遗传因子发现系统

炎症是机体对抗感染及组织损伤反应的一个重要组成部分，但失控的炎症可导致各种疾病发生，并促进癌症形成。　　报道：炎症是机体对抗感染及组织损伤反应的一个重要组成部分，但失控的炎症可导致各种疾病发生，并促进癌症形成。由德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的一项新研究，有可能会让罹患多发性硬化症（MS）和其他炎症性疾病的患者受益。这项研究描述了一个叫做Trabid的蛋白质调控因子，是导致多发性硬化症患者中枢神经系统自身免疫性炎症这一谜团中一个重要的部分。研究结果发表在Nature Immunology杂志上。 文章作者，德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学教授Shao-Cong Sun表示，“我们的研究结果阐明了调控细胞因子基因IL-12和IL-23的一个表观遗传机制，确定了Trabid是炎症性T细胞反应的一个免疫调控因子。Trabid似乎通过控制组蛋白去甲基化酶Jmjd2d的命运调控了组蛋白修饰。”细胞因子是一些对细胞信号传导极为重要的小蛋白，IL-12和IL-23是炎症介质，与一些炎症性疾病有关联。孙少聪认为，Trabid和Jmjd2d有可能是治疗多发性硬化症一类炎症性疾病的潜在治疗靶点。“由于慢性炎症是一个重要的癌症风险因子，未来的研究将会探究Trabid和Jmjd2d是否也在癌症形成中起作用。”研究人员说，IL-12和IL-23一类的促炎症细胞因子连接了一些先天反应和免疫反应，与一些自身免疫性疾病和炎症性疾病相关。先天免疫系统，也称作非特异性免疫系统，其包括一系列的细胞及相关机制，可以非特异性方式保护宿主抵御其他生物的感染。“包括树突状细胞和巨噬细胞在内先天免疫系统细胞，对适应性免疫反应的性质和强度起重要的调控作用。它们能够识别微生物组件，包括各种受体，这些受体可触发细胞内信号传导事件影响这些细胞的功能。先天免疫系统细胞异常生成促炎症细胞因子也可以导致一些自身免疫和炎症性疾病。”这一研究发现，删除树突状细胞中Trabid的蛋白质编码基因Zranb1，可抑制IL-12和IL-23表达，破坏炎症性T细胞分化。这一过程保护了研究小鼠免于自身免疫炎症。

时间：2018年12月25日 14:00 - 15:00内容简介：1. 肿瘤精准化用药和靶向药物的研究进展。目前全球已经批准了数十种靶向治疗药物，靶向药物已经被广泛用于多种恶性肿瘤疾病的治疗。截至2015年靶向药物市场已经超过430亿美元，其市场的大幅增长也吸引了更多的制药企业投身于靶向药物的研发。但肿瘤的异质性是其重要的特点，即使是同一个部位的肿瘤，不同患者的肿瘤突变情况也千差万别。如果不进行检测和针对性用药，肿瘤药物的有效率仅为20%。因此目前已经公认肿瘤精准化用药是发展趋势。但是癌症精准化用药还存在以下难点：⑴ 拥有明确治疗靶点的肿瘤只占少数比例。⑵ 大部分肿瘤患者检测不到有价值的药物治疗靶点。⑶ 靶向药物容易产生耐药性等。2. 高通量大规模遗传筛选技术是以上难题的解决方案之一。目前高通量筛选是发现药物作用靶点或寻找有效治疗药物的有效手段。高通量筛选，可以在同一时间对数以千万的样品进行检测，幅度地缩短了新药和药物新靶点发现的时间。SiRNA和CRISPR技术是现代生命科学领域最伟大的发现。siRNA可以对特定基因产生敲低（knockdown）效果。而CRISPR/Cas9更是可以在基因组水平上对特定基因进行敲除、基因编辑和激活。我们这个讲座主要介绍遗传筛选文库技术的原理。同时介绍其结合大规模细胞筛选和高通量深度测序技术，在筛选和揭示复杂信号网络调控、寻找药物靶点和制定联合用药方案中的应用。主讲人简介：陈红波副教授，博士生导师 中山大学陈红波，中山大学 副教授 博士生导师 PI，中山大学“百人计划”引进人才，深圳市海外高层次人才（孔雀计划）。近年来在包括Nat Commun, PNAS, Biomaterials,Hum Mol Genet, Acta Biomater等国际著名医学生物学期刊发表SCI论文30多篇，影响因子加和约200点,被引用次数约1000次。目前是多个期刊的编辑和特约审稿人。主持了包括国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金自由申请项目、教育部博士点基金、深圳市科技创新项目（学科布局和自由探索等）、清华大学深圳研究生院青年项目、中山大学人才启动基金和教育部高校基本科研业务费“重点和交叉培育项目”等在内的多个科研项目。此外曾主持的一个国家一类新药正在准备申报一期临床。 曾获得过北京昭衍新药研究中心“创新奖”，清华大学校级综合优秀一等奖，清华大学深圳研究生院 “科研优秀二等奖”，清华大学深圳研究生院第五届“学术新秀”和2014年深圳市科学技术奖（自然科学奖二等奖）等荣誉和称号。2016年一项成果在“深圳市科技创新委员会”网上登记。