质谱碎片计算器

大家好，本周为大家分享一篇2024年发表在Analytical Chemistry上的文章，Panda-UV Unlocks Deeper Protein Characterization with Internal Fragments in Ultraviolet Photodissociation Mass Spectrometry1。该文章的通讯作者是来自北京蛋白质组学研究中心的常乘研究员以及中国科学院大连化学物理研究所的王方军教授。　　在过去的十年里，UVPD (193nm)因其出色的碎裂效率而备受关注。它能够产生a/x, b/y, c/z等多种类型离子，并能够对小于30 kDa的蛋白质提供近乎完整的序列裂解。它是完整蛋白表征的有利工具，能够提供序列、PTM、次级结构等丰富信息。常规的UVPD分析主要依赖于识别N-端或C-端碎片(a/x, b/y, c/z)，尽管已经满足大部分的小分子蛋白质(　　图2. Panda-UV工作流程　　通过在三种模型蛋白质上进行全面基准测试，展示了Panda-UV强大性能(图3)。内部片段的加入使得识别的片段数量提高了26%，并将平均蛋白质序列覆盖率提高到了93%，解锁了模型蛋白质中最大蛋白碳酸酐酶II的隐藏区域。此外，平均65%的内部片段可以在多次重复实验中被识别，展示了Panda-UV识别片段的高置信度。与现有的内部片段匹配软件ClipsMS进行对比，Panda-UV通过对代码框架的优化，搜索模型蛋白的一个质谱数据不超过9分钟，比ClipsMS快50倍。最后，在分析单克隆抗体时，Panda-UV将识别的片段数量翻倍，mAb亚基的序列覆盖率可以提高到86%，并且CDR几乎完全测序，显著提高了mAb的识别准确性(图4)。　　图3. A) B)Panda-UV与C) D)Clips MS解析CA、Mb、Ub三种蛋白的UVPD数据对比　　图4. Panda-UV在mAb UVPD数据分析中的应用　　总的来说，Panda-UV赋予研究人员解锁UVPD数据中内部片段的能力。尽管Panda-UV是专门为UVPD设计开发的，但是用一般解离方法(例如：HCD、ETD)得到的质谱图也是兼容的。Panda-UV揭露了完整蛋白质表征的隐藏深度，为蛋白质组学top-down深度分析提供了帮助。　　撰稿：刘蕊洁编辑：李惠琳文章引用：Panda-UV Unlocks Deeper Protein Characterizationwith Internal Fragments in Ultraviolet Photodissociation Mass Spectrometry　　参考文献　　1. Zhu Y, Liu Z, Liu J, et al. Panda-UV Unlocks Deeper Protein Characterization with Internal Fragments in Ultraviolet Photodissociation Mass Spectrometry. Anal Chem. 2024 96(21): 8474-8483.

德国科学家在最新一期《海洋科学前沿》杂志上撰文指出，在过去5年时间里，他们调查了北极海岸塑料碎片的组成及来源情况。分析显示，其中1/3的塑料碎片仍然带有印记或标签，可对其来源进行追踪，其中大部分来自德国。塑料碎片是一个全球性问题，据观察，有相当数量的塑料碎片漂浮在遥远的北冰洋上，但目前尚不清楚这些碎片从何而来。最近，由亥姆霍兹极地和海洋研究中心（AWI）阿尔弗雷德韦格纳研究所开展的公民科学项目提供了第一个有价值的信息。该研究负责人梅勒妮伯格曼博士说：“从2016年起，我们开始与公民科学家合作，调查北极海岸塑料碎片的组成，期间参与活动的游客收集并记录了斯瓦尔巴群岛海岸上的塑料碎片，到2021年他们共收集了23000件物品，总重量为1620公斤。”伯格曼指出，他们调查了那些仍然带有标记、标签或印记的碎片来自何处，结果发现了来自遥远的巴西和美国的碎片，而欧洲特别是来自德国的塑料碎片占总数的8%。他进一步说：“研究和计算机模型显示，塑料污染来自当地和偏远地区。在当地，塑料碎片从船只和废物管理系统较差的北极地区流向海洋；来自遥远地方的塑料碎片和微塑料则通过河流和洋流从大西洋、北海和北太平洋输送到北冰洋。”专家们指出，为有效解决这些问题，不仅需要改善当地的废物管理，尤其是船舶和渔业的废物管理措施，还需要大规模减少全球塑料产量，特别是在欧洲、北美和亚洲的工业化国家。

近日，中国科学院大连化学物理研究所所仪器分析化学研究室质谱与快速检测研究中心（102组）李海洋研究员团队在现场检测微型质谱及应用方面取得新进展，基于自主研发的现场快速检测微型质谱（Anal. Chem.，2022），开发了简单易控、高碎片化效率的新型多重碎片化碰撞诱导解离技术，可实现单次进样条件下获得丰富碎片离子信息，对于化学战剂、D品的准确识别，以及新型合成D品的结构解析具有重要意义。　　新型D品层出不穷、种类繁多，成为当前D品犯罪案件的突出特点。此外，D品的种类不断翻新，更具伪装性、隐蔽性和迷惑性，使得检测难度大。因此，开发便携式仪器用于新型D品的及早发现，以及传统D品的现场快速准确识别对禁D工作具有重要意义。李海洋团队前期基于微型质谱关键技术，实现了传统D品和新型芬太尼类D品的定性检测（Anal. Chem.，2021；Anal. Chem.，2021；Anal. Chem.，2019；Anal. Chem.，2019），并在云南边境多个检查站开展了推广应用。　　传统共振碰撞解离技术需要多次进样才可以获得多重碎片离子信息。本工作中，基于此前构建的现场检测微型质谱，该团队开发了一种简单易控的新型碰撞诱导解离方式技术，可实现单次进样条件下获取多重离子碎片信息。基于对离子阱内微区电场分布的研究，团队还揭示了该技术的微观本质，即增大离子阱质量分析器的直流偏置电压有利于增强径向电场强度，从而驱动离子进入强射频场获得能量、发生碰撞诱导解离。通过调控电场、离子的初始动能和气压等，该碰撞诱导解离技术可实现100%的碎片化率。该技术还可同时获得多个碎片离子，有利于提升识别准确性，实现痕量D品同分异构体的区分、化学战剂的准确识别等。此外，该技术通过分析母离子以及不同碎片离子之间的质量数差异，可实现对D品的结构解析与分类，适用于新型合成D品早期发现预警，在D品稽查、公共安全等领域具有广阔应用前景。　　相关研究以“Radial Electric Field Driven Collision-Induced Dissociation in a Miniature Continuous Atmospheric Pressure Interfaced Ion Trap Mass Spectrometer”为题，于近日发表在《美国质谱学会杂志》（Journal of the American Society for Mass Spectrometry）上，并被选为封面文章。该工作的第一作者是我所102组博士研究生阮慧文。上述工作得到国家自然科学基金、我所创新基金等项目的支持。（文/图 王卫国、阮慧文）　　文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jasms.3c00324

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3月5日，日本共同社报道了一个令人担忧的消息。据报道，日本东京电力公司对福岛第一核电站1号机组反应堆安全壳内部的调查结果显示，来自熔落核燃料(燃料碎片)的物质，当年未全部清理干净，如今很可能仍大范围分布在底部堆积物的表面。随着日本计划在2023年将核废水排放入海，这些核燃料碎片如果随之暴露，将造成何种影响，难以设想……大量放射性核残渣，后患无穷据共同社报道，2022年12月，东电向积水的安全壳内投放了配备辐射检测传感器的水下机器人，向底部堆积物放下传感器。2023年2月根据分析结果发现，检测到燃料碎片散发出的强烈中子射线，以及显示存在燃料碎片所含放射性物质“铕-154”的放射线。此外，东电对支撑装有核燃料的反应堆压力容器的底座外侧进行调查，所有8处均检测到燃料碎片散发出的特有核辐射。据分析，1号机组的燃料碎片冲破压力容器，从正下方的底座开口处流到了安全壳底部。开口处附近出现像是构造物熔化后的堆积物，呈现越远离开口处就越薄的倾向，里面也可能含有燃料碎片。堆积物的厚度、距开口处的距离与测得的铕辐射量等没有相关性，东电认为“堆积物的表面附近存在来自燃料碎片的物质”。燃料碎片是指核燃料和构造物熔化后冷却凝固而成的物体，但也有从碎片上散落的微小粒子，东电认为这些都是“来自燃料碎片的物质”。今后，东电还将使水下机器人进入底座内侧，尝试拍摄内部的损伤情况和压力容器下部等。向太平洋排放核废水，日本“铁了心”虽然福岛核电站真实状况不甚明朗，但近日，日本首相岸田文雄在参院预算委员会会议上，关于东京将核废水排放入海的开始时间明确表示，“预计2023年春季到夏季的这一时间不变”。岸田称，将切实推进反应堆报废工作，并认为“为了实现福岛重建，核废水的处置是无法推迟的课题”。立宪民主党批评称尚未得到渔业相关人士等的理解。事实上，自日本政府早前宣布将核废水排放入太平洋后，日本国内外的反对之声便不绝于耳。对于此事，日本民众首先无法接受。2022年3月，日本福岛县和宫城县的多个民间组织，向东京电力公司和经济产业省提交了一份18万人联合署名、反对将福岛核电站污水排入大海的请愿信，要求采用其他方法处理。日本各界民众还多次自发举行游行集会，质疑政府并未充分听取民意，单方面实行这一决定。日本龙谷大学政策学部教授大岛坚一曾表示，“核污染水排入大海不仅破坏当地渔民赖以生存的渔场，还将影响到周边海域，对全球海洋生态环境造成不良影响”。日方的做法，也引发邻国强烈反对。中国外交部一再重申，福岛核污染水处置关乎全球海洋环境和环太平洋国家公众健康，绝不是日本一家的私事。中方再次敦促日方，切实履行应尽的国际义务，以科学、公开、透明、安全的方式处置核污染水，停止强推排海方案。韩国政府也表示，对日方核监管机构批准排污入海的做法感到忧虑，并将采取应对措施。同时，韩国将就此提升与国际原子能机构合作，加强对国内海洋环境辐射的检测工作。俄罗斯方面也已表示，将关注日方对核废水的处理动向，对其举动表示关切。(完)

大家好，本周为大家介绍一篇本课题组发表在ACS Chem. Biol.上的文章，Insights into Phosphorylation-Induced Protein Allostery and Conformational Dynamics of Glycogen Phosphorylase via Integrative Structural Mass Spectrometry and In Silico Modeling1。变构调节在自然界中广泛存在，可以用于调控细胞过程。糖原磷酸化酶（GP）是第一个被鉴定出的与变构调节相关的磷酸化蛋白。GP是一个分子量约196kD的同源二聚体蛋白，是糖代谢中重要的组分，也是2型糖尿病及癌症的靶点。AMP结合以及Ser14的磷酸化介导了GP的变构调节，使其构象从非活化的T-state GPb（未磷酸化状态）转变为活化的R-state GPa（磷酸化状态）。即使目前X-射线晶体学法解析出了GP的原子级蛋白结构，但受限于较大分子量，其结构动态性的检测较为困难，因此与GP变构调节相关的结构动态变化过程仍较为模糊。核磁共振（NMR）谱及分子动力学（MD）模拟等是探究蛋白质结构动态性的常用方法，但NMR分析存在分子量上限，且样品消耗量大，MD模拟的时间尺度和力场准确度有限。质谱（MS）法具有快速、灵敏的特点，是蛋白质结构、动态性以及构象变化分析中强有力的一款技术。氢氘交换质谱（HDX-MS）通过监测蛋白骨架酰胺氢原子与溶液中氘的交换来反映蛋白质构象动态性，因此适用于探究由配体、蛋白结合或共价修饰引起的蛋白质构象变化。同时，多个软件实现了由HDX-MS数据计算保护因子（PFs）和吉布斯自由能，从而提取残基水平的蛋白动态性信息。此外，在先前的工作中2, 3，我们整合了native MS和top-down方法（native top-down，nTD-MS技术），成功实现了多个蛋白复合物的一级序列到高阶结构等多方面信息的检测（包括测序、翻译后修饰、配体结合、结构稳定性、朝向等）。整合多种结构质谱法（整合结构质谱法）可以有效填补传统生物物理法中结构到动态性联系中的空缺，更好地表征变构调控现象。本文整合了HDX-MS、nTD-MS、PF分析、MD模拟以及变构信号分析检测了磷酸化介导的GP变构调控的结构和动态性基础，为GP的变构调控过程提供了见解。根据X-射线晶体学结构报道（图1a），T-state GPb转变为R-state GPa时，二聚体界面中N-末端尾部、α2、cap’（图1b）以及tower-tower helices区（图1c）发生了明显的结构重排，导致催化位点开放，从而底物磷酸吡哆醛（PLP）可以结合。尽管有晶体学报道，但与变构调控关联的构象动态性仍有待探寻。图1.（a）磷酸化介导T-state GPb（PDB：8GPB）向R-state GPa（PDB：1GPA）的构象转变；亚基相互作用界面：（b）C端区域和（c）tower-tower helices，GPb为蓝色，GPa为绿色。首先我们通过nTD-MS进行了检测。如图2a、b，谱图中观察到了GPb的单体和二聚体信号，其中二聚体为主要形式；GPa除了单体和二聚体外，谱图中还存在少量四聚体，但仍以二聚体为主要形式。当增加sampling cone（SC）电压时，GPb、GPa保留了其二聚体形式（图2c、d）。随后我们选择离子（29+）并在trap池中进行了碎裂（图2e、f、g、h），谱图低质荷比区GPa的碎片相对峰强度较GPb高，说明GP的二聚体互作界面较为稳定，且GPb亚基结构较GPa稳定。nTD-MS不仅能够探究GPb、GPa的结构差异，也能够为接下来的HDX-MS实验做好前期样品质量检查工作。图2.不同活化条件下GPb、GPa的nTD-MS谱图。（a、b）SC=40V；（c、d）SC=150V；（e、f）SC=150V、trap=100eV；（g，h）SC=150V、trap=200eV。左侧为GPb，右侧为GPa。随后我们进行了HDX-MS实验。图3a中展示了五个时间点的HDX heat map。图3b为通过PyHDX软件计算产生的PF值。其中N-端（1-22）以及tower helix前的loop区域（256-261）的氘代值较高、PF值较低，说明这些区域较为柔性或是结构较为无序。此外我们发现，tower-tower helices（262-276）区域的氘代值较低、PF值较高，表明helices的旋转可能是由前端可塑性铰链区触发的，而非helices本身的变形和重塑引起的，这些发现在晶体结构数据中均有吻合之处。除这两个区域外，GPa和GPb基本保持了稳定的整体结构。而从1μs原子级MD模拟计算得到的均方根波动（RMSF）和溶剂可及表面（SASA）中我们也发现（图3c），这两个区域数据与HDX-MS信息有所吻合，但MD模拟中部分区域未和HDX-MS相吻合的区域可能跟序列覆盖不足相关。图3. （a、d）GPb和GPa在不同标记时间下的氘代热图并映射到结构中（PDB: 1GPA）。（b、e）基于HDX-MS数据计算得到的PF值并映射到晶体结构中。（c、f）MD模拟中RMSF和SASA值并映射到结构中。从氘代差异图（图4a）中可以看出，4个区域呈氘代降低趋势（红色方框），多个区域呈氘代上升趋势（蓝色方框）（GPa-GPb）。而PF差的变化趋势与氘代变化趋势基本一致（图4b）。由数据可知，N-端和tower-tower helices的变化说明磷酸化介导的变构稳定了这两个区域，α1-cap-α2区域的动态性轻微下降。除此之外多个区域（尤其是tower-tower helices序列后的区域）均表现为PF值下降，说明相比于GPb，GPa催化位点附近的区域动态性增强了。接下来我们根据HDX kinetic plot特征将其进行了分类，并详细讨论了所属区域的变化。图4.（a）GPa-GPb HDX-MS的氘代差异图。（b）GPb到GPa PF的变化。 首先是N-端和C-端的变化（图5）。N-端残基1-22表现氘代下降，这说明N-端具有一定可塑性。受N-端区域磷酸化和结构变化影响，C-端区域也产生了一定的变化。此外，残基30-50（cap区）和残基111-117（α4back-loop）区表现氘代下降，而103-109（α4front）表现氘代上升。根据晶体结构推测，cap区和α4back-loop的氘代变化受N-末端变化影响，原有的残基相互作用被打破，形成新的残基间相互作用，同时这两个区域也经历了结构重排，因此表现出较明显的氘代变化。残基88-99（β2-α3）和残基125-141（β3-L-α6）氘代上升。总的来说，磷酸化使得cap′/α2界面互作增强了，同时磷酸化基团和精氨酸残基的静电相互作用是cap区产生变化的主要原因，而α1和α2起到锚定作用，其相对位置基本保持不变。图5.GPb（a）和GPa（b）的N-端和C-端区域的局部结构和HDX动力学曲线（c）。 此外，tower-tower helices（α7，残基262-278）区的变化同样值得关注（图6）。250s loop是表面暴露区域，未与其他区域发生接触，其氘代下降可能是因为自身结构的收缩。而肽段262-267和268-274氘代下降提示该区域可能发生了低周转率或强互作的结合反应。280s loop区氘代值上升。这些变化均说明，tower-tower helix的角度的改变不仅影响了二聚体界面结构，而且还影响了其靠近催化位点的周围区域。因此我们结合晶体结构推测，磷酸化和N-端相对位置的改变，使250s loop自身结构收缩，从而打破了Tyr262' -Pro281和Tyr262-Tyr280′之间的相互作用，导致两个亚基的tower helices发生相对滑动，倾斜角度增加。图6.GPb（a）和GPa（b）tower helix区域的局部结构和HDX动力学曲线（c）。 最后是催化位点、PLP结合位点和糖原存储位点的变化情况（图7）。催化位点周围多数区域均表现氘代上升趋势。我们推测，随着Pro281、Ile165和Asn133间的相互作用被打破，Arg569与Ile165、Pro281、Asn133间的互作也随之打破，因此催化位点和PLP结合位点周围的残基溶剂可及性上升，局部区域结构变得更为灵活，催化位点开放并转变为活化构象。糖原储存位点位于GP表面，距离催化位点30Å，除了α23（残基699−708）外，HDX-MS在糖原存储区没有观察到明显的变化。图7.GPb（a）和GPa（b）的催化位点和PLP（橙色）结合位点的局部结构和HDX动力学曲线（c）。结合以上所有数据，我们对磷酸化调节的动态机制进行了推测（流程图1）。磷酸化后，N-端尾部残基与acidic patch的互作被打破，也导致N-端尾部的有序化以及C-端尾部的无序化以及伴随的其他结构变化。通过在pSer14和Arg69和Arg43′之间形成新的盐桥，N-端残基被重定位，随之带来的是Asp838和His36′间的盐桥断裂。随着三级和四级结构的转变，250s loop收缩并发挥类似“门环”的作用，当其收缩时，Tyr262′-Pro281与Tyr262-Tyr280′之间的相互作用、276-279区与162-164区之间的氢键也被打破，导致tower helix发生相对滑动，tower-tower helices之间的作用被打破，同时将结构变化传递到催化位点。最后，280s loop和催化位点以及PLP结合位点附近的残基松动，通往催化位点和底物磷酸盐识别位点的通道打开，酶得以活化。流程图1.GP变构调节过程中，被打破（蓝色）或新形成的（红色）关键残基相互作用。 本文整合nTD-MS、HDX-MS、PF分析和MD模拟检测了GP磷酸化变构调节过程的结构和动态基础，通过该整合结构手段揭示了GP构象柔性、局部动态性以及长程变构调控构象变化中值得关注的信息。各个方法具有各自的优势，但也在一定层面存在局限，我们期待将HDX-MS信息与计算模拟信息进行更深度的整合以实现二者对蛋白质结构更精确的分析。撰稿：罗宇翔编辑：李惠琳原文：Insights into Phosphorylation-Induced Protein Allostery and Conformational Dynamics of Glycogen Phosphorylase via Integrative Structural Mass Spectrometry and In Silico Modeling李惠琳课题组网址：https://www.x-mol.com/groups/li_huilin参考文献1. Huang, J. Chu, X. Luo, Y. Wang, Y. Zhang, Y. Zhang, Y. Li, H., Insights into Phosphorylation-Induced Protein Allostery and Conformational Dynamics ofGlycogen Phosphorylase via Integrative Structural Mass Spectrometry and In Silico Modeling. ACS Chem. Biol. 2022.2. Li, H. Nguyen, H. H. Ogorzalek Loo, R. R. Campuzano, I. D. G. Loo, J. A., An integrated native mass spectrometry and top-down proteomics method that connects sequence to structure and function of macromolecular complexes. Nat. Chem. 2018, 10 (2), 139-148.3. Li, H. Wongkongkathep, P. Van Orden, S. L. Ogorzalek Loo, R. R. Loo, J. A., Revealing ligand binding sites and quantifying subunit variants of noncovalent protein complexes in a single native top-down FTICR MS experiment. J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2014, 25 (12), 2060-8.

