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[font='calibri'][size=13px]人源化抗体和全人源抗体区别[/size][/font][font='calibri'][size=13px]?[/size][/font][font='calibri'][size=13px]义翘[/size][/font][font='calibri'][size=13px]抗体人源化[/size][/font][font='calibri'][size=13px]服务内容[/size][/font][font='宋体']人源化抗体和全人源抗体区别:[/font][font='宋体']根据单克隆抗体的来源不同,可分为鼠源抗体、嵌合体抗体、人源化抗体和全人源抗体。[/font][font='宋体']所谓的全人源单抗,就是基因来源100%都是人源的。不过,事实上全人源单抗也是在小鼠身上产生的,通过把产生抗体相关的人类基因转移到小鼠,此后小鼠体内的抗体结构可以跟人类抗体结构一样。所以全人源抗体直接用人体[/font][font='宋体']细胞制作的抗体,只是抗体结构100%按照人类基因编码而成。[/font][font='宋体']人源化单抗则是大部分来源是人源,同时融合了鼠源成分。近年来,科学家通过基因工程特意将鼠抗的关键有利基因结构保留在人源框架上,起到特殊的作用,就像优化再加工(2l。例如,依奇珠单抗(人源化单抗)中保留了1.8%的鼠源成分,这部分整合了优势有利的基因,成就了依奇珠单抗的高亲和力,其起效速度快可能也和其亲和力高有关。[/font][font='宋体'] [/font][font='宋体'] [/font][font='宋体']义翘神州[url=https://cn.sinobiological.com/services/antibody-humanization-service][b]抗体人源化服务[/b][/url]:[/font][font='宋体']抗体人源化[/font][font='宋体']非人源性抗体进入人体内会引起严重的机体排异反应,进而影响抗体在临床应用时的安全性和治疗效果。抗体人源化通过基因改造,使鼠源抗体具有与人体内抗体类似的结构,从而逃避免疫系统的识别。抗体人源化经历了从嵌合抗体到CDR移植、SDR移植等技术演变,力求在保持高亲和力、高特异性结合能力的同时克服传统鼠源抗体的免疫原性,在肿瘤治疗等领域具有极为广泛的应用前景。[/font][font='宋体']义翘神州利用CDR置换技术及计算机辅助结构模拟设计可对鼠源单抗等进行人源化改造,保证人源化程度 95%,为客户提供优质的单克隆抗体人源化服务。[/font]
[font=宋体][font=宋体]抗体已成为治疗和诊断人类疾病的有效工具。非人源抗体会诱导人类免疫反应,使用非人源抗体产生的中和反应会限制此类抗体在治疗人类疾病的应用。为了克服这个问题,抗体人源化技术应运而生。抗体人源化经历了从嵌合抗体到[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植、[/font][font=Calibri]SDR[/font][font=宋体]移植等技术演变,力求在保持高亲和力、高特异性结合能力的同时克服传统鼠源抗体的免疫原性。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][b]现阶段,常用抗体人源化方法包括以下几种:[/b][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]①基于框架区同源性的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植与回复突变[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]非人源化抗体人源化的常用方法是互补决定区([/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体])移植,即非人源抗体的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]区移植到人源抗体框架区上。通常,会选择与非人源抗体框架区同源性最高的人源抗体框架区作为[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植的受体。这种方法最主要问题是与特定靶标结合的亲和力会降低乃至丧失。将小鼠抗体的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]环直接移植到人源抗体框架上在某些情况下不会影响抗体亲和力,然而在多数情况下,它会显著降低亲和力。鼠源抗体框架区的一些残基已被证明会影响[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]环的构象以及抗体的亲和力,我们称其为游标区残基。这些残基位于靠近[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]区的β折叠。因此,在选择所需的人源抗体框架区后,需要对这些残基进行回复突变,使其保留在人源化抗体中。除此之外,可变区外氨基酸残基的突变也已被用于赋予人源化抗体新的特性。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]②基于胚系基因的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]人类胚系基因可作为鼠源抗体人源化框架区的替代来源。与来源于[/font][font=Calibri]IgG[/font][font=宋体]的框架区相比,胚系基因具有较少的克隆内体细胞超突变。因此,人们认为利用胚系框架的人源化抗体比[/font][font=Calibri]IgG[/font][font=宋体]框架的人源化抗体表现出更低的免疫原性。尽管胚系基因的免疫原性可能较低,但事实上[/font][font=Calibri]IgG[/font][font=宋体]的衍生框架有时更有利。