细叶青蒌藤醌醇对照品

药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。一、概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。二、对照品来源1、所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。2、申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。3、直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。三、对照品（标准品）标定的技术要求1、创新药物应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其变色敏锐，并用电位法校准其终点颜色；（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴定法的计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。标定结果要根据3个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结果，并报告可信限。如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的原料，色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品（标准品）的换代和量值传递。用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多组份抗生素，其组份比例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一组份纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量值传递的恒定。仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的要求一般可适当降低。杂质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究资料，应具备较高的纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。2、其他类别药物用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工作标准品为基准标准品进行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生物检定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂量和剂距选择、缓冲液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线测定法（3.3）”法进行可靠性测验及效价计算。对照品是质量标准的重要组成部分，从日常工作中发现，研发单位在对照品的制备、研究、标定、使用及保存过程中，仍存在部分问题。作为对照品，其研究工作的质量以及质量标准的高低直接影响新药研究的质量，对其提出技术要求是为了保证药品的质量控制与新药研究的结果准确有效，需重视起来。

精准药物分析的工作，离不开稳定的分析系统和可靠的标准物质（标准品/对照品等）。标准物质具有复现、保存和传递量值的基本作用，对实现测量结果的溯源性，保证测量结果在时间与空间上的连续性与可比性，进而确保测量结果的准确可靠、有效与国际互认具有关键作用。 岛津为制药行业客户提供稳定可靠的标准品/对照品制备解决方案：制备液相系统（Prep LC）、质谱引导的制备液相系统（MS-trigger Prep LC），超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）、制备超临界流体色谱（Prep SFC）。 超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）可在线完成从分离、浓缩、纯化到回收的制备全过程。 2020年，中国药科大学药物分析系吴春勇博士于新药仿药CMC实操讨论群进行了精彩而全面的主题分享，并发表在“新药仿药CMC实操讨论”公众号，经过“新药仿药CMC实操讨论”的授权，在此分享吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》。 概述案例 对于吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》，新药仿药CMC实操讨论群也进行了较为热烈的探讨。PPT正文后续延申的讨论内容如下（基本按照时间先后顺序列出）。 沈晓斌博士（前FDA资深审评员，FDA报批咨询顾问）：very nice.吴博士论述的非常全面、非常细。我们就说比如说在FDA做review的时候呢，我们个人不会接触那么全面，各种各样的方式，这个标准品的这个去就是抽点它的含量呀，就是拿到他的COA，通常不会把各种方法都是看过一遍的。 