Benzylic sp3 C–H Bonds using Molecular Oxygen in a Continuous-Flow Microreactor Org. Process Res. Dev. 2021, 7, 1612–1618.[2] Dobras, G. Kasperczyk, K. Jurczyk, S. Orlinska, B. NHydroxyphthalimide Supported on Silica Coated with Ionic Liquids Containing CoCl2 (SCILLs) as New Catalytic System for SolventFree Ethylbenzene Oxidation. Catalysts 2020, 10, 252−264.[3] Mukherjee, M. Dey, A. Electron Transfer Control of Reductase versus Monooxygenase: Catalytic C−H Bond Hydroxylation and Alkene Epoxidation by Molecular Oxygen. ACS Cent. Sci. 2019, 5,671−682.[4] Li, J. Bao, W. H. Tang, Z. C. Guo, B. D. Zhang, S. W. Liu, H. L. Huang, S. P. Zhang, Y. Rao, Y. J. Cercosporin-bioinspired selective photooxidation reactions under mild conditions. Green Chem. 2019, 21, 6073−6081.[5] Hwang, K. C. Sagadevan, A. Kundu, P. The sustainable room temperature conversion of p-xylene to terephthalic acid using ozone and UV irradiation. Green Chem. 2019, 21, 6082−6088.[6] Liu, K. J. Duan, Z. H. Zeng, X. L. Sun, M. Tang, Z. L. Jiang,S. Cao, Z. He, W. M. Clean Oxidation of (Hetero)benzylic Csp3−H Bonds with Molecular Oxygen. ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7,10293−10298.[7] Li, S. L. Zhu, B. Lee, R. Qiao, B. K. Jiang, Z. Y. Visible lightinduced selective aerobic oxidative transposition of vinyl halides using a tetrahalogenoferrate(iii) complex catalyst. Org. Chem. Front. 2018, 5, 380−385.

康宁连续流微通道光化学反应器 具有160多年历史的康宁-创新永无止尽。康宁公司应市场的需求，经过康宁反应器技术欧洲研发中心精心的研究和反复的实验推出了可用于光化学反应的“可控-高效-连续流”微通道光化学反应器。康宁在Advanced-Flow? 反应器技术方面的成功为连续流光化学合成领域带来了技术突破。康宁? Advanced-Flow? G1光化学反应器是基于康宁? Advanced-Flow? G1反应器和专门设计的高效光源系统，确保光化学合成能够在分布非常均匀的紫外光照射下，取得: 1.更好的反应性能 2.更高的收率 3.更优的生产效率 4.更均匀地吸收通过反应器通道的光能。 康宁? Advanced-Flow? G1光化学反应器一方面能够满足用户对光化学反应以及特定光源的要求，另一方面让用户享受Advanced-Flow? 反应器优秀的换热和传质性能带来的收益。如果您对光化学反应有兴趣，请与我们联系 0519-81166118或通过邮件 reactor.asia@corning.com 康宁将竭诚为您服务。 关于康宁中国康宁积极参与中国的发展已有30多年，以其专业人才及本土知识开发并应用突破性的技术从而改善了人们的生活。今天，康宁在中国的投资与该地区新兴市场的趋势紧密结合，在大中华区的总投资额已达30亿美金，员工总人数超过5，000人。 请访问www.corning.com.cn,了解更多关于康宁中国的信息。 关于康宁反应器技术在大中华地区推广康宁正在大中华地区努力帮助众多医药化工和精细化工企业以及相关科研院所进行微通道连续流反应工艺的技术可行性认证，并且帮助企业迅速培训微通道反应的技术人员，支持他们进行连续流工艺优化,和工业化示范试验。让更多人见证这一新技术的成效，尽快享受这一新技术给企业清洁安全高效生产和社会效益所带来的回报。如果您想了解康宁反应器技术以及康宁反应器在研发和生产中的应用实例，请访问康宁公司相关网页www.corning.com/reactors 如果您想和康宁反应器技术人员探讨有关工艺的技术可行性，请与我们联系 0519-81166118或通过邮件 reactor.asia@corning.com 康宁将竭诚为您服务。

2020年11月12日，贝克曼库尔特生命科学签署了一项最终协议，收购位于德国Baesweiler的微型生物反应器制造商m2p-labs。m2p-labs是一家位于德国Baesweiler的私有微型生物反应器制造商，以其基于BioLector平板的转化型生物反应器而闻名，该反应器支持用于筛选和生物过程开发的自动化解决方案。 “创新决定了我们的未来，”贝克曼库尔特生命科学事业部总裁Greg Milosevich说。 “m2p labs产品线补充了我们现有的细胞健康、液体处理和实验室自动化业务。我们的团队将可以为细胞系的筛选和工艺过程开发提供更加优质的解决方案。”m2p-labs董事总经理Matthias Eggers说：“ m2p-labs和Beckman Coulter Life Sciences共同拥有加快答案的共同愿景，从而能够更快地发现和发展改变生命的医学进步。” “我们很高兴加入并扩展一支强大的团队，为全球生物制剂客户提供宝贵的资源。”