陈红波副教授的研究方向为1.基于基因工程技术的皮肤及神经营养因子类药物的研发2.核仁功能与疾病的发生3.利用高通量高内涵细胞筛选技术或CRISPR遗传文库筛选技术鉴定药物作用靶点及开发新型药物分子。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度异质性的，复发率和远端转移率最高的乳腺癌亚型，目前很少有特异性疗法能够对 TNBC 患者实现持久性缓解。即使是免疫疗法，患者的缓解率也只有10-20%左右。尤其是对于中晚期三阴性乳腺癌患者的临床治疗方案仍然以化疗为主要手段。大约有15%的三阴性乳腺癌患者肿瘤存在成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因的拷贝扩增(amplification), 突变(mutation)，以及融合（fusion），这意味着FGF信号通路在肿瘤中的过度激活导致肿瘤生长，并且与肿瘤转移和生存率降低直接相关 。因此， FGFR也被认为是一个潜在的乳腺癌治疗靶点 。除乳腺癌外，FGFR基因异常广泛存在于多种实体瘤中，FGFR抑制剂也成为了近年来炙手可热的小分子药物之一，并且先后被FDA授予临床治疗胆管癌，膀胱癌以及胃癌。如果三阴性乳腺癌患者也能够受益于FGFR抑制剂，患者的生存率将会极大的改善。然而，乳腺癌患者对FGFR抑制剂治疗产生的耐药性是目前影响临床获批的最大阻碍 。因此，系统的研究FGFR抑制剂的耐药性机制，发现有效的联合用药靶点，并设计更为精准有效的组合疗法无疑将会为携带FGFR基因异常的肿瘤患者带来更多的希望。2021年11月4日，哈佛大学医学院，丹娜-法伯癌症研究所的李一豪和邱新涛博士（共同第一作者），以及刘小乐，Alex Toker 和Myles Brown 教授（通讯作者） 研究组在Nature Cell Biology上发表了文章FGFR-inhibitor-mediated dismissal of SWI/SNF complexes from YAP-dependent enhancers induces adaptive therapeutic resistance，发现了FGFR抑制剂治疗可导致SWI/SNF染色质重塑复合物从染色质上解离，这一过程促进了YAP/TEAD转录因子依赖型增强子的激活，并上调氨基酸诱导的 mTORC1信号途径从而对靶向治疗产生适应性耐药性。Infigratinib 是一种目前正在临床开发和应用于乳腺癌和其他实体瘤的FGFR抑制剂。为了系统的鉴定infigratinib的潜在联合用药靶点，作者选用了对于infigratinib 适中敏感的三阴性乳腺癌细胞系进行全基因组 CRISPR 基因敲除筛选，鉴定了调控细胞生长的关键因子mTOR 和 YAP的敲除可增加药物敏感性，而参与染色质重塑的SWI/SNF 复合物成员 ARID1A 与BRG1 的失活会导致细胞出现耐药性。与CRISPR 基因敲除筛选结果一致的是，长时间infigratinib处理会同样导致肿瘤细胞中mTORC1复合体的激活。有趣的是，YAP信号的靶基因以及多种氨基酸转运蛋白如SLC1A5，SLC7A5，SLC3A2等是在耐药过程中最显著上调的转录物和蛋白质。TNBC细胞内几种氨基酸，包括谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸，均在FGFR 抑制过程中大量积累。这些发现说明对 FGFR 抑制剂的适应性耐药性是由增加的氨基酸转运介导的，并导致 mTORC1 复合体的激活。这些结果表明，氨基酸转运蛋白在耐药过程中的高度表达很有可能与表观遗传变化有关。作者接下来发现FGFR抑制剂的长期处理导致了增强子在染色质开放区域高度激活，并且这些染色质区域含有大量的YAP/TEAD DNA 结合基序（motif）。几种氨基酸转运蛋白的增强子均在耐药过程中被激活并且可与YAP转录因子结合。而且，SWI/SNF 复合体及其核心蛋白BRG1的染色质结合谱也与YAP/TEAD 结合位点高度重合，但是对FGFR的抑制导致了BRG1从染色质上解离。与耐药过程相似的是，在TNBC细胞中敲除BRG1极大的促进了YAP依赖性增强子的激活以及YAP靶基因的转录。为了开发了精准性组合疗法用于潜在的临床转化，作者在FGFR基因异常的TNBC病人来源肿瘤异种模型（PDX）中测试了infigratinib与 mTOR抑制剂依维莫司或 YAP 抑制剂CA3联用的治疗效果。在大多数情况下，两种药物组合都可将肿瘤生长降低到基线以下，并显著抑制了肿瘤生长。鉴于infigratinib 和依维莫司在一些国家已经用于临床肿瘤治疗，靶向FGFR和mTORC1的联合用药方案可以快速的转化为临床试验，在其它FGFR异常表达的肿瘤中也具有潜在的临床应用前景。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-021-00781-z

