保护儿童大脑免受环境危害的21世纪方法——用于物质筛选的发育神经毒性体外电池
© IUF - Leibniz Research Institute for Environmental Medicine, Düsseldorf概述 神经发育涉及几个相互关联的过程,这些过程特别容易受到化学物质的影响。发育中的儿童接触破坏这些过程的物质会导致发育神经毒性(DNT),从而导致自闭症、智商下降以及学习和记忆缺陷等神经发育障碍。目前识别物质 DNT 潜在危险的监管指南仅依赖于动物测试。然而,测试通量不足、物种差异和伦理问题需要建立基于人体细胞模型的替代体外方法,以确保测试结果对人群有足够的预测能力。根据这一拟议的 DNT 测试范式转变,在经济合作与发展组织 (OECD) 的支持下建立了 DNT 体外测试组 (DNT-IVB),以便以更具成本效益的方式识别有害物质。有效的方式并解决伦理和生理问题环境化学物质对发育中大脑的潜在伤害尚未得到充分测试在发育过程中,会发生各种相互关联的神经发育过程,这些过程促进了人脑的形成和功能。由于其高度复杂性和可塑性,发育中的大脑对化学物质暴露特别敏感,包括农药、药物,甚至天然食品补充剂。目前,法律不要求指定供人类使用的产品制造商在上市前测试新化合物的 DNT 潜力。然而,与此同时,有大量关于不同化合物类别(包括金属、农药和药品)的数据,将发育暴露与儿童神经发育不良影响联系起来,例如智商较低或记忆力和注意力缺陷[1]。然而,迄今为止,仅使用体内 DNT 指南研究评估了 110-140 种化学物质,而大多数化学物质都缺乏数据。造成这种危险知识差距的主要原因是啮齿动物体内研究仍然是 DNT 测试的黄金标准。这些动物实验资源极其密集,通常成本超过 100 万欧元,需要一年多的时间才能完成,并且每种化合物需要使用至少 1,400 只动物。由于这些因素,迄今为止进行的 DNT 指南研究很少。鉴于 DNT 所产生的巨大社会、社会和经济后果,需要更快、更具成本效益且对人群具有足够预测性的替代方法来识别 DNT [4]。近年来,人们在开发基于细胞的测试策略来表征有毒物质的DNT危险潜力方面做出了相当大的努力,这符合替代、减少和细化动物研究的3R原则[5]。与此同时,毒理学测试原理也发生了范式转变,这表明在化学测试中应追求更高的通量和以机制为导向的方法,最好是基于人的方法,以避免化学暴露对物种特异性的影响,并消除令人担忧的知识差距[6]。阅读第 15 页的完整文章Wiley Analytical Science Magazine Volume 2 - April/24.参考文献[1] Vorhees, C. V. et al. (2018). A better approach to in vivo developmental neurotoxicity assessment: Alignment of rodent testing with effects seen in children after neurotoxic exposures. Toxicology and applied pharmacology. DOI: 10.1016/J.TAAP.2018.03.012.[2] Makris, S. L. et al. (2009). A retrospective performance assessment of the developmental neurotoxicity study in support of OECD test guideline 426. Environmental Health Perspectives. DOI: 10.1289/EHP.11447.[3] Paparella, M. et al. (2020). An analysis of the limitations and uncertainties of in vivo developmental neurotoxicity testing and assessment to identify the potential for alternative approaches. Reproductive Toxicology. DOI: 10.1016/J.REPROTOX.2020.08.002.[4] Grandjean, P. and Landrigan, P. J. (2014). Neurobehavioural effects of developmental toxicity. The Lancet Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70278-3.[5] Fritsche, E. et al. (2018). Consensus statement on the need for innovation, transition and implementation of developmental neurotoxicity (DNT) testing for regulatory purposes. Toxicology and Applied Pharmacology. DOI: 10.1016/j.taap.2018.02.004.[6] Sachana, M. et al. (2019). International Regulatory and Scientific Effort for Improved Developmental Neurotoxicity Testing. Toxicological Sciences. DOI: 10.1093/toxsci/kfy211.关于作者Katharina KochIUF-Leibniz Institute for Environmental Medical Research, Düsseldorf, Germany, DNTOX, Düsseldorf, GermanyKatharina Koch 博士是 DNTOX 的联合创始人兼研发主管,自 2019 年以来一直在德国杜塞尔多夫的 IUF – 莱布尼茨环境医学研究所担任博士后职位。她的研究重点是开发内分泌干扰(ED)介导的发育神经毒性(DNT)的测试方法。她在研究不同人类和啮齿动物原代以及人类 iPSC 衍生的神经 3D 体外细胞模型中关键神经发育过程的激素依赖性方面拥有丰富的经验。文章来源:A 21st century approach to protect children’s brains from environmental hazards,Wiley Analytical Science Magazine, 4 April 2024供稿:符 斌