关于M2P Labs GmbH该公司成立于2005年11月，总部位于德国Baesweiler（靠近亚琛），是亚琛工业大学的分公司，商品化产品为BioLector，BioLector Pro和FlowerPlate，它们提供了智能的微发酵平台。这项专有技术使生物技术，化学和制药行业能够增加微生物实验（有氧，微需氧和严格厌氧）的数量和信息含量。它使客户能够以低成本高效，高效地进行微型化实验。 BioLector® II高通量微型生物反应器 o BioLector® II高通量微型生物反应器是一种独特的专为细菌、酵母、真菌、植物和昆虫细胞而开发的适用于好氧、微氧和严格厌氧培养的高通量发酵系统 o 它采用标准的微孔板配合非侵入式光学传感器进行操作 o 可在0.8-2.4mL体积下，同时进行多达48个平行培养，除具有常规的温度、湿度、振荡功能和氧气、二氧化碳浓度调控外，还可实时在线监测生物量浓度、pH 值、溶氧值 (DO) 以及荧光蛋白或底物等发酵参数 BioLector® Pro微流控高通量微型生物反应器BioLector® Pro微流控高通量微型生物反应器，除具有BioLector® II功能外 o 使用先进的带微流控芯片的48孔微孔板，通过微阀控制系统还可调控 pH 和持续补料 o 在应用于菌种筛选时，这种高通量的，等同于工艺生产条件下的动态菌种筛选，可获得工艺生产条件下表现最优的菌种，且工艺条件可直接用于后续放大的小罐优化环节。上述2款产品均已成功应用于生物技术、制药、食品等行业，具体应用种类包括： 菌株和细胞系筛选 培养基筛选与优化 发酵参数优化 厌氧发酵和微需氧发酵 合成生物学和系统生物学 实验设计 (DoE) 生长特性分析 蛋白质结构动力学 高通量蛋白质表达 酶和细胞活性测试 功能基因组学 蛋白质组学研究 生长抑制和毒性测试 质量控制贝克曼库尔特生命科学中国以赋能中国每一位生命科学工作者为使命，在全球收购m2p labs后，积极部署产品、应用和售后服务的能力。我们将从即日起在全国范围内正式运营m2p-labs高通量微型生物反应器，欢迎广大客户垂询。贝克曼库尔特联系热线：400-821-8899贝克曼库尔特生命科学官方网站：https://www.mybeckman.cn/

中科院海洋研究所科研人员日前成功研制出适宜藻类细胞工程培养的大型封闭式管道光生物反应器，解决了限制微藻资源开发利用产业化的瓶颈。 　　该项目完成了2个可用于中试和生产的5吨级平行管道光生物反应器的研制，基本解决了光生物反应器体积增大比表面积大幅度下降的技术难题，同时可自动清洗管道内贴壁细胞，减少培养死角。科研人员利用该设备进行了雨生红球藻的规模化培养，结果表明培养细胞密度大幅度提高，培养周期缩短1/4。 　　光生物反应器是微藻细胞工程培养的重要设备，在微藻资源规模化开发利用过程中发挥至关重要的作用。受到技术和材料的双重制约，目前国内外光生物反应器体积普遍较小，只适用于实验室基础研究，缺乏开展中试论证与规模化生产的大型光生物反应器装置。该套设备的研制成功，将为我国培育新型微藻生物技术产业，促进微藻生物资源开发利用发挥重要作用。

p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " 在第十九届中国制药原料展会(CPhI）上，仪器信息网采访了康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅。姜毅详细介绍了其公司从实验室到万吨级生产规模的流动化学实验平台。 /p script src=" https://p.bokecc.com/player?vid=0AC6457814204F9A9C33DC5901307461& siteid=D9180EE599D5BD46& autoStart=false& width=600& height=490& playerid=5B1BAFA93D12E3DE& playertype=2" type=" text/javascript" /script p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai font-size: 16px " 姜毅 博士 & nbsp 康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理 /span /p p style=" line-height: normal text-indent: 2em " span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai font-size: 16px " 负责美国康宁公司反应器技术全球业务。曾任康宁欧洲技术中心（法国）全球反应器技术和应用工程总监以及康宁公司的研发总部（纽约州）研究部经理和项目经理。姜毅拥有华盛顿大学(圣路易斯) 化学工程博士学位，在美国化工工程师协会AIChE曾担任了多年的新型反应器技术年会分会主席。 /span /p p style=" line-height: normal text-indent: 2em " span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai font-size: 16px " 姜博士曾担任康宁大中华创新官，为康宁公司创新成果在大中华市场的产业化作出了贡献，被中国石油和化学工业联合会和中国化工报授予 “2014年度杰出企业家称号”,2015年中国石油和化工行业“十二五”十佳人物，2017年度中国石油和化工行业最具影响力人物 （微化工行业）。& nbsp & nbsp /span /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai font-size: 14px " & nbsp /span 实验室智能平台 /strong /span /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " 首先是流动化学实验室智能平台，该产品为化学合成提供了新方法。通常合成过程是传统的化学反应的方法，这款仪器能实现在流动的过程中进行化学合成。合成过程主要分几个方面——核心部分是反应器单元，跟传统反应器的不同之处是把原来的反应釜变成了一个多层结构的流体模块，使反应器既具备混合功能，也具备换热功能；此外，有一个进料的系统，用于控制化学品，确保反应按照化学计量方法进行；同时，在反应过程中，有专门的温度控制单元，为反应过程所需要的温度提供保障。