人体基因被称为世上最神秘的东西，在众多疾病背后很多都是基因在“捣乱”。12月13日 ，记者探访岛城基因神秘基地——市妇儿中心遗传科，了解了一些基因背后的故事：每个人体内都有隐藏的致病基因，有的基因传男不传女 、有的基因让人“防不胜防”，明明父母都很正常 ，到了孩子身上却发生了突变等 。作为山东半岛唯一一家基因检测中心，市妇儿中心从今年2月份率先开设耳聋患者检测点，今年年底将建成全市基因检测平台，可以揪出30多种先天性遗传病基因，提前预防或提供治疗方案。 　　有的基因在“潜伏” 　　病例：新生宝宝13天离世只因父母体内藏有“隐性致病基因” 　　记者从市妇儿中心了解了几个有关基因背后的故事。新新(化名)出生那天，全家人都守在病房外焦急而充满期望地等待，终于盼到孩子抱出来了 ，大家却越看越觉得奇怪：孩子反应有点慢，四肢张力也不够，而且医生检查发现，新新的肌张力竟然不断在下降。 　　全家人慌了 ，孩子的这些异常表现也引起了新生儿科冯主任的注意，经验丰富的他看完后脑子里瞬间出现了一个病症：“难道是脊肌萎缩症?” 　　脊肌萎缩症，起病于婴儿期，儿童期或青少年期，其特征是由脊髓前角细胞与脑干内运动核进行性变性引起的骨骼肌萎缩。新新的血液样本被紧急送入医院遗传科主任俞冬熠手中，通过基因检测结果确认就是这种遗传病。 　　父母都很正常，好好的孩子怎么会得这种基因遗传病呢?之后孩子的父母也接受检测发现，原来他们体内同时带着这种“隐性致病基因”，两个隐性致病基因结合在一起，成为造成孩子疾病的有害基因。 　　脊肌萎缩症最恐怖的地方在于，它会让全身越来越软，器官越来越衰竭，只能眼睁睁地看着体内突变基因将身体一点点侵蚀。从出生到去世，新新只坚持了 13天。 　　俞主任说，这个孩子的父母如果再想生宝宝的话，还有1/4的几率会遗传到这种基因，所以下一个孩子还得提前做好检查。 　　有的基因“重男轻女” 　　病例：从脚软到头，他只能慢慢等待死亡 　　人体体内有3万多个基因，这些基因们各有各的性格，比如有的基因“重男轻女”思想很严重，喜欢传男不传女，不过，这个基因可不是什么好基因。 　　前段时间，俞主任见到了患者小兵(化名)，虽然已经6岁，但小兵还是不会走路，只能由爸爸背着来到医院。不是小兵不努力，只因为他得了一种“怪病”。小兵的父亲向医生描述：小时候孩子好好的，学走路学得也快，去年的一天，自己爬楼梯，走着走着忽然摔倒了，扶起来再走又摔倒了，孩子当时说脚没劲。小兵父亲当时也没多想，以为休息一下就好了，没想到孩子这病却越来越厉害了 。“刚开始是脚没劲，后来到了小腿 、后来又到大腿，到现在几乎已经走不了了，说实在用不上劲。” 　　“进行性肌营养不良的特点就是这样，先从下肢开始无力，再慢慢上移，最终整个人只能坐在轮椅上了。”俞主任解释，进行性肌营养不良也是一种基因遗传病，主要是由于 X染色体基因突变所致，也就是说，小兵的妈妈肯定是这种基因的携带者，她将基因传到了儿子身上 。 　　“这种基因有个特点是传男不传女，男孩患病几率为50% ，女孩染色体有病变但大多不患病。但这种基因也让人很无奈，没有好的治疗手段，一般患者在20岁左右就会因呼吸衰竭死亡。”俞主任解释。 　　有的基因很“脆弱” 　　病例：喜欢被爸爸高高抛起，听力却越来越差 　　孩子们都爱被爸爸高高地抛起，再被有力地接住，因为爸爸的力量大，被他用手高高抛起后感觉特别开心。但3岁的西西(化名)命运却跟别的孩子不一样，他也喜欢被爸爸高高抛起，但自己的听力却越来越差。父母跟他说什么，他得反应好半天，因为他实在听不清，到医院检查才知道，孩子这是聋了 。俞主任从孩子体内查出有“一巴掌致聋”基因。 　　“这种基因的特点是很脆弱，说话声音太大或者受到什么撞击，都有可能让它出现，造成耳聋。”俞主任详细介绍说：“‘一巴掌致聋基因’临床表现为大前庭水管综合征，一旦患者头部受到撞击，或感冒、发烧，都将诱发耳聋，具体地说，在幼儿时期被大人高高抛起或被打一巴掌、受到大分贝声音刺激，这类人都可能耳聋。” 　　有的基因让人“防不胜防” 　　病例：父母基因都正常，到了孩子身上却突变了 　　基因，可不是你想掌控就能掌控的，有时候它也会发发脾气，明明很正常却非要变得不正常，这种“变态”基因出现在了 12岁的男孩小海(化名)身上 。 　　小海今年12岁，非常聪明、学习也很好，但他却是个侏儒症孩子，四肢就是不发育，和几岁的小朋友一样。小海的妈妈想再生一个孩子，去医院做基因检测，结果显示一切正常。 　　“当时查出父母完全正常，只是因为在精子、卵子结合或者受精卵形成过程中，位点上发生了突变，小海就变成这样了 。”俞主任说，但若小海将来要生宝宝，他身上的显性致病基因就会有1/2的几率传给下一代，所以到时小海一定得做好筛查才行。 　　数字 　　体内基因你了解多少 　　基因：基因(遗传因子)是遗传的物质基础，是DNA(脱氧核糖核酸)分子上具有遗传信息的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段。