环氧二氢青蒿酸对照品

青蒿素作为全球治疗疟疾的一种决定性药物，现在可能以一种更简便、更经济的方式获得。 青蒿素是由一种名为青蒿（Artemisia annua）的植物自然产生的，并且几个世纪以来在传统中药中都有使用。1972年，药物学家屠呦呦等中国研究人员成功从中草药青蒿中提取抗疟药物青蒿素，拯救了数以百万计患者的生命，并因此于2011年获得美国拉斯克临床医学研究奖。根据世界卫生组织（WHO）提供的数据，2010年有65.5万人死于疟疾，&ldquo 然而尽管青蒿素能够治疗这种传染病，但它的供应链却是一个大问题&rdquo 。 但是一直以来，青蒿素的获得都是一件很不容易的事情。早期是从中草药青蒿找那个提取，但植物所含青蒿素只占很小的比例&mdash &mdash 介于0.001%到0.8%之间。同时由于全球仅有中国、越南等少数国家种植青蒿，这种一年生草本植物产量又不固定，药品青蒿素的价格波动较为明显。而合成青蒿素价格昂贵且工序复杂。结果导致ACTs每个疗程的费用仍然在1美元到2美元之间，这样也就产生了一个问题：那些贫穷的病人往往都会选择价钱便宜但疗效甚微的药物。 然而青蒿还能够产生青蒿酸&mdash &mdash 提取1千克青蒿素会产生10千克青蒿酸。目前由于将其转化为青蒿素成本过高，因此这些青蒿酸往往都被处理掉了。如今，德国波茨坦市马普学会胶体与界面研究所的化学家Peter Seeberger及其博士后Francois Lé vesque表示，他们已经攻克了这一难题。 Seeberger和Lé vesque使用Vapourtec流动合成仪作为合成反应平台，外加紫外照射这样的光化学反应的方式来解决这一问题。整个反应过程中先是通过Vapourtec流动合成仪进行前一步反应，所得到的产物再通过绕在紫外灯上的反应线圈，他们戏剧性地增加了活性氧的产量。首先，青蒿酸被还原为左旋二氢青蒿酸。随后这种产物与氧一道被泵入管道，并在那里混合；光照会活化其中的氧，进而产生青蒿酸前体。*，研究人员向化合物中添加三氟乙酸，并*产生青蒿素。经提纯后，其产量可达40%。研究人员在本周的《应用化学》杂志上报告了这一研究成果。 Seeberger在1月17日于柏林市举行的发布会上表示：&ldquo 整个过程仅需时4.5分钟。&rdquo 他展示了一个手提箱大小的反应系统原型，&ldquo 利用这种小装置，我们现在每天能够生产800克青蒿素&rdquo 。他补充说：&ldquo 3个月后，我们希望能够日产2千克青蒿素。&rdquo Seeberger已为这项技术申请了*。&ldquo 这只是一个开始。&rdquo 他希望这一发现有助于从植物中提取更多的青蒿素。 有关使用Vapourtec流动合成仪进行该反应的视频： http://www.3sat.de/mediathek/?display=1&mode=play&obj=28901 有关该反应过程的更多实验细节介绍： http://www.mpg.de/4984709/artemisinin_malaria?filter_order=L 更多产品请登陆德祥官网：www.tegent.com.cn 德祥热线：4008 822 822 联系我们(直接用户) 联系我们(经销商) 邮箱：info@tegent.com.cn

药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。一、概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。二、对照品来源1、所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。2、申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。3、直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。三、对照品（标准品）标定的技术要求1、创新药物应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其变色敏锐，并用电位法校准其终点颜色；（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴定法的计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。标定结果要根据3个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结果，并报告可信限。如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的原料，色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品（标准品）的换代和量值传递。用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多组份抗生素，其组份比例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一组份纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量值传递的恒定。仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的要求一般可适当降低。杂质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究资料，应具备较高的纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。2、其他类别药物用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工作标准品为基准标准品进行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生物检定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂量和剂距选择、缓冲液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线测定法（3.3）”法进行可靠性测验及效价计算。对照品是质量标准的重要组成部分，从日常工作中发现，研发单位在对照品的制备、研究、标定、使用及保存过程中，仍存在部分问题。作为对照品，其研究工作的质量以及质量标准的高低直接影响新药研究的质量，对其提出技术要求是为了保证药品的质量控制与新药研究的结果准确有效，需重视起来。