p br/ & nbsp 　　他们在质谱分析领域兢兢业业，掌握最前沿的应用技术，具有丰富理论知识和实践经验，我们都应向他们学习讨教。他们的在学术上的深度、钻研的态度值得我们追仿。 br/ br/ br/ 王光辉 br/ 　　中国科学院化学研究所质谱中心研究员，中国最早从事质谱研究的专家之一，参与了国内多项质谱仪器的研发工作，有丰富的理论知识、实践经验和培训教学经验。代表著作： 《有机质谱解析》 br/ br/ br/ br/ 苏焕华 br/ 　　北京石油化工科学研究院高级工程师,70年代初开始有机质谱应用研究，参与了国内质谱仪器的研发工作，组织过多种质谱应用技术培训，有丰富的教学经验。代表著作：《色谱-质谱联用技术及应用》 br/ br/ br/ br/ 李重九 br/ 　　中国农业大学理学院应用化学系教授，农残分析领域著名质谱专家，在大学主讲色谱、质谱等仪器分析课程。代表著作：《有机质谱应用：在环境、农业和法庭科学中的应用》 br/ br/ br/ 　　本月，大家有机会跟这三位资深的专家学者面对面，探寻质谱在分析领域有何最新进展，快速提升自己现有谱图解析水平，从掌握到精通... br/ br/ br/ br/ 第15期有机质谱谱图解析应用技术培训班即将开始~ br/ br/ & nbsp br/ 会议安排 br/ br/ 　　会议时间：2016-11-29至2016-12-2（4天）会议地点：北京外国专家大厦（华严北里8号院外国专家大厦（北四环））适用对象： & nbsp 使用有机质谱联用仪进行常规检测、科研或研发的技术人员。 br/ br/ & nbsp br/ 您能学到什么 br/ br/ 　　1、本课程将有机质谱繁杂的裂解规律归纳提炼为简要、易学、易记的六大裂解类型 br/ br/ 　　2、课程将讲解如何使用专属应用软件或手工计算的方式，计算未知物的元素组成 br/ br/ 　　3、本课程将介绍若干免费网站，进一步查找特定元素组成可能的对应结构 br/ br/ 　　4、本课程将以实例讲解偶电子离子的裂解规律，应用于ESI源(CID谱) br/ br/ 　　5、本课程将讲解合理的中性碎片及氮规则等谱图解析中的核心原理，以识别分子离子峰 br/ br/ 　　除此之外，你不懂的或者工作当中遇到的问题都可以带到课堂上来，授课专家会为您一一解答指导！ br/ br/ br/ 课程内容 br/ br/ 　　一、谱图解析基础知识1、原子中电子的排布2、奇电子离子与偶电子离子3、氮规则4、环加双键值5、同位素峰6、单分子反应 br/ br/ 　　二、离子的丰度1、质荷比与离子丰度包含的结构信息2、影响碎片离子丰度的基本因素 br/ br/ 　　三、离子碎裂的基本机理1、断裂2、环的开裂3、重排反应4、置换反应5、消除反应 br/ br/ 　　四、常见有机化合物的质谱图特征1、碳氢化合物2、醇、酮、醛、酸、酯、醚3、胺类、酰胺类, 氨基酸,硝基化合物,腈基化合物4、卤代物5、多官能团化合物 br/ br/ 　　五、由质谱图推测分子结构1、基本方法及思路2、实例练习 br/ br/ 　　六、NIST谱图库检索实用技术1、NIST谱图库简介2、NIST谱图库主要功能3、NIST谱图库检索实例注：学员可自带原始数据采集文件，讲师可采用学员的文件作为案例进行分析） br/ br/ br/ 报名咨询 br/ br/ 　　联系人：李老师& nbsp & nbsp & nbsp 座机：010-51654077-8119& nbsp 电话：15910410867邮箱： a href=" mailto:liru@instrument.com.cn" liru@instrument.com.cn /a /p

原料药中杂质的分离和特征描述的战略性方法 迈克尔 道. 琼斯, 玛丽安 特渥辛, 罗布 Plumb,宋相晋, 约翰 Shockcor, 乔斯 卡斯特罗 佩雷斯 和 安德鲁 奥宾 沃特世公司, 米尔福德市, 马萨诸塞州, 美国, 01757 简介 监测化合物中的杂质对于生产制剂和原料药的公司来说是有既得利益的，除了法规要求外，还有其它很多原因。杂质的鉴定可以帮助发现潜在未知的降解途径，虚假的过程/专利保护侵害，和/或遗传毒性影响。杂质的分析是劳动密集型的工作，包括方法开发，杂质分离技术和各种各样的分析方法，以得出所感兴趣杂质的真实结构。 这篇文章介绍了一种战略性的方法，该方法应用了高分离液相色谱理论和强制降解研究，以最大化生产原料药喹硫平中的杂质。高分离液质联用和核磁被用来解释结构。 方法学 分析 仪器: ACQUITY 超高效液相 色谱柱: ACQUITY UPLC™ BEH C18 规格: 100 x 2.1mm, 1.7µ m 流动相: A: 20mM Ammonium 碳酸氢铵, pH10 B: 乙腈 梯度: 见图 1 和 2 柱温: 650C 进样量: 3 µ L 检测器: ACQUITY PDA @ 250 nm ACQUITY SQD 扫描范围 100-1000amu 质谱条件 仪器: Waters® SYNAPT™ 软件: Masslynx™ 4.1 离子源: ES+ 毛细管电压 (kV): 3.2 提取电压 (V): 4.0 脱溶剂气温度 (0C): 350.0 源温度 (0C): 120.0 脱溶剂气流速 (L/Hr): 650.0 锁定质量: 300pg/µ L白氨酸/脑啡肽@ 50µ L/min 质谱/质谱参数设置 飞行时间 椎孔电压 (V): 15 碰撞能 (V): 变化从15到30 采集范围: 质谱 100 - 1000Da 质谱/质谱 50—600 Da 制备 沃特世质谱引导的纯化系统 泵 2454二元溶剂管理器 进样/收集器 2767 检测器 2998 光电二极管阵列 质谱 3100 色谱柱 100X19mm XBridge, 5 um 溶剂 A = 10 mm 碳酸氢铵 pH 10 溶剂 B = 乙腈 流速 25/mL/min 梯度 B 经过10分钟 从5% 到60% 95% 有机相保持5分钟 核磁 仪器参数见图9 观察，制备和分离 喹硫平的酸解 该杂质鉴定方法（以前建立的）被用来鉴定喹硫平原料药在0.1mol/L盐酸中降解的主要杂质。 图1: pH 9 的碳酸氢铵, ACQUITY BEH C18 2.1x100 mm 1.7um, 乙腈, 0.8mL/min. 650C, 20 分钟, 15-39%B到10.5分钟, 39-43%B到14.4分钟, 43-95%B到18分钟, 保持95%B到20分钟. 制备分离的准备 此方法为了更快的速度、更低的温度和更短的色谱柱，而进行了再优化，同时又能保持主要杂质和喹硫平间足够的分辨率 . 为什么呢? 在从超高效液相方法转换到制备型高效液相时，有些因素必须要考虑： 保持分离效率: L/dP (柱长度/颗粒度) 例如: 50 mm、1.7 um色谱柱的L/Dp为29,411，和具有30,000 L/Dp 值的150mm、5um制备柱等效 能使用更短的制备柱吗？在杂质402的分离中，100 mm的制备柱仍能提供足够的柱效以完全分离杂质。 在放大制备梯度中，对于制备流速，柱体积数必须保持合适的数值。如果这些因素都被考虑到，从超高效液相方法转换到制备型高效液相是能保证相似的选择性的。 从超高效液相放大到制备色谱 传统上, 从分析型高效液相放大到制备型高效液相使用同样的色谱柱长度和颗粒度，并运用下面的公式: Fp= Fa [(Dp)2]/[Da2] 注： Fp=制备柱的流速 Fa=分析柱的流速 Dp=制备柱的内径 Da=分析柱的内径 其它工具: Waters 制备放大计算器可以计算每个梯度段的时间，柱长度的变化和进样量。 聚焦梯度 *克利里等. 纯化过程中聚焦梯度的影响, Waters 应用文献 720002284EN 质谱引导的自动纯化 主要杂质m/z =402的分离在分析和化学上都很容易。 最大化产出: 8g/mL 喹硫平的储备液在 600C、0.1mol/L的盐酸中加热回流8小时， 以增加m/z=402 杂质的 产量 制备上样研究允许色谱柱进样20uL。 图3: 强制降解样品的制备色谱 仪器优势: 分离是通过Masslynx™ Fractionlynx™ 软件中的自动质量触发进行的。 ACQUITY BEH C18的方法可以无缝转换到XBridge C18 制备柱 通过超高效液相对感兴趣杂质的再优化可提供快速方法，以通过UPLC-SQD, UPLC-oaTof, 和/或UPLC MS/MS进一步确认分析 鉴定，确认和特征描述 分离的确认 通过质谱引导的纯化系统收集的m/z = 402的馏分被收集并挥干。该分离步骤得到了28.6mg m/z = 402的杂质。用甲醇稀释得到浓度为286µ g/mL和2.86µ g/mL的溶液，并用3分钟的UPLC-SQD方法进样以确认分离的质量 . 图4: 被分离杂质m/z=402的UPLC UV/SQD 确认 质量精度的重要性 杂质的质荷比为402，等于喹硫平(m/z = 384)加合了18 amu。样品进样到Waters SYNAPT™ MS可得到精确质量数以确认元素组成 . 图5: m/z = 402杂质的元素组成. 双键等价值(DBE) 、低的同位素匹配度（low i-Fit）、毫道（mDa）和结果都支持第一个分子式 加合可以在喹硫平结构中氧化一个点，同时减少一个双键 . 图6: 建议的结构. A.) 硫代氧化物 或 B.氮代氧化物 )? 氮代氧化物为基础的结构的确认 通常, 在低PH流动相的反相液相中，含有氮代氧化物杂质的化合物在原料药后被洗脱出来。超高效液相是在pH=9.0下进行的，所以使用pH=3.0的甲酸铵和乙腈的梯度检测速度变快 。 图7: 酸性流动相条件下进样时，酸降解喹硫平的洗脱顺序。因为感兴趣的峰在喹硫平原料药前被洗脱出来，所以氮代氧化物的可能性不大 . 质谱/质谱分析 精确质量数质谱/质谱分析是为了确认任何碎片数据的存在已进一步支持喹硫平的硫代氧化物降解形式。指示性的碎片最有可能是分子量很低的碎片，在那里所发生的裂解可以区分硫代氧化物和氮代氧化物。 图 8: 裂解分析显示了硫代氧化物/裂解为基础的结构。 通过分析m/z = 137.0063的碎片可得出： -元素组成是 C7 H5 O S -质量精度为 0.2毫道尔顿 -双键等价值（DBE） = 5.5, 对于环结构转换为4.5，而对于硫代氧化物为1.0。 如果N=C是完整的，由于四价碳缺少质子，所以不可能得到228.0480和175.1428的碎片 NMR 支持的数据 核磁数据和建议的结构是一致的 图 9: 被分离的喹硫平中m/z = 402杂质的C13-NMR and H-NMR 结论 从超高效液相转换到制备色谱 -保持L/Dp不变被证明是放大可能性的关键因素 -相容的化学性质可最小化分离度差异 -利用强制降解研究可增加最大化产出的潜能 -质谱引导的馏分收集可保证正确的杂质收集 杂质确认和说明 -ACQUITY UV/SQD 为很多的馏分组成提供快速确认 -高分辨率 SYNAPT MS为母离子和产物离子的元素组成确认提供很好的质量精度 -对于有显著不同色谱行为的结构，高/低PH值流动相测试可以帮助确定建议的结构 -尽管采集了核磁数据（不是决定性的），但它的精确质量质谱/质谱数据证明了杂质是硫代氧 化物而不是遗传毒性结构。

HDX-MS是一种基于蛋白质主链酰胺氢原子与氘水中氘原子交换而获取有关蛋白质高阶结构和动态信息的方法。该技术可以帮助研究蛋白质折叠机制、发现配体结合位点、突出变构效应，在生物医药行业中发挥重要作用。尽管HDX-MS在蛋白质分析中频繁使用，但它通常无法进行高通量分析，且受限于大于150 kDa蛋白的分析。此外，HDX-MS生成复杂的同位素峰型常伴有谱图重叠现象，导致氘代值被错误计算。随着样品复杂性的增加，这一问题会更加加剧。目前，数据处理的方法涉及到手动检查原始数据以筛选谱图，并丢弃有任何信号问题的肽段图谱。然而这种方法随着样品分子量和复杂程度的增加变得难以执行，且容易受到人为错误的干扰（图1）。因此迫切需要一种可以消除手动筛选数据的负担，同时能够兼容更复杂的谱图（来自复杂混合物或整个细胞裂解液样品的谱图）。本文作者使用了一种自动化HDX数据分析的方法，利用data independent acquisition（DIA）采集方法同时从MS1和MS2领域获取氘代数据，并开发了AutoHX软件来挖掘和分析HDX数据。图1.传统HDX-MS数据采集与分析流程和本文使用的数据采集和分析流程比较。针对使用HDX-MS时，碰撞诱导解离（CID）碎裂模式产生的肽段碎片会伴随着气相中的氘重组现象（即scrambling现象），会影响残基水平氘代值的准确测量这一问题，作者定量研究了HDX-MS2数据的特性。作者发现，scrambling与离子传输和碎裂能量有关，且在高传输效率的条件下scrambling较严重，因此首先使用较为温和的离子传输参数和碎裂能量能够降低scrambling程度。随后作者建立了可描述碎片氘代值与该肽段可碎裂位点数量之间的线性关系（图2）。随着碎片离子长度的增加，相应的碎片离子氘代值会线性增加，因此通过回归计算可以计算出整个肽段的氘代率。这种方法不仅利用了CID产生的碎片信息，同时更为准确的计算出肽段的氘代值，排除了肽段谱图重叠对计算氘代值的干扰。图2.在一条给定肽段中，HD scrambling中，氘代值与碎片长度的关系。接着作者提出使用DIA方法来获取HX-MS2实验中MS1和MS2域的氘化数据，以实现在不同质谱平台采集数据、采集复杂样品的信息、分析自动化数据，且使得通过CID产生的MS2中提取肽段氘代值成为可能。首先作者设置了尽可能小的DIA窗口，并使用了较大的窗口重叠区域，以最小化MS2谱图的复杂性并确保每条氘代肽段至少有一个窗口（图3）。同时，作者开发了一个名为AutoHX的软件（作为Mass Spec Studio中的插件），该软件自动选择理想的DIA窗口，并从MS1数据计算前体肽段的氘代值，以及从MS2数据计算所有碎片的氘代值。同时改进了HX-PIPE（为HDX-MS量身定制的搜索引擎），使其搜库结果直接应用于AutoHX的分析。随后AutoHX使用了一系列过滤器来从数据集中解析低质量信号，然后使用基于RANSAC的谱图分析器，为所有肽段及其碎片匹配最佳同位素集合，并绘制动力学曲线图。该方法显著提高了肽段序列覆盖的冗余度（图4），从而提高了测量质量。图3. DIA窗口设计示意。图4. 基于DIA采集模式得到的序列覆盖（糖原磷酸化酶B，phosphorylase B）与基于传统HDX-MS中MS1采集模式的结果比对。接着，软件会通过MS1和MS2数据收集到的肽段前体离子和肽段碎片离子的信息，计算出相应的氘代值，同时将所有重复组计算出的氘化值集合成一个分布（通常为正态分布）,并从该正态分布中，选择最接近平均值的组合，即为精确的氘代值，利用每个时间点的氘代值生成HDX动力学曲线（图5）。作者将手动筛选检查的数据与自动分析法获得的氘代数据进行了比对，结果具有一致性，验证了自动化方法的准确性和可靠性（图6）。同时在做同一样本不同状态HDX比较实验时，AutoHX可以生成氘代差异的显著性差异分析图（Woods plot）（图7），用于比较不同状态下的蛋白结构和构象差异。图5. 氘代曲线的组合方式。图6.手动MS1数据分析和AutoHX自动计算的氘代率对比。图7.氘代差异分析流程示意图。最后作者用两个蛋白体系验证了该方法的实用性和可靠性。第一个体系为DNA聚合酶ϴ （Pol ϴ ）与其抗生素药物novobiocin结合的结构变化。通过比较手动处理与自动化处理的数据，作者发现生成的氘代差异图结果相似，提示该方法具有较好的准确性，并能够定位结合带来的氘代上升和下降区域（图8）。第二个体系是DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs）与选择性抑制剂AZD7648的结合。使用AutoHX软件处理了六个HDX-MS实验的数据，快速生成了Woods图，发现大部分可检测到的稳定性增加集中在FAT和激酶结构域（图9b），还包括药物结合位点的铰链环区域（图9c），揭示了药物结合位点及其引起的动态性变化。这部分研究结果展示了自动化数据分析在药物结合研究中的有效性，特别是在分析大型蛋白质复合物和难以纯化的蛋白质时，为药物开发和疾病治疗提供了有价值的信息。图8.手动处理与自动处理的Pol ϴ 与novobiocin-bound Pol ϴ 的HDX数据作差对比。图9. DNA-PKcs+AZD7648的自动化HDX分析流程结果。总的来说，该研究开发了AutoHX软件，通过自动化数据分析和基于DIA的HX-MS2工作流程，显著提高了氢/氘交换质谱技术在蛋白质结构和药物结合分析中的效率与应用范围，使得这一领域技术更加易于使用并可供更广泛的科研社区应用。该工作的亮点，从实验设计上：考虑到了目前HDX-MS流程——数据采集、数据分析——中存在的瓶颈与局限。从方法学考察层面：方法验证科学严谨、周到。从技术上：大大降低了人工处理HDX-MS数据的成本，提高了检测能力，有提高检测通量的潜力。从科学思维上：利用了scrambling的规律，将普遍的问题转化成了机遇。HX-DIA提供了一个概念上的转变，降低了该技术的使用门槛，使该技术“平民化”。本文发表在Nat. Commun.上，题目为“Automating data analysis for hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry using data-independent acquisition methodology”，作者是加拿大卡尔加里大学的David C. Schriemer。