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 一体化合成平台 /strong /span /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " 第二款产品延续了一样的流动化学的原理，同样具有高效的混合和换热功能。不同的是，首先该产品的合成量，从实验室的公斤级变成几十公斤甚至十几吨的规模；其次是该产品具有两款材质，分别是玻璃材质，和高耐腐蚀性的碳化硅材质。反应过程与上一款产品相同——化学组成通过定量、稳定的系统传递到反应系统上。所不同的是，该产品增加了下游处理功能模块，如液-液分离器，可实现一个化学反应完成之后的瞬间分离，分离的原理是采用膜分离的方法。除了相分离之外，萃取的功能也叠加进去。最后一个部分是在线分析系统，这也是近期发展比较火的技术。因为流动化学反应的速度非常迅速，一天可进行大量的实验，瓶颈问题就是分析。本次带来的是一款核磁在线分析系统，经过几年的发展，核磁共振波谱仪的价位已经从较昂贵到大家可以接受的水平。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " 总体来讲，通过微通道、流动化学、下游的连续分离以及在线分析，最终打造成一体化合成平台。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 高通量工艺化平台 /strong /span /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em " 除了上面介绍的公斤级实验室智能平台和小生产的一体化的平台，康宁公司还带来了千吨甚至万吨级的高通量工艺化平台——G4/GP4平台。该平台仍然延续了流动化学核心原理，但其年通量可以达到2000-3500吨，如果想达到上万吨，只需要将设备进行平行的复制。目前，康宁公司在国内已经成功安装了多套万吨级年通量产能工艺化的过程。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp br/ /p p style=" text-align: center " span style=" text-decoration: underline color: rgb(192, 0, 0) " strong 扫码关注 span style=" text-decoration: underline color: rgb(0, 112, 192) " 【3i生仪社】 /span ，解锁更多生命科学仪器资讯 /strong /span /p p span style=" text-decoration: underline color: rgb(192, 0, 0) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/415c5d94-f090-4afb-98bb-37882206ac14.jpg" title=" 小icon.jpg" alt=" 小icon.jpg" / /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 0em " br/ /p

2019年康宁反应器技术交流年会（第九届）预告 2019 Corning Reactor Technology Annual Conference (9th)2019年3月20-22日，中国×常州聚心引航, 智驱未来2019注定又是非同寻常的一年。对医药和精细化工企业来说，环保安全，工艺升级，节能增效，差异化竞争仍然是不变的主题。但是站在全球经济一体化的舞台上，实验室工艺研发的智能高产化，生产装备和生产工艺的本质安全化，已成为当今新兴化工产业发展的风口。高质量发展已经成为行业发展的共识。如何借助于本质安全、智能化、高质量发展的东风和世界接轨正在成为化工科技人员和企业家头脑风暴的重要内涵。连续制造是2018年医药和精细化工行业最响亮的口号。美国白宫先进制造Bai皮书，美国食品和药品监督管理局FDA的一再重申，已让“连续制造”深入民心。康宁AFR® 微通道反应器技术在中国多家企业已经实现了年通量万吨级的工业化装置的开车以及超过500天的“零放大”、“7/24”的 稳定运行，充分证明了康宁AFR连续生产制造系统多功能可行性和卓越可靠性。这些工业化成功示范，也彰显了中国化工医药企业在创新技术的应用上敢为人先，引领行业的风采。康宁反应器技术平台的使命是聚心引航, 智驱未来。新格局，新动力，专注客户价值2019是康宁反应器技术工业化连续制造“零放大、稳运行”的示范年。康宁将进一步拓展AFR® 实验室多功能研发一体化平台的应用范围，联手世界欧美亚创新研发团队，结合在线监测PAT技术，努力打造先进的实验室多功能智能化合成研发平台。在工业化装置安装数量迅速增长层面，康宁凭借10年来在全球工业化应用积累的宝贵经验，全心全意地专注客户价值，帮助客户完成AFR微通道合成技术从实验室小试到工业化生产的成功转化。2019年3月20-22日，让我们齐聚江苏常州聆听国内外连续流技术大咖对行业趋势、热点和难点的新分享和解读：? 美国麻省理工学院化工系Klavs Jensen教授，院士、康宁国际流动化学和反应器成就大奖获得者再次登台畅谈：计算机系统预测化学合成反应：机器学习与人工智能辅助药物加速开发；? 多名欧美亚连续流技术领域学术带头人：连续流新应用进展和成果? 康宁万吨级连续流工业装置安装和运行体会；? 发布授牌新一批全球康宁反应器应用认证实验室（AQL）? 原料药微通道连续合成cGMP生产论证过程? 化工安监政策新动向和对微反应应用意见? 多家企业康宁反应器应用成果大展示? 颁发2018年度康宁反应器技术应用创新奖? 康宁连续流微反应器高级培训? 更多惊喜现场发布主办方：康宁（上海）管理有限公司 康宁反应器技术中心（中国）会议规模: 600人 会议地点：江苏省常州市武进区香格里拉酒店会议时间：2019.3.20-3.22会议免费：包括会议资料，茶息，午餐和晚宴及各种抽奖活动了解更多会议内容、演讲嘉宾信息和报名信息，请关注公众号：康宁反应器技术。 康宁反应器技术年会是康宁公司对客户的真诚回馈，是康宁专注客户价值实现的重要环节。康宁反应器技术年会是全球连续流微反应技术行业的盛会。世界的大咖云集，高端学术，工业制造，客户现场交流，公开坦诚，精彩呈献。2019年康宁反应器技术年会免费向热爱连续流微反应技术的企业和康宁现有客户开放。不但会议免费，还有各种大奖等着您!