复数研究反映,人源化抗体[/font][font=Calibri]Fc[/font][font=宋体]区的变化会影响抗体活性与亲和力。如有研究证实,将鼠抗可变区融合到[/font][font=Calibri]IgG[/font][font=宋体]恒定区构建的嵌合抗体对黄热病感染的预防和治疗有效,而具有[/font][font=Calibri]IgM[/font][font=宋体]恒定区的嵌合抗体则不然。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体]③抗体表面重塑[/font][font=宋体] [/font][font=宋体]抗体表面重塑是非人源抗体人源化的另一种策略。表面重塑是指对非人源抗体的表面氨基酸残基进行抗体人源化改造。该策略的原则是确定鼠源抗体表面残基的位置,在维持抗体活性并兼顾减少抗体免疫原性的基础上,选用与人源抗体表面残基相似的氨基酸进行替换。通过这种方法人源化的抗体通常表现出稳定性和亲和力的变化很小。[/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]④基于[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]同源性的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]以往的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植通常会选择与非人源抗体框架区同源性最高的人源抗体框架区作为[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植的受体。[/font][font=Calibri]Hwang[/font][font=宋体]及其同事首次设计了一种基于[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]区域同源性的抗体人源化新方法。该方法不使用框架区的同源性来选择人源化抗体框架,关键的鼠源残基也不进行回复突变。使用这种方法可以减少被识别为外源物质的可能性。比起基于框架区同源性的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植,通过该方法改造的抗体亲和力维持更好。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]⑤[/font][font=Calibri]SDR[/font][font=宋体]移植[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]通过[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植获得的人源化抗体仍可能在患者中引发免疫性抗独特型([/font][font=Calibri]anti-Id[/font][font=宋体])反应。为了最大限度地减少抗[/font][font=Calibri]V[/font][font=宋体]区免疫反应,可以通过仅将[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]序列中抗原结合活性所必需的特异性决定残基([/font][font=Calibri]SDR[/font][font=宋体])移植到人源抗体框架区上来实现抗体人源化。[/font][font=Calibri]SDR[/font][font=宋体]移植的方法更进一步地提升了抗体人源化程度,并尽可能地减少了鼠源[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]中效应[/font][font=Calibri]T[/font][font=宋体]细胞表位的数量,从而将抗体可变区潜在的免疫原性风险做到最小化。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体]⑥其他抗体人源化方法[/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]定向筛选或链替换抗体库技术,是利用噬菌体展示的方法,将鼠源抗体重轻链[/font][font=Calibri]V[/font][font=宋体]区结构域分别顺序或平行地替换为人源化的。该方法为人源化提供了一个强大的工具,可以最大限度地减少人体的免疫原性。值得注意的是,通过噬菌体展示技术产生人源化抗体,即使是全人源抗体,也无法消除全部的免疫原性。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]义翘神州利用[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]置换技术及计算机辅助结构模拟设计可对羊驼纳米抗体、鼠源单抗进行人源化改造,保证人源化程度 [/font][font=Calibri]95%[/font][font=宋体],为客户提供优质的单克隆[url=https://cn.sinobiological.com/services/antibody-humanization-service][b]抗体人源化服务[/b][/url]。更多抗体人源化改造详情可以关注:[/font][font=Calibri]https://cn.sinobiological.com/services/antibody-humanization-service[/font][/font]