科学仪器被称作科学家的“眼睛”。质谱仪作为国际上最尖端的科学仪器之一，是直接测量物质原子量、分子量的唯一手段，被誉称为“科学仪器皇冠上的明珠”。 十多年前，质谱技术在国内基本还是一片空白。海归博士周振把“做中国人的质谱仪器”作为自己的终身奋斗目标。他创办了广州禾信仪器股份有限公司，并带领公司建成了我国第一个质谱仪器正向研发平台，实现了我国高性能飞行时间质谱仪国产化和产业化，使我国成为世界上少数几个掌握飞行时间质谱核心技术的国家之一。 2021年11月，在同一梦想与追求的驱动下，放射化学家、中国科学院院士柴之芳把院士专家工作站设立在禾信仪器。禾信仪器正联合院士团队向质谱仪的关键核心技术发起攻关。他们的目标是自主研制一款超高分辨率、快速分析的EIT质量分析器，质量分析器正是质谱仪的关键核心零部件。打响国产质谱仪“突围战”科学发现往往离不开新工具的发明与使用。相比于天文望远镜与显微镜，大众对于质谱仪却是陌生的。质谱仪便是最精密、最灵敏的科学分析仪器之一，可以准确测定物质的分子量以及根据碎片特征进行化合物的结构分析。 诺贝尔化学奖得主弗朗西斯威廉阿斯顿曾有一句名言：“要做更多仪器，要多加测量。” 阿斯顿便是质谱仪的发明者。质谱仪让阿斯顿在同位素的研究如虎添翼，他先后发现天然存在的287种核素中的212种，提出同位素的普遍存在性，证实“自然界中某元素实际上是该元素的几种同位素的混合体，因此元素的原子量是依据同位素在自然界的占比而得到的平均原子量。” 鉴于质谱技术对引领科学发展的巨大作用，不仅是弗朗西斯威廉阿斯顿，欧内斯特劳伦斯、沃尔夫冈保罗等多位科学家都曾因对质谱技术作出贡献而获得过诺贝尔奖。 高端科研仪器的创新、制造和应用水平，往往考验着国家科技实力和工业实力。质谱仪涉及精密电子、精密机械、高真空、软件工程、自动化控制、电子离子光学等多项技术及学科，研发难度大、周期长、投入大。而中国每年对质谱仪进口额达到上百亿元，这已成为制约我国自主创新能力提升的一个重要因素。 怀抱着质谱强国梦，海归博士周振2004年来到广州创办了中国第一家专业质谱仪器公司一一禾信仪器。“质谱仪是一项对国家科学水平具有标志性意义的尖端技术，中国发展自己质谱仪刻不容缓，这就是我创办禾信的原因。” 周振说。 禾信创立之时，基本没有人相信中国人能造出质谱仪。但是周振带领团队逐步攻克了单颗粒气溶胶在线电离源、双极飞行时间质谱技术、真空紫外光电离源、膜进样系统等核心技术，研发出单颗粒气溶胶飞行时间质谱仪、VOCs在线监测飞行时间质谱仪、微生物鉴定质谱仪等多款产品。禾信已经成为少数掌握高分辨飞行时间质谱核心技术的企业之一。继续向关键核心技术发起冲击经过十余年的研发积累，禾信仪器已经构建了质谱研发、生产、测试、售后服务、品质控制及应用开发的整套技术创新链条，形成了从基础研究成果向产业化应用转化的技术创新能力体系，包括技术顶层设计能力、产品规划设计能力、产品创新优化能力等。质谱强国梦正逐渐照入现实，但是禾信仪器也面临着挑战。目前国内质谱行业上下游产业发展不成熟，精密电子、精密机械、特殊材料等上游产业的支撑能力还不足。沃特世、丹纳赫、布鲁克、安捷伦、赛默飞、岛津、生物梅里埃等巨头依然合计占据了全球质谱仪市场约90%的份额。“我头脑从来没有发热膨胀的时候。” 周振心里深知，禾信仪器只是打破了完全依赖进口的局面，要发展自己的民族品牌，推动国内质谱仪器行业良性发展，还要靠几代人的努力。为了在这场长跑中实现“反超”，周振正带领团队培育与发展整个质谱产业链，打造质谱生态圈。在2019年于广州举办的首届粤港澳大湾区高端科学仪器产业发展论坛上，禾信及国内科学仪器行业有关单位联合发起的广东粤港澳大湾区高端科学仪器产业促进会进入筹备阶段，禾信更宏大的愿景是推动粤港澳大湾区高端科学仪器创新中心的建立。“我们希望创新中心十年内实现每年培育四五十家仪器制造企业，二三十家核心零部件企业。”周振说，这是一条覆盖“政产学研用金”的完整链条。同样是在这场论坛上，包括柴之芳院士在内的一批行业专家与禾信等产业链企业代表一同发起《关于支持高端科学仪器产业发展的建议书》，共同呼吁将高端科学仪器研发列入广东省各级政府“十四五”和中长期科技发展规划的重点发展领域，培育建立完整的高端科学仪器产业链，制定切实有效的国产科学仪器政府采购政策，支持高端科学仪器创新中心建设。2021年8月广东省政府印发了《广东省制造业高质量发展“十四五”规划》，明确提出，支持广州加快建设粤港澳大湾区高端科学仪器创新中心，以质谱仪器开发为主线，重点攻克相关关键核心技术。攻克高端科学仪器关键核心技术同样一直是柴之芳院士的梦想。在2011年和2017年，禾信曾牵头承担2项国家专项，柴之芳院士担任项目总体组、技术专家组及用户委员会专家，为项目的应用研究及管理提供技术支持。在柴之芳院士看来，没有先进的仪器和方法，是无法做出重大原创性成果的。我国的科学研究高度依赖国外仪器的情况现在虽然正在改变，但仍十分严重，已成为制约我国攀登科学顶峰的一个瓶颈。自主研发EIT质量分析器柴之芳是著名的放射化学和核分析研究专家，曾在2005年摘得国际放射分析化学和核化学领域的最高奖一一乔治冯海维希奖。他将核技术、核分析和放射化学方法应用于一些交叉学科中，在若干重要元素的分子-中子活化分析、铂族元素丰度特征、金属组学、环境毒理学和纳米安全性、核试验快中子谱等方面取得了一批成果。质谱技术起源于同位素的发现，发展初期主要是为了满足核工业领域同位素丰度比值的测定要求，并伴随着物质组分分析技术的发展而逐渐得到完善。随着核工业的兴起和快速发展，质谱技术被应用于核燃料与核材料中杂质分析、核燃料燃耗的测定以及核反应过程中的裂变产额测定等。质谱测量技术的进步推动了核工业的可持续发展，核工业的发展也对质谱技术提出了更新的要求。铀资源勘查、铀矿治、铀同位素分离、同位素应用、核医学、乏燃料后处理和长寿命核素分离嬗变、核保障监督等都离不开先进的质谱测量技术。柴之芳院士专家工作站的研究项目是《超高分辨率、快速分析的静电离子阱质量分析器的研制》。质量分析器是质谱仪的核心，是决定质谱仪检测精度和准度的关键，但高端质量分析器仍被海外龙头企业垄断。而院士专家工作站要自主研发的静电离子阱质量分析器 (EIT质量分析器) 便是一种具备超高质量分辨率、高质量精度、高灵敏度、快速分析等特点的通用型质量分析器。该项目结合柴之芳院士在放射化学、核化学等研究方向中丰富的质谱应用经验，实现EIT质量分析器性能指标达到国际先进水平，并在核物理、放射化学、环境科学等领域的应用。基于该项目的研究成果，可以进一步开发以EIT质量分析器为核心的有超高分辨率、高精度质量分析需求领域的定制产品，也可以开发用于环境监测、食品检测、生物医疗等领域的通用在线超高分辨率大气压电离质谱产品。目前，院士专家工作站已完成EIT质量分析器的原理研究、质谱整机各模块的设计与制造，研制出原理样机，申请发明专利3项，与院士团队联合发表论文1篇。柴之芳院士常教导弟子，有志于科学研究的人要安心，要清净，要踏实。周振率领的禾信同样是一家愿意“十年磨一剑”的科技企业。如今两支有共同梦想的团队聚在一起，正在以共同步调向质谱强国梦继续进发。

仪器信息网讯 2012年10月17日，第六届慕尼黑上海分析生化展举办期间，由仪器信息网(instrument.com.cn)、我要测网(woyaoce.cn)及慕尼黑展览(上海)有限公司主办的“上海质谱技术线下交流会”在上海新国际博览中心举办。 会议现场 　　本次会议旨在促进质谱仪器应用技术的提高和用户间相互交流，围绕质谱技术应用、分析技术经验分享等主题，特邀质谱行业专家、资深用户、厂商代表讲演精彩报告，130余位来自食品、制药、环境等领域的仪器信息网用户参会，现场座无虚席。 　　会上，中国科学院上海有机化学研究所郭寅龙研究员首先作了题为《质谱导向性衍生化策略的应用》的报告，涉及策略包括引入亲和标记或固相载体、引入同位素标签及引入功能基团，分别应用于分离富集、相对或绝对定量及提高质谱响应，以达到降低体系的复杂程度、实现亲和富集或在MS/MS过程中产生特定的碎片离子等目的。郭寅龙研究员提到了多种衍生化试剂，如：同位素标记固相试剂、甲砜基嘧啶类试剂、季铵衍生化试剂，并阐述了其应用实例。 　　 中国科学院上海有机化学研究所郭寅龙研究员作报告 　　上海出入境检验检疫局伊雄海高工在会上作了题为《质谱技术在食品检测领域的应用》的报告，结合其实际工作，重点介绍了食品安全检测技术进展及应用实例，其中提到，LC-MS/MS在食品检测中的应用正越来越多，此外，伊雄海高工还提到，近年来国际上对食品中有害残留物质分析的要求呈现如几个特点：限量要求越来越多 对于检出为阳性的，特别对于禁用物质，必须有结构的定性结果 对于重点监测的物质，采取快速筛选法及色质联用确证 对于市场监控包括出入境贸易，采取色质联用多组分同时筛选法。 上海出入境检验检疫局伊雄海高工作报告 　　天津博纳艾杰尔有限公司杨定忠先生作了题为《质谱检测在分离纯化中的应用》的报告，介绍了博纳艾杰尔的新产品——小型质谱Agela cMS，推出的初衷是应对多步骤有机合成的纯化过程中大量馏分的定性等需求，该产品体积小、运行安静、氮气消耗量低、工作站无序列号限制，期望帮助提高化学合成工作者的工作效率。 天津博纳艾杰尔有限公司杨定忠先生作报告 　　仪器信息网论坛活跃用户、资深质谱用户朱建设先生作了最后一个会议报告：香气香味样品分析技术，在报告中谈到了香气香味样品范围及特点、检测中所设计的仪器设备、分析方法的选择，并结合其在仪器论坛上对用户提问的观察，重点阐述了保留指数的概念、计算方法、保留指数的测定、保留指数的来源等，报告内容具有很强的指导性。 仪器信息网论坛活跃用户朱建设先生作报告 　　几位参会用户表示，“参加完该会，让我认识到自己还有很多知识要学”，“台上的专家们很好的解答了我的问题”。 参会代表提问 　　会议结束之后，主办方还组织参会人员集体参观了本届慕尼黑分析生化展上的各质谱展商，厂商资深专家现场讲解，使参会代表与质谱新品零距离接触。 　　 参观岛津、沃特世、安捷伦、赛默飞、布鲁克、AB Sciex、天瑞仪器及博纳艾杰尔展位

来自美国Scripps研究所的国际著名蛋白质组学专家 John R. Yates 教授应邀出席了近日召开的第五届亚洲与大洋洲质谱会议暨第33届中国质谱学会学术年会，并作大会报告。Yates 教授在他的报告的前半部分中详细介绍了蛋白质组学的发展历程和未来的发展方向。 Yates教授与本网宋苑苑博士在会议间隙合影留念 鸟枪法蛋白质组学的演变 提到蛋白质组学的发展，自然绕不开质谱技术的发展。在过去的100年里，质谱技术可以说是以指数级的速度迅猛发展。这种进步可以部分归功于机械、电子和计算机工业领域的创新。但一些偶然的颠覆性突破，可能才是质谱技术的发展在质上取得飞跃的根本原因。大规模蛋白分析或是蛋白组学之所以成为可能，正是由于这些颠覆性的突破而导致的。 当质谱具备分析有机分子的能力的时候，自然而然的，分析氨基酸和小肽就成为了下一个目标。由于这些两性和极性分子缺少挥发性以及早期质谱质量范围的限制，导致分析工作十分复杂。为了解决这个问题，人们巧妙地利用衍生化的办法来使这些被改性的氨基酸和小肽气化。同时利用EI源来碎片化这些分子，以实现肽段测序。随着高分辨率、精确质量仪器的出现，精确质量被作为一个工具用于小肽的测序。而对于小肽分析能力的获得使得我们可以利用酶解和酸解的办法对蛋白进行分析。通过产生重叠的肽碎片，蛋白的序列就可能被重建。很显然，这种策略将产生非常复杂的肽段混合物，从而对当时的分离技术（GC）提出了更高的要求。那时，最大的挑战来自于如何省去繁琐的衍生化步骤而实现肽的离子化，否则科学家的分析对象只能局限于那些高丰度蛋白。 一个颠覆性的突破发生在1981年，也就是快原子轰击（FAB）的发展。这是第一次使得人们可以无需对肽（其分子量可以达到 〉1-2KDa）进行改性就可以完成很稳定的离子化。而这也对质谱仪器的质量范围提出了更高的要求。很快，这种离子源技术就被Hunt等人整合到了串联质谱上，从而为肽段测序提供了一种稳定的方法。 尽管FAB-MS和FAB-MSMS对于肽和蛋白分析而言是一个巨大的突破，但它们最主要的缺陷是很难直接与液相分离连接。1989年Fenn等人验证了电喷雾离子化（ESI）技术在蛋白分析方面的应用。除了可以电离大分子蛋白以及进行准确的质荷比测量外，这个方法的另一个突出特点就是实现了在大气压下的电离。这就简化了液相分离与质谱之间的接口。而在ESI这一颠覆性的创新出现后的几年里，FAB就渐渐被边缘化了。尽管和基质辅助激光解吸附离子化（MALDI）技术类似，围绕着这项技术的最初热情是集中在完整的蛋白质量的测量上，但是ESI的一个明显优势是通过与色谱技术（如：NanoLC）联用来完成更高效率的肽和蛋白的测序。 仪器控制语言（ICL）是由Finnigan MAT最先开发出来的一项具有颠覆性的创新技术。它具有一个初级的“智能”水平，可以实现自动数据采集、数据交互和根据实时数据对仪器操作进行控制。ICL事后被证明可以提高MSMS和其他实验的效率，从而使得大规模蛋白组学成为可能。现在它已成为所有用于蛋白质组学的质谱仪器的一项标准技术。 “鸟枪法”应用于蛋白质组学是一个很重要的里程碑。在用鸟枪法为基因组测序的时候，先将基因组DNA打断，分段测序，然后利用计算机重组在一起，从而确定一个生物的基因组序列。鸟枪法在蛋白质组研究中的应用方式与此相类似。首先将蛋白质混合物降解成肽段的混合物，再送入质谱进行分析，从而得到各肽段的质量数。为了得到更丰富的序列信息，质谱仪会选取某些肽段进行再次破碎（即二级质谱），得到更小的氨基酸序列片段。检索软件根据二级质谱信息与相应的数据库匹配，可得到肽段的确切序列，进而拼接成混合物中各蛋白质的完整序列，从而鉴定各蛋白。因此可以说，串联质谱对于“鸟枪法”在蛋白组学中的应用是至关重要的，它们使得大规模、高通量的数据分析成为可能。这对于传统的蛋白分析方法而言，是颠覆性的。 大规模数据分析技术的发展使对蛋白混合物直接分析成为可能，人们可以即时收集和破译数以千计的串联质谱谱图。由于样品处理过程的简化，使得样品损失降到最低，从而可以达到一个很高的效率和灵敏度。这一点对于那些始终暴露于新的、活性表面的低丰度蛋白分析尤为重要，因为这种暴露会导致大量的样品损失。 随着分析蛋白复合物和亚细胞区室方法的建立，下一步的目标自然就对准了开发对完整细胞分析的方法。全细胞分析是一个很复杂的工作。开发全细胞分析方法的挑战主要来自于两个方面：首先,需要开发合适的消解蛋白混合物的策略；其次，要有好的方法来分离这些复杂的肽混合物。在全蛋白组分析中，对溶液中蛋白的初始消解是一个非常关键的起始点，因为高效且完全的消解对于获得高的蛋白组覆盖度至关重要。而蛋白组分离的目的则是为了尽可能在最短的时间里提高峰容量和分离效率。要实现这一个目标其实是很困难的。如果峰宽过窄，由于质谱仪扫描速度的限制，可能导致肽峰的丢失。因此，分离效率必须要和质谱仪器的扫描速度匹配。良好的分离对于降低离子抑制以及提高动态范围是很重要的，同时，它也推动了一次分析过程的蛋白序列覆盖度的不断提高。鉴定蛋白功能 蛋白组学的另一个重要任务是鉴定在一个基因序列里被编码的蛋白的功能和作用。鸟枪蛋白组技术使人们能够通过一些新的策略，而快速获取这些信息。这些策略包括：基于“牵连犯罪” 概念的方法；根据活性将蛋白富集再鉴定；全细胞或细胞器分析等。 定性蛋白组学的最终目的是完成对所有存在蛋白的全覆盖。要达到这个目的，所有的蛋白需要被适当地消解并可溶。使用多蛋白酶消解可以提高序列覆盖度。此外，像电子转移解离（ETD）这样的新方法可以使人们有效地碎片化更大尺寸的肽段。高的序列覆盖度有益于分辨蛋白的亚型。对于复杂的混合物，例如细胞或组织裂解液，离子抑制和动态范围是两个挑战。如果能够很好地降低或消除离子抑制，那么就可以更加均一地实现肽的离子化，从而改善定性和定量分析。动态范围方面的挑战除了与离子抑制有关外，主要是和质谱仪器的检出限有关。除了离子抑制和动态范围外，第三个问题是质谱的峰容量。针对这个问题，可采用的一个变通的策略就是所谓的“数据独立采集（DIA）”，它已成为一个商品化技术。随着质谱仪器扫描速度变得越来越快，采用DIA技术进行鉴别也就变得越发可行。我们可以看到，每一代串联质谱较之其上一代都会有显著的改进，这推动着鸟枪蛋白组学向获得一个完整蛋白组发展。不过，如何判定何时算是我们获得了一个完整蛋白组依然是很困难的。此外，获得一个完整蛋白组的关键是要有一个合理的实验策略，而非采用一个耗时的“蛮力搜索”策略。生物体系的调控 可用于修饰蛋白的分子结构非常之多。这些修饰有些是具有明显的调控功能的，有些则只是改变蛋白的化学特性，而没有明显的调控功能。具有调控功能的修饰通常是可逆的，一个例外是蛋白水解过程。 质谱在很久以前就被用于对蛋白修饰的分析。对于高度规则的分子（如蛋白）进行质量测量是鉴定那些意料之外的新增分子结构的一个很直接的方法。随着基因组测序开始出现以及蛋白鉴定方法的发展，修饰鉴定的基本思路开始有所变化。Yates等人证明了可以采用数据检索方法通过串联质谱数据来鉴定翻译后修饰。快速破译修饰蛋白或肽的串联质谱图和明确修饰位点的能力使人们可以进行相应的大规模分析工作，从而更好地了解修饰的生物学机理。此外，大规模修饰位点的分析已经拓展到包括所有可被富集的修饰，这也同时促进了新的富集方法的发展。蛋白定量 稳定同位素标签（SIL）的发明使人们产生了利用质谱数据进行分子定量的想法。再者，对于体内代谢研究而言（例如：确定氨基酸的重要性），SIL也是定量质谱的一个必要要素。 早期的蛋白质组定量涉及到双向凝胶电泳的使用，但这一方法对于蛋白染色有着很高的要求。而质谱技术与双向凝胶电泳的结合使得人们可以比较容易地对凝胶上的蛋白进行分析和鉴定，从而也使双向凝胶电泳在生物学研究中得到充分利用。基于质谱技术的蛋白鉴定方法大大减少了鉴定时间和工作量，同时也可以实现蛋白鉴别和定量的结合。 为了得到更加准确的定量方法，SIL方法与质谱被结合在一起，以用于完整蛋白的分析。一些采用稳定同位素代谢标记方法或使用含标签的试剂（如稳定同位素标记的氨基酸）进行共价标记的手段随之出现。1999年，Gygi等人提出了一种不同的方法，即同位素编码的亲和标签（ICAT）。尽管ICAT方法在概念上很完美，但在实际当中还是有不少缺陷，例如：其鉴别和定量常常是基于一个多肽/蛋白分子，从而导致统计学分析很受局限。此外，由于为了富集需要使用基于抗生素蛋白的体系，从而使多肽回收也很困难。体内标记整个动物 将稳定同位素标签引入到人体和动物体内是为了用于测量分子的最终代谢产物。代谢分析通过痕量同位素标记的氨基酸和诸如同位素比率质谱技术来实现。代谢稳定同位素标记对于研究动物生物学而言是个非常有力的方法。整体动物标记使研究课题可以涉及到较之细胞系更为复杂的体系，并可以更好地反映有机体生物学机理。动物体的稳定同位素标记使人们可以使用组织或器官进行疾病研究。此外，组织和器官实际上是许多不同细胞类型的集合，换句话说是系统的系统，所以最终，研究目的会指向理解这些细胞的合集是究竟如何发挥它们的功能的上来。定量与鉴别的悖论 对于鸟枪蛋白组学而言，定量与鉴别同时进行的策略会产生一个自相矛盾的悖论。在一个全模式下对一个复杂体系中的蛋白进行鉴别，这需要快速的扫描仪器和高效的色谱以实现MSMS峰容量的最大化。仪器应当能够快速地采集一个肽段的数据，然后移向下一个新的肽段。而肽段定量则需要采集到足够多的数据点，从而实现准确测量两个形态之间的差别。“明快”对“持久”，这两个相互矛盾的需求导致了人们会对用于定量的数据质量做出一定的妥协，原因在于针对肽段鉴别的检出限往往要超过定量限。另一个问题是在定量实验中，对于“存在或不存在”的测量。为了对一个测量结果进行后续计算，大多数软件工具要求被重和轻同位素标记的肽段均要存在。而当不同标记的肽段比例超过10:1时，定量效率就会开始下滑，一些大的变化可能会被漏掉。一些非标记方法，例如光谱计数，能够更好地测定一些大的变化，但是它们的准确度不如标记方法。未来展望 为了充分了解人体生物学，科学家们必须要开始了解蛋白的亚型和修饰的功能，这也对相应的分离和测量技术提出了更高的要求。为了满足这一需要，我们需要可靠的方法来实现对完整蛋白的分子量和序列的测试。“由上而下”的质谱技术目前仍然在发展当中，我们期待着未来能有突破性的创新出现，以降低质谱的成本和复杂性，从而能使更多的人使用它。而就当下的过渡阶段而言，在过去的几年里，针对5-10 KDa的肽段的测序和表征，质谱分析器已经有了长足的进步，不过能够将蛋白切到5-10 KDa肽段的蛋白酶剪切或化学剪切方法仍需进一步发展。更高分辨率的质谱结合ETD能够使得对于这些中等尺寸的多肽的表征更加容易。 蛋白复合体代表了细胞内的一个更高阶的结构。确定蛋白亚型或被修饰后的形态如何影响蛋白复合体的功能或活性将是下一步的工作。同时，我们也期待质谱仪器能够通过科技进步和激烈的商业竞争而继续以一个较快的速度发展。为了给蛋白质组学提供更好的工具，质谱仪器的扫描速度和灵敏度将会得到进一步提升。(主编当班) Acknowledgement To help us to finish this story, Prof. Yates kindly provided instrument.com.cn with his perspective article (2013) on which the first half of his presentation at the conference is based. We herein would like to appreciate Prof. Yates for his full support to our work.