基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与前一代相似的性状。可能很多人觉得一出生就患有的病才是遗传病，其实不然。有些基因造成的遗传病会随着人体增长 、年龄增大慢慢呈现出来。 　　3万：人体内共有3万个基因，通过复制 、表达、修复，完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成等重要生理过程，基因是生命的密码，记录和传递着遗传信息。 　　8个：目前，人类已经发现的单基因遗传病有3000多种，每个正常人身上都隐藏着八九个有害基因，如果在特定情况下，这种有害基因会出现给人体带来疾病，所以说“人无完人”这个词是有道理的。 　　1/50：脊肌萎缩症(也称软瘫)，因染色体基因发生突变而导致。其实它的人体携带率很高，达到了1/50。 　　7%：为什么现在先天性耳聋发病率这么高，其实最重要的是先天性耳聋的基因携带率太高了，达到7%，也就是说100个人中就有7个人身上携带着这种基因。如果带有这种隐性致病基因的两个人结合在一起，就给了致病基因结合的机会，就有可能生出耳聋宝宝。 　　调查 现能诊断6种遗传病但检查的人不多 　　市妇儿中心遗传科从2007年开展基因检测项目，目前能诊断出6种基因遗传病。但采访中记者了解到，大家对基因检测的意识依然不够强，专门开展的耳聋基因检测去的人也不是很多。 　　被检测聋儿中6成有致病基因 　　耳聋是残疾病种中发病率最高的一种，岛城的耳聋宝宝人数居高不下，但现在通过专门的耳聋基因检测芯片，既能确诊患者又能筛查出携带者，确实能有效阻止更多耳聋宝宝的出生。为此从今年2月份开始，市妇儿中心遗传科专门开设了耳聋患者检测点，开展耳聋患者基因检测项目。既可以对聋人进行基因检测，确诊是属于哪种致病基因，并提出治疗指导意见，也可以在耳聋父母怀孕前对他们体内基因进行筛查，通过筛查从而避免很多耳聋宝宝的出生。 　　记者从市妇儿中心了解到，目前来做耳聋基因检测的不多，到目前为止仅有100多例，其中一半是10岁以下的耳聋患儿。不过即便在这50名耳聋患儿中，也有六成患儿被查出体内带有耳聋致病基因。“虽然做检测的人数不多，但这个比例已经让人非常吃惊了。如果更多人能来做检测，这个数据还会更多。”俞主任介绍。 　　据了解，目前发现导致耳聋的基因有三种：先天性耳聋基因、“一针致聋”基因和“一巴掌致聋”基因，只要能提前筛查或者及时检测就能避免耳聋宝宝的出生或者避免疾病出现。 　　今年，北京市曾对当地20839名听力残疾人做基因筛查，结果显示，近15%聋人因先天基因致聋，其中60%的耳聋由父母遗传导致，70%至80%可通过检测发现致聋基因突变。针对这种情况，目前北京、江苏省将于明年正式开展新生儿耳聋基因筛查，这项筛查将更大力度对所掌握监控地区耳聋发病情况，提前发现、提前预防，降低耳聋发病率。提到青岛市目前的耳聋情况，专家也都期盼着，什么时候也能开展这样的大型筛查，从源头切断基因遗传。 　　大多数人没有基因检测意识 　　除了耳聋基因外，脊肌萎缩症、智力低下、软骨发育不全、男子少精弱精还有进行性肌营养不良，这是目前市妇儿中心遗传科能诊断的6种遗传疾病。但从2007年正式开展基因检测项目到现在，真正来做诊断的人却不多。 　　“多数情况是，前一个出生的孩子查出有遗传疾病，为了放心，再要二胎时他们就会来做筛查、检测。这时候的基因检测相当于一个‘保卫者’，为生一个健康宝宝保驾护航。”俞主任说，有的人在检测中发现孩子没有再出现这样的基因问题就彻底放心了，有的确实提前发现后采取了果断措施，避免了先天性遗传病宝宝的出生。 　　但仍有很多人对基因检测的意识还是不到位。俞主任无奈地告诉记者：“做基因检测的人少，一来是因为大家的基因检测意识还不够，只做症状诊断，而没有采取基因诊断。另外有些医护人员也不知道青岛也能做基因诊断，有的患者专门跑到北京、上海等别的地方做。” 　　对于耳聋基因的检测和预防，这方面岛城技术已经相当成熟，如果在每个阶段，市民能提高自己的保健意识，就能避免更多耳聋宝宝的出生。如果市民家中有聋人，这几方面一定要做好了，最好去做个检查。 　　耳聋父母怀孕前。不管双方都是耳聋人还是其中一方是，在准备要宝宝前，先去做个基因检测，看看体内是否“潜伏”着致病基因。 　　妊娠期查基因。在妊娠期，对胎儿进行聋病易感基因筛查，推测胎儿听力是否正常，减少聋儿的出生概率。 　　给孩子做听力基因筛查。有些孩子开始是正常的，但体内可能会隐藏着“一针致聋”或者“一巴掌致聋”基因，通过检测如果真的存在这种基因，就可以避开危险因素。 　　基因检测平台能测出30多种基因遗传病 　　“多数疾病诊断目前只能停留在临床表现阶段，其实很多疑难杂症真正的原因出现在基因上。”俞主任说，今年年底前医院将进一步引进基因分析仪等设备，调试完毕后初步建成全市规模化基因检测平台。届时能被诊断出的疾病将增加到30多种，血友病、脆骨症、视网膜母细胞瘤、苯丙酮尿症等疑难杂症都逃不过。 　　