[font=宋体][font=宋体]目前,用细胞工程制备人单抗在技术上和伦理上都存在一些难题,治疗性抗体的开发就集中在具有治疗前景的鼠源单抗上。但是鼠源单抗对人体具有异源性反应,可诱发人抗鼠抗体效应[/font][font=Calibri](Humananti-mouseantibodies,HAMA[/font][font=宋体]反应[/font][font=Calibri])[/font][font=宋体],使得单抗的治疗效果明显滞后。随着基因重组技术的发展和人们对抗体结构认识的深入,研究者们尝试对鼠源性抗体进行改造,致力于在保留与抗原结合的高亲和力的基础上,减少异源性抗体的免疫原性,推动抗体人源化研发的进程。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]人源化抗体主要指以用基因克隆及[/font][font=Calibri]DNA[/font][font=宋体]重组技术对鼠源单克隆抗体改造,重新表达产生的抗体。其大部分氨基酸序列被人源序列取代,基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性,又降低了其异源性,有利应用于人体。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]根据人源化程度不同,单抗又可分为[url=https://cn.sinobiological.com/resource/antibody-technical/chimeric-monoclonal-antibody][b]嵌合抗体[/b][/url][/font][font=Calibri](60%-70%[/font][font=宋体]人源化氨基酸序列[/font][font=Calibri])[/font][font=宋体]和[/font][font=Calibri]CDR(complementarity-determiningregion)[/font][font=宋体]移植抗体[/font][font=Calibri](90%-95%[/font][font=宋体]人源化氨基酸序列[/font][font=Calibri])[/font][font=宋体]。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][b][font=Calibri]1[/font][font=宋体]、人[/font][font=Calibri]-[/font][font=宋体]鼠嵌合抗体:[/font][/b][/font][font=宋体][font=宋体]人[/font][font=Calibri]-[/font][font=宋体]鼠嵌合抗体[/font][font=Calibri](chimericantibody)[/font][font=宋体]:第一代人源化抗体。其是在基因水平上将鼠源单克隆抗体的[/font][font=Calibri]V[/font][font=宋体]区和人抗体的[/font][font=Calibri]C[/font][font=宋体]区[/font][font=Calibri](variableregion,[/font][font=宋体]可变区[/font][font=Calibri])[/font][font=宋体]连接,在合适的宿主细胞内表达可得到人[/font][font=Calibri]-[/font][font=宋体]鼠嵌合抗体。嵌合抗体用于人体所产生的[/font][font=Calibri]HAMA[/font][font=宋体]反应比鼠源单抗明显减弱[/font][font=Calibri] [/font][font=宋体]另外,人源[/font][font=Calibri]C[/font][font=宋体]区[/font][font=Calibri](constantregion[/font][font=宋体],恒定区[/font][font=Calibri])[/font][font=宋体]可更有效地介导人体一些免疫反应,如[/font][font=Calibri]CDC(complement-dependentcytotoxicity,CDC,[/font][font=宋体]依赖补体的细胞毒性作用[/font][font=Calibri])[/font][font=宋体],[/font][font=Calibri]ADCC(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,[/font][font=宋体]抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用[/font][font=Calibri])[/font][font=宋体]。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][b][font=Calibri]2[/font][font=宋体]、[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植抗体[/font][/b][/font][font=宋体][font=宋体]嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题,但由于其还含有鼠源[/font][font=Calibri]V[/font][font=宋体]区,依然有可能会诱发[/font][font=Calibri]HAMA[/font][font=宋体]反应,干扰抗体疗效,诱发超敏反应,在临床上其应用会受到一定限制。因此人们进一步研究鼠源可变区的改造,研发出了[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植的人源化抗体,即第二代人源化抗体也是现在普遍所说的人源化抗体[/font][font=Calibri](humanizedantibody)[/font][font=宋体]。[/font][/font][font=宋体][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植抗体是研究者们在嵌合抗体的基础上进一步用人源框架区[/font][font=Calibri](Frameworkregion,FR)[/font][font=宋体]替代鼠源框架区[/font][font=Calibri](FR)[/font][font=宋体],仅保留了[/font][font=Calibri]3[/font][font=宋体]个鼠源性[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体],其他全部为人源结构,人源性可达[/font][font=Calibri]90%[/font][font=宋体]以上。