上期讲到分批补料微型生物反应器设计的内部补料策略（点击此处查看），本期将讲述外部补料策略及结论。外部分批补料策略在外部分批补料系统中，基质从外部储器补料。该策略的主要优点是增加了灵活性和过程控制能力。然而，由于补料需要额外的基础设施，外部分批补料系统固有地更复杂且操作成本更高。3.1自动化液体处理系统使用液体处理工作站可以实现高通量采样以及向 MTP 或平行 MBR 中添加液体。例如，RoboLector®包括集成的 BioLector®（mp2-Labs，德国）MBR 筛选平台。自动取样编程为每 24 小时一次。补料和取样均在不中断摇动的情况下实现，从而最大限度地减少对氧气传输的干扰并防止细胞沉降，从而允许获得代表性的样品。与脉冲补料策略相关的关键挑战是缺乏连续的补料供应，这导致细胞代谢中的振荡并限制与工业规模发酵的可比性，在工业规模发酵中，指数补料策略更常用。Jansen 等人于 2019 年开发了一种自动反馈调节的基于酶的分批补料系统(FeedER)。可以通过控制添加来实现定义的指数生长速率。Ambr®平台通过添加泵送液体管线，可以向每个单独的反应器中连续添加液体。克服了间歇补料的局限性，有利于实施连续补料方案和更严格的 pH 控制。Bioreactor48 平台（2mag，德国）与Freedom EVO(TECAN，瑞士) LHS 相结合，以实现分批补料和过程控制。Bioreactor通过 LHS 向含有 β-呋喃果糖苷酶的培养物间歇投加蔗糖，使可代谢的果糖和葡萄糖得以连续释放。对间歇葡萄糖和酶促摄食策略的比较表明，生物量累积非常相似，但是，连续(酶促)摄食增强了 GFP 荧光。DO 振荡在间歇补料培养物中显著更大。3.2 用于分批补料微生物反应器系统的微流体和微型阀技术与自动 LHS相关的一个关键挑战是补料的间歇性。近来，微流体技术已经被实施，其目的在于开发更精确的工业过程的按比例缩小模型。微流控生物反应器系统涉及对小体积流体的受控操作。在 Mardanpour 和 Yaghmae 研究中，使用大肠杆菌作为生物催化剂，在微流控微生物燃料电池(MFC)中以分批补料模式从葡萄糖和尿素产生生物电。为了构建微流控 MFC，使用具有单个微通道的聚甲基丙烯酸甲酯板作为主体，使用镍基阳极和负载铂的碳覆盖阴极作为主体顶部和底部的电极，通过这种方式，亲水性镍表面吸收阳极电解液并促进细胞附着，从而促进生物膜的生长。为了确定最适合再现大型生物反应器波动条件的微流体系统，Ho 等人比较了三种广泛使用的微流体设计。该研究表明，微流体系统的设备设计在定量和灵敏地再现典型工业规模生物反应器中的不均匀性方面起着关 键作用，可能会影响分批补料系统的工艺产率。微流控FlowerPlate 技术最近被用于优化谷氨酸棒杆菌的绿色荧光蛋白(GFP) 生产。Morschett 等人开发了一种高通量、并行化的 pH 控制分批补料培养工作流程，可在线监测微孔板中的生物量、pH 值、DO 和荧光。每排的两个容器中分别加入葡萄糖-尿素补料溶液和 3M 磷酸(单侧 pH 控制)。将具有不同补料策略(脉冲、恒定、指数)的分批补料工艺与标准分批工艺进行了比较。商业微基质(Applikon Biotechnology，荷兰)平台是一种接近连续补料的替代方法，这种方法便于通过微型阀对每种单独的 μBR 进行独立的液体添加。该最先进系统基于标准 24 孔深孔板，工作体积为 2–7mL，具有集成的荧光团 pH 和溶解氧传感器，以及每个单独孔的独立气体和液体添加量。3.3 外部补料策略总结具有自动外部补料和严格控制工艺参数的新型 MBR 技术的最新进展，使得能够更接近地模拟工业规模的生物过程。通过自动化，实验的吞吐量和精确度得到了显著的提高。机器人 LHS 已证明了在微尺度下有效高通量分批补料培养的潜力。它们可以与现有硬件相结合，并易于编程，以实现广泛的实验应用。通过安装液体处理机器人和分析设备，对 Bioreactor 培养平台进行了改造，实现了全自动受控分批补料培养，并具有自动取样和在线样本分析功能。Mühlmann 等人的一项研究也证明了 RoboLector®平台的适应性，为了实现自动补料培养基制备和细胞培养，安装了额外的冷却器、加热器摇动器和真空站。移液操作可以预先编程以执行定义的补料配置文件并以高精度重复多次。LHS 补料的另一个限制是它的间歇性。微流体设备提供连续的补料供应，以更接近地代表工业规模条件。可以使用微流体装置分配小体积，使得它们对单个细胞的研究特别有吸引力。由于对分离细胞的研究允许将细胞内效应与细胞间或群体效应区分开来，因此这可能有利于菌株的发育。具有外部补料和无创在线监测的自动化并行MBR 平台允许在相对短的时间内生成大量高质量数据集。然而，由于高设备成本和广泛的编程要求，投资比更简单的内部系统要大得多。结论在过去的十年中，微量高通量分批补料培养技术取得了长足的进步。已经开发了各种复杂性和硬件要求不同的补料机制，使得流式分批培养越来越容易获得。由于与传统的分批培养系统相比，分批补料系统可以更接近地模拟工业规模条件，因此它们可以最大限度地降低与生物工艺规模相关的风险。尽管成本相对较低且易于实施，在整个培养过程中不可能进行精确的补料速率控制，并且补料通常仅限于单一基质。通过引入外部硬件，可以实现更复杂的补料分布和过程参数(如 pH)控制。