腔体相互作用

高校及科研院所重大科研基础设施和大型科研仪器是国家科技基础条件资源的重要组成部分。但由于管理模式及制度，生物大分子相互作用仪等科学仪器设备不对外开放，大多养在“深闺”，大量科研资源潜能没有得到充分发挥。为解决此问题并加速释放科技创新的动能，中央及各级政府在近几年来制订颁布了关于科学仪器、科研数据等科技资源的共享与平台建设文件。2021年1月22日，科技部和财政部联合发布《科技部 财政部关于开展2021年度国家科技基础条件资源调查工作的通知（国科发基〔2020〕342号）》，全国众多高校和科研院所将各种科学仪器上传共享。仪器信息网对平台高校和科研院所上传的生物大分子相互作用仪的品牌、型号、应用领域等进行统计分析，在一定程度上可反映科研领域中生物大分子相互作用仪的市场现状。希望能帮助正在选购仪器的同学，或苦于寻找仪器共享平台的科研工作者，或对此类仪器市场感兴趣的工作人员。（注：本文搜集信息来源于重大科研基础设施和大型科研仪器国家网络管理平台，不完全统计分析仅供读者参考）。国产缺席，100%进口统计高校和科研院所在全国仪器共享平台上传的数据，截止2021年6月3日，平台上生物大分子相互作用仪的总数量为173台，其中美国Cytiva、德国Sartorius和NanoTemper三家市场占有率超9成，其中，美国Cytiva独自占比58%；Sartorius占比26%，排名第二；NanoTemper占比7%，排名第三。在高校和科研院所中占据优势地位。除此之外，美国Plexera、Biosensing Instrument、Reichert、加拿大Nicoya、法国HORIBA scientific等品牌在市场上也占据少量份额。近年来，生物大分子相互作用仪市场参与品牌日益增多，技术路线多样，产品日趋多样化，市场迎来“百花齐放”的新局面。但本次调查中未出现国产品牌。全国共享生物大分子相互作用仪品牌分布全国共享生物大分子相互作用仪产地分布从全国共享生物大分子相互作用仪型号分布来看，最受高校和科研院所青睐的型号为美国Cytiva的Biacore T200、其次是德国Sartorius的Octet RED 96和美国Cytiva的Biacore X100，仪器共享数量分别为45台、32台和31台。热门型号top10中还包括Biacore 3000、Monolith NT.115、Octet K2、Biacore 8k、PlexArray、Octet QKe和Biacore T100，其中Monolith NT.115和PlexArray分别属于德国NanoTemper和美国Plexera。全国共享生物大分子相互作用仪热门型号top10从调查结果来看，高校和科研院所用的生物大分子相互作用仪被进口品牌垄断。一方面是出于科研需求，科研团队需要采用精度更高，技术更先进的高端仪器，而大部分国外高端科研仪器水平相对较高，因此导致了目前的垄断局面。另一方面，是国产仪器起步相对较晚，国内整体的制造技术水平较欧美发达国家落后一截。资源分布不均，北京独占鳌头统计高校和科研院所在全国仪器共享平台上传的数据发现，平台上生物大分子相互作用仪所属学科领域的分布以生物学、药学、基础医学和化学为主，其中生物学独占鳌头，占比达61%。此外，生物大分子相互作用仪在临床医学、中医学和中药学和食品科学技术等领域发挥越来越重要的作用。全国共享生物大分子相互作用仪学科领域分布全国共享平台上生物大分子相互作用仪涉及27个省份、直辖市、自治区。北京以38台的生物大分子相互作用仪数量高居榜首，其次是山东、上海、江苏、辽宁、湖北和广东，生物大分子相互作用仪数量分别17台、14台、13台、12台、12台12台。从全国共享生物大分子相互作用仪分布图不难看出，仪器资源集中分布在高等教育强省，这一方面与各省份的高校数量和质量有关，另一方面则是受到国家科研经费的制约。共享平台的开放正是为了解决仪器资源分布不均的问题，提升科研设施与仪器服务能力。