1996年Waters公司推出了世界上首台商业化Q-TOF质谱，从那时起Waters就成为引领Q-TOF质谱发展的旗手。2007年Waters创造性地将行波离子淌度（T-Wave）嵌入质谱中，推出SYNAPT HDMS&mdash 一举获得了当年PITTCON金奖。从此质谱不仅可提供质量信息，而且可以根据离子的形态进行分离、分辨。加之在液相领域至今所向披靡的UPLC技术，Waters为使用者呈现出了一个由质量、形态、色谱构成的多维分析空间。SYNAPT已帮助科学家在蛋白质复合体四级结构、蛋白单体变化及聚合物分析等领域，在Cell、Nature等期刊发表诸多论文。 SYNAPT没有止步，它带来了越来越多的惊喜。首先是T-Wave与前后两个碰撞池结合的TriWave技术。这个巧妙的设计使Q-TOF质谱具备了三级质谱性能。更令人兴奋的是，此三级远非常见的三级方法：母离子在第一个碰撞池产生的碎片，可在之后的T-Wave迁移腔中根据形态分离，因此当碎片离子按照形态顺序依次进入第二个碰撞室后，最终产生的三级碎片不仅包含质量信息，而且蕴含了结构信息。这种被称为时间排列平行碎裂（TAP，TimeAligned Parallel Fragmentation）的三级质谱技术，在糖肽结构分析中，可巧妙地分别采集糖链及多肽的碎片信息，为蛋白质糖基化及其它化合物分析提供了全新的策略。 T-Wave还可以提高质谱信号强度，提升信噪比！使用两个T-Wave组成的离轴迁移腔被命名为Step-Wave。它在使分析离子&ldquo 上一个台阶&rdquo 进入质谱分析器的同时，让中性干扰物&ldquo 下一个台阶&rdquo 而远离质量分析器。因此采用Step-Wave的SYNAPT G2-S对痕量物质的分析具有了前所未有的分析能力。较前代产品，SYNAPT G2-S的信号检测强度提高了约30倍，信噪比提高了5-6倍，最低检测限也下探了一个数量级。灵敏度的显著提高、无与伦比的选择性和分析能力、以及离子淌度分离等多重优势，使SYNAPT G2-S能够以在低于任何其它高分辨率质谱仪的分析浓度条件下定性、定量分析物。HDMSE是T-Wave技术的又一创新应用，它使沃特世独有的MSE专利技术进一步升华。MSE通过碰撞池在低、高能量匀速高频切换，分别得到全部母离子与所有碎片离子信息。之后通过母离子与其碎片具有一致色谱行为的性质，进行碎片离子归属，从而得到所有母离子的二级碎片信息。MSE的优势在于它不仅采集了最全的离子信息，而且&ldquo 完美&rdquo 地记录了色谱数据。这对于分析物的定性和定量堪称绝佳的解决方案。 HDMSE技术的推出，进一步对色谱行为相近的分析物通过离子淌度区分，极大地改善了数据的信噪比，使定性结果更加准确（图2左）。使用MSE以及HDMSE采集多肽GVIFYESHGK二级图谱的对比实验中可以看到，在MSE数据中有多达254个碎片信号，其中大部分是干扰信号，如果这些信号都被用来检索，将可能影响鉴定的准确性；而通过HDMSE得到的潜在产物离子碎片仅有35个，也就是说绝大多数干扰信号都被去除了，这极大地提升了最终的鉴定可信度（图2右上）。更让人兴奋的是，HDMSE技术在对复杂体系蛋白鉴定的数量上，较MSE也有了近一倍的提升（图2右下），产生了质的飞跃。 配备MALDI离子源的SYNAPT G2-S还可进行MALDI Imaging实验。较常规的MALDI Imaging技术，通过T-Wave技术的使用，科学家可以得到更加丰富、可信的实验数据，因此得到了广泛的应用。此外，ETD（电子传递解离）等丰富的研究手段都可在SYNAPT G2-S上实现。SYNAPT G2-S还具有最广泛的离子源，包括：电喷雾（ESI）、大气压化学电离（APCI）、双电喷雾和APCi（ASCi）、大气压电离（APPI）、常压气相色谱法（APGC）、NanoFlowR（ESI）、基质辅助激光解吸（MALDI）、大气固体分析探头（ASAP）和微控UPLC（T RIZAIC UPLC）等。它还可与包括DESI（Prosalia）、DART（IonSense）、LDTD（Phytronix）和TriVersa nano Mate(Advion)源在内的诸多第三方离子源兼容。 SYNAPT G2-S质谱作为2011年Waters最新发布的尖端质谱，正在融入生命、材料、环境、食品、农业、中药等领域的研究与实践应用中。 关于沃特世公司 (www.waters.com) 50多年来，沃特世公司(NYSE:WAT)通过提供实用和可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。 作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。 2010年沃特世拥有16.4亿美元的收入和5,400名员工，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。

当前我国的大气污染具有复合型污染特征，大气灰霾污染和大气光化学污染是困扰空气质量综合治理评估的两大首要问题，受到社会各界的广泛关注。其中，挥发性有机物（volatile organic compounds, VOCs）是造成污染的主要因素之一。部分VOCs可以在大气中通过化学反应生成二次有机气溶胶，加重大气灰霾污染；还有部分VOCs是O3的前体物，参与复杂的光化学反应过程，致使O3超标，发生光化学污染；并且大部分VOCs具有生物毒性，有些具有致癌、致畸、致突变效应，并且异味严重，直接危害人体健康。随着对VOCs的关注度越来越高，我国陆续颁布了VOCs污染控制相关的法规政策。2011年国务院颁布了《国家环境保护“十二五”规划》；2013年发布了《大气污染防治行动计划》；2015对《大气污染防治法》的修订，发布了《挥发性有机物排污收费试点办法》；2016年颁布了《十三五生态环境保护规划》和《十三五节能减排综合工作方案》。政策中多次强调在重点区域，重点行业推进VOCs排放总量控制。实现对VOCs综合治理监测先行。由于环境大气中的VOCs成分复杂、分布范围广、浓度梯度大、并且随气象因素变化快，这对VOCs监测技术提出新的挑战：多物种同时监测、准确的定性识别、高灵敏度以及走航快速监测等要求。TOFMS-100 VOCs在线监测质谱系统具有高分辨率、高灵敏度、高分析速度、全谱同时测量的特点，正是针对环境VOCs的上述监测需求而开发，产品与可车载使用-TOFMS走航监测车，可以实现环境空气中数百种VOCs秒级、在线、原位分析。产品性能指标：产品特点：TOFMS-100开发过程中，突破了大流量无歧视进样技术；冷却聚焦、微调、整形，离子高效率传输技术；MCP检测器阳极阻抗匹配技术；克服了空气中O2的负面影响等；开发了车载系统和软件操作系统。其主要特点如下：1、毛细管直接进样，无需样品前处理，相比于膜进样，无样品丢失；2、检出限优于0.1ppb，灵敏度高 3、离子源基于单光子紫外软电离技术，相比于EI源，无碎片产生，环境中复杂VOCs解谱准确率高；4、分析速度快，秒级出数，并能实现实时定性定量分析；5、分析器采用飞行时间质谱技术，全谱同时测量，可同时检测300余种VOCs；6、仪器动态范围宽，可监测ppt~ppm水平的VOCs；7、集成GIS，将监测点污染信息与地理位置关联，实现区域污染情况摸底画像，建立污染变化规律直读模式。应用领域： TOFMS走航监测车主要应用于环境空气中VOCs、恶臭气体的秒级在线、定性定量分析，满足但不限于以下领域的应用。1、 化工园区、城市空气等的走航监测；2、 突发事件、临时任务等的应急监测；3、 恶臭问题引起的公民投诉、责任划分等的溯源排查。4、 化学反应过程监控。 包装：1. 包装箱的适当、明显位置上用油墨或油漆刷写下列标志：a）型号、名称和商标；b）制造厂名称、地址；c）包装箱体积：长mm×宽mm×高mm；毛重和净重；d）GB/T 191-2008规定的“向上”、“怕湿”、“小心轻放”等贮运标志图案；e）发送地点及收货单位。2. 产品包装按GB/T 15464中防潮、防震包装规定进行。售后服务：在用户遵守保管和使用规则的条件下，从制造厂发货给用户之日起一年内，产品因制造质量不良而发生损坏或不能正常工作时，制造厂无偿地为用户修理产品或更换零件。创新点：1.大流量无歧视进样，实现仪器高灵敏、无损检测 为了消除市场上膜进样质谱进样歧视与灵敏度不足问题，通过真空系统模拟计算，设计了四级差分真空的TOFMS系统，最终实现进样量超70ml/min的直接质谱进样（无歧视），仪器秒级检测限≤ 0.1ppb。 2.基于紫外灯的自校准化学电离源，提高仪器稳定性 真空紫外灯光强衰减引起的仪器不稳定是一个科学难题。开发了试剂离子产生区与样品分子电离区分区的化学电离源，消除了紫外灯对样品的衰减电离影响，再通过反馈调节，控稳试剂离子强度，将仪器的长期稳定性控制在5%以内。 3.全新氦气平衡法，提高仪器稳定性和灵敏度，降低离子碎片 空气中高浓度O2进入仪器后，会降低紫外灯电离效率，氧化极片降低传输效率，并且增加电离碎片。通过理论研究，开发氦平衡法，仪器一路进样高纯He气，一路进样样品气，最终极大削弱了上述负面效应。 VOCs在线监测质谱系统

大家好，本周为大家分享一篇发表在Journal of the Ameican Society for Mass Spectrometry上的文章，Top-Down Characterization and Intact Mass Quantitation of a Monoclonal Antibody Drug from Serum by Use of a Quadrupole TOF MS System Equipped with Electron-Activated Dissociation1，通讯作者是来自美国宾州葛兰素史克的John F. Kellie博士。　　最近，SCIEX开发了一种新的Q-TOF质谱系统，该系统具有允许调节的电子能量，能够将快速ECD作为电子激活解离(EAD)技术的一种操作模式，并能实现灵敏的大蛋白检测和定量。此外，通过采用一种新的trap-and-release特性，促进TOF加速器(Zeno阱)中心离子的空间质量聚焦，提高了碎片离子检测的占空比和信噪比(S/N)。本研究使用这个新型质谱仪器，对从血清中提取的一种生物治疗性单克隆抗体(mAb)进行了LC-MS分析，并进行了完整质量的检测、定量和亚单位表征实验。　　样品处理和数据分析的流程如图1所示。简单来说，将研究的治疗性单抗药物注射到恒河猴中，使用自动免疫亲和试剂盒从猴血清中免疫捕获抗体。完整的单抗和还原的轻、重链进行LC-MS分析，并选择重链和轻链进行MS/MS分析和片段离子测定。在SCIEX OS软件中使用完整单抗和还原轻链的MS1数据进行定量。通过ProteoWizard文件转换处理亚基的片段离子数据，然后使用MASH软件套件中的THRASH脱同位素算法进行处理。最后将去卷积质量列表导入ProSight PC进行表征。　　图1. 从血清中免疫捕获GSKmAb的LC-MS样品分析及数据处理流程。治疗性单抗轻链的Top-down MS示例数据如图2所示。抗体亚基达到电荷态分辨率 ，通过去卷积计算平均质量为23197 Da。对于碎片离子，实现了同位素分辨率，从中可以确定碎片离子质量(图2C)。在图2B中，使用SCIEX的内部研究软件，MS/MS谱显示了可能匹配的片段的叠加。图2C展示了去卷积后的片段离子的代表性数据。为了确定匹配的片段离子，使用THRASH脱同位素算法生成了高达30000 Da的精确质量。　　　　图2. 从血清中免疫捕获和TCEP还原后GSKmAb轻链的表征分析示例。该Q-TOF仪器同时配备了EAD和CID功能，虽然两种解离方式可以在一次注射中进行，但作者进行了两次单独的注射。一次注射用于ECD MS/MS，第二次注射用于CID MS/MS。亚基的MS/MS覆盖率如图3A所示。ECD和CID结合时，轻链有49%的氨基酸残基被裂解。对于重链(图3B)，获得了21%的残基覆盖率。　　　　图3. 使用CID和EAD的组合对(A)轻链和(B)重链的表征结果。在这里，b-和y离子用蓝色钝角表示，c-和z离子用红色直角表示。接着，作者介绍了使用提取离子色谱图累积面积和去卷积质谱图累积面积两种方式的完整抗体定量研究。这里，将不同水平的mAb作为标准物质添加到血清中，建立2 ~ 50 μg/mL范围内的浓度与测定面积的线性关系。选取了两个电荷态的离子提取色谱和去卷积质量峰进行面积的累积(图4A, B)。MS数据显示，定量下限时(LLOQ=2 μg/mL)，观察到完整的单抗电荷态分布的S/N约为4。对于定量上限(HLOQ=50μg/mL)，观察到的S/N约为50(图4C, D)。在这里，校准曲线显示出良好的线性响应(所有数据的r2≥ 0.97)，完整单抗定量的准确度和精密度值在15%以内。　　　　图4. 完整单抗定量示例数据，使用基于XICs和去卷积数据的两种不同的定量方法。　　本文介绍了自上而下的数据处理工作流程，这对于从MS/MS数据中获取信息至关重要。在XIC或去卷积质量水平上的生物分子定量也得到了证明，并表明这两种方法都足以从血清中测定单抗浓度。最后，作者预期这类能够实现完整蛋白质表征的多功能质谱系统将被更广泛地用于生物样本分析。　　撰稿：夏淑君　　编辑：李惠琳　　文章引用：Top-Down Characterization and Intact Mass Quantitation of a Monoclonal Antibody Drug from Serum by Use of a Quadrupole TOF MS System Equipped with Electron-Activated Dissociation

卡内基梅隆大学和俄罗斯圣彼得堡国立大学的研究人员提出一种算法——MolDiscovery，提高了小分子识别的效率和准确性。该算法使用分子的质谱数据来预测未知物质的「身份」，在研究早期告诉科学家他们是偶然发现了新事物，还是仅仅重新发现了已知事物，可节省发现新的天然医药产品的时间和金钱。　　该研究于6月17日以「MolDiscovery: learning mass spectrometry fragmentation of small molecules」为题发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。 MS 是一种电离化学物质并根据其质荷比（质量-电荷比）对其进行排序的分析技术。广泛应用于各个学科领域中通过制备、分离、检测气相离子来鉴定化合物。　　质谱图是小分子的指纹，可以用一组质量峰表示，但与指纹不同的是，没有庞大的数据库来匹配它们。尽管已经发现了数十万种天然分子，但科学家们无法获得他们的质谱数据。　　目前，已经出现了包含数万个小分子注释质谱的谱库，为开发基于机器学习的方法来提高计算机数据库搜索的灵敏度和特异性铺平了道路。然而，现有方法对于超小分子（1000 Da）在计算上不足。　　现在，该研究团队提出一种质谱数据库搜索方法—— MolDiscovery，通过学习概率模型来将小分子与其质谱相匹配，大大提高了小分子识别的准确性，同时使搜索效率提高了一个数量级。　　从全球天然产物社会分子网络（GNPS；http://gnps.ucsd.edu) 搜索了 800 万个串联质谱后，MolDiscovery 以 0% 的错误发现率 (FDR) 鉴定了 3185 个独特的小分子，与现有方法相比，增加了 6 倍。在具有已知基因组的 GNPS 存储库的一个子集上，MolDiscovery 正确地将 19 个已知和三个假定的生物合成基因簇与其分子产物联系起来。　　MolDiscovery 框架　　MolDiscovery 框架主要分两个过程：训练过程和评分过程。具体步骤：　　从构建代谢物图和生成碎片图开始。对于后者，MolDiscovery 使用一种新的高效算法来查找代谢物图中的桥接和 2-cuts；　　MolDiscovery 继续学习匹配碎裂图和质谱的概率模型；　　对小分子光谱对进行评分，计算 FDR。基准测试　　MolDiscovery 与其他五种最先进的方法进行了比较，数据库搜索结果显示，MolDiscovery识别效果最好，平均可以正确识别测试 GNPS 和 MoNA 数据中的 43.3% 和 64.3% 的小分子。所有测试方法的最高 K = 1、3、5 和 10 准确度。（来源：论文） MolDiscovery 也是针对 DNP 搜索 GNPS 的最快和最节省内存的方法之一。在预处理阶段，MolDiscovery 比其中一种方法快 300 倍以上。　　还根据正确分子匹配的质量范围评估了运行时间。对于质量 1000 Da 的分子光谱，相同质量范围内，MolDiscovery 平均只需 6 分钟和 24 秒。　　注释 8 倍多的光谱，识别出 6倍多的独特化合物　　从GNPS 搜索了 800 万个串联质谱，在严格的 0% FDR 水平下，MolDiscovery 注释了 8 倍多的光谱，并识别出比 Dereplicator+ （一种从MS中识别小分子的数据库搜索复制器）多6倍的独特化合物。　　MolDiscovery 搜索在 10 个线程上花费了 34 天，与单线程上的预测 329 天非常接近。值得注意的是，在搜索如此大规模的光谱数据集时，MolDiscovery 比其他方法要高效得多，只需要对分子数据库进行一次预处理，可以有效地搜索未来的光谱。　　节省新药研发时间、成本　　「科学家们浪费了大量时间来分离已知的分子。」研究团队成员 Hosein Mohimani 说。「早期检测分子是否已知，可以节省时间和数百万美元，并有望使制药公司和研究人员更好地寻找可能用于新药开发的新型天然产品。」　　Mohimani 解释说：「例如，科学家检测出一种在海洋或土壤样本中有望成为潜在药物的分子后，可能需要一年或更长时间才能识别出这种分子，而不能保证该物质是新的。MolDiscovery 使用质谱测量和预测机器学习模型快速准确地识别分子，且无需依赖质谱数据库进行匹配。」　　该团队希望 MolDiscovery 将成为实验室发现新型天然产物的有用工具。MolDiscovery 可以与 Mohimani 实验室开发的机器学习平台 NRPminer 协同工作，帮助科学家分离天然产物。

《质谱新技术丨原位探针离子化质谱仪DPiMS 第一期》为大家介绍了DPiMS的技术背景和工作流程；《质谱新技术丨原位探针离子化质谱仪DPiMS 第二期》介绍了DPiMS在食品安全、法医学、临床毒理学和生物学研究中的应用实例。 本期将隆重介绍DPiMS家族新成员——DPiMS QT，进一步拓展这一极具潜力的新型离子源的应用边界。 DPiMS QT 特点 1 前处理简单、操作简便、快速完成测定● 只需简单的前处理即可开始分析。● 与Q-TOF质谱仪联用，实现高分辨质谱分析。● 仅需微量样品即可完成分析，大大降低对于MS离子源的污染。 2 只需简单的前处理即可测定液体或固体样品● 使用传统方法分析血液、尿液和其他生物样品所需的时间减少约 50%。● 可以分析食物、组织切片和其他固体样品。● 样品前处理时间显着减少。3 快速定性分析●DPiMS QT定性筛查分析时，无需等待色谱分离的时间，效率更高。4 无残留的分析系统● 每次进样时，仅几十pL的样品粘附在探针上，无需担心质谱仪内部受到污染。也可以通过更换探针来防止样品残留，在测定浓缩样品和未知浓度的样品时无需担心交叉污染。5 在 DPiMS QT 和 Q-TOF LC/MS 之间轻松切换● 移除 DPiMS QT 装置约仅需15秒，即可重新配置为LC-QTOF系统。通过 DPiMS QT 实施初步筛查和定性分析，可以减少 LC-QTOF 分析所需的资源（溶剂和色谱柱），从而减少需要定量分析的样品数量，提高实验室工作效率。应用实例 对添加曲唑酮（500 ng/mL）的全血样品进行定性分析， MS和MS/MS分析在一个序列中同时进行。LabSolutions Insight Explore 支持组成推测、库搜索和结构解析。 1 MS分析检查色谱峰——通过在化合物表中输入分子式或对应的质量数来提取目标离子的质量色谱图。组成推测——从获得的质谱图中，选择任意 m/z 的质谱，并使用组成推测功能按匹配度分数顺序列出预测的分子式。 2 MS/MS分析碎片归属——使用 LabSolutions Insight Explore 中的结构分析归属功能，根据产物离子质谱图对碎片进行归属。通过谱库检索评分——通过使用 LC-QTOF 创建的质谱库，对使用 DPiMS QT 分析得到的质谱图进行评分。