同时，不仅能将遗传疾病诊断出来，还能筛查出致病基因的携带者并提前预防。另外，目前基因检测尚未全面开展，检测的价格也比较高，俞主任说：“下一步对价格这方面看看能否有所调整，让更多有需要的人都能有这种意识，提前来做基因检测。” 　　值得一提的是，建成这个规模化的全市基因检测平台后，不仅能为有遗传病患者的家庭提供便利，正常人也能去做基因筛查。“比如说可以通过筛查看看体内是不是有导致高血压、糖尿病的基因，如果有就得提前注意，防止疾病发生。”俞主任说。 　　不过，因为每个人体内都含有隐性致病基因，如果查到双方都带有高携带率隐性基因，那就得提前做检测，避免那1/4的几率发生，从而避免生出遗传病宝宝，也可以避免两个带有相同致病基因的人在一起。 　　揭秘 “三部曲”揪出致病基因 　　人体中有 3万多个基因，怎样从众多基因中快速找出那个致病基因?遗传科主管技师李朔简单介绍，其实揪出这些致病基因有三部曲，两天时间就够了。 　　“先从血液中提取出基因组，这时里面藏了3万多个基因，根据前期检查找到怀疑致病的基因条。但这部分的基因量太少了，想要做分析研究根本不够。我们可以对这一部分基因进行复制，从两边慢慢扩增到发病点。这样，有了足够的基因就能对他们进行分析了。分析基因主要看它们的序列，对照着正常的基因序列，看看它们的排序是多了还是少了、是短了还是长了，之后确定这种情况是属于自身基因突变还是属于遗传来的致病基因。如果是遗传的因素，那就得对他们的父母进行筛查，确保下一个宝宝会正常。” 　　据了解，揪出致病基因的时间一般为两天，有的可能会三天左右。从时间上看，还是很快的。 　　相关链接 有些基因其实很有意思 　　随着人类对基因的研究越来越多，有人发现了一些有意思的基因。 　　特殊基因决定睡眠时间：爱睡懒觉的人要有好借口了，因为睡懒觉可能和遗传有关。据媒体报道，欧洲一项研究发现，体内有一种名为“ABCC9”基因的人每天需要比没有这种基因的人多睡半小时。总计有1万多人参加了这项研究，研究人员比对他们的睡眠时间以及血液样本的DNA分析报告后发现，人对于睡眠的需求差异很大。 　　基因决定你的压力大小：研究人员基林费尔南德斯教授发现，携带压力基因的人，他们大脑中负责调解情感的“原始”区域变得异常活跃。来自欧洲神经系统科学团体年会上的消息称，大约一半的人携带“压力基因”，那意味着很多人害怕出乱子，容易感受到压力。

遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌（HLRCC associated RCC）是常染色体显性遗传肾癌，由延胡索酸酶基因FH的胚系或体系突变、缺失以及甲基化失活导致。与其他常见的肾细胞肿瘤相比，HLRCC associated RCC具有Ⅱ型乳头状肾癌特点，也会偶发集合管癌和透明细胞癌等。该型肿瘤常表现为单侧或单病灶，呈囊性，或囊性实性混合生长，且侵袭性远强于其他肾细胞癌，在肾原发病灶较小且局限时（1.5厘米），也可能出现淋巴结转移或远处转移，转移部位常见于肺，预后极差。由于FH-缺陷患者队列研究的不足，迄今缺乏有效药物和标准治疗方案。临床诊断主要通过基因测序或组织病理学或医学影像分析进行术前诊断，但疾病的复杂性和多样性使得早期诊断较为困难，因此对于该疾病的诊断新方法亟待探索。2023年4月13日，上海交通大学医学院附属儿童医学中心郑亮团队和仁济医院张进，徐云则团队合作，在Journal of Clinical Investigation（影响因子IF=19.477）在线发表题为Circulating succinate-modifying metabolites accurately classify and reflect the status of fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma的研究论文。 研究团队在多年研究基础上，组建了全国范围的多中心延胡索酸酶基因突变携带者队列，阐明了基因延胡索酸酶失活突变在肿瘤与携带者中的代谢异常机制。揭示血液小分子suc-cys和suc-ado可以准确诊断延胡索酸酶的胚系或体系突变，其AUCROC=0.97，为临床上遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌的诊断提供了新的视角。 △HLRCC-associated患者I/II期和III/IV期的Kaplan-Meier总生存期分析（点击查看大图）研究队列由来自 16 个中心的 252 名参与者组成：其中FH 缺陷 (FH-MT) RCC 患者77例，临床分型为I、II、III 和 IV 期；77例FH-MT患者中70例携带种系突变，7例为散发性突变，涉及错义、无义、移码和大规模缺失。在所有 FH-MT 患者中，47 名有家族史。FH-野生型 (FH-WT) RCC (n=88) 患者是新招募的，包括各种亚型的患者。