就是它这个PPT呢，把所有的东西都给想细细的捋了一遍，个人觉得就是这是一个对知识体系的全面的补充，有些东西，因为你以前没有接触过，你不会考虑那么细，当在FDA的时候你看到的是公司怎么做，然后你来评估他是否合理，是否可以接受，或者跟FDA的现有要求，来评估。 想要就说一点，FDA本身他不去说去该怎么去定量，这个标准品他只是负责审评，就是评审你（的资料），外界可以自己去建议你想要的方式，但是你要有足够多的科学依据，然后他（FDA）来评估是否可以接受，就是完全靠自己来论述清楚。 另外就是说国内看起来，这个我以前对国内这个没有太多的，而且也没有特别去关注，因为我这个工作最早才从FDA报批方面的东西，吴教授这个主题一讲，觉得国内在有些方面其实要求是似乎是比USP、FDA的要求更细更多一些，有一种感觉就是弯道超车已经超了，在有些方面实际上是做的更好。只不过，过去这些年，西方就是设定了这种既定的质量标准，那其他国家，就因为你要照着西方去做仿药嘛，你就必须根据他的规则来走，更多的是这方面的区别。 孙亚洲老师（长沙晶易首席科学家）：意见1：研发人员买的非法定对照品，外标法测定杂质含量时，很多人直接采用了COA的赋值，也直接采用相应的测定结果订入了标准，有些不妥。包括批检验，最初的朔源需要是法定对照或者经过标定的对照品。 意见2：在吴博士的ppt中，对于非法定来源的如百灵威，sigma等买到的杂质对照品，拿到后是否需要再行进行研究工作或者分析一下是否存在风险，似乎没有提出来。这个问题建议大家是否深入思考一下。 群主补充：只有经过标化赋值且可溯源（过程，方法，验证）的，风险才是最低的。 群主补充：尽管杂质测定中，如5%的误差是可以接受的（这属于科学性的范畴）；但不等同于对照品/标准品可以草率拿来，草率采用他人的赋值，这完全是两个范畴。也许某份杂质对照品中含水量10%，无机成分包括前处理过程带来的硅胶等30%，若草率定量，杂质的真实含量会被低估如40%。 沈晓斌博士：同意以上的观点。 群友1：通过药品杂质的公司购买的对照品，我们就碰到了，欧美的一家知名公司提供的对照品结构出现偏差，我们通过多次比对都无法拿到和代谢产物吻合的结果，多次交涉和讨论之后才发现该公司的产品是另外一个同分异构体。 吴春勇博士（中国药科大学药物分析系副教授）：看来概率虽然小，这个问题还是客观存在的。 沈晓斌博士：提供化合物的公司没有责任和义务。使用者必须做该做的来证明给监管机构标准品的使用是合理的。 刘国柱博士（长沙晨辰医药创始人、技术总监）：我请教吴博士一个问题，目前国内杂质对照品市场非常混乱，大部分购买的杂质对照品都是经几手倒卖才到厂家手里，对照品塑源存在问题，谱图与赋值真实性也存在问题，请问对此引入的风险有何看法？ 群友2：在购买对照品的时候，在COA的同时能否得到该合成方法的信息，这个在技术层面上是有难度的。没有哪个合成公司愿意提供产品合成路线给对方的。 群友3：好多杂质对照品本身不稳定，需要在-20℃保存，有可能在运输过程中就发生了变化，拿到的第一时间应该进行确认，遇到好几次这种情况。 吴春勇博士：在现有的条件下，购买的商业化对照品全部自己赋值，实践上还是存在相当的困难，成本上也没法控制。所以我个人观点：1）尽量选择知名公司；2）自己对风险进行评估，尤其是校正因子与各国药典不同，或者结构上与待测药物的生色团类似，分子量相当，校正因子却有显著不同。 【插话：知名公司依旧有风险或风险大】 是的，分享的那个案例，购买公司是业界相当知名的！ 群友4：购买杂质时能同时获得合成信息的可能性非常小，最多提供四大谱（还不带解谱的），那就需要公司内部有比较强大的解谱能力，有碰到过解谱结果和供应商提供的不一致的情况，所以购买“商业化”的杂质对照风险是很大，市场良莠不齐，缺乏有效的管控。 群友5：我们碰到问题的那家公司就是业界知名对照品公司，也有出失误的概率。 刘国柱博士：另请教吴博士及大家一个问题，目前国内许多企业对于杂质对照品的结构确证，很多时候都只做了质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维；而事实上不做二维NMR谱，NMR信号是无法归属的，从而不足以确定杂质结构，有可能确证的结构是错的；请问这个问题大家如何看待？ 吴春勇博士：我个人只要做结构确认，一定做二维。 刘国柱博士：那我和您观点一致，强烈呼吁大家做结构确证一定要做二维。 购买的杂质对照品一般只提供质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维与结构解析；在此习惯引导下，国内许多企业自已做杂质结构确证也只做个质谱与NMR氢谱与碳谱，个人观点这是存在风险的做法。 代孔恩（安士研发总监）：法规有明确规定必须这么表征，很多标准品量很小，做全应该不容易。【插话：情况多，复杂，没法一刀切】 黄常康博士（南京百泽医药创始人）：有些杂质是定向合成的，或者是有文献数据的。我觉得根据实际情况来判断需不需要。不用二维定不了结构的，该做就做，有些简单的杂质，其实氢谱已经足够了，质谱只是多一个证据。 自己做的话，还需要加上做结构确证的杂质的钱，很多时候会差很多。 群友6：对照品的检测分析，既要有普遍性的，也要特殊性的，这个普遍性与特殊性的界点怎么界定，很难有一个文件化的说法。 以上讨论内容来源： 新药仿药CMC实操讨论公众号