全国共享生物大分子相互作用仪单位分布此外，共享生物大分子相互作用仪的单位共涉及128所高校及研究院所，且985和211高校的仪器资源更强，其中，共享生物大分子相互作用仪数量超过2台的单位有10所，分别是北京大学、南京中医药大学、厦门大学、大连医科大学、南京农业大学、山东大学、山东省科学技术厅、四川大学、中国科学院生物物理研究所和中国科学院微生物研究所。北京作为共享生物大分子相互作用仪最多的地区，涉及25所高校及研究院所，且科研院所的数量比高校多。全国共享生物大分子相互作用仪数量超2台的单位北京25所全国共享生物大分子相互作用仪单位更多生物大分子相互作用仪器信息，请点击：小编精选|大分子相互作用仪导购篇 or 技术流派解析：带你重新认识大分子相互作用仪

中国科学技术大学中国科学院微观磁共振重点实验室彭新华教授、江敏副研究员等在量子精密测量和检验超越标准模型领域取得重要进展，利用自主研制的量子自旋放大技术实现了对一类超越标准模型的宇称破缺相互作用的超灵敏检验，实验结果提升国际纪录至少5个数量级，弥补了现有天文学观测的空白。相关研究成果于1月6日以“Search for exotic parity-violation interactions with quantum spin amplifiers”为题在线发表于国际学术期刊《Science Advances》上[Sci. Adv. 9, eade0353 (2023)]。粒子物理标准模型是20世纪物理学建立的最伟大的模型之一。然而，尽管标准模型取得了巨大的成功，但许多物理现象如暗物质、暗能量、中微子振荡、正反物质不对称性等无法被很好解释。为此，许多理论预言了可能存在超越标准模型的新轻玻色子，如轴子、暗光子、Z玻色子等，其可以作为暗物质的候选粒子，补充现有的标准模型理论。这些新粒子的能量可能跨度几十个量级的范围。对于低能区的新粒子 (远小于1eV)，更加凸显出粒子的波动性，它们的德布罗意波长甚至要比现在的大型对撞机还要大，因此不适于使用粒子对撞器与加速器等高能装置进行研究。量子传感器如原子磁力仪、原子钟弥补了高能装置对这类超轻暗物质候选粒子的探测空白，但因这些新粒子与标准模型内粒子的相互作用十分微弱，亟需一种高灵敏度的量子传感器对标准模型外的新物理进行研究。图1 检验新相互作用的实验装置和相应的磁探测灵敏度。 　彭新华教授研究组利用近期发展的量子自旋放大器技术(图1A)[Nat. Phys. 17, 1402–1407 (2021)]，实现了对待测磁信号2个数量级的放大(图1B)，并将其应用于超越标准模型的新粒子与新相互作用的搜寻，在国际上提出了“蓝宝石”研究计划，英文缩写SAHPPHIRE(SpinAmplifier for Particle PHysIcs REsearch)。该计划的首批实验约束了一种由Z玻色子诱导的自旋相互作用，如图1C所示，此类奇异相互作用是宇称不守恒的，其强度正比于自旋源内的电子自旋数量。因此本实验采用了两个原子气体室，一个利用惰性气体氙原子作为自旋传感器，一个利用碱金属铷原子作为自旋源。自旋源内的碱金属原子通过激光泵浦实现约1014的电子极化自旋数量，并由泵浦光间断极化，从而产生一个交流的震荡奇异场作用于量子自旋传感器上，并被进一步放大和探测。相较于其他应用于新物理搜寻的共振技术，量子自旋放大器中的铷原子充当嵌入式磁强计，实现了惰性气体氙原子的连续极化和原位测量。相比之下，原位测量提供的一个显著优势是由于大费米接触放大因子而增强核共振信号。此外，由于氙核自旋通过与极化铷原子的自旋交换碰撞而连续极化，自旋放大器可实现对奇异场的连续搜索。由于这些独特的优点，自旋放大器更适用于奇异相互作用的超灵敏连续波检测。正因如此，本实验对电子与中子之间的宇称破缺奇异相互作用的约束较国际前沿实验界限提高了5个数量级(如图2A)，且对中子与质子之间的奇异相互作用进行了首次探索(如图2B)。不仅如此，SAPPHIRE计划仍有很大的性能提升空间，研究人员提出利用K-3He自旋放大器与固体自旋源，有望将对此类奇异相互作用的实验约束界限进一步提升8个量级。 