以及新招募的无肿瘤 (NC) 个体的正常对照和 9 岁和性别匹配。我们首先对 77 名 FH-MT RCC 患者进行了 Kaplan-Meier 生存分析，显示 I/II 期患者的平均生存期明显长于 III/IV 期患者（P = 0.007），表明早期诊断具有明显的生存获益。△HLRCC-associate病人血浆的组学分析（点击查看大图） 本研究共使用了 n = 268 份血浆样本。来自 10 名 FH-MT RCC 患者、10 名 FH-WT RCC 患者和 10 名 NC 个体的样本 (n = 30) 被选为发现集。单独的验证集 (n = 238) 包含 67 个 FH-MT 样本、78 个 FH-WT 样本和 77 个 NC 样本。主成分分析结果表明，肿瘤中 FH 遗传状态和疾病阶段的血浆代谢物的潜在聚类，来自 ROCAUC 分析的前 20 种代谢物使 FH-MT 样品与其他两组的样品清晰分离。涉及氨基酸代谢、脂类代谢、TCA循环及核苷酸代谢途径。其中 suc-cys、suc-ado、琥珀半胱氨酸-甘氨酸 (suc-cys-gly) 和肌酸核苷水平具有很强的相关性，并且似乎是肿瘤负荷的最佳预测因子，被确定为监测 FH 变异患者和肿瘤负担潜在生物标志物。△FH突变型和野生型PDX小鼠模型血浆生物标志物的关联（点击查看大图） 进一步采用移植患者来源的肿瘤异种移植物 (PDX)，以监测真正的人类肿瘤对血浆代谢物的影响，FH 突变型小鼠肿瘤的生长速度与野生型相当。在FH 缺陷型 PDX 的小鼠血浆中，检测到suc-ado、suc-cys 和 suc-cys-gly，并随时间推移，随着肿瘤生长成比例地增加。这些结果表明，suc-cys和suc-ado具有出色的反映肿瘤状态的敏感性。更重要的是，皮下肿瘤手术切除后一天血浆代谢物降至基础水平。△HLRCC-associated患者的临床诊断效能（点击查看大图） 为了验证发现集和小鼠临床前模型的结果，我们采用独立验证集进行了验证，其中包含来自 67例 FH突变型患者、FH野生型患者和 67个健康受试者的 238 个血浆样本。通过同位素标记的内标对 suc-ado 和 suc-cys 的血浆浓度进行了定量分析。结果表明，两种代谢物在 FH突变型病人血浆中均显着升高。 Suc-cys和suc-ado 可以显著区分健康受试者与FH突变型患者，ROCAUC = 0.983，suc-ado 的 ROCAUC = 0.930。以及突变型及野生型FH RCC（suc-cys: ROCAUC = 0.980 suc-ado: ROCAUC = 0.923）。提示所选择的Suc-cys和suc-ado，可作为常规筛选 FH 突变携带者，以及 RCC 患者分型的生物标志物。△HLRCC-associated诊断与代谢机制示意图（点击查看大图） 进一步的机制研究显示，在小鼠模型中，肿瘤微环境中肾脏组织的蛋白级联和协同作用导致肿瘤来源的多肽转化为小分子suc-cys和suc-ado。 本文总结 目前对于高转移性肾癌，除了在早期阶段的肿瘤切除外，尚无有效的治疗方法。作者筛选的suc-cys和suc-ado，可靠地反映了基因突变状态和肿瘤负荷，在早期诊断，转移复发和预后的效果都较好，填补了肾癌肿瘤代谢标志物的空白。研究团队的成果对于寻找适合快速诊断、筛查和监测的无创血浆生物标志物的探索，为出生基因缺陷型健康筛查和复发难治型肾癌的精准治疗带来新希望。 作者信息上海交通大学医学院附属儿童医学中心研究员郑亮为第一作者和通讯作者，上海仁济医院泌尿科张进教授为共同通讯作者，伍小宇为共同作者。文章中非靶向代谢组学，脂质组学，以及标志物定量使用Thermo Q Exactive Plus完成。

p style=" text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 据英国《每日邮报》1月14日报道，美国 strong 哈佛大学 /strong 的科学家们通过对 strong 4500万美国人进行长达24年的跟踪调查 /strong ，研究哪些疾病是由基因引起的，而哪些疾病更容易受到环境的影响，是迄今为止同类研究中规模最大的研究。 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/c3ecca16-6445-44e3-b73b-35eb2a461d1d.jpg" title=" 00.jpg" alt=" 00.jpg" width=" 300" height=" 200" border=" 0" vspace=" 0" style=" width: 300px height: 200px " / /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 据其最新发表在《自然遗传学》(Nature Genetics)期刊上的研究结果显示，在 strong 调查研究的560种疾病中，疾病中40%是由遗传导致，而至少有25%的疾病是由环境造成的，其中，认知问题与遗传基因关系最为密切，而眼疾则受环境的影响最为严重 /strong 。 /span /p p 　　一般来说，大多数疾病是先天基因与后天环境相互作用的结果。 strong 环境可以改变基因排序方式，基因可以影响人们身体对环境的反应 /strong 。而每个人的DNA都是独一无二的，所处的环境更是独一无二且不断变化的。而基因与环境的相互作用也因疾病而异。 /p p 　　哈佛大学的研究人员通过保险信息数据库收集了4500万人的数据，将基因数据、疾病诊断以及诸如身高、体重等生命医学统计数据与受试者的邮政编码进行了比较，从而推测出社会经济地位等环境对于疾病的影响。尽管所有信息对他们的分析都很重要，但 strong 受试者中5.6万对双胞胎的数据为他们的研究提供了一些最为关键的信息 /strong 。尤其是同卵双胞胎，可以为遗传学家观察不同环境下相同DNA发生的变化提供难得的机会。 /p p 　　哈佛大学的科学家们开始研究哪些因素对哪些疾病影响最大。通过对6000多粒遗传性疾病研究发现，遗传性疾病均是由某些基因序列缺失而导致的基因缺陷。而在研究检测的疾病中，包括 strong 肌肉骨骼疾病、认知疾病、眼部疾病、呼吸系统疾病和生殖疾病等，有近40%的疾病由遗传导致。 /strong /p p 　　该研究团队共对560种疾病进行了研究，发现至少 strong 有25%的疾病是由环境造成 /strong 的。其中，42种眼病中，有27种是由环境因素引起的 除眼病外，呼吸系统疾病是与环境因素联系最密切的疾病 生殖障碍受环境影响最小。在认知疾病中，五分之四是遗传的 而结缔组织疾病，如类风湿关节炎等，受DNA影响最小。 /p p 　　通过遗传倾向性，还可以预测每人每月在医疗保健上约60%的花费。因为，遗传因素甚至可能改变环境因素(社会经济地位)，从而进一步改变疾病风险。总的来说，环境因素对疾病的预测能力弱于遗传因素。 /p p 　　但环境因素对疾病风险的影响极大。该研究显示，社会经济地位影响了145种不同的疾病，其中，肥胖最易致病。研究结果也表明，气候变化已经并将继续对人们的健康产生重大影响。气温变化使117种不同疾病的风险发生变化，甚至高于空气污染的风险。 /p p 　　该研究的作者帕特尔博士表示：“我们研究的核心问题是‘先天与后天的关系’。这种大规模分析的价值在于，它将揭示基因相对于共同的大环境在许多疾病中的影响，将有助于疾病更好的预防和治疗。” /p

脑瘫是导致儿童残疾的最常见原因。一直以来，它被认为是由出生窒息、中风、婴儿大脑发育受感染等因素引起。脑瘫患儿在早期运动发育中遇到障碍，症状表现为癫痫、学习、演讲、听觉和视觉障碍等。平均每1000个新生儿中有2个受脑瘫的影响，其中一些孩子受到轻微影响，而另一些则不能独立行走或交流。一般对于寻找残疾根源，只有在无法确定其他因素的情况下，才会进行基因测试寻找遗传因素的影响。　　加拿大研究揭示脑瘫的遗传因素　　近日，加拿大病童医院及麦吉尔大学医疗研究中心的研究人员揭示了脑瘫的遗传因素，改变了专家对脑瘫成因的理解。该研究结果8月3日在线发表在《 Nature Communications》杂志上，此研究结果可能对未来脑瘫的预防和治疗产生重大的影响。　　研究人员对加拿大115名脑瘫儿童与其父母进行了基因检测(之前已明确这些脑瘫儿的成因)。结果发现10%患者与脑瘫有关的基因发生了突变。在一般人群中，这些基因的突变率小于1%。与脑瘫有关的DNA发生突变，包括碱基的增加、缺失或重组都可导致此病。　　该研究还揭示多种不同基因与脑瘫有关。多伦多大学麦克劳克林中心主任 Scherer说，这很像自闭症，多种不同基因的突变都能导致该疾病，这就解释了为何这两种疾病的临床表现多样化。该研究结果打开了对脑瘫了解的新大门。　　麦吉尔大学神经病学与神经外科专家Maryam Oskoui教授表示，该研究结果揭示了一种比之前认识的更强大的脑瘫遗传因素，这些遗传因素如何与其他已知风险因素相互影响还有待进一步研究。　　专家呼吁将基因检测整合到脑瘫的诊断与评估实践中　　加拿大瘫痪注册中心主任Michael Shevell博士表示，寻找一个残疾孩子的病因对管理孩子十分重要。找到一个精确的原因是打开儿童脑瘫具体治疗、预防以及康复大门的关键。本研究推动基因测试应用于脑瘫诊断与评估中。　　本研究的首席研究员及基因组学应用中心主任Stephen Scherer博士说，“当我向遗传学家揭露该研究结果时，他们感到很震惊。基于该研究结果，我们建议将基因组分析整合到脑瘫诊断与评估的标准实践中。”