自动液体处理机器人可被编程为响应于过程参数与指定设定点的偏差或根据预定义的补料曲线执行液体添加。最近，自动化液体处理机器人的可负担性有了显著提高，然而，为确保其广泛应用，有必要开发标准化操作程序和直观的软件，以便于其简单操作。尽管它们的高精度和灵活性很有优势，因为补料是通过间歇推注进行的，但无法实现工业相关的连续补料曲线。然而，这可以很容易地通过耦合 LHS 和酶控制的补料策略来解决。微流体技术也被开发出来，以便于非常小体积的连续精确补料。通过将自动化的高通量分批补料培养平台与实验的战略设计和基于模型的 优化策略相结合，可以显著增强对过程的理解，同时最大限度地减少实验负担。结合实时数据来重新确定最佳补料添加和工艺控制策略显示出增强生物工艺开 发的巨大潜力。然而，关键工艺参数的在线和在线分析技术应得到改进，以充分发挥基于模型的优化，在大多数情况下，对优化至关重要的底物利用率和产物形成等参数仅限于离线分析。对传统技术（如色谱）的快速在线替代品的开发将特别有利于重新设计实验策略。尽管该综述中讨论的技术显示出高效和低风险生物工艺开发的巨大潜力，但目前自动化培养平台的高成本和复杂性限制了它们的广泛应用。此外，这些技术和方法的标准化对于学术界和工业界的共同使用和接受至关重要，未来的工作还应侧重于开发 FOSS 和 FOSH 以提高可访问性。曼森平行生物反应器分批补料应用曼森采用Watson-malow 400A高精度泵头，16 路补料，平均每个罐有四路补料，蠕动泵流量可设定，连续可调；每个蠕动泵的功能可单独分配，可以作为酸泵、碱泵、补料泵、消泡泵、液位控制泵。信息来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0734975021001944?ref=pdf_download&fr=RR-2&rr=747c4db53ee4ddb1文章来源：本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作供稿排版校对：刘娟娟编辑内容审核：郝玉有博士

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

前沿先进的分批补料微生物反应器可降低扩大规模的风险，并更接近模拟工业培养实践。近年来，已经开发了高通量微量补料策略，无论实验预算如何，都可以提高微量分批补料培养的可及性。该综述探讨了这些技术及其在加速生物过程开发中的作用。扩散和酶控制的补料可实现基质的连续供应，且简单实惠。更复杂的补料曲线和更强的过程控制需要额外的硬件。自动液体处理机器人可被编程为预定义的补料曲线，并具有响应过程参数偏差的灵敏度。研究显示，微流体技术可促进连续和精确补料。将自动化高通量分批补料培养与实验设计和基于模型的优化相结合的整体方法极大地增强了过程理解，同时最大限度地减少了实验负担。为在线优化补料条件引入实时数据可进一步细化筛选。尽管该综述中讨论的技术有望实现高效、低风险的生物过程开发，但自动化培养平台的费用和复杂性限制了其广泛应用。未来的关注点应该集中在开源软件的开发上，减少硬件的排他性。介绍许多公司依赖于不可再生的石化原料以及更复杂工艺的天然产品所需的大量步骤可能会阻碍经济可行性，将可再生原料生物转化为此类天然产物的微生物细胞工厂的建设，引起了人们的极大兴趣。生物工艺开发的初始阶段涉及广泛筛选各种菌株和工艺参数。使用简单的批量微量滴定板(MTP)或摇瓶培养在此阶段仍然很普遍，这主要是由于与实验室规模的搅拌反应器相比，它们的成本相对较低且通量较高。然而，由于体积小和缺乏用于在线监测和控制基础设施，分析通常限于端点分析，限制了过程洞察力。在这种情况下，先进的微型生物反应器MBR 系统越来越多地被采用，其目的是克服这些关键的瓶颈。使用新的混合策略，尽管空间和资源要求显著降低，但仍有可能有效模拟较大的实验室生物反应器。许多装置可以并行运行，便于高通量筛选应用。通过将 MBR 技术与战实验设计(DoE)方法相结合，可以进一步最大化过程洞察力，同时最小化实验负担。DoE 促进了对生物系统中无处不在的因素相互作用的系统评估，以及对设计空间的更广泛探索。为确保工业规模的最佳性能，应在生物过程开发的早期阶段应用 DoE 同时优化遗传和环境。微规模培养和工业规模培养之间的培养策略的主要不一致性可导致在生物过程开发的最早阶段选择次优菌株和过程条件。因此，必须将过程控制策略和分批补料操作纳入高通量筛选，以确保更接近地模拟工业规模的培养条件。最近开发了几种具有内置补料、控制和采样能力的新型 MBR，以克服这一关键瓶颈。已经研究了创新的内部和外部补料策略及其模仿不同常用工业补料策略的潜力，例如脉冲、指数、修正指数和线性补料。内部分批补料策略包括扩散和酶控制的补料，通常涉及由半透膜分开的双相培养基和多糖基质的生物催化分解。通过使用微流体和自动化液体处理系统(LHSs)。这种系统提供了改进的补料控制，允许更有效地模仿工业相关的脉冲、线性和指数进给策略。引入基于模型的优化算法以实时分析过程数据并重新确定最佳培养策略也获得了极大的兴趣，以进一步加快生物过程开发。将新型分批补料 MBR 与统计 DoE 和基于模型的优化策略相结合的整体方法可能是稳健菌株开发和优化的最佳方法。