图2 新奇相互作用实验界限。审稿人对这一工作有高度评价：“The result is a clearly a major improvement for the field”(该领域的一个重大提升)，“What is particularly remarkable about these results is that they have established strong new constraints, which have improved prior bounds by several orders of magnitude, in a region of parameter space where there are little or no constraints from astrophysics ”(该实验最引人注目的是在一个几乎没有天体物理学约束的参数空间区域建立了强有力的新约束，将先前的约束提高了多个数量级)。这一成果展示了SAPPHIRE计划下量子精密测量技术与粒子物理学研究的有机结合，有望激发宇宙天文学、粒子物理学和原子分子物理学等多个基础科学的广泛兴趣。中国科学院微观磁共振重点实验室博士研究生王元泓和黄颖为该文共同第一作者，彭新华教授和江敏副研究员为该文共同通讯作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委和安徽省的资助。

大家好，本周为大家分享一篇发表在Nat. Struct.上的文章，Towards a structurally resolved human protein interaction network，该文章的通讯作者是瑞典斯德哥尔摩大学的Petras Kundrotas、Arne Elofsson和欧洲分子生物学实验室的Pedro Beltrao。蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）的表征对于理解形成功能单位的蛋白质组和细胞生物学研究的基础是至关重要的。同时，蛋白质复合物的结构表征是理解蛋白质的功能机制、研究突变的影响和研究细胞调控过程的关键步骤。最近，基于神经网络的方法已经被证明了准确预测单个蛋白质和蛋白质复合物的结构的能力；然而，其在大规模预测人类复杂结构中的应用尚未得到有效测试。在此，本文测试了应用AlphaFold2在预测人类蛋白质相互作用结构上的潜力和局限性，并通过实验提示了界面残基中潜在的调节机制。除此之外，本文还提供了使用预测的二元复合物来构建高阶组装的案例，以此拓展了对于人类细胞生物学的理解。人类蛋白质相互作用的结构预测本文基于AlphaFold2的FoldDock管道对65484对来源于HuRI与hu.MAP V.2.0数据库中实验测定的PPIs的结构进行预测。文章合并了一个pDockQ分数，该分数可以根据置信度对模型进行排序。结果显示，已知相互作用蛋白的pDockQ往往高于随机集；对于hu.MAP数据集显示出平均比HuRI数据集更高的可信度，这表明，高可信度模型集中在具有高亲和力和直接相互作用的蛋白质相互作用区域。实验表明，AlphaFold2可以预测大型复合物中直接相互作用的蛋白对的结构（图1）。图1 | AlphaFold2复合物预测在大规模人类PPIs数据集上的应用影响预测置信度的特征如图1a所示，相较于HuRI和hu. MAP数据库中的蛋白质对，出现在蛋白质数据库（PDB）中的蛋白质对更加富集于高分模型部分。为了更好地理解这种差异，本文首先研究了一个由大型（10链）异质蛋白复合物构建的额外数据集。通过实验，结果显示直接相互作用对与间接相互作用对之间pDockQ分数的差异是显著的，这表明与间接相互作用对相比，即使直接相互作用对是大型复合体的一部分，也往往能够被预测。