p style=" text-indent: 2em " 屠呦呦团队放“大招”了！针对近年来青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题，屠呦呦及其团队经过多年攻坚，在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新突破，于近期提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案，并在“青蒿素治疗红斑狼疮等适应症”“传统中医药科研论著走出去”等方面取得新进展，获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。 br/ /p p style=" text-indent: 2em " 自屠呦呦发现青蒿素以来，青蒿素衍生物一直作为最有效、无并发症的疟疾联合用药。然而，世卫组织最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示，全球疟疾防治进展陷入停滞，疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前疟疾感染率和死亡率下降40%”的阶段性目标将难以实现。究其原因，除对疟疾防治经费支持力度和核心干预措施覆盖不足等因素外，疟原虫对青蒿素类抗疟药物产生抗药性是当前全球抗疟面临的最大技术挑战。 /p p 　　世卫组织和东南亚国家的多项研究表明，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等大湄公河次区域国家，对疟疾感染者采用青蒿素联合疗法（“青蒿素药物”联合“其他抗疟配方药”疗法）的三天周期治疗过程中，疟原虫清除速度出现缓慢迹象，并产生对青蒿素的抗药性。 /p p 　　“青蒿素联合疗法是目前世卫组织大力推广的一线抗疟疗法，是当前全球抗疟的最重要武器。一旦疟原虫普遍对其产生抗药性，后果将十分严重，全世界科学家都非常担心‘青蒿素抗药性’进一步恶化。” /p p 　　屠呦呦认为，要想破解“青蒿素抗药性”难题，就必须搞清楚青蒿素的作用机理。屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚说，青蒿素在人体内半衰期（药物在生物体内浓度下降一半所需时间）很短，仅1至2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为三天，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至 8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性，使青蒿素联合疗法出现“失效”。 /p p 　　经过三年多科研攻坚，屠呦呦团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面终获新突破，提出新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，疗效立竿见影。 /p p 　　国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》近期刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案，引发业内关注。 /p p 　　屠呦呦认为，解决“青蒿素抗药性”难题意义重大：一是坚定了全球青蒿素研发方向，即在未来很长一段时间内，青蒿素依然是人类抗疟首选高效药物；二是因青蒿素抗疟药价格低廉，每个疗程仅需几美元，适用于疫区集中的非洲广大贫困地区人群，更有助于实现全球消灭疟疾的目标。 /p p 　　“全球疟疾防控与中国政府提出的构建人类命运共同体的行动倡议主旨高度一致。”世卫组织全球疟疾项目主任佩德罗· 阿隆索说，“截至目前，青蒿素联合疗法治愈的疟疾病患已达数十亿例。屠呦呦团队开展的抗疟科研工作具有卓越性，贡献不可估量。” /p p style=" text-align: center " 　　 strong 青蒿素治疗红斑狼疮：一期临床试验结果谨慎乐观 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 记者了解到，在“青蒿素抗药性”研究获新突破的同时，屠呦呦团队还发现，双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。 /p p 　　中国工程院院士、中国中医科学院原院长张伯礼称，传统治疗红斑狼疮只能使用免疫制剂保守治疗，难以根治且存在继发感染等风险。 /p p 　　根据屠呦呦团队前期临床观察，青蒿素对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率分别超90%、80%。佩德罗· 阿隆索肯定了这种可能，同时他也认为，必须进一步根据国际标准，经周密设计和严格实施的临床试验才能得出最终结论。 /p p 　　国家药品监督管理局《药物临床试验批件》显示，由屠呦呦团队所在的中国中医科学院中药研究所提交的“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应症临床试验”申请已获批准。昆药集团股份有限公司作为负责单位开展临床试验。 /p p 　　昆药集团医学经理薛乔介绍，在屠呦呦团队的指导下，该临床试验一期于2018年5月正式启动，设计样本共120例，由北京协和医院、北京大学第一医院、内蒙古医科大学附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、安徽医科大学第一附属医院、山东大学齐鲁医院等全国15家牵头单位共同参与开展。 /p p 　　“报名参加该临床试验的中外患者约500人，经过‘疾病活动性评分’等多流程严格筛选，首批志愿患者已入组开展试验。”薛乔透露，“从目前情况看，志愿患者没有发生非预期不良事件。” /p p 　　屠呦呦说：“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。” /p p 　　记者了解到，临床试验一般共三期，二、三期试验样本量更大，至少还需7到8年。若试验顺利，预计新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。 /p p 　　青蒿素等传统中医药科研论著有望首次纳入《牛津医学教科书》 /p p 　　记者从中国中医科学院获悉，由屠呦呦团队成员、中国中医科学院研究员廖福龙等专家撰写的青蒿素等传统中医药科研论著，有望首次纳入即将再版的国际权威医学教科书《牛津医学教科书（第六版）》。业界认为，这将成为中医文化“走出去”的重要实践成果。 /p p 　　据廖福龙介绍，题为“传统医药的典范——中医药”的章节已完成定稿，分为“什么是传统医药”“青蒿素等中药发现史、作用机理和临床应用”“中医药整体观与辨证论治”和“传统医药便廉可及”四大部分。今年4月，该书出版方牛津大学出版社已启动校对工作，将于今年下半年再版。 /p p 　　《牛津医学教科书》主编考克斯教授说，对传统中医药论著即将纳入该教科书感到高兴。他说：“中医药章节既重要又具深度。这一切都是中国科学家杰出努力的结果。” /p p 　　佩德罗· 阿隆索等权威专家认为，屠呦呦团队在传统医学和现代医学之间架起一座桥梁，让中医疗法不仅在中国广泛应用，而且因有效治疗而被越来越多的国家认可。希望中国科学家在青蒿素研究的国际舞台上继续发出更多声音。& nbsp /p