但对于特定的抗原分子,[/font][font=Calibri]FR[/font][font=宋体]并不能随意替换。多方面研究均证实,具有支持作用的[/font][font=Calibri]FR[/font][font=宋体]不仅为[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]的构象提供了环境,有时还参与抗体结合。因此简单的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植往往明显降低抗原[/font][font=Calibri]-[/font][font=宋体]抗体结合的亲和力,甚至是丧失抗原抗体结合的能力。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体]针对这种状况,目前主要有四种策略:[/font][font=宋体][font=宋体]①同源替换,使用与鼠源对应部分具有较大同源性的[/font][font=Calibri]FR[/font][font=宋体]进行替换[/font][font=Calibri] [/font][/font][font=宋体][font=宋体]②表面重塑,对鼠源[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]和[/font][font=Calibri]FR[/font][font=宋体]表面氨基酸残基进行重塑,以使其类似于人抗体[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]的轮廓或者[/font][font=Calibri]FR[/font][font=宋体]型式[/font][font=Calibri] [/font][/font][font=宋体][font=宋体]③补偿变化,改编关键位置氨基酸残基,以补偿完全的[/font][font=Calibri]CDR[/font][font=宋体]移植[/font][font=Calibri] [/font][/font][font=宋体][font=宋体]④定位保守,人源化单抗以[/font][font=Calibri]FR[/font][font=宋体]保守序列为模板进行人源化,但保留鼠源单抗可变区的关键氨基酸残基。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体][b][font=Calibri]3[/font][font=宋体]、全人源抗体[/font][/b][/font][font=宋体][font=宋体]为了彻底消除异源性抗体的不良影响,[/font][font=Calibri]90[/font][font=宋体]年代以后,人们将噬菌体展示技术应用到抗体的表达和克隆上,产生了噬菌体抗体库技术。由此,抗体工程技术进入到了一个新的发展阶段,全人源化抗体的生产和应用也逐渐走向成熟。[/font][/font][font=宋体][font=宋体]全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术,将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中,使动物表达人类抗体,达到抗体全人源化的目的。目前已建立多种方法生产完全人源性抗体,主要有噬菌体展示技术、转基因小鼠技术、核糖体展示技术和[/font][font=Calibri]RNA-[/font][font=宋体]多肽技术。[/font][/font][font=宋体] [/font][font=宋体] [/font][font=宋体][b]人源化抗体的应用[/b][/font][font=宋体]目前,人源化抗体在肿瘤,器官移植排斥反应,病毒感染,血液性疾病,自身免疫性疾病等方面的治疗和临床诊断中显示出越来越大的应用前景。[/font][font=宋体][font=Calibri]1[/font][font=宋体]、在肿瘤治疗中的应用[/font][/font][font=宋体]近年来,兴起的分子靶向治疗,是根本意义上的肿瘤特异性治疗手段,是以肿瘤抗原特异性结合的单抗为载体,连接放射性核素,化疗药物等对肿瘤有杀伤作用的负载而成的抗体导向疗法。其靶向性好,毒性小等特点,非常适合肿瘤的内放射治疗。采用该技术用于临床的人源性抗体有治疗转移性乳腺癌的赫赛汀,用于治疗结直肠癌的西妥昔单抗等。[/font][font=宋体][font=Calibri]2[/font][font=宋体]、自身免疫性疾病治疗[/font][/font][font=宋体]自身免疫疾病多于自身抗体异常增多有关。很多临床研究发现,一些具有免疫疾病的病毒感染患者,体内病毒水平常伴随某些免疫分子水平的升高而升高,因此很多免疫分子的人源化抗体在此类病毒的治疗中显示出很好的效果。[/font][font=宋体][font=Calibri]3[/font][font=宋体]、病毒感染中的应用[/font][/font][font=宋体]病毒感染几乎无特效药,现有的核苷酸类抗病毒药物效果并不理想,且毒副作用大,单抗治疗因其针对性强,和相对比较安全,已越来越多研究者将其应用于抗病毒的治疗中。[/font][font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]目前义翘神州提供[url=https://cn.sinobiological.com/services/antibody-humanization-service][b]抗体人源化服务[/b][/url],详情可以关注:[/font][font=Calibri]https://cn.sinobiological.com/services/antibody-humanization-service[/font][/font]