除此之外，由于HuRI数据库中的许多蛋白质间相互作用很可能是短暂的，而AlphaFold2无法可靠地预测这种相互作用（图2）。图2 | 影响预测置信度的蛋白质和相互作用特征：不同数据集的分析预测的复合物结构在化学交联上的验证化学交联结合质谱分析是一种识别蛋白质对中邻近的活性残基的方法，可以用来帮助确定可能的蛋白质界面。为了确定预测的复合物结构是否满足这种正交空间约束，本文获取了528对具有预测模型的蛋白质对的残基对的交联集合。在此章节中，文章提供了多个案例证明了化学交联验证的有效性（图3）。图3 | 对于预测复合物模型的化学交联支持复合物界面上与疾病相关的错义突变与人类疾病相关的错义突变可以通过多种机制改变蛋白质的功能，包括破坏蛋白质的稳定性、变构调节酶活性和改变PPIs。为了确定预测结构的有效性，本文汇编了一组位于界面残基上的突变，这些突变之前曾被实验测试过对于相应相互作用的影响。文章使用FoldX预测突变时结合亲和力的变化，并观察到破坏相互作用的突变强烈影响了结合的稳定性；另外，本文就在一系列生物学功能中具有界面疾病突变的蛋白质网络簇进行了举例说明（图4）。图4 | 蛋白质复合物界面残基的疾病突变蛋白质复合物界面的磷酸化调节蛋白质磷酸化可以通过改变修饰残基的大小和电荷来调节结合亲和力来调节蛋白质的相互作用，将磷酸化位点定位到蛋白质界面可以为它们在控制蛋白质相互作用中的功能作用产生机制假说。本文使用了最近对人类磷酸化蛋白质组26的鉴定，在高置信度模型中鉴定出了界面残基上的4,145个独特的磷酸化位点。实验表明，某些界面可能受到特定激酶和条件的协调调控。虽然不是所有界面上的磷酸位点都可能调节结合亲和力，但这一分析为特定扰动后的相互作用的潜在协调调控提供了假设（图5）。图5 | 界面残基上磷酸化位点的协同调控来自二元蛋白质相互作用的高阶组装蛋白质既能够同时与多个伙伴相互作用组成更大的蛋白复合物，又能够在时间和空间上分离。这也反映在文章的结构特征网络中，即蛋白质可以在群体中被发现，如蛋白质相互作用全局网络视图所示（图6）。由于使用AlphaFold2预测更大的复合物组装可能受到计算需求的限制，文章测试了蛋白质对的结构是否可以迭代结构上对齐。文章在上述网络中覆盖的一组小的复合物上测试了这一过程，并将一个实验确定的结构与预测的模型进行对齐，展示了该过程的潜力和局限性。受测试例子的鼓励，本文定义了一个自动化过程，通过迭代对齐生成更大的模型。总之，文章发现可以迭代地对齐相互作用的蛋白质对的结构来构建更大的组装，但同时也发现了目前限制这一过程的问题。图6 | 对高阶组装的蛋白质复合物的预测结论本文通过一系列的实验评估了应用AlphaFold2预测已知人类PPIs的复杂结构的潜力与局限性。分析结果表明，由亲和纯化、共分馏和互补的方法组合支撑的蛋白质相互作用能够产生更高置信度的模型。文章证明，可以使用模型指标（如pDockQ评分）对高置信度模型进行排序，为大规模PPIs和稳定复合物的详细研究提供支持；而来自交联质谱实验的数据为进一步验证这些预测提供了理想的资源。除此之外，本文用疾病突变和磷酸化数据证明了蛋白质界面的结构模型对于理解分子机制以及突变和翻译后修饰的影响至关重要；最后，文章提出了从预测的二元配合物出发构建更大的组件结构模型的想法。后续仍需要更多的工作来确定确切的化学计量学，设计方法和评分系统来构建如此更大的复杂组件，以及预测具有弱和瞬态相互作用的蛋白质之间的相互作用。参考文献(1) Burke DF, Bryant P, Barrio-Hernandez I, et al. Towards a structurally resolved human protein interaction network [published online ahead of print, 2023 Jan 23]. Nat Struct Mol Biol. 2023 10.1038/s41594-022-00910-8. doi:10.1038/s41594-022-00910-8