近日，VOCs及甲烷泄漏检测红外热成像仪（OGI）及探测器工程技术中心（以下简称“技术中心”）在嘉兴经济技术开发区科创标杆企业——浙江焜腾红外技术股份有限公司（以下简称“焜腾红外”）正式挂牌成立，技术中心揭牌仪式在嘉兴长三角高层次人才创新园隆重举行。该技术中心专门设在浙江焜腾红外技术股份有限公司企业内，利用焜腾红外的技术平台进行技术研发和创新，基于焜腾红外的核心芯片技术，探索新的有毒有害及温室气体排放监测的技术监测手段。同时，焜腾红外董事长詹健龙先生担任该技术中心主任。揭牌仪式上，中国石油化工技术装备专业委员会理事、专委会秘书长丁武先生与浙江焜腾红外技术股份有限公司董事长总经理詹健龙共同为技术中心揭牌。技术中心揭牌该技术中心设在焜腾红外具有深远的意义，焜腾红外将通过积极创新和实践，与各行业共同推进并提高我国的VOCs及甲烷泄漏探测技术在环保和工业领域HSE（健康、安全和环境）中的应用创新发展，并拓展VOCs及甲烷泄漏探测技术在电力、煤矿、天然气储运、农业等各个行业的应用，为全面提升新质生产力、为国家双碳战略作出贡献。下一步，焜腾红外将进一步勇于创新，大胆试点，联合产学研各个领域的专家学者一起合作、一起探讨并实践这一新技术在各行各业中的应用，用科学创新提升运营管理水平。 焜腾红外董事长詹健龙发表主旨演讲揭牌仪式上，浙江焜腾红外技术股份有限公司董事长詹健龙先生为广大来宾献上了主题为【制冷红外热成像芯片技术在石油石化行业VOCs及甲烷泄漏监测中的应用】的精彩主旨演讲。特邀嘉宾中国工业环保促进会副秘书长兼化工委员会主任李小平先生、华东理工大学资源与环境工程学院党委书记修光利教授、中石化（大连）石油化工研究院有限公司环保所副所长陈中涛先生等专家学者也分别围绕“双碳”背景下VOCs污染防治新要求、挥发性有机物监管政策进展和监测检测技术发展、VOCs及异味无组织排放监控、预警与溯源等主题进行了精彩的发言。目前，焜腾红外自主研发和生产的制冷型中波、长波气体泄漏探测器可有效监测到一氧化碳、二氧化碳、甲烷、乙烯、氨气、六氟化硫等400多种VOCs气体。焜腾红外自主研发生产的中波标准款（550 g）、小型款（350 g）、微型款（260 g）等不同规格的制冷红外气体泄漏探测器，波段在3.2-3.5 μm、4.2-4.4 μm、4.5-4.7 μm，像元间距为320*256（30 μm）640*512（15 μm），NETD≤15 mk@25℃；制冷型长波标准款及小型款红外热成像气体泄漏检测仪，波段在10.3-10.7 μm和7-10.7 μm，像元间距为320*256（30 μm）640*512（15 μm），NETD达25 mk@25℃；中波、长波气体泄漏探测器均采用高端制冷型高工作温度（HOT）二类超晶格（T2SL）红外探测器，以图像形式快速发现甲烷、一氧化氮、二氧化硫、乙烯、六氟化硫、氨气等气体的泄漏，适用于开放空间的泄漏检测，能远距离、大范围快速筛查电力、石化、化工生产储运装置的泄漏，并能精准定位泄漏或排放源头，极大提升泄漏检测的效率，具有视频录制、拍照和语音录制功能，便于监督执法现场取证。 焜腾红外的气体泄漏检测热像仪、气云成像遥测仪、在线式VOCs红外气体泄漏可视化监测系统等系列产品均已上线，探测终端内采用高灵敏度高工作温度T2SL中波制冷红外焦平面探测器，通过有线网络可实时观测VOCs气体泄漏状态的双光图像，系统适用于工业领域VOCs气体泄漏的实时在线检测，例如炼油厂、海上油气开采平台、天然气存储运输场所、化工化工业、生物气体厂、发电站、农业等。焜腾红外的机载式VOCs气体泄漏可视化巡检系统，搭载了先进的自主量产制造的小型化高工作温度T2SL探测器，可对甲烷等400多种挥发性有机物VOCs的泄漏进行检测，快速实时捕捉到VOCs类气体的泄漏。红外热成像仪（OGI）及探测器在各行各业的广泛应用另据悉，7月31日国新办举行的新闻发布会上，财政部副部长王东伟表示：随着我国经济转向高质量发展阶段，亟需改革环境保护税，将挥发性有机物（VOCs）纳入征收范围。这一改革将进一步促进全社会、各行业对于VOCs污染防治的共同关注。焜腾红外紧跟国家政策导向和社会发展趋势，本次技术中心成立后，焜腾红外将充分用好这个技术平台，广泛联合产学研和应用领域各路专家学者，共同推进国产化有毒有害及温室气体排放监测手段和解决方案，进一步促进VOCs及甲烷泄漏检测红外热成像技术的研发、探讨与应用，提升红外热成像技术与探测器工程技术的研发生产能力与综合应用实力，为国家双碳战略助力，为各个行业的安全生产和生态环境保护事业做出不懈的贡献！焜腾红外是国内仅有的几家集生产与研发制冷型红外热成像芯片、探测器组件及激光芯片于一体的国家高新技术企业、国家级专精特新"小巨人"企业，始终坚持立足自主研发制冷型红外芯片技术,聚焦我国在红外芯片核心器件领域的"卡脖子"问题,突破核心关键技术,专注于红外热成像技术在VOCs工业废气治理领域的应用。为实现高端进口装备国产替代，振兴民族工业和能源行业绿色低碳发展作出了新的贡献。焜腾红外现已完全掌握高工作温度（HOT）制冷型二类超晶格（T2SL）光学气体成像红外探测器这一核心技术并真正实现量产。该技术通过了浙江科技评估和成果转化中心的科技成果鉴定：攻克了T2SL材料外延生长、器件结构设计、芯片制备工艺及探测器规模化工艺等方面“卡脖子”关键技术，在Ⅱ类超晶格材料结构的优化设计、器件制备、高真空封装处于国内领先水平，其中120K高温工作制冷探测器技术属国内首创，填补了国内空白。