LECO公司推出复杂基质样品分离未知物体系鉴定完美解决方案——全二维气相色谱-高分辨高通量飞行时间质谱联仪(Pegasus GC-HRT 4D) 　　2015年LECO公司隆重推出新一代的Pegasus GC-HRT 4D气质联用分析系统。该系统是由全二维气相色谱与高速高分辨飞行时间质谱(原创专利技术)联用组成，为GCMS分析领域带来了最尖端的检测技术。 　　全二维气相色谱自上世纪90年代发展至今已相当成熟，受到众多分析领域应用专家的关注和认可，越来越广泛的应用到环境，食品安全、石油石化和代谢组学等领域。全二维气相色谱分离度很高，色谱分辨能力大幅提升，峰容量从一两百飞跃到上万，灵敏度也显著提高。该技术更新了传统一维气相色谱，不但实现了分析水平的突破，而且工作效率大大提高。美国力可公司(LECO)是全世界第一家推出全二维气相色谱整机方案，也是唯一提供全二维气相及质谱商业化整机的仪器供应商，一直以来引领全二维气相色谱、及全二维气相色谱与质谱联用技术的发展潮流。 　　2015年美国质谱年会上，力可公司重磅推出最新一代的全二维气相色谱与高分辨高通量飞行时间质谱联用系统(Pegasus GC-HRT 4D)。 　　图1：全二维气相色谱与高分辨高通量飞行时间质谱联用系统(Pegasus GC-HRT 4D) 　　该套系统的质量分析器突破了传统TOF飞行管设计的技术禁锢，采用了LECO专利的无网珊多级反射技术Folded Flight Path® (FFP® )，提供200张全扫谱图/秒的高速率数据采集，50，000的质量分辨率，及市场最高的ppb 级质量精度，各项指标高于目前市场同类产品一个数量级。真正实现了速度、分辨率、质量准确度、动态范围的核心指标上相互无妥协的高性能要求，该系列产品经过近20年的开拓，目前已成为GCTOFMS的领军品牌和顶级产品，进一步巩固了LECO在高端GCMS领域的市场地位。给广大分析研究者的工作提供了史无前例的分离鉴定能力，为分析工作者带来前所未有的信心。 　　图2：Pegasus GC-HRT 4D硬件系统 图3：HRT质量分析器核心部件 　　“该产品在市场上备受期待，用户对其出色的性能和检测结果非常满意”, LECO公司分离科学产品经理Lorne Fell说, “LECO公司在 GCxGC 上积累了多年经验,从而在该仪器新功能的研发中兼顾了成熟性与创新性，平衡了可靠性与先进性。在急需此类仪器的关键市场——代谢组学、石油、环境等，我们可以确信该仪器将让我们的客户真正的发现我的样品中究竟有什么?是什么?而不是在玩猜谜游戏。” 　　与该先进硬件技术相配套的软件系统为 LECO 公司拥有专利的高分辨率解卷积(HRD)的 ChromaTOF-HRT® 软件。该套软件专门为高分辨数据量身定制，可适用于NIST 标准质谱库和精确质量数谱库，可以最有效的发挥高分辨数据的优势。对未知物的准确定性，主要通过系统的以下高度集成化功能来协同实现：通过CI源产生准分子离子峰、利用两维保留时间的匹配性、同位素丰度比、解卷积后碎片离子峰的精确质量数等功能。具有低于500ppb质量准确度，超过市场上现有仪器10-100倍以上峰容量的Pegasus GC-HRT 4D是对抗最复杂样品共流出和未知体系全解析最有效的解决方案。 　　Pegasus GC-HRT 4D技术特点 　　1.两种高性能技术的整合：业内最成熟的全二维(GCxGC)系统与高达50,000分辨率的高速飞行时间质谱相结合，复杂样品分离分析的终极武器 　　2. 四个维度的分离/分辨优势：一维色谱分离、二维色谱分离、高质量分辨率和优异的质量准确度、业内领先的高分辨解卷积技术 　　3. 优异的质量精度和峰容量：ppb级的质量精度，使定性结果更可靠 　　4. 高速采集速率：高达200张谱图/秒，可以和GCxGC分离系统完美结合 　　5. 全二维(GCxGC)分离模式：可支持液氮式或免消耗型热调制器，识别和鉴定出更多低含量化合物 　　6. CI源作为EI源的互补：CI源下拥有同样的质量准确度和高分辨率，为未知物的定性提供全面的依据 　　7. 集成化的专业软件平台：专为高分辨质谱开发，可以充分发挥高分辨数据的优势，高度自动化的数据采集、硬件支持、数据分析和报告输出功能 　　8. 专业的GCxGC柱配置计算器：更快捷的进行柱参数配置优化，轻松开发新方法。

p 　　质谱是一类综合性分析仪器，可广泛用于有机化学、生物学、地球化学、核工业、材料科学、环境科学、医学卫生、食品化学、石油化工等领域以及空间技术和公安工作特种分析等方面，应用范围极为广泛。质谱起源于物理学，自1912年起，质谱相关研究成果共获得七次诺贝尔奖项，其技术得到了长足发展。 /p p 　　随着质谱行业从业人数的增多，质谱学术会议也逐渐统一化。新一届的“2018年中国质谱学术大会”将于2018年11月23-26日在广州举办。为此，我们特别采访了中国质谱学会理事长陈洪渊院士，请他介绍本次会议的意义，以及对中国质谱发展的促进作用。 /p p 　　在采访过程中，陈院士谈到了中国质谱正向新时代迈进，并且指出，中国质谱进入新时代的几大标志。 /p p 　　 strong 标志一：中国质谱大会的融合 /strong /p p 　　往年，全国质谱分析学术报告会由中国质谱学会(中国物理学会质谱分会)、中国化学会质谱分析专业委员会分别举办，在工作内容及人员方面存在重复的现象，资源有所浪费。今年，中国质谱学术大会则整合了二者的力量，再加上中国仪器仪表学会分析仪器分会质谱仪器专业委员会，由三家联合主办，齐心协力将本次会议打造成更大的交流平台。从这个角度来看，质谱大会的融合是中国质谱进入新时代的重要标志。 /p p 　　随着几家学术组织力量的聚合，物理、化学、环境、能源等学科将在本次大会上得到充分融合，自然学科交叉相通，综合性的质谱仪器则是连接各学科的纽带。大会将极大地凝聚中国质谱界同仁的力量，使中国质谱向更高水平、更高质量发展。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201806/insimg/1c6c4d91-81a2-41b8-914e-1b35e29d0375.jpg" title=" 陈洪渊院士.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 陈洪渊院士 /strong /p p 　　 strong 标志二：顺应学科的发展 /strong /p p 　　钱学森曾经说过现代科技革命主要是信息科技革命，而信息科技包括了计算机科学、信息科学以及测量科学，其中测量科学是基础和关键部分。如今，分析化学学科已经变更为化学测量学。相对于分析来说，测量的概念更加广泛。不只是成分含量的测定，还可以利用光、电、磁等特性来获得有关物质的结构、形貌等信息。 /p p 　　质谱作为主要的分析测量手段，在定性和定量分析方面发挥着巨大的作用。而且，近年来快速发展的质谱成像技术由于能够较好地呈现待测样品的状态、形貌及结构信息，从而在表征反应过程等方面有较大应用。质谱这一变化正好顺应了整个分析化学学科的发展，同时也标志着质谱进入了新时代。 /p p 　　 strong 标志三：质谱仪器国产化大跨步发展 /strong /p p 　　随着质谱仪器在食品安全、环境监测、药物分析、生命科学及反恐应急领域的大量应用，我国质谱仪器的市场需求量增长迅速。但是，在高端质谱仪器领域，进口品牌几乎垄断市场，国内质谱仪生产厂商只能在夹缝中寻找空间。近年来，我国在质谱仪器研发方面开始迅速崛起，从业人员队伍逐渐壮大，更多海外留学归来的优秀中青年学者加入了质谱仪器研发大军，国内外质谱仪器的差距正逐渐缩小。 /p p 　　自2006年北京东西分析仪器有限公司推出商品化GC-MS 3100色谱-质谱联用仪开始，越来越多的国产质谱仪陆续问世，如北京普析通用仪器有限公司于2009年推出的M6单四级杆气相色谱质谱联用仪，广州禾信分析仪器有限公司推出的HXTOF50、SPAMS05系列的质谱仪器等。 /p p 　　同时，国家对科学仪器的研制也格外重视，2011年起科技部和基金委实施了仪器研发重大专项，其中，对于质谱项目的支持力度极大，涉及方向包括飞行时间、四极杆、ICP-MS以及关键零部件等。据统计，至2013年科技部支持的质谱相关项目共有14项，专项资金投入和企业配套之和达8亿元。 /p p 　　陈洪渊院士主持的基金委重大科研仪器研制项目“单细胞高时空分辨分子动态分析系统”在国际上率先耦合了纳米电化学-光学分析和极紫外光解吸/电离质谱技术的集成系统，大大提高了单细胞分析的灵敏度和时空分辨率，可以定量分析单个细胞器(例如溶酶体等)中蛋白活性 质谱成像系统的VUV解吸/电离质谱单细胞成像部分与商品化SIMS仪器比较，该法的分子碎片少，灵敏度高，优于常规紫外光解吸/电离以及SIMS(Bi3+源)方法，实现了约500 nm的空间分辨，其它指标也都可与国外同类仪器媲美，如VUVDI方法的离子产率、碎片和图像对比度均有明显提高。 /p p 　　尽管目前市场上进口质谱仪器居多，国产质谱仪产业化仍需进一步努力，但随着国家对质谱仪器研发的重视，必将会推动质谱展业迅速发展。中国质谱技术大跨步向前迈进，中国质谱新时代的脚步已叩响。 /p p span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　2018年11月23日开幕的中国质谱学术大会上，我们将有望一睹中国质谱事业新风采。仪器信息网作为大会合作媒体，届时将带来精彩报道，敬请期待。 /span /p p br/ /p

——蛋白质组学领域科学思想的碰撞盛宴2015年1月26日，上海——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称“赛默飞”）独家赞助的“2015 年CNHUPO 生物质谱高级研讨会”于2015年1 月20 日和22日分别在上海、北京举办，本届研讨会以“蛋白质定量”为主题，参会人数高达700人，是蛋白质组学领域开年第一场科学思想的饕餮盛宴，Dr. Mike MacCoss (华盛顿大学)、Dr. Robert Everley (哈佛医学院Steve Gygi实验室)、杨芃原教授、钱小红教授、刘斯奇教授、曾嵘教授、邓海腾教授、纪建国教授等国内外知名蛋白质组学科学家出席了此次会议。 会议的首个报告来自于华盛顿大学的Dr. Mike MacCoss，作为skyline软件研发团队的领导者，他在报告中介绍了采用skyline软件进行SRM和DIA定量的分析流程，同时介绍了multiplex和overlap两种新的DIA改进模式，可有效改善DIA定量实验的选择性。他表示该实验室所有DIA的数据都是在Q Exactive上完成的，他还展示了目前几种DIA方法在他所属实验室Q Exactive HF上的参数设置。 华盛顿大学Dr. Mike MacCoss 与 中科院北京基因组研究所刘斯奇教授 中科院北京基因组研究所刘斯奇教授介绍了他的研究“利用定量蛋白质组学研究mTOR相关的信号通路”。该研究使用定量蛋白质组学方法（TMT），分析了野生型、knockdown的TSC1/2、TSC1/2+mTOR抑制剂三组样本中mTOR信号通路的变化，采用Orbitrap质谱平台进行TMT数据采集，获得与mTORC1相关的蛋白表达量变化信息，提示我们需要mRNA和蛋白质两个水平综合分析mTORC1 激活后的基因表达情况。 中科院生化所曾嵘教授带来了题为“单氨基酸变异的从头测序鉴定和定量”的大会报告。研究发现，肥胖/糖尿病是GWAS基因的单核苷酸突变导致的，在基因水平无变化，在蛋白总体表达量上也无变化，只与某些点突变的表达量相关。实验研究了野生型和SAP型与正常/糖尿病/肥胖/糖尿病+肥胖状态的相关性，结合Orbitrap的高质量精度和中科院计算所贺思敏教授组的pNovo软件，采用denovo方法针对SNP肽段的进行谱图解析，并通过合成肽段对该流程进行了方法学验证。此外，曾教授组使用TSQ Vantage进行了290例血浆样本中SNP的定量分析，找到了一些与T2D显著相关的一些SNP位点。 中科院生化所曾嵘教授 与 清华大学邓海腾教授由Dr. Mike MacCoss代Stratos Bioscience的Christine Wu做的报告介绍了Chorus，它是一个质谱数据云储存、云分享与云计算系统。它的发展经历了以下三阶段。第一阶段，在2013年ASMS 发布后，可以查看不同质谱厂商的原始数据。在原始数据提交时可以看到仪器类型和操作者，也能对上传的原始数据进行评论。第二阶段，2014年ASMS后，Chrous增加了数据检索和查看数据鉴定结果的功能。Chrous目前支持Sequest数据库检索；第三阶段，预计2015年春季发布。Chrous将支持Mascot和Byoinc数据库检索，并对数据质量进行控制。另外，DIA数据处理也是该项目关注的重点，如能在云端实现DIA数据的处理，将大大提高DIA数据处理的速度。 清华大学邓海腾教授带来的是题为“结合定量蛋白质组学和代谢组学破译细胞蛋白质稳态”的报告，该课题由汤海平博士完成，尚未发表。癌细胞中Hsp60高表达使抗氧化能力提升，该研究使用Q Exactive结合TMT定量方法研究Hsp60 knockdown和过表达两组样本，并同时进行蛋白质组和代谢组分析，发现与两个新陈代谢和能量代谢pathway相关。其中代谢组学部分与清华大学刘晓蕙老师合作完成，采用Q Exactive，TSQ Quantiva（SRM）进行相关代谢通路的研究。中科院大连化学物理研究所张玉奎张丽华教授研究组的周愿博士的报告题目是“集成化蛋白质组定量分析方法”。周愿博士主要分享了三种该实验室开发的定量方法。一，基于质量亏损的二级碎片离子定量方法。该方法碎片离子相差5mDa，需要使用基于Orbitrap的超高分辨率质谱平台才能分开。该方法在LTQ Orbitrap Velos质谱平台上测试，定量准确性较好，98%的蛋白有定量信息，有4个数量级的动态范围。二，基于质量亏损的a1离子定量方法。基于质量亏损的二级碎片离子定量方法需要较高的分辨率，需要使用基于Orbitrap的超高分辨率质谱平台。该实验在 Q Exactive质谱平台上完成，二级分辨率设置为35K时，98%的肽段含有a1离子。基于a1离子的定量方法定量准确度较高，1:50的比值下依然能得到较准确的比值。三，基于质量亏损的SILAC定量方法。pSILAC定量方法是使用两种质量相差36mDa的赖氨酸进行标记，y离子进行定量。pSILAC定量方法准确度和精确度较好，97%的蛋白有定量信息。 中科院大连化学物理研究所周愿博士 与 北京大学纪建国教授北京大学纪建国教授通过题为“通过TMPP 进行高准确度多肽从头测序、定量，以及磷酸化位点确定”的报告介绍了该实验室的创新性工作。通过TMPP化学修饰使肽段二级谱图简化，并使用LTQ Orbitrap Elite的两种碎裂模式CID、ETD对TMPP肽段进行de novo分析，发现新肽段并对修饰位点进行确证。De novo实验对质谱精度的要求极高，LTQ Orbitrap质谱平台的高质量精度和多种碎裂模式的综合使用可大大提升肽段的解析能力。另外，纪建国教授还介绍了多磷酸化位点肽段富集方法CATSET、组蛋白C-terminal相关修饰和乙酰化修饰等研究工作。 复旦大学杨芃原教授课题组的申华莉老师带来了题为“定量脂质组学和蛋白质组学联合研究肝癌转移过程中的脂质代谢调控”的报告。采用Shotgun 脂质组学方法研究Hep3B, 97L，LM3三种转移细胞系并对脂肪酸进行定量。同时，申老师还介绍了该课题组采用磷酸化蛋白质组学进行mTOR pathway研究的工作。 复旦大学申华莉老师 与 哈佛医学院Dr. Robert Everley 来自哈佛医学院Steve Gygi 实验室的Dr. Robert Everley作的大会报告介绍了Multiplexing标记（如TMT）大量节省机时，且基于Orbitrap Fusion的SPS MS3定量准确性、灵敏度均有显著提高，采用该方法对结肠癌细胞系进行蛋白组定量，超过7200个蛋白可获得定量信息。此外，报告还对KRAS激活状态下EGF信号通路进行定量磷酸化蛋白质组学研究工作进行了介绍，用10-plex TMT MS3方法分析未分级的脑及肝脏组织样品，实验发现Fusion MS3的高质量谱图数是前一代质谱的1.8倍。Steve Gygi组对Orbitrap Fusion的优异性能给出了极高评价。此外，来自赛默飞世尔科技组学市场总监Andreas Huhmer、不莱梅工厂的产品经理轩玥、俞志浩博士和王璐博士也分别介绍了各种有用的方法、产品、案例，与现场听众作了交流。 今年是赛默飞Orbitrap商业化发布10周年，在过去10年中Orbitrap静电场轨道阱质谱为整个科研监测领域带来了突飞猛进的发展。大会基于Orbitrap的定量技术方法开发与应用进行了深入的交流，广泛关注了基于最新型质谱平台Orbitrap HF和Orbitrap Fusion上所进行DIA、PRM，以及在2014年HUPO会议获得Science and Technology Award的TMT技术。通过交流，与会专家学者普遍认为，基于新一代Orbitrap平台的DIA定量方法，在高通量定量的应用方面有了显著的突破，已经成为多种复杂生物样本分析（如信号通路研究等）的一种强大的分析手段； 随着Orbitrap采集速度的提升，PRM定量方法的通量也获得极大提升，同时，其可与高端三重四极杆质谱媲美的灵敏度保证了低丰度蛋白质的准确定量； TMT技术在Orbitrap Fusion的SPS-MS3运用后，可显著提高复杂体系中蛋白鉴定浓度范围，同时增加了定量的准确性。2014年Nature上同期刊载了两篇关于人类蛋白质组草图的研究工作，中国的“中国人类蛋白质组草图”也于去年初作为国家重大科学研究计划中的重大科学目标导向项目正式立项。在全新的蛋白质组计划中，将会从器官、染色体以及相关肿瘤等角度进行深入分析，对蛋白的表达定位、动态含量、修饰情况、相互作用，进行全方位研究。在这些所有研究项目中，都需要对研究系统内的蛋白质进行大规模、高通量的定量分析。科学服务领域的世界领导者赛默飞的专利技术——静电场轨道阱(Orbitrap)质谱，作为蛋白质组学研究中使用最为广泛和深入应用的质谱技术，将持续地为蛋白质组学研究提供最新鲜、最强劲的动力。 上海站现场 与 北京站现场 相关产品信息，请见以下链接： Orbitrap Fusion Tribrid 质谱仪 http://www.thermo.com.cn/Product6697.html TSQ Quantiva 三重四极杆质谱仪 http://www.thermo.com.cn/Product6698.htmlQ Exactive HF LC/MS 系统 http://www.thermo.com.cn/Product7152.html--------------------------------------------------------------------- 关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有员工约50,000人。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于Thermo Scientific、Life Technologies、Fisher Scientific和Unity? Lab Services四个首要品牌，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com 赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数超过3800名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网站 www.thermofisher.cn

