胆固醇氨丙基二甲基氨

胆固醇作为具有四环的脂质，是一种难以分解的强促炎分子，可加速动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝炎。高胆固醇是心血管疾病的主要危险因素，目前没有药物能够通过直接促进胆固醇排泄来降低胆固醇。人类遗传学研究发现，功能丧失的去唾液酸糖蛋白受体1 (Asialoglycoprotein receptor 1, ASGR1) 变体与低胆固醇和降低心血管疾病风险有关。ASGR1仅在肝脏中表达并介导血液去唾液酸糖蛋白的内化和溶酶体降解。然而，ASGR1影响胆固醇代谢的机制尚不清楚。2022年8月3日，武汉大学宋保亮团队在Nature 在线发表题为“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”的研究论文。该论文发现Asgr1缺乏通过稳定肝X受体α (liver X receptor α, LXRα) 来降低血清和肝脏中的脂质水平，LXRα上调ABCA1和ABCG5/G8，这分别促进胆固醇转运到高密度脂蛋白和排泄到胆汁和粪便。ASGR1缺乏阻断糖蛋白的内吞作用和溶酶体降解，降低溶酶体中的氨基酸水平，从而抑制mTORC1并激活AMPK，一方面AMPK通过减少其泛素连接酶BRCA1/BARD1来增加LXRα；另一方面，AMPK抑制控制脂肪生成的甾醇调节元件结合蛋白 (sterol regulatory element-binding protein, SREBP1)。抗ASGR1中和抗体通过增加胆固醇排泄来降低血脂水平，并显示出与阿托伐他汀或依折麦布这两种广泛使用的降胆固醇药物的协同有益作用。总之，该研究表明靶向ASGR1可上调LXRα、ABCA1和ABCG5/G8，抑制SREBP1和脂肪生成，从而促进胆固醇排泄并降低血脂水平。胆固醇稳态是通过肠道胆固醇吸收、血浆脂蛋白摄取、从头生物合成以及胆固醇分解代谢和排泄之间的复杂相互作用实现的。迄今为止，降胆固醇药物主要分为三大类：他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR) 的竞争性抑制剂，通过降低胆固醇生物合成和上调低密度脂蛋白 (LDL) 受体 (LDLR) 提高低密度脂蛋白 (LDL) 摄取来降低血浆胆固醇；依折麦布是一种肠道胆固醇吸收抑制剂，通过抑制Niemann-Pick C1样1的内吞作用来阻止胆固醇摄入；PCSK9抑制剂通过稳定LDLR4增加肝脏LDL摄取。尽管这些药物已被广泛使用，但仍有很大一部分患者患有复发性心血管疾病 (cardiovascular disease, CVD)，他们的 LDL 胆固醇水平未能达到指南中推荐的目标水平。最重要的是，这些现有的降胆固醇药物都没有通过直接促进胆固醇分解代谢或排泄来降低胆固醇。mTORC1和AMPK是感知细胞营养和控制新陈代谢的两个主要调节器，它们通过多种机制受到反向调控。尽管AMPK已被提议作为代谢疾病的潜在治疗靶点，但泛AMPK激动剂会导致心脏肥大，从而阻碍其临床应用。除了激活AMPK的组织特异性作用外，细胞AMPK还受药物、营养物质和AMP的不同调节，导致不同靶点的磷酸化。因此，选择性激活AMPK对于在没有副作用的情况下开发药物至关重要。胆固醇通过ABCG5和ABCG8异二聚体排泄到胆汁和肠腔。ABCG5或ABCG8突变导致谷甾醇血症，这是一种以甾醇积累和过早动脉粥样硬化为特征的罕见疾病。小鼠肝脏中过表达ABCG5/G8基因增加了肝胆分泌胆固醇同时降低了血浆胆固醇。ABCG5/G8的表达主要受LXR在转录水平上的调节，LXR的药理激活通过上调ABCG5/G8增加胆固醇流出。然而，LXR也增加了SREBP1（也称为 ADD1），它驱动脂肪酸生物合成基因的表达，导致肝脏脂肪有害变性和高甘油三酯血症。因此，在临床上直接使用LXR激动剂不能用于治疗高胆固醇血症。该研究揭示mTORC1和AMPK可以被ASGR1所调控。mTORC1被去唾液酸糖蛋白的溶酶体消化释放的氨基酸激活，这些氨基酸通过ASGR1介导的内吞作用进入肝细胞。抑制ASGR1会阻断受体介导的内化和随后的去唾液酸糖蛋白的溶酶体消化，从而激活AMPK并抑制mTORC1。这种机制为选择性激活AMPK提供了高度定位的信号。ASGR1的调控LXR的机制模型（图源自Nature ）胆固醇流出通过增加LXRα和ABCG5/G8，LXRα使ABCA1升高，显示更高的高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇和更低的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇，也改善了脂蛋白谱。由于mTORC1抑制和AMPK激活，SREBP1被抑制，因此阻止了脂肪生成。此外，缺失Ttc39b增加了LXRα和ABCG5/G8而没有激活SREBP1，证实ABCG5/G8的表达可以与SREBP1的表达分离。由于ASGR1几乎只在肝细胞中表达，因此靶向ASGR1绕过了泛AMPK激动剂的不良副作用，为肝脏特异性激活AMPK和抑制mTORC1 铺平了道路。总之，该研究提供了一种独特的降低胆固醇的方法，抑制ASGR1会增加胆汁和粪便中的胆固醇排泄，ASGR1的功能丧失变体与降低非HDL胆固醇和减少复发性心血管疾病相关，这提示抑制ASGR1是治疗心血管疾病安全有效的方法。原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3