通过对大量遗传和环境因素组合进行战略性高通量筛选，可以确保设计质量，同时监测和控制工业相关工艺参数。与传统方法相比，这种增加的过程洞察力有可能通过减少所需的筛选阶段的数量来大大加快生物过程的开发。内部补料策略在内部分批补料系统中，基质在培养容器内逐渐释放，无需外部补料。这些系统的主要特点是它们与现有基础设施的兼容性。由于不需要先进的微型泵、微流体或液体处理机器人技术，因此可以显著降低成本和复杂性。这种系统通常利用扩散或催化现象。2.1扩散控制补料扩散控制进料涉及将截留的营养物从聚合物吸附剂或通过人工膜缓慢释放。培养基中的营养物质扩散穿过半透性透析膜，然后被细胞利用。Philip 等人 2017年阐明了作为影响补料速率的关键因素的两个参数，储器中的初始基质浓度和膜几何形状。这有助于更好的补料速率控制，并且发现尽管培养体积放大了 100 倍。然而，使用透析膜的扩散控制补料方法的一个主要限制是其对摇瓶培养的限制， 这限制了生产量。Jeude等人2006 年开发了 FeedBead® 技术，这项技术最初也是为了在摇瓶中使用而开发的，但 Scheidle 等人 2009 年证明了 FeedBead® 技术适用于 MTP 应用。Keil 等人于 2019 年开发了一种 MTP FeedPlate® 系统，该系统在每个孔的底部包含一个固定的固体有机硅基质和嵌入的葡萄糖晶体。在这些 FeedPlates® 中，GFP 产量提高了 245 倍。该板以 24、48 或 96 孔形式上市，允许以分批补料模式直接进行高通量培养。然而，培养基 pH、温度和渗透压等外部因素对葡萄糖释放速率有主要影响。因此，使用该技术时，对基质释放速率的精确控制受到限制。2016 年，Flitsch 等人研发了一种改进的 μ-RAMOS 设备，其目的是克服原始设备的瓶颈。更新后的系统在 48 孔 MTP 的每个孔中配备了气体入口和出口阀以及光学传感器，便于对所有 48 种培养物同时进行 OTR 监测。该技术最近被进一步扩展用于 96 孔深孔 MTP，使研究人员能够实现比原始摇瓶规模的RAMOS 系统增加 15 倍的实验通量。Habicher 等人 2020 年证明了最先进的 μ- RAMOS 和 FeedPlate® 对于工程化用于蛋白酶生产的地衣芽孢杆菌菌株的葡萄糖限制培养的兼容性。OTR 的在线监测极大地改善了 MTP 培养物的信息含量，发现其在 MTP 和摇瓶规模下的性能相当。使用该平台生成的数据可用于在开发的最早阶段生成数学模型，从而根据设计原则显著改善了过程质量。Wilming 等人 2014 年使用 96 孔 MTP 开发了一种替代的基于扩散的分批补料系统。每个培养孔通过填充有聚丙烯酰胺水凝胶的扩散通道连接至储层孔，便于每个平板进行多达 44 次平行分批补料培养。用浓缩基质溶液填充储器，以实现逐步扩散驱动补料。通过改变储器中的浓度并由此改变驱动浓度梯度。然而， 发现补料浓度和葡萄糖释放速率之间的关系是非线性的。这种使补料速率微调复杂化的非线性归因于水的反向扩散。尽管如此，板的透明底座提供了与板读取技术兼容的主要优势，例如用于通过散射光测量生物量和荧光的 BioLector 系统(mp2-Labs，德国)。使用该系统证明了大肠杆菌和多形嗜血杆菌菌株的分批补料培养。与分批对照相比，用最佳 300g/L 葡萄糖补料进行大肠杆菌的分批补料培养分别导致生物量和基于黄素单核苷酸的荧光报告蛋白信号增加约5 倍和14 倍。2.2酶控补料淀粉在液体培养基中的溶解度差，需要在原始 EnBase® 工艺中使用固相。为了消除对双相系统的需求，开发了具有完全可溶性聚合物基材的 EnBase® Flo。葡萄糖释放方法与矿物盐和复杂培养基添加剂的精心优化组合相结合，以产生高细胞密度和产品滴度。Glazyrina 等人 2012 年通过在 3mL 至 60L 的范围内培养经工程改造过量生产模型酶醇脱氢酶的大肠杆菌菌株，研究了 EnBase® Flo 系统的可扩展性。在所有测试规模下均实现了相当的增长率和蛋白质滴度，突出了可扩展性。在所有测试规模上都实现了可比的生长速率和蛋白质滴度，突出了可扩展性。EnBase® 系统还提供了在大型生物反应器的初始培养阶段控制葡萄糖释放的额外好处，完全消除了溢出代谢。EnBase® 技术还以方便的片剂形式在市场上销售。该 EnPresso® 系统与 D- optimal DoE 方法相结合，可优化 24 孔板中工程大肠杆菌的缬诺霉素生产。与原始分批培养相比，DoE 驱动的平行分批补料培养策略使缬氨霉素滴度提高了 33 倍。2.3内部补料策略小结扩散和酶控制的补料策略提供了一种相对简单和低成本的方法来模拟更大规模的分批补料过程。它们提供了恒定基质补料的关键优势，但在整个培养过程中通常不可能精确控制补料速率。结果，更复杂(例如指数)的进给曲线不能使用内部补料策略。此外，补料通常限于单一基质，这可能导致培养基中的其他营养物变得有限。特别是基于酶的补料依赖葡萄糖作为碳源，这可能不是所有过程的最佳选择。此外，在此类系统中，酸和碱补料通常是不可能的，从而限制了过程控制能力。曼森平行生物反应器分批补料应用曼森采用Watson-malow 400A高精度泵头，16 路补料，平均每个罐有四路补料，蠕动泵流量可设定，连续可调；每个蠕动泵的功能可单独分配，可以作为酸泵、碱泵、补料泵、消泡泵、液位控制泵。信息来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0734975021001944?ref=pdf_download&fr=RR-2&rr=747c4db53ee4ddb1文章来源：本文由中科院上海生命科学信息中心与曼森生物合作供稿排版校对：刘娟娟编辑内容审核：郝玉有博士