全信息串联质谱&mdash &mdash MSE简介 贾伟 沃特世科技（上海）有限公司实验中心 未知物的（一级）母离子与（二级）碎片离子数据是对其进行质谱分析所必须的信息。除了具备DDA串联质谱采集方法外，沃特世质谱更提供了独有的全信息串联质谱（MSE）技术。那么MSE技术是如何获得串联信息，并做到信息收集的最优化与最大化呢？ 全信息串联质谱（MSE）能提供什么样的信息？ 1. 未知分析物的定性与定量在同一次分析中完成。 2. 同时获得母离子及碎片离子的高分辨、高质量精确数据。 3. MSE普遍适用于各种未知物分析，而且方法设置非常简便。 4. 充分发挥UPLC-MS液质联用的卓越性能。 什么是全信息串联质谱（MSE）？ 1. MSE是在一次液质分析中同时获得高精确的母离子及碎片离子信息的串联质谱方法。 2. MSE由&ldquo 无碰撞能&rdquo 与&ldquo 高碰撞能&rdquo 两种扫描交替构成，分别记录母离子及碎片信息。 3. MSE通过母离子与其碎片离子具有相同色谱行为的特性进行母-子离子的关联归属。 全信息串联质谱（MSE）有哪些特点？ 1. 全面：所有的离子信息都被记录，定量、定性更加准确。 2. 精准：全部母离子与碎片离子信息都是高精度、高分辨的质谱数据。 3. 简单：方法设置仅需：质量范围、采集时间、碰撞能量三个参数。 4. 灵活：碰撞能量为线性升高的方式，因此不同分析物可在其最佳碰撞能下实现碎裂。 与常规的DDA串联质谱法比较，MSE的优点是什么？ 数据依赖型串联质谱法（DDA. Data Dependent Acquisition）是通过选择特定母离子进入碰撞池，从而采集相应的碎片离子。而MSE并不选择特定母离子进行单独碎裂，而是同时采集了所有母离子的碎片离子。这样MSE就避免了由于DDA采集速率的限制而造成的信息采集不全的问题。此外，MSE这种匀速高频的数据采集模式，对每个离子都可以得到其&ldquo 完美&rdquo 色谱图，而用以精准定量。相较之下，DDA由于采集的偶然性问题，其色谱峰往往存在缺陷，而影响定量准确度。 为什么说MSE与UPLC是最佳搭档？ UPLC® 在色谱分辨率（选择性）、峰高（灵敏度）和运行时间（速度）方面都较HPLC有了质的飞越。但是UPLC短暂而修长的色谱峰也给质谱分析提出了更高的要求。一方面，MSE质谱方法巧妙地解决了DDA采集频率的限制问题；另一方面，UPLC也为MSE方法实现高准确的母子离子归属提供了坚实的基础。 MSE技术在生物制药分析、蛋白质组学、代谢物鉴定、代谢组学、脂质组学、杂质鉴定、法医毒理学、环境分析、食品检测、化学材料分析等不同的领域已经得到了广泛的应用。 参考文献 (1) Bateman, Carruthers, Hoyes, Jones, Langridge, Millar, Vissers Anovel precursor ion discovery method on a hybrid quadrupoleorthogonal acceleration time-of-flight (Q-TOF) mass spectrometer for studying protein phosphorylation, J. Am. Soc. Mass Spectrom., 2002 13, 792-803. (2) Silva, Denny, Dorschel, Gorenstein, Kass, Li, McKenna, Nold, Ric hardson, Young, Geromanos Quantitative proteomic analysis by accurate mass retention time pairs. Anal Chem. 2005 Apr 1 77(7):2187-200. (3) Blackburn K, Mbeunkui F, Mitra SK, Mentzel T, Goshe MB. Improving protein and proteome coverage through data-independent multiplexed peptide fragmentation. J. Proteome Res. 2010 Jul 2 9(7):3621-37. (4) C ha kra borty AB, Berger SJ, Gebler JC. Use of an integrated MS-multiplexed MS/MS data acquisition strategy for highcoverage peptide mapping studies. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2007 21(5):730-44. (5) Tiller PR, Yu S, Castro-Perez J, Fillgrove KL, Baillie TA. Hight hroughput, accurate mass liquid c hromatography/tandem mass spectrometry on a quadrupole time-of-flight system as a &lsquo first-line&rsquo approach for metabolite identification studies. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2008 Apr 22(7):1053-61. (6) Simplified approac hes to impurity identification using accurate mass UPLC/MS Waters Application Note, http://www.waters.com/webassets/cms/library/docs/720 03850en.pdf (7) T he utility of MSE for toxicological screening Waters Technology Brief, http://www.waters.com/webassets/cms/library/docs/toxicology_brief_8_2010.pdf (8) A case of pesticide poisoning: T he use of a broad-scope Tof screening approach in wildlife protection Waters Application Note, http://www.waters.com/webassets/cms/library/docs/720003470en.pdf (9) Addressing c hemical diversity and expanding analytical capabilities with APGC Waters White Paper, http://www.waters.com/webassets/cms/library/docs/72003292en.pdf (10) McEwen, McKay A combination atmospheric pressure LC/MS:GC/MS ion source: Advantages of dual AP-LC/MS:GC/MS instrumentation, J. Am. Soc. Mass Spectrom., 2007 16, 1730-1738.

舜宇恒平推出国产全自动在线过程气体质谱分析仪 　　日前，由上海舜宇恒平科学仪器有限公司推出了自主创新开发的全自动在线过程气体质谱分析仪——SHP8400 PMS。这是我国首款产业化的宽压力范围取样过程气体质谱分析仪，标志着我国在在线质谱仪的开发和生产制造方面迈出了一大步。该产品主要针对生物制药、石油化工、钢铁冶炼、真空/冷媒检漏等多个生产过程提供实时分析数据，以优化生产工艺，提高生产效率 同时，可以对环境监测中的水污染、空气污染等进行动态、快速分析。 　　SHP8400 PMS(Process Mass Spectrometer)系统包含在线气体处理装置、多通道进样装置、质谱分析器和全中文的过程气体分析软件。凭借着在质谱仪设计、生产、调试等方面丰富的人才资源和多年在分析仪器制造行业积攒的经验，该款仪器完全从客户角度出发，无论硬件还是软件方面都充分考虑到了在线分析的具体需求，更提供量身订制服务。多通道在线气体处理装置在保证样气真实和传输快速的基础上具备除尘、除湿、控压控温等功能，确保在线分析系统长期运行的安全性和可靠性。由权威检测机构提供的测试报告显示，SHP8400 PMS的分辨力、检出限、灵敏度等性能指标完全能符合在线分析的苛刻要求。 　　SHP8400 PMS的特点包括： 　　* 动态、连续取样，实时、在线分析；响应速度快，数据分析功能强大。 　　* 仪器集成化、自动化程度高。可自带工业控制计算机和嵌入式操作系统、使仪器集控制与数据分析软件于一体，体积小，抗干扰能力强。 　　* 有机架式和台式两种机型可选，充分考虑到在线分析的需要。 　　* 快速自动校准，包括背景校准、碎片校准、电离灵敏度校准。 　　* 人性化的任务管理功能，用户可以自定义设置分析任务。 　　* 结果数据输出采用DDE和OPC方式，与其它软件系统完美兼容。 　　* 离子源采用双灯丝，并配有灯丝保护装置，最大程度的延长灯丝的使用寿命。 　　* 采用电磁阀或多通切换阀进行过程中的多气路切换，实现多点、多组分自动监测，结构轻巧，方便快捷。 　　* 可控制温度的进气管道，有效防止过程气体在采样过程中冷凝。 　　* 机身附带两级真空泵，取样压力范围可从5bar到超高真空，根据用户需求组合配置。 　　* 采样和前处理装置可根据需求量身定制，方便实现调压、过滤、除湿、加热等功能。 　　* 具备网络接口，可实现远程控制。 　　上海舜宇恒平科学仪器有限公司，是上海市高新技术企业，教育部创新科学仪器工程研究中心产业化基地，专业致力于各类科学仪器的研发、制造和销售。 舜宇恒平仪器系舜宇光学科技集团旗下的子公司。集团为国内最大的光学器件、光电产品及科学仪器生产厂商之一，已于2007年6月在香港联交所主板成功上市。2008年《福布斯》杂志评选出200家企业入选中国最具潜力企业排行榜，集团荣列第18位。 　　公司承诺向顾客提供更合适的产品，更广阔的选择空间。现已形成四大门类，即分析仪器、天平仪器、物性测试仪器和前处理仪器共计一百多个品种的数字化、智能化产品，建立了与顾客零距离的营销网络，客户遍及海内外。

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"中国创新创业大赛"是我国目前规模最大、辐射最广、层次最高的双创赛事。 在本次由大连市科技局主办的第十一届中国创新创业大赛（大连赛区）暨第八届大连市创新创业大赛中，金铠仪器光电离原位在线过程质谱获第八届大连市创新创业大赛高端装备制造（成长组）二等奖。质谱分析技术是利用质谱仪将样品离子化并根据质荷比分离从而获得待测物的质量数及强度信息的分析方法，是现代众多分析测试技术中同时具备了灵敏度高、特异性好、响应速度快等特点的普适性方法。非常适合于反应过程的监控与产物成分的实时检测，即使对反应较为激烈的化工过程同样能够提供准确的监测数据，反映过程实时的动态变化，因此对于工业催化过程指导和反应机理的探索具有十分重要的意义。技术合作依托中国科学院大连化学物理研究所质谱与快速检测研究中心。该课题组主要研究方向为在线分析仪器研制与方法研究，在质谱方向拥有十余年技术积累，长期从事研究各种形态有机物的直接电离新方法，研究用于样品在线元素分析的原子化电离新方法，致力于通过国际领先的分析技术、卓越的产品，创造更便捷的检测环境，提供有效的行业解决方案。课题组拥有2个现代化研发基地，总面积800余平方米，配套设施完善，机械、电子加工及检测设备齐全，为产品研制与方法开发提供有力保障。课题组拥有一支30余人组成的具备物理、化学、机械、电子、计算机、自动化、数据处理等多学科高学历背景人才的稳定科研队伍，以及20余名在读博士、硕士研究生，充分保证产品研发进度。坚持自主研发为主导，拥有上百项自主知识产权，满足产品研究中测试与应用需求。质谱发展事业部团队成员由金铠仪器及中国科学院大连化学物理研究所质谱与快速检测研究中心的科研人员共同组成，具有雄厚的专业技术背景、强大的产品研发实力以及丰富的市场开拓经验，构成“研发-生产-市场”一个完整团队体系。自主研发的高灵敏VOCs质谱仪成功入驻宝洁（P&G）公司美国辛辛那提（Cincinnati）总部研发中心，极大提升了我国质谱仪器的国际影响力。近年来其团队科研成果产业化成绩突出，专利转让、许可累计达42项，共计3200余万元。所研制非放射性迁移谱实现产业化生产，年销售量达1000余套，遍布全国多个城市，广泛应用于安检一线。光电离原位在线过程质谱仪PIMS基于自主研发的软电离技术，具有碎片离子少、谱图简单易于识别的优点，通过调节光电子能量可实现大多数化合物的高灵敏监测。仪器采用三级差分真空系统，结合垂直加速反射式质量分析器，在有限的空间中达到飞行时间的增加从而提高仪器分辨率。瞬时全谱扫描的数据采集模式，确保不错过有效信息，不间断连续测量能更好的揭示样品中各离子的对应关系，根据不同监测场景可选择毛细管直接进样或者膜富集进样。通过对真空系统、质量分析器以及控制系统的不断优化和完善实现了仪器的便携式和微型化，满足更多真实应用场景的需求。PIMS可用于化工过程产物、环境中挥发性有机污染物等领域复杂样品现场、快速、在线检测与分析，同时针对不同应用领域及需求，坚持自主创新研发，用先进的分析技术和手段满足多领域、宽范围的动态监测，用卓越的产品和服务为每位客户提供有效的行业整体解决方案，让检测更轻松！

中国科学技术大学国家同步辐射实验室齐飞教授 同步辐射真空紫外光电离是一种“软电离”技术，光电离质谱技术在研究固相生物分子、药物分子光解离机理等方面非常有效。真空紫外光电离质谱整个过程无需任何基质 (matrix free)、电离过程中无碎片离子生成 (fragment free)，且无需样品前处理。因此该该项技术既具有普适性又具有选择性。另外齐飞教授主要介绍了该技术燃烧化学、等离子体化学、分析化学等领域的应用情况。 　　中国科学技术大学国家同步辐射实验室齐飞教授与美国、德国的科学家合作，首次观察到系列碳氢化合物氧化过程的重要中间体-烯醇，这一研究成果以Science Express形式发表在5月12日出版的国际知名学术刊物Science《科学》杂志上。

金属纳米团簇是一类由几个到数百个金属原子组成，尺寸一般小于2 nm的新型无机材料。纳米团簇确定的组成和结构、高的比表面以及不饱和配位点，使其成为一种在原子/分子水平研究催化反应构效关系的理想模型。铜团簇(Cu NCs)由于较低的成本和丰富的自然储量，在实际应用中具有广阔的前景。然而，Cu NCs生长机制的不确定性和结晶过程的复杂性阻碍了对其特性的深入理解和开发。特别是，配体效应对Cu NCs的结构和性质具有重要影响，然而其在原子/分子水平上的调控机制仍然不清楚。 　　前期孙晓岩研究员带领的团簇化学与能源催化研究组利用基于质谱技术的离子-分子反应方法，探究了高价态铁氧物种活化甲烷的本证活性并揭示了其生成甲二醇的微观机理(J. Phys. Chem. Lett. 2023, 14, 1633-1640)。受气相反应的启发，并结合质谱技术的优势，该团队将质谱应用于凝聚相团簇中，来探究配体效应对Cu NCs生长、结构、性质以及反应活性的调控规律。 　　研究人员通过化学还原法成功合成了三种不同配体(2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并噻唑和2-巯基苯并恶唑)保护的相同核数的Cu6 NCs(Cu6-1，Cu6-2和Cu6-3)，这三种仅有微小差异的配体结构为精准对比配体效应提供了良好的模型(图1)。团队首先利用实时监测质谱技术探究了配体对Cu6 NCs合成过程的影响，发现团簇的生长过程经历“尺寸聚焦-热力学平衡-氧化刻蚀”三个阶段，由于配体的作用，使得这三个过程在时间维度上出现了显著差异，因此，通过质谱对团簇尺寸聚焦过程的准确监测能够为实现多种Cu NCs的精准合成提供重要思路。针对Cu团簇难以获得晶体结构的问题，团队利用碰撞诱导解离(CID)质谱技术进一步解析和对比了三种配体对团簇结构及稳定性的影响(图2)。基于碎片离子与O2的反应，并结合密度泛函理论计算，推导出Cu团簇催化燃料电池阴极氧还原反应(ORR)的活性位点，并筛选出Cu6-3可能具有较高的ORR活性。这项工作不仅为质谱技术研究团簇的配体效应提供了基本的见解，也为凝聚相中精准设计高活性的Cu基纳米催化剂提供了重要的思路。图1. 三种不同配体Cu6团簇的合成与表征 图2. 三种不同配体Cu6团簇结构和多级质谱分析 　　相关工作近日发表在Small上。青岛能源所博士生张丽丽为论文第一作者，孙晓岩研究员为通讯作者。该工作得到了山东能源研究院科研创新基金和山东省自然科学基金等项目的支持。