鸡蛋胆固醇不可怕，降低炎症也有它糖尿病患者早餐吃一个鸡蛋和吃一碗燕麦粥是一样健康的？甚至鸡蛋更健康？College of Agriculture, Health, and Natural Resources的营养学教授Maria-Luz Fernandez的最新研究成果表示鸡蛋可能对糖尿病患者属于更健康的饮食。Fernandez教授和她的同事们得到的证据表明，一个鸡蛋可能不仅属于糖尿病患者饮食中可以接受的类别，它可能会被证明提供意想不到的保护，防止潜在的可能导致心脏疾病的炎症进程。这篇研究发表在最近的Nutrients。Fernandez教授解释说，糖尿病影响了近25万美国人和全球各地多达400万人的生活。糖尿病患者往往需要控制他们的饮食——包括避免高脂肪、胆固醇、钠和糖。大多数糖尿病患者都了解。吃谷物如燕麦片是有好处的。而鸡蛋因为它的胆固醇含量，不属于合适饮食。但Fernandez教授和她的同事们质疑这种假设。不能忽视的事实是：鸡蛋充满了高质量的蛋白质和其他有价值的营养元素；在世界大部分地区市场都有供应，而且容易煮食。此外，它们的味道很好。“鸡蛋含有类胡萝卜素叶黄素和玉米黄素，是天然的色素，能够防止体内氧化应激和炎症，”Fernandez教授表示。研究人员选择了患有2型糖尿病的个体，所有个体都经过医生的诊治，并且病情在良好的控制之下。参与者随机选择每天消耗一个鸡蛋或一碗燕麦粥，并持续五周。再经过三周间歇期。在每个周期结束时，研究人员需要测量的所有主要和次要指标。在13周结束时，研究者发现血浆中总胆固醇，LDL，甘油三酯，血糖，或者其他任何参数的水平在两组之间并没有差异。这很有趣，因为之前的预期结果是燕麦片饮食会比鸡蛋好。而事实证明，两者效果类似。但真正让人吃惊的是，炎症过程的标记物在鸡蛋组的含量是下降的。这一发现的重要意义是糖尿病患者有一个明显特征是具有低度炎症，通过食用鸡蛋，炎症被降低。肿瘤坏死因子（TNF）-α和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平降低。该研究是临床干预实验。不过持续时间短，而且没有包括未经控制的糖尿病患者和有并发症的糖尿病患者。研究人员计划未来会在较长的时间段内测量一个较大的队列

01研究背景在生命科学领域，肠道吸收胆固醇和肝脏合成新胆固醇之间的相互平衡对维持胆固醇的平衡至关重要，然而人们对这些过程的调节机制仍然知之甚少。本期案例研究首次发现并命名了一种肠道激素——Cholesin（肠抑脂素），并揭示了Cholesin在调控机体胆固醇稳态方面的作用和调控机制。Cholesin-GPR146信号轴介导了肠道胆固醇吸收和对肝脏胆固醇合成的抑制作用，这种新发现的激素胆固醇素有望成为防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。下面，让我们一起探究这篇近期发表在Cell的优质文章吧！https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.024IF: 64.5 Q102研究内容近日，清华大学生命科学学院王一国副教授和南方医科大学南方医学院张惠杰教授在国际知名期刊Cell上发表了 “A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism” 的论文。在此项研究中，作者选用NanoTemper公司的Monolith分子互作仪进行其中肠抑脂素受体的验证工作，MST的技术优势不负众望并发挥了重要作用。为了研究GPR146是否是Cholesin的受体，研究团队使用Monolith分子互作仪检测了Gpr146—/—在小鼠组织中Cholesin的结合情况。在Gpr146—/—小鼠的组织和原代肝细胞中，Cholesin的结合完全消失。进一步的实验证实Cholesin与GPR146的结合具有很高的亲和力。根据GPR146的保守性和预测结构，研究团队通过将6个氨基酸与丙氨酸重置生成了GPR146的突变体。与WTGPR146相比，突变体GPR146对Cholesin的亲和力明显降低，并且无法恢复GPR146—/—原代肝细胞与Cholesin的结合。所有这些体外和体内结合实验都证明GPR146是Cholesin的受体。在此验证工作的基础上，科研团队继续开展后续的实验。图1. 微量热泳动技术(MST)定量测定肠抑脂素-His与GPR146 (野生型或突变体)的结合亲和力。蓝色曲线代表的是野生型GPR146与肠抑脂素-His的结合，平衡解离常数是21.34±0.98 nM 红色曲线代表的是突变型GPR146与肠抑脂素-His的结合。平衡解离常数是971.0±91.5 nM。03技术优势在这篇科研工作中，通过微量热泳动（MST）技术检测到野生型和突变型肠抑脂素-His对GPR146结合的验证。该技术对于分子互作亲和力的检测，Monolith系列仪器不依赖于分子量的改变，蛋白用量少，可以在溶液中表征肠抑脂素-His与GPR146的亲和力，十分有利于蛋白的结构平衡。Monolith分子互作检测仪（点击图片 查看更多）