纽约州康宁&中国常州 — 康宁公司（纽约证券交易所代码：GLW）今日宣布其常州制造中心正式投入运营，将为康宁反应器技术有限公司生产连续流反应器 （AFR）。常州制造中心位于江苏省常州科教城园区，将于2020年1月投产并于当季度开始交付产品。这意味着康宁能够更专注于服务亚太地区的医药和化工产业，包括制药、农药、特种化学及精细化工。康宁反应器业务的全球总部也坐落于该园区，并将于2020年投入使用。康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅表示：“对于连续流反应器技术而言，中国在全球市场中的地位首屈一指。 因此，当地通过鼓励制药及精细化工产业智能化绿色化发展，采用更先进、更高效、更安全的生产技术，进一步促进化学品高端智能研发和本质安全生产。这对于连续流反应器技术的全球领导者康宁而言，无疑是一个重要的机遇。” 常州康宁反应器制造中心的落成，意味着康宁能够以更快的速度响应客户需求，为客户提供包括高质量反应器在内的系统解决方案，确保亚太区客户可持续药品及精细化学品的本质安全生产，同时为客户带来更高的产率和效益。康宁反应器技术有限公司常州制造中心利用全球供应链，采用最新的“系统-应用-产品”（SAP）云端数字技术，在亚太地区以智能化的方式制造康宁反应器和配套系统。位于法国的康宁反应器业务团队将继续为全球其他地区提供全面服务。康宁大中华区总裁兼总经理李放表示：“虽然康宁反应器技术有限公司总部位于中国，我们却拥有来自全球各地康宁团队的支持。常州总部集结了四大洲10多个国家的资源，以满足亚太地区客户的需求，确保高效交付产品。” 康宁反应器技术能够在提高化学品加工质量的同时降低安全风险。此外，康宁反应器技术还能节约能源，提高化学合成效率，降低生产成本，减少对环境的影响。相较于传统的间歇式反应器，康宁的连续流反应器可以使传质效率提高至少100倍，换热效能提高1000倍；可实现从化学品的实验室可行性验证到大批量生产之间的无缝对接，适用于制药、特种化学及精细化工行业。

因业务发展需要，美国康宁公司的康宁反应器技术中心（中国）计划招聘数名有机合成工艺开发研究员、工艺开发高级研究员，招聘要求如下：工作职责： 1、根据公司或客户要求，制定项目计划并开展实验，及时完成实验记录和项目报告；2、独立进行文献专利的查询，完成多步化学反应的实验设计、工艺开发；3、熟知实验室常用的分析方法（TLC，GC，HPLC等）以及分离纯化技术，能够独立地进行有机合成实验； 4、良好的实验操作能力，进行实验设备的日常维护、实验室5S管理；5、英语水平良好，可以进行英文文献阅读和日常英文邮件沟通。岗位要求： 1、本科或硕士以上学历，本科5年以上工作经验，硕士2年以上工作经验，有机化学、药物化学等相关化学专业； 2、有有机合成工艺开发经验，能独立进行实验设计和工艺开发； 3、有上进心，责任心，具有团队合作精神、敬业精神和创新精神； 4、有独自解决问题的能力。工作地址： 江苏省常州市科教城 职位优势：员工可以掌握先进的微通道反应器应用技术、工作环境舒适、管理方法先进、职业发展前景广阔 有意者, 请将简历发到reactor.asia@corning.com康宁公司介绍康宁是材料科学领域的全球领先创新企业。160多年来，康宁利用其在特殊玻璃、陶瓷材料和光学物理领域的专业知识开发出的产品不仅开创了新的行业，也改变了人们的生活。在过去的35年，中国就已向康宁提供了优秀的人才资源，他们在当地的技术专长得以将康宁的创新技术引入中国市场。这一伙伴关系取得了卓越的成果。今天，康宁在大中华区的投资额已超过30亿美元，拥有12个生产工厂并拥有4000多名员工。 康宁（中国）公司网址：www.corning.com.cn康宁反应器事业部网址：www.coring.com/reactors

又到了一年一度的七夕节！最近几天，小编夜观天象，明显感受到一股强大的气场——情侣们纷纷蓄势待发，准备在即将开幕的秀恩爱大赛上拔得头筹！康宁反应器也不甘示弱，AFR的仪器纷纷组成最强CPs。强强联手，珠联璧合。你会Pick谁呢？Couple 1：最佳拍档：连续反应+在线分离康宁微通道反应器 & Zaiput 液-液分离器Zaiput流动技术最早起源于美国麻省理工大学。改技术依靠流体表面张力而不是重力，不依赖密度差来实现分离。Zaiput高效液液分离器以流体专利技分离膜为基础，提供不互溶流体的连续在线分离。Zaiput高效液液分离器以流体，分离技术依靠流体表面张力而不是重力，，因此可实现乳液的分离。康宁连续流反应器+Zaiput 高效液液分离器，它们共同合作： 能实现“微反应+微分离”的化工过程全连续。 工艺平台高度自动化，减少人为误差，缩短工艺时间，提高效率，彻底改变传统“一人一个通风橱，一天一个实验”的局面。 