1.质谱应用广泛成长性高 科研分析仪器是生命科学及医药医疗产业的重要基石，其中质谱仪是市场占比最大，均价最贵，技术壁垒最高的主要领域之一。质谱仪作为高端的检测仪器，在环境监测、食品安全、工业过程分析等领域有着广泛的应用，同时这些下游应用需求带动上游质谱仪市场迅速成长。2021 年全球质谱市场大约450 亿元，预计 2026 年全球质谱仪市场规模可达700亿元。2021年国内质谱仪市场大约150 亿元，占全球市场的30%，年复合增长率高达 20%左右，国产化率大约10%。 2.质谱成为国产替代的首要阵地 在精准医学发展的大趋势下，质谱检验以其高通量、高灵敏度、高精度、高分辨率等诸多优势，在生命科学、生物医药、临床诊断、半导体、环保、食品安全等多领域的检测应用中发挥着越来越重要的作用，但目前国内的市场被赛默飞、SCIEX(丹纳赫)、布鲁克、安捷伦、沃特世、岛津等国外巨头垄断，2020年我国进口质谱规模为105.3亿元，国外厂商在中国质谱市场占有率为74.05%。中美贸易冲突以来，进口质谱的技术限制风险加大，国家陆续出台多项政策支持高端科学仪器的国产化，“十四五”、科技部、工信部相关政策均指出供应链设备需要稳定可控的重要方针，并明确仪器的硬性国产采购比例，同时随着一批国内企业在某些质谱仪产品性能上逐渐达到国际水平，加速了开启国产质谱进口替代的进程。根据海关进口数据，我国质谱的进口依赖度由2014年的94.7%降至2020年的74.05%。 3.质谱应用多元渗透，市场空间可观 美国科研端和生物医药医疗端质谱市场占比约70%，国内对标领域由于下游行业标准及市场空间存在客观差距，应用端渗透仍有较大空间，叠加半导体、环保领域的存量市场，未来国产质谱的市场份额可期。随着生物制药、医疗检测、临床诊断、科研院所的质谱应用多元化渗透，2026年对应质谱仪市场有望达到135亿元，叠加其它赛道国内质谱市场有望达到240亿元。质谱流式细胞仪等新兴领域有望带来质谱市场更大增量空间。表 1：质谱的应用领域广阔 4.质谱仪技术原理介绍 质谱仪是一种通过分析待测物质量获取其结构信息的仪器，基本原理为将分析 样品（气体、液体、固相）电离为带电离子，这些离子被检测器检测后即可得到质荷比与相对强度的质谱图，进而推算出分析物中分子的质量。通过质谱图及分子量测量可以对分析物进行定性分析，利用检测到的离子强度可以进行精确的定量分析。质谱仪器主要由五部分组成：样品导入系统、离子源、质量分析器、检测器、数据处理系统。样品导入系统通过合适的进样装置将样品引入并气化，气化后的样品引入到离子源，在离子源的作用下被转换为气态的阳离子（带正电）或阴离子（带负电），电离后的离子通过适量的加速后进入质量分析器，在质量分析器里磁场与电场的共同作用下，会产生不同的运动轨迹，按不同的质荷比分离，到达检测器上，进而由检测器将其转换为不同的电信号，再由计算机将信号转换为质谱图，质谱图为离子信号与质荷比的函数曲线图，对其进行分析，获得结果。质谱仪器中重要的两个部分是离子源和质量分析器。图 1：质谱仪系统结构示意图4.1离子源随着各种离子化方法不断发展，质谱分析技术广泛地应用于许多领域。多种离子化方法在分析应用价值上各具独特之处，比较常用的离子源有与GC串联的电子轰击电离源（EI）和化学电离源（CI），与LC串联质谱常用电喷雾离子化(ESI)、大气压化学电离(APCI)、大气压光致电离(APPI)，以及基质辅助光解吸离子化（MALDI）等等技术，还包括新型的这些技术除了有宽广的样品适用范围与高灵敏度，还可与色谱仪联用以降低干扰。使用者可根据样品与被分析物的物理化学特性选用适当的离子化方法。表 2：不同离子源原理对比4.2质量分析器不同的质量分析器均有其不同特性，质量分析器分为磁场式与电场式。磁场式分析器有扇形磁场质量分析器与傅里叶变换离子回旋共振质量分析器，电场式分析器有飞行时间、四极杆、轨道阱等质量分析器，每种质量分析器都具有不同的特性与功能。表 3：不同质量分析器原理对比 5.质谱组合方式——串联质谱 串联质谱（MS/MS）通常是指两个以上的质谱分析器借由空间或时间上联结在 一起所组成的分析方式，常以英文缩写 MS/MS 表示。在常见的串联质谱技术 中，第一个质量分析器的功能通常为选择与分离前体离子，分离出的前体离子 碎裂可产生离子群，传送至串接的第二个质量分析器中进行分析，这些产物离子的质荷比信号在第二个质量分析器中被扫描检测后，即可获得串联质谱图以进一步分析。目前串联质谱技术有两大主流应用，其一为应用于蛋白质组学中以自下而上的方式对酶水解后的多肽进行氨基酸的序列分析。另一主要应用在于对特定化合物进行定量分析。 一般而言，串联质谱分析法有两种不同的串联方式：一种为连接两个实体的不同的质量分析器，为空间上的串联方式，另一种则是在同一子储存装置内进行一系列的离子选择、裂解与质量分析步骤，依时间先后顺序进行不同分析步骤，为时间上的串联。• 空间串联质谱：三重四极杆质谱仪（QqQ）是目前最广泛使用的空间串联质谱仪，由三重四极杆质量分析器组成。其中第一与第三重四极杆质量分析器具有质量分析功能， 第二重四极杆作为碰撞室，仅以射频电位方式操作。 由于三重四极杆的碰撞室中的气体压力十倍高于磁场分析器的碰撞室中的气体压力，在三重四极杆中离子束与中性气体分子具有较高的碰撞次数，用于定量分析具有较高灵敏度，因此这是目前串联质谱最广泛使用的形式。另一种常用的是飞行时间串联质谱仪（TOF/TOF），具有为高能量碰撞解离的优点。• 时间串联质谱：串联质谱法也能在某些具离子储存功能的质量分析器上进行时间串联，其离子在不同时间点可分别进行前体离子选择后储存、离子活化、产物离子分离、扫描后排出等模式，反复进行离子选择、储存与解离的步骤，即可在此类具有离子储存功能的串联质谱仪上得到不同阶段的MS结果。目前具有离子储存及活化解离功能的质谱仪，以傅里叶变换离子回旋共振分析器与离子阱为主。• 杂合质谱仪：在串联质谱仪中，如果不同种类的质量分析器串接，则称为杂合质谱仪。杂合的主要目的是撷取各式不同质量分析器的特点，经组合后可获得更佳的串联质 谱分析结果。 四极杆飞行时间杂合质谱仪（Q-TOF）是杂合质谱仪的主流形式，因为其结合了四极杆分析器具有较高碰撞裂解效率的特点，以及飞行时间分析器具有高质荷比分辨率、非扫描式及高灵敏等优势，具有高解析与高灵敏度的优点，被广 泛应用于蛋白质组定性分析。此外还有离子阱飞行时间（IT-TOF）杂合质谱仪等各类杂合类型。 6.三重四极杆质谱仪（QqQ）知多少？目前主流质谱仪品类已实现商业化，包括单四极杆、离子阱、飞行时间质谱，并能实现三重四极杆的自主可控生产，对应市场端覆盖率超过80%。2019年7月，国家重大科学仪器设备开发专项 2011年首批启动项目——“三重四极杆串联质谱系统的研制及其在痕量有机物分析中的应用(2011YQ060084)”完成综合 验收。该专项围绕国家“十二五”科学和技术发展规划，针对复杂体系中痕量有 机物高通量、高灵敏度和自动化检测需求，研制三重四极杆串联质谱系统产品和配套自动化前处理装置及其它关键部件，开发基于三重四极杆串联质谱系统的痕 量有机物分析平台，在蛋白组学、代谢组学、环境及生态毒理学、食品安全等领域开展分析技术研究与应用示范，实现三重四极杆串联质谱系统的国产化和产业化。当前中国每年10,000台的质谱销量中，无论是台套数还是金额，占比最大的就是液相色谱串联四极杆联用仪（LC-QqQ），每年销量达3000台。随着农兽药残留、药典等新国标的出台，气质联用仪也将会更多地被GC-QqQ取代。LC-QqQ同样也是临床质谱最受关注的技术。据预测，2030年，我国的质谱年市场销量将达到20,000台，LC-QqQ将达到6000-8000台，随着优秀的国产厂商加入，未来将有2000台的新增国产LC-QqQ。这其中包括两大利好因素，首先是政策释放老市场：随着国产设备的稳定性和可用性提高， 2~3年内会出现市场选择和政府扶植的双重增长，年增长率约50%。其次是专用设备的新市场：低竞争、高毛利，配合国内高检测量、实时在线、政府监管的需求，将产生一批过亿的细分市场。因此，国产质谱的未来都是光明的。6.1四极杆质谱仪的几个关键指标解读• 分辨率是指分开两个峰的能力，刚刚分开时两峰之间的质量距离是DM，分辨率英文的原义是Resolution，常用简写R表示，计算公式：R＝M/DM，M可理解为两个刚刚分开的峰的平均质量。最严格的分辨率定义是磁质谱的，要求相邻两峰10％峰谷分开才算真正分开，磁质谱的分辨率（即M/DM）不随质量变化，所以磁质谱都用R＝M/DM来表示分辨率，磁质谱中，R不变，DM是变化的，质量M越大，DM越大。所以，磁质谱表示分辨率都用R，常常可以见到R＝10,000的说法。今天我们讨论的四极杆质谱，都是要求50％峰谷刚刚分开就算分开，这个定义没有磁质谱严格。同时，这个分辨率R随质量变化，而DM不变，即M越小，R越大。所以有机质谱并不用R来表示分辨率，而用DM表示。因为实际工作中很难找到恰好在50％峰谷分开的峰，所以又简化为用单峰法表示，即测定一个峰的半峰高处的全峰宽Full width half Maximum（简写为FWHM），FWHM应近似等于DM。由于采用原始定义，即R＝M/DM，DM 不变，M在变，所以R在变，为方便起见还可以用R表示，所以又简化为用FWHM的倒数表示R，R=1/DM。若采用单峰法，则认为R＝1/FWHM。这个值也不变化。我们一般称FWHM＝0.5为单位质量分辨率；定义宽松一点时，认为FWHM=0.7称单位分辨率；严格一些时，说FWHM＝0.4为单位分辨率。反正，不管是0.7、0.5、0.4，一般都认为是指单位质量分辨率。换算下来，R＝2M或R＝2.5M也都指单位质量分辨率。这些都是我们常见的分辨率的表示方法。所以，我们又常常看到有机质谱用FWHM来表示，比如FWHM＝0.25。• 质量准确度是非常重要的指标，代表质量是否准确称量，测定值和理论值之间的误差。随着质谱的长期使用，室温的变化、灰尘的累积、电子元件的老化……这些因素均会导致电学参数发生变化，进而影响到仪器正常运行。四极杆质谱因为其独有的筛选机制 — 固定的RF与DC电压能允许固定质荷比的离子通过，故微小的电压偏差就可能造成质量轴的偏移。由于质荷比大的离子需要较高的RF与DC电压方可通过四极杆，会将漂移的结果放大。同为0.1%的漂移，可能只会造成100 Da的离子峰出现在99.9 Da处，但2000 Da的离子峰则可能会出现在1998 Da处。因此对于大分子分析来说，保证质量准确性就变得更加重要。当质量轴发生明显漂移时，对于使用Scan模式的定性分析，会出现目标峰与理论值偏差增大；对于使用SIR/MRM的定量分析，则是MS1/MS2放行的质荷比与实际离子的质荷比不匹配，导致离子通过率减小，灵敏度下降。所以，我们建议您每隔3~6个月使用已知的标准品进样，质谱通过Scan模式采集信号，检查标准品m/z与实际采集到质谱峰的峰顶处m/z的偏差，如果超过0.2 Da，就需要考虑进行质量轴校正了。如果仪器使用的环境发生较大变化，如一场秋雨让室温从夏天的25度降到秋天的18度，最好立刻检查质量轴漂移情况。• 灵敏度/信噪比。常用的信噪比计算方法有两种：均方根（RMS），峰峰比（S/N）。均方根（RMS）计算方法信噪比最高，峰峰比方法信噪比最低。均方根（RMS）计算方法信噪比最高，对质谱公司的宣传有利；峰峰比方法信噪比最低，对满足用户的要求不利• 滞留时间。Duty Cycle中的两部分Scan1和ISD(恢复原有状态)两部分组成；Dwell time滞留时间，指Scan 1和ISD两部分时间。Dwell Time越长，Duty Cycle越少，扫描越慢，灵敏度越高，数据点越少，分辨率越低！反之依然！• 扫描型仪器（QqQ/Ion Trap）性能制约的黄金三角规则：提高分辨率就会降低扫描速度和灵敏度；提高灵敏度就会降低分辨率和扫描速度；提高扫描速度就会降低灵敏度和分辨率。但，非扫描型仪器（TOF）性能不受黄金三角规则制约，可以同时提高分辨率、扫描速度、灵敏度。6.2三重四极杆质谱仪的几种工作模式解读三重四极杆质谱仪作为目前最灵敏的MS定量技术，可用结构标志物进行选择性测定 ，比如母离子扫描、子离子扫描、中性丢失扫描等。• Q1 MS 全扫描Q1 全扫描 (开始 – 停止)，Q1 永远 作为单级 MS 分析器，主要用来鉴定母离子 ，Q1 采用RF-only模式。Q1 SIM - Selected Ion Monitoring (or multiple ions): Used to optimize analyzer for specific ions for MS/MS，SIM used for quantitative analyses• Q3 MS 全扫描Q3 全扫描 (开始 – 停止)：Q3 永远 作为单级 MS 分析器，主要用来鉴定母离子或用做IDA， Q3 采用RF-only模式。Q3 SIM - Selected Ion Monitoring (or multiple ions): Used to optimize analyzer for specific ions for MS/MS，SIM used for quantitative analyses。• MS/MS – 子离子扫描: 选择特定化合物鉴定碎片离子。Q-1设定 ， Q-2碰撞活化 ， Q-3扫描• MS/MS – 母离子扫描: 发现能产生特定子离子的所有母离子。Q-1扫描 ，Q-2碰撞活化 ， Q-3设定（寻找特征离子的来源）,应用于化合物筛选，代谢产物鉴定，蛋白质修饰分析。• MS/MS – 中性丢失扫描：发现能丢失中性分子的所有母离子。Q-1扫描，Q-2碰撞活化, Q-3扫描，同时保持Q-1和 Q-3的差值不变 （丢失同一质量的中性碎片），应用于检测失去H2O，H3PO4，HCl，NO2，CO2，SO3，糖分子等的离子。• MS/MS – MRM多反应监测：快速筛查（定性）和定量。Q-1设定，Q-2碰撞活化, Q-3设定（常用于定量）综上所述，三重四极杆质量仪具有超高的 NCI灵敏度；超高的MRM MS/MS 灵敏度；同时检测更多的 MRM离子对（100)；工作模式丰富包括SIM、NCI/SIM、NCI/MS/MS、LC/MS/MS、PI，PR，NL，MRM。（未完待续）

十八年前，英国普利茅斯大学研究人员发表在《Science》上一篇的文章，让“海洋微塑料”进入人们的视野。海洋微塑料是典型的人类污染物，任何一个海洋国家都存在着海洋微塑料的污染，南北极也不例外。这与地区的经济发展程度和人类活动密度直接相关，我国沿海地区多为人口密度大、经济较发达的地区，也不可避免地存在海洋微塑料污染。如今，微塑料已经成为我国乃至全球环境领域的研究热点，而且随着研究的深入，微塑料的介质、粒径以及研究方向均有了进一步的发展。近日，仪器信息网采访了南开大学汪磊教授，就环境微塑料研究现状、痛点和瓶颈及其对生态和人类健康造成的危害等话题进行了深入交流。汪磊教授 南开大学微塑料研究进一步发展：介质、粒径、研究方向微塑料的研究语境不再仅限于海洋，其介质已从海洋环境拓展到淡水环境、陆地环境及大气环境。如大量使用农膜，造成土壤环境出现微塑料；日常洗衣服时，涤纶和尼龙等材质的衣服释放出来的纤维也属于微塑料，进入淡水水环境，造成淡水环境的污染；空气环境中，微小的塑料颗粒通过扬尘进入大气环境，一些更小的颗粒可能会长期悬浮于大气当中，甚至会进一步向大气层上层迁移，并随着气团进行长距离的迁移。这些都是已经有科学证据的环境行为。因此，整个地球面临广泛的微塑料污染。随着微塑料研究的持续开展，研究方向和粒径方面也都有了更进一步的发展。研究方向从最开始的环境调查逐渐深入到毒理学效应和机制的研究；研究对象的粒径也越来越小，从最早微塑料定义的粒径5mm以下，到后来欧洲科学家提出的2mm以下，如今，动物实验发现亚微米级和纳米级的颗粒物更有可能在环境暴露后被吸收并进入到内循环，从而带来更大的健康风险，这引起科学家更为广泛的关注。微塑料研究难点：样品检测和源解析目前，微塑料研究的难点和瓶颈主要在于样品检测。实验室里对纯的化学品、塑料聚合物开展研究相对容易，因为这些物质在检测时加入的成分和剂量都是可控的，甚至还可以用一些染色或同位素标记的方法进行示踪。但环境里的微塑料本身表面粒径很小，比表面积很大，发生同质和异质聚集的能力较强，且有时易在环境中发生老化而与初始状态不同，给检测带来困扰。环境微塑料源解析也是一大瓶颈问题。微塑料的源头和归趋永远是大家关注的问题，由于塑料聚合物本身结构往往是由简单的碳氢结构组成的，很难建立特征性的指纹图谱去分析不同地域环境微塑料到底有哪些差别，所以常规通过化学成分指纹图谱进行污染物溯源的方法不一定适用于微塑料的污染研究。因此，找到合适的、能够对环境微塑料进行科学源解析的方法，也是目前研究当中的瓶颈问题。此外，亚微米级和纳米级别的颗粒已经成为研究人员关注的重点，同时，更小的粒径也使它们的检测难度也非常大，需要科学家和仪器公司技术人员共同努力来实现突破。首创化学解聚质谱检测技术 获学术界认可由于自身具有痕量污染物的环境行为和环境检测研究背景，汪磊自2015年开始关注环境微塑料，当时国内已经有许多团队在开展相关研究工作，但这其中环境分析化学领域的团队还不多。起初，环境生物学专家研究塑料污染时采用的检测技术仍以显微镜下对颗粒观察计数为主，汪磊认为镜检方法虽然可以满足部分实验要求，但由于偶然因素干扰较多，且受前处理过程和操作人员的限制，该方法不适用于痕量微塑料和亚微米尺寸的塑料颗粒检测，也难以实现方法的标准化，且其检测结果也难以用于环境微塑料的释放和迁移通量计算。结合自身研究专长，汪磊团队以将塑料聚合物通过化学解聚的手段解聚成具有特异性的单体化合物，以质谱对单体化合物进行分析检测，进而回溯到聚合物本身的质量思路，开发出聚酯、聚碳酸酯、聚乳酸、尼龙等微塑料的质谱检测技术，搭配镜检技术一起使用，具有更好的准确性和灵敏度。采用该方法，汪磊团队进行了包括污染调查和微塑料环境行为方面的研究，相关检测方法分别发表在美国化学会刊物Environmental Science & Technology Letters（EST Lett）、和Analytical Chemistry上，并被EST Lett杂志评为2017年年度最佳论文。采用质谱检测-镜检结合方法，汪磊团队对一些典型塑料污染场景进行了研究，如提出以质谱检测配合光学显微方法能更准确地评估洗衣废水对污水处理厂进水中微塑料污染的贡献；评估了大气沉降与剩余污泥再利用对陆地环境中微塑料污染的输入通量；发现了垃圾填埋场矿化垃圾土中微塑料和它的前体物以及塑化剂在成分分布上的变化与填埋时间存在相关性；并结合环境微生物学技术，揭示了室内灰尘中较高浓度的微塑料特别是生物可降解塑料微粒会影响室内环境中微生物的群落结构，这些研究成果于在EST、科学通报等刊物上连续发表。此外，汪磊还对微塑料的长距离迁移、“双碳”战略背景下生物质塑料和可降解塑料等新课题进行了一些初步的探索。由于从事环境微塑料技术的研究，2021年，汪磊团队获得安捷伦公司的全球开放型课题的支持，汪磊表示：“我很感谢安捷伦，我们很多研究工作都是用安捷伦的仪器完成的，如Agilent 8700 LDIR激光红外成像系统，以及LC/MS/MS产品。安捷伦特别关注微塑料方面的技术开发，也愿意与科研单位合作，因此我们双方一拍即合。”汪磊团队合影质谱技术在反映聚合度和粒径方面存在局限性当前，环境微塑料研究主要用到光学和质谱学两种技术手段，光学手段包括普通光学显微镜和结合聚合物特征光谱开展的显微光学技术，后者如显微红外、显微拉曼等，实验室研究还可用到电镜、原子力显微镜等。大部分微塑料研究工作只会采用两种手段中的一种。在微塑料检测中，光学手段使用更为广泛，该技术简单直接，对研究条件要求较低，方便使用。光谱学手段可以识别塑料聚合物，因此红外光谱在微塑料检测中迅速成为主流技术。质谱学方法在采用不同解聚或裂解处理后，以液质或气质联用仪对相对完整的聚合物功能单体化合物或聚合物的分子碎片进行检测，再回溯聚合物质量。微塑料的质谱检测技术还存在一定局限性，如热裂解技术在产生碎片时一些环境基质会产生同类碎片，对样品分析造成干扰。而相对温和的化学解聚手段也并不能有效解聚所有塑料聚合物，且如果产生的功能单体不具有特异性，该方法将同样面临基质干扰的问题，这些问题限制了质谱技术的应用发展。质谱分析样品解聚手段的另一大局限性是无法有效区分不同聚合度的聚合物，低聚物也会产生相同的碎片和功能单体，因而会对微塑料的定量产生干扰。“在研究过程当中，我们也不断地被要回答编辑和审稿人提出的这类问题，尽管这些低聚物相对于高聚物来说体量常常微小到可以忽略不仅，但它总归是一个客观存在的误差。”汪磊讲到，“但低聚物本身是否也有环境风险和研究的意义呢？”光学技术需更微观 质谱技术期待原位可视化当前，两种主要的微塑料检测技术都存在一定的局限性，汪磊详细讲述了局限问题并提出了对微塑料分析技术的发展期许。光学技术最大的局限性体现在更小粒径的微塑料检测灵敏度不足。目前市场上常见显微红外技术产品灵敏度多在10~20微米左右，这个尺度以下的环境微塑料很难被识别；显微拉曼技术灵敏度相对较高，但对5微米以下的样品也很难检测。因此，光学技术，需要在灵敏度方面进一步发展，使分析更加微观化。质谱方面，希望能发展对高分子聚合物直接进行检测的质谱技术，虽然据悉已有相关技术，但尚未能应用到塑料聚合物的检测上；另外，现有质谱方法分析塑料聚合物时，只能间接证明它的存在，不能实现微塑料的直接原位检测，说服力不足，期待适用于微纳塑料的质谱成像检测技术出现，从而更直观地揭示这些人造高分子聚合物的生物富集行为和毒理学作用机制。政策监管尚空白 制定相关标准应考虑多技术结合目前，在政策方面，针对塑料本身的地方性和行业性的约束，如各类“限塑令”时有颁行，但目前尚未出台针对微塑料的监管或污染治理标准。据悉，国家海洋监测中心编制了《海洋微塑料监测评价技术规程(试行)》。全球公认的环境微塑料污染监测标准技术尚未形成，各国和各团队使用的方法不同程度上存在差别。“因为环境微塑料的检测本身有很大的困难，同时又要考虑到自身的污染现状、科研能力和软硬件条件，因此构建科学、实用的监测和检测标准方法十分具有挑战性。”汪磊解释。汪磊认为，在制定环境微塑料相关监测法规或标准时，应考虑多种技术结合，例如光学检测的计数结果不利于数据之间的比较，质谱学技术无法直接反映颗粒形态和聚合度，两种技术的结合可以提高检测结果的准确性和科学性。大众应正确面对微塑料危害 减少环境中的微塑料排放微塑料对于生态环境和人类健康都存在一定的风险。较大粒径的微塑料易被动物摄食，导致海洋生物食道阻塞、厌食甚至死亡；附着到珊瑚礁表面的微塑料会引起珊瑚病变，而由于珊瑚礁对于海洋环境调节十分重要，珊瑚礁的死亡会引起一系列不良海洋环境生态效应的出现；也有研究表明，土壤环境中，微塑料会影响营养物质的传质，导致植物对营养物质的吸收障碍；浮萍类水生植物容易与悬浮的微塑料结合在一起，影响生物表面膜的通透性；微塑料表面普遍具有疏水性，其负载的内生和外源污染物对生物也可能存在毒性，这些都反映了微塑料对生态环境的潜在风险。同时，微塑料的人体暴露广泛存在，由于微塑料中存在未聚合的单体化合物、及其含有的添加剂和吸附的其他污染物，人体摄入微塑料后，这些物质可在人体内释放，造成人类对这些化学品的额外摄入；微塑料表面微生物的特异性定植可能形成独特的微生物 “塑料域”，在致病菌和抗性基因传播方面可能导致新的风险。此外，塑料纳米颗粒本身也可能对人类健康产生危害，这方面的研究仍“在路上”。但由于人体摄入微塑料的机会和剂量都不大，微塑料对人体健康的已知影响并不显著。塑料是人造高分子聚合物，而自然界中动物、植物、微生物也都在制造高分子聚合物。人们每天都可能摄入木质素颗粒，这些植物聚合物颗粒无法被消化吸收而会自行排出体外，所以对人造聚合物也没必要过分紧张。汪磊认为，对于大众来说，还应正确面对其对健康产生的潜在影响。最后，汪磊建议，减少微塑料的污染，应该从减少塑料的污染。“塑料作为20世纪最伟大的发明之一，给人类带来了巨大的便利，减少塑料污染并不等于放弃使用塑料，而是增加其循环使用和回收再生，从而减少环境中的塑料排放，这对我们每一个人或者说对每一个消费者来说是最容易做到的事情。”人物简介：汪磊，南开大学教授、博士生导师，环境科学系系主任，“环境污染过程与基准”教育部重点实验室副主任。主要研究领域为新型污染物的环境行为与环境暴露。曾获得国家海洋科技进步二等奖、天津市科技进步一等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学二等奖；首届全国环境化学青年奖。获得国家基金委优青基金项目、天津市杰青项目，入选天津市中青年创新领军人才、131创新人才第一层次，并担任Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology亚洲副主编、Ecotoxicology and Environmental Safety编委、环境科学学会环境地学分会、环境化学分会委员。

p style=" text-indent: 2em " 2017年12月11日，为期三天的“第三届全国质谱分析学术报告会”在美丽的厦门圆满闭幕。本届会议开设“新仪器新技术”、“蛋白组学与代谢组学”、“新型离子源”、“质谱在医药研究中的应用”、“有机/生物质谱新方法”、“无机质谱”、“环境与食品安全分析”七个主题分会场。仪器信息网节选了“新仪器新技术”分会场部分精彩报告。 /p p style=" text-align: center " img title=" 12.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/edb796b4-cdcd-4996-8ae2-b994cea553d9.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong “新仪器新技术”分会场 /strong /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/e31f72cb-54ac-495a-8bd7-3732274396cc.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 清华大学教授 欧阳证 /strong /p p style=" text-align: center " strong 报告题目：血液中脂肪酸类生物标志物的原位采样质谱分析新方法 /strong /p p 　　脂质是哺乳动物细胞的主要组成成分，其变化与疾病的发生、发展密切相关。生物样品特别是血液中的脂质研究，可揭示一些重要的生物标志物，为疾病诊断和治疗提供重要的依据。质谱技术是目前脂质组研究的最主要工具，可用于复杂生物样品中不同类型脂质的定性、定量分析。然而，无论是LC-MS 法还是Shot-gun MS 法都需要较长时间的样品前处理或分离过程，样品消耗量也较大，无法实现快速、实时的脂类疾病诊断生物标志物筛选、鉴定和定量。欧阳证介绍了他们课题组提出的一种快速采样-直接质谱分析方法，可直接对血液等样品中的脂质进行快速鉴定及定量分析。该方法基于多孔有机聚合物薄层修饰的毛细管内微采样技术，利用多孔聚合物的桥梁作用，实现脂肪酸分子在生物体液样品与有机溶剂之间的快速转移和富集。与纳喷法联用，可对脂肪酸进行直接质谱分析。该方法可在2 min 内得到2-5 μL 血液样品中的脂肪酸种类信息。与Paternò –Bü chi(PB)光化学衍生化方法联用，可实现血液中不饱和脂肪酸的快速定量及C=C 异构体分析。该方法已应用于Ⅱ型糖尿病患者(40 例)血液中脂肪酸的分析，对约30 种游离脂肪酸实现了快速鉴定，结合PB 反应-中性丢失扫描(NLS)串联质谱方法，发现了若干C=C 位置异构体，并对代表性的不饱和脂肪酸进行了定量分析。与健康人血浆比较，发现部分不饱和脂肪酸含量存在生物学显著性差异。他指出，基于多孔聚合物薄层修饰的快速采样-直接质谱分析法是血液生物体液样品中脂肪酸分析的有效方法，同时也提示血液中部分不饱和脂肪酸可成为Ⅱ型糖尿病的潜在生物标志物。 /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/6853f263-4a33-40c4-8604-9d06b763a1ad.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 台湾中山大学教授 谢建台 /strong /p p style=" text-align: center " strong 报告题目：Thin Layer Chromatography-Mass Spectrometry (TLC-MS) /strong /p p 　　薄层色谱(TLC)是将化学和生物化学混合物在硅胶(或其他填料)薄层板上分离的技术。该技术具有独特的优势，包括样品用量少，无需样品制备，操作方便，性价比高，容量大，一次性使用，多个样品同时分离等。这使得TLC相较于柱色谱技术有更为广泛地应用。TLC板上分离的样品斑点通常用化学或光学方法来观察，但这些检测方法无法提供分析物的分子量和结构等信息。薄层色谱与质谱联用(MS)能实现在TLC板上直接表征化合物。谢建台介绍了他们课题组在过去的几年中开发出的几种敞开式质谱接口，如overrun TLC-ESI/MS、 TLC-ELDI/MS和TLC-LIAD-ESI/MS，可用于直接、快速、高通量表征薄层板上分离的样品斑点。利用高通量TLC-ELDI/MS 法分析染料、胺、原油、植物提取物和药物片剂等样品，其检测限低于纳克水平，每天可以筛选超过400个薄层板。最近，谢建台课题组又开发出了火焰诱导解吸常压化学电离源(DFAPCI)。DFAPCI是通过微型火焰热解吸和电离样品表面物质，与TLC-MS联用可快速鉴定薄层板上的挥发性和半挥发性有机化合物。由于通过微型火焰火炬只有极少量的热能被带到系统，成功地避免了 TLC板上的分析物产生过多离子碎片。 /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/79dafc10-ac76-45ac-b984-5cf4c9a75184.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 中国科学院大连化学物理研究所教授 李海洋 /strong /p p style=" text-align: center " strong 报告题目：高分辨离子迁移谱新技术及其应用 /strong /p p 　　离子迁移谱(ion mobility spectrometry, IMS)是一种利用离子的迁移率差异在均匀电场中分离和测量的技术。由于其简单、快速和高灵敏等特点，在炸药和毒品的现场稽查、化学战剂的工业有毒气体的监测和过程在线分析等方面发挥不可替代作用。针对目前常用电离源存在的问题以及IMS分辨能力等方面，李海洋介绍了他们课题组的研究进展：(1)提出了一种基于VUV 光电离新型负离子电离源，可以高效产生CO sup 3 /sup sup - /sup 和CO sup 4 /sup sup - /sup 反应离子，而且可以控制气流方向进行快速切换。不仅提升了硝基类炸药的灵敏度，减小误报率，而且避免放射性63Ni 的安全风险。(2)提出了一种试剂增强的光电离正离子电离源，结合动态热解析分离技术，可以在复杂基质中高灵敏测量TATP 和HMTD 炸药的方法。结合原位酸化，提出了黑火药和难挥发无机盐炸药的IMS 测量方法。(3)提出高电场萃取离子迁移谱技术，通过电离区施加一个高速切换的高压脉冲与离子门同步， 大大提高离子的穿透效率，将离子利用率从1%提高到20%，DMMP 的灵敏度提高30 倍以上。 /p p style=" text-align: center " img title=" 10.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/2945d784-c429-4183-afd2-b2c10d79b12b.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 厦门大学教授杭纬 /strong /p p style=" text-align: center " strong 报告题目：近场纳米分辨成像质谱仪的研制 /strong /p p 　　随着现代纳米科技的迅猛发展，如何在微纳尺度下实现对新型纳米材料、微电子学、生命科学等研究领域原位表征及成像，成为了科学家们亟需解决的科学问题。目前对无机材料或有机生物样品的表面形貌及化学成分分析主要采用扫描探针显微镜(SPM)和质谱(MS)。与扫描探针显微镜相比，质谱可以提供除了样品形貌信息以外的所有分子及元素组成信息。目前，主流的纳米空间分辨的质谱成像技术只有二次离子质谱(SIMS)。而SIMS 由于操作繁琐，造价与维护费用昂贵，基体效应严重而应用受限。激光采样技术由于衍射极限的限制，常见的空间分辨率一般为5-200 微米，无法满足当今微纳尺度分析及成像的前沿需求。杭纬着重介绍了他们课题组自主研发并搭建的近场激光解吸/激光后电离飞行时间质谱仪。该质谱仪可同时且原位地获得高空间分辨率的微区样品表面三维形貌图以及质谱成像图。与传统的大气压近场剥蚀系统只能获得低微米分辨率不同，该仪器的近场剥蚀及电离过程都在高真空中进行，避免了大气压下的传输损失，同时激光后电离源的引入大大提高电离效率及仪器的灵敏度，降低了绝对检出限，因此可以获得亚微米甚至纳米空间分辨率的质谱成像。作为仪器离子源的一部分，AFM 系统的引入使该仪器同时具备了质谱成像及样品表面三维形貌成像的功能，可进行真实的XYZ 三维重构后的化学成像图，拓展了质谱技术在微纳尺度原位表征的能力。 /p p style=" text-align: center " img title=" 4.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/479077c2-f05a-4680-bfce-c695ddeee4e4.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 西北核技术研究所研究员 李志明 /strong /p p style=" text-align: center " strong 报告题目：激光共振电离质谱技术及应用 /strong /p p 　　激光共振电离质谱是激光共振电离技术与质谱技术相结合所形成的一门新型质谱分析技术，能有效避免热表面电离质谱、电感耦合等离子体质谱等商用质谱仪固有的同量异位素干扰问题，能实现强基体干扰下的超痕量核素的同位素分析，在地质、环境、天体物理等领域具有较好应用前景。李志明介绍了他们课题组在激光共振电离质谱关键技术研究和设备研制方面的工作，成功研制了基于磁电双聚焦质量分析器和飞行时间质量分析器的激光共振电离质谱仪。仪器的质量分辨率达到500 以上，丰度灵敏度达到10 sup -10 /sup 。通过在核科学和国家安全敏感领域开展应用技术研究，建立了铀、钚、钐、钕、锡等5 种核素的样品前处理、原子化源制样技术以及激光共振电离质谱的分析测试技术和方法，对低丰度U-236测定丰度灵敏度好于10 sup -10 /sup ，探测灵敏度达亚飞克量级 对于大量铀下Pu-238 的同位素选择性达到107，仪器对Pu 绝对探测限好于105 原子。研发的激光共振电离质谱仪不仅用于核测试、核保障、核安全及核取证等领域中复杂基质中低丰度同位素测试，以解决国家安全和敏感领域的长寿命核素分析难题 还可拓展用于新能源堆中关键核参数测定，以及用于长寿命核素示踪研究的环境、生物、生命等众多科学领域以及国民经济众多场合。 /p p style=" text-align: center " img title=" 5.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/bfe419da-78f0-48ca-9d94-f1959e814bd7.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 清华大学教授 莫宇翔 /strong /p p style=" text-align: center " strong 报告题目：真空紫外光脱附/电离质谱成像(VUVDI-MSI)新装置 /strong /p p 　　质谱成像广泛应用于材料，生物，药学等领域的研究。目前广泛使用的质谱成像方法为SIMS(二次离子质谱)、MALDI(基质辅助激光解吸电离质谱)和DESI(解吸电喷雾电离质谱)。SIMS 的空间分辨率可达亚微米，但仅能获得小质量的样品碎片成像信息(m/z& lt 500) MALDI 可以得到大质量(高达105 Da)母体离子，但由于基质效应，该方法的空间分辨率仅能达到10 微米级别，难于实现微小尺寸样品(如单细胞)质谱成像。DESI 是一个软电离方法，能探测质量大于100 的分子，但是其空间分辨率很低，接近150 微米。波长为120-150 nm(单光子能量10.3–8.3 eV)的VUV 光源能电离气相中的大部分生物化学分子且容易被样品吸收、作用深度浅。为了获取较高的空间分辨率以及较大质量的样品分子信息，莫宇翔团队最近研制的一台真空紫外光脱附/电离质谱成像(VUVDI-MSI)装置。他向与会者介绍了这方面工作。将三束准直基频光通过恒温的汞蒸气池，利用四波混频产生波长为125.4 nm 的高强度VUV 激光(约为100 微焦耳/脉冲)。通过设计分光和聚焦光路，将VUV 光聚焦在石英片上， 溅射孔的直径约为4 微米，面积约为8 平方微米。利用该仪器,测试了很多样品的质谱，如:染料分子Nile red(m/z 318)和肽段FGB(m/z 1570)。通过这些测试发现：灵敏度比SIMS 方法高， 碎片率比SIMS 方法少。通过对果蝇大脑切片进行质谱成像，发现VUVDI-MSI 能获得清晰的样品轮廓信息和果蝇复眼结构。质谱信号集中在质量数100-600， 而SIMS 质谱信号集中在质量数100 以内。莫宇翔表示，他们团队将进一步提高VUVDI MSI 装置的空间分辨率和质量分辨率。 /p p style=" text-align: center " img title=" 6.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/72115657-b876-43c2-a4fb-533e3e493e69.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 复旦大学教授 丁传凡 /strong /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 报告题目：高阶场对四极质谱性能的影响及其高分辨分析方法 /strong /p p 　　丁传凡向与会者介绍了提高四极质谱仪分辨率的方法研究。在主射频(RF)电源顶部使用两个交流电源，可以通过在第一稳定区域尖端附近的X边界处创建一条窄且长的稳定带，从而对第一质量图进行适当的修改。这些新开发的x波段稳定区类似于高稳定区，具有高质量分辨率和快速质量分离，能克服四极杆正常运行的局限性，保持使用第一稳定区的优势。新的工作模式下质量分辨率为10000，离子停留时间仅为100个射频周期。此外，离子传输效率不仅受x波段使用的影响，而且高于正常工作模式。该模式的特点是一维质量过滤(X方向)，特别是对用圆棒构建的四极质量滤波器来说，对非线性场失真不敏感。通过对轨道不稳定性指数增量的模拟和理论计算，达到更快的质量分离。由于x波段位于第一稳定区域的尖端附近，该模式保留了传统技术克服边缘场效应和提高离子传输效率的优点。模拟结果表明，该方法不需要任何机械结构的修改，只需要稍微复杂的电气应用方法。 /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " strong (注：按报告时间先后排序) /strong /p

2009年5月31日至6月4日，第57届美国质谱年会（57th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics，简称ASMS）在美国费城Pennylvania Convention Center会议中心举办。　 　　ASMS是全球质谱届前沿学术、技术进展的全球会议，今年到会人数6000余人，其中华人有近1000人，191家厂商参展。会议第一天即5月31日，主要进行的是培训和讲座，并在5月31日下午举办了开幕式。 　　从6月1日到6月4日开始，每天有不同主题的、7个分会场的报告和Workshop；每天有长达4小时的墙报（poster）交流时间，时间从10:30 ~ 14:30，墙报的作者必须在海报前回答问题和交流。 　　除了海报交流时间很长以外，在促进交流方面，ASMS还有显著的特色：在展台上，每个展商的展台都同样大小，两排展台之间有宽阔的休息区，交流者不用“走太多的路”，便可以找到自己感兴趣的厂商并交流讨论。进一步感兴趣的，可以参加每天晚上厂商举办的Hospitality Suites，2009年的ASMS有18家厂商集中在Marriott酒店的不同展厅举办Hospitality Suites，专家学者可以在该时间段内，到各个厂商的招待展厅里，体验各厂商推出的新产品和新技术，每个展厅都设有酒水和自助。常常可以看到大家端着啤酒或红酒，边喝边聊，交流气氛非常热烈。每年的ASMS都会颁发几个重要的奖项，今年的获奖情况是： 　　一、质谱杰出贡献奖（Award for a Distinguished Contribution in Mass Spectrometry） 　　该奖项用于奖励在质谱领域杰出的贡献，评出在基础或应用质谱领域里或贡献于该领域的、焦点的、独一无二的成果，而不是奖励那些长期的成果。获奖者需在基础理论和/或质谱实践中已经取得显著的成果。获奖者并不限制于ASMS会员，会在ASMS年会会议上获得10,000美元现金奖励和奖牌，提名将延续3年。 　　2009年质谱杰出贡献奖的获奖者有两位：Simon J. Gaskell和Vicki H.Wysocki，他们自1992年开始，发表了一系列关于“活动的质子模型”（Mobile Proton Model）的文章著述。该模型统一了真实世界中多种多样的碰撞诱导的肽碎裂现象，被广泛地用于多肽测序和蛋白质推断。该模型建立在基础的热动力学理论和大量实验基础上，已经成为理解多肽碎裂谱图的被广泛认可的模型。该模型提供了非常确定的关于碎裂的预测，并使谱图可被解析和模拟。目前该模型还成为以下两方面的基础：在数据库搜索算法中提高完善性；帮助多肽质谱研究领域的研究者建立更先进的碎裂模型。 　　Gaskell教授是曼彻斯特（Manchester）大学Michael Barber质谱中心的主任和大学主管研究的副校长。 　　Vicki Wysocki是亚利桑那（Arizona）大学化学系、生物化学和分子生物学、以及BIO5合作研究所的教授。 　　二、Biemann奖章（Biemann Medal ） 　　该奖章授予个人，在其学术生涯的早期应在基础和应用质谱领域获得显著成就，提名者应该在被提名的15年之内获得了博士学位。该奖项为纪念 Klaus Biemann教授，他在Massachusetts马萨诸塞州技术研究所40年期间培训了大量的学生和博士后。Biemann教授的学生、博士后联合组织和其朋友共同捐赠设立了Biemann奖章。获奖者不限于ASMS会员。ASMS年度会议上颁发奖项，提名者获得5,000元现金奖励，每年提名者将更新。 　　2009年的获得者是Neil L. Keller教授，他主要贡献于自上而下的蛋白质组学技术（Top-Down proteomics），该技术已成为ASMS成员中家喻户晓的词汇。Neil L. Keller教授从他毕业后就开始top-down的研究并在后来推动了该技术的发展。和从下到上（bottom-up）的蛋白质组学从蛋白质碎片开始研究不同，Top-Down蛋白质组学通过分离和碎裂气相中的完整的蛋白，保留了蛋白异构体和翻译后修饰相互作用的信息。 Keller教授开发了top-down的分析软件ProSight PTM，提供了top-down中需要的电荷、同位素去卷积功能，并已被全世界超过450个实验室广泛使用。 Keller教授用其top-down分析技术分析了大量的重要的生物体系，比如人类染色质的蛋白组分分析，并测定了细胞循环中组蛋白Histone H4的翻译后修饰动力学。他的实验室是拓展串联质谱来分析高质量离子应用的主要驱动力，已发表了超过130篇期刊文章，并已获得了诸多奖项。 　　Neil Kelleher是伊利诺斯（Illinois）大学（Urbana-Champaign）化学系的教授。 　　三、研究奖（Research Awards） 　　该奖项于1986年Robert Finnigan设立，奖励在质谱领域的年轻的研究者，奖励25,000美元现金，2009年的奖金由Thermo Scientific和Waters Corp.公司提供。Thermo Scientific资助的获奖者是普渡大学的Ouyang Zheng，Waters Corp.资助的获奖者是普林斯顿大学的Benjamin A. Carcia。　　 　　Ouyang Zheng现为美国普渡大学（Purdue University）电子与计算机工程系和生物医疗工程系的助理教授。郑欧阳1993年和1995年毕业于中国清华大学自动化系并获得其学士和硕士学位。1997年从美国西弗吉尼亚大学（West Virginia University）物理化学硕士学位；2002年从美国普渡大学获得其分析化学的博士学位。目前的研究方向为：质谱小型化；在荷质比基础上制备分离生物分子；离子轨道模拟和数据处理。 　　四、其它在ASMS上颁发的奖项　 　　除了上述ASMS奖项，JASMS期刊（Journal of the American Society for Mass Spectrometry，美国质谱协会杂志）还在该会上颁发Ron Hites奖。该奖项授予做出卓越的原创性研究的高质量的报告。ASMS评选该奖项的原则是“创新方面、科技质量、可能带来的研究方向、实际应用的影响以及文章的编排质量”。该奖项是为了纪念印第安纳大学Ronald A. Hites教授而命名的，Ronald A. Hites教授于1988年创立JASMS期刊，该期刊覆盖质谱界的所有研究领域包括化学、物理、地质学、环境、生物以及生命科学。来自利兹大学的Alison Ashcroft教授荣获JASMS Ron Hites Prize（杰出期刊研究奖）。Ashcroft教授的论文题目是“应用电喷雾离子迁移谱技术研究蛋白质折叠的结构变化现象”（Monitoring Copopulated Conformational States During Protein Folding Events Using Electrospray Ionization-Ion Mobility Spectrometry-Mass Spectrometry，JASMS 2007，18，2180-2190），Alison Ashcroft教授是利兹大学结构分子生物学Astbury中心的质谱室主任。 华人质谱学会聚会 　　本届ASMS，主要来自于美国的华人已接近1000人，6月2日晚上，华人质谱学会（CASMS）在费城China Town举行了200余人的联谊会，并进行了理事会换届，到场的华人色谱学会和Agilent公司、AB公司、Thermo Scientific公司、Waters公司、Bruker Donltoncs公司、天瑞仪器公司等公司代表向参会代表表达祝贺外，天瑞仪器的董事长刘召贵博士还向广大华人质谱界学者发出了邀请，表示天瑞仪器将投入研发制造质谱，欢迎国外质谱界专家回国合作。 天瑞董事长刘召贵博士与化学诺贝尔得主Dr.John B.Fenn亲切合影