无需中试，优化后的工艺实现无缝放大生产。 此外，该平台也非常适用于不稳定中间体或有毒有害物质的合成和分离。真正做到把安全、质量牢牢抓在手中，帮助客户在激烈的市场竞争中保持优势！模范情侣非它们莫属啦！Couple 2：神仙眷侣 连续反应+在线检测康宁微通道反应器 & Magritek Spinsolve® 台式核磁共振（NMR）波谱仪Spinsolve® 台式NMR波谱仪无需使用液体冷却剂和氘代试剂，设计精巧、使用便捷、维护成本低并拥有出色的软件系统，反应器结果瞬间可知，可用于在线分析。与康宁微通道反应器配套使用， 能对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。 并从源头上对化工反应进行深度风险分析，找出问题所在，给出有效的解决方案并在过程中实施监控。康宁与Magritek 共同携手，开创出连续流、智能化工新时代！这对神仙眷侣一定要锁住呀！ Couple 3：天合之作 光化学反应配套康宁G1玻璃反应器 & 康宁高效光源经科学家们精心设计的高效光源系统， 可提供多种单一波长阵列的可调LED光源，满足用户对光化学反应以及特定光源的要求。 光源强度可达100毫瓦/平方厘米。 低温紫外照明技术和高效的液体冷却技术保障了反应运行的安全，延长了LED光源的使用寿命。 康宁G1玻璃反应器与康宁高效光源的结合，成功地为连续流光化学合成领域带来了技术突破。康宁是世界领先的材料科技创新者之一，康宁反应器使用的特种玻璃具有优秀的抗腐蚀性能和良好的透光性。玻璃模块双侧照明，确保光化学合成在分布均匀的紫外光照射下取得更高的收率和生产效率。从G1光化学反应器开发的工艺，可以在康宁G3光化学反应器上无缝放大，实现千吨级连续光化学生产 Lab光化学反应器 G1光化学反应器 G3光化学反应器 康宁反应器祝大家七夕快乐！美好的爱情能让彼此成为更好的人，精妙的仪器组合也能发挥出1+1大于2的功效。康宁十多年来始终专注于微反应技术的创新，致力于帮助化工、制药企业享受微反应技术带来的巨大优势，创造效益。我们不光提供高品质的连续流反应器，同事还提供多学科多领域的设备、技术和技能组合解决方案。康宁反应器技术愿携手大家开创智能化工新时代！以上三对CP中，谁是你心中的最佳CP呢？

/// HABITAT 生物反应器能对多种细胞进行重复性和标准化培养。它集生物反应器、光生物反应器和发酵罐于一体，符合人体工程学设计并可高效运行。IKA 推出一款新的生物反应器。HABITAT 生物反应器能对多种细胞进行重复性和标准化培养。它集生物反应器、光生物反应器和发酵罐于一体，符合人体工程学设计并可高效运行。HABITAT 生物反应器整合了 IKA 核心产品研发能力，在混合、温控、自动化、安全和设计上都实现了创新。HABITAT 作为 IKA 第一款自主研发的生物反应器，该机器在设计和操作上都有显著改善。提供罐盖支架的生物反应器HABITAT 是一款提供支架的实验室生物反应器。支架可让罐盖永远不用放下。马达可挂在支架的侧面，传感器亦可安全存放于支架上。所有这些都确保了符合人体工程学的工作、整洁的实验室台面和更快的组装操作。创新混合模式IKA 工程师开发了一种新的混合模式，专门用于 HABITAT 生物反应器。在Chaotic Mode（混沌模式）下，反应器内容物的混合遵循混沌动力学系统的数学原理。这确保了更快、更有效的混合。单独的 PID 处理器单独的 PID 处理器为实验室反应过程提供控制选项。管理员也不必是有经验的专家。如果温度值被改变，软件就会检查这种改变对过程的影响并进行调控。广泛的应用根据培养细胞的类型，实验室可将 HABITAT 用作生物反应器，或与 IKA 恒温器结合用作发酵罐。通过连接 LED 灯板，HABITAT 甚至变成了一个光生物反应器。在同类生物反应器中，HABITAT 是一款马达尺寸与罐体体积匹配的生物反应器。操作简单易上手从第一次操作开始，可与主机分离的平板电脑和直观的操作软件都让工作变得更容易。HABITAT 的智能校准管理使温度、pH和DO传感器的校准变得简单。软件可存储所有测试条件（反应器尺寸、搅拌器等）和所有测量值。四个集成的蠕动泵有助于收获细胞。因此，整个操作都很简单，学习时间短。长时间的实验可在无人值守条件下安全运行。体验 HABITATHABITAT 现已上市。使用适当的设备也可通过VR虚拟实验室体验 HABITAT 的性能与构造。体验HABITAT，请与我们联系：info@ika.cn，了解更多产品信息。关于 IKA IKA 集团是实验室前处理、分析技术、 工业混合分散技术的市场领导者。电化学合成仪、磁力搅拌器、顶置式搅拌器、分散均质机、混匀器、恒温摇床、移液器、研磨机、旋转蒸发仪、加热板、恒温循环器、粘度计、量热仪、实验室反应釜等相关产品构成了IKA 实验室前处理与分析技术的产品线；而工业技术主要包括用于规模生产的混合设备、分散乳化设备、捏合设备、以及从中试到扩大生产的整套解决方案。IKA 还与全球知名大学和科学家进行着密切的合作, 支持其在科研道路上不断探索。我们致力于为客户提供更好的技术, 帮助客户获得成功。IKA 成立于1910年，集团总部位于德国南部的Staufen，在美国、中国、印度、马来西亚、日本、巴西、韩国、英国、波兰等国家都设有分公司。