安捷伦科技公司隆重推出OneSeq产品以简化细胞遗传学研究该分析方法使科学家能够在一次反应中确定突变和拷贝数变化 2015 年 2 月 25 日，北京 — 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）今日推出了业内首款用于新一代测序的一体化靶向序列捕获产品OneSeq。OneSeq具有独特设计，适用于体质性疾病研究，可在一次反应中检测和分析拷贝数变化、杂合性缺失和突变。 安捷伦在本周于佛罗里达州马科岛召开的基因组生物学技术进展年会(AGBT)上展示了这款新产品。 在安捷伦行业领先的SureSelect靶向序列捕获平台的支持下，新的OneSeq体质性研究试剂盒将帮助细胞遗传学研究实验室节省在收集和分析复杂多遗传因子数据过程中所花费的时间。 安捷伦高级市场总监 Alessandro Borsatti说道，“OneSeq让研究人员能够同时研究疾病相关的靶标和拷贝数变化，这款一体化 NGS 分析方法是靶向序列捕获先驱者的又一行业力作，与单分子技术相比，它能提供更多的信息，帮助科学家简化工作流程。” Borsatti指出，研究人员可将OneSeq和安捷伦免费SureCall软件轻松组合，以整合拷贝数变化、单核苷酸多态性、插入和缺失以及杂合性缺失的数据分析。 “这种组合为遗传疾病相关的多个 DNA 变化研究提供了最为经济有效和精简的方法，”Borsatti说道。“与此相比，全基因组测序及其相关的数据分析更加繁琐和昂贵。” 此外，安捷伦在线设计应用SureDesign使得研究人员能通过将任意目标基因试剂盒添加到 CNV 骨架来自定义OneSeq，从而满足自身需求。关于安捷伦科技公司 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。安捷伦与全球 100 多个国家的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。在 2014 财年，安捷伦的净收入为 40 亿美元。全球员工数约为 12000 人。如需了解安捷伦科技公司的详细信息，请访问www.agilent.com。 编者注：更多有关安捷伦科技公司的技术、企业社会责任和行政新闻，请访问安捷伦新闻网站：www.agilent.com.cn/go/news。

在连续三年保持零本土疟疾病例后，中国在去年向世界卫生组织(WHO)申请了无疟疾认证，日前，WHO正式宣布中国成为全世界第40个完全消灭疟疾的国家，也是目前最多的消灭疟疾的国家，这无疑是一个伟大的成就。　　然而，放眼全球，疟疾仍然是全世界范围内的面临的主要公共卫生问题，每年记录在案的疟疾感染病例超过2亿，死亡人数达40万，其中大多数是儿童。在全球范围内根除疟疾，仍然任重而道远。　　疟疾的病原体为疟原虫，疟原虫的生长需要人和按蚊两个宿主，只有成熟的配子体才能通过按蚊传播，所以疟原虫的配子生殖是疟疾传播的关键环节。迄今为止，人们已经陆续发现了一些参与疟原虫配子生殖的重要调控因子如AP2-G, GDV1等，但是对于该过程的核心调控网络仍所知甚少。　　2021年8月8日，同济大学和江苏省寄生虫病防治研究所联合研究，在国际期刊 Nucleic Acids Resreach上在线发表了题为“ A cascade oftranscriptional repression determines sexual commitment and development inPlasmodium falciparum ”的文章，揭示了疟疾传播的核心调控因子。DOI：https://hub.pubmedplus.com/10.1093/nar/gkab683　　首先，研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对恶性疟原虫ApiAp2转录调控因子家族(人类和啮齿动物疟疾寄生虫性行为的主要调控因子)开展了系统的基因敲除和配子体生成能力的筛选。实验结果表明，一株基因敲除株PF3D7 1139300(在此命名为pfap2-g5)与亲本菌株相比，pfap2-g mRNA丰度显著增加，但配子细胞产生严重缺陷，并通过反复敲除和恢复PfAP2-G5基因水平，证实PfAP2-G5不仅是配子细胞转化所必需的，也是配子细胞发育所必需的。用于配子体生产的 ApiAP2 家族的功能筛选　　随后，研究人员对PfAP2-G5进行了功能及机制研究，通过染色质免疫共沉淀和差异转录组分析等实验，鉴定了PfAP2-G5的靶基因及调控机制，结果表明：PfAP2-G5可以通过与上游区域和外显子基因体结合抑制pfap2-g(疟原虫性转换关键基因)基因的转录活性，外显子基因体与维持局部异染色质结构有关，从而阻止性行为的发生，使疟原虫无法进行性转换，只能在体内进行无性复制。PfAP2-G5抑制pfap2-g基因的转录活性　　最后，研究人员还通过实验证明PfAP2-G5对早期配子细胞的发育也起着重要的作用，在疟原虫性转换G0阶段，PfAP2-G能够上调PfAP2-G5以及其他靶基因，使pfap2-g5在G0阶段达到最大转录量，促进早期配子体的发育 但是，当疟原虫发育到G1阶段时，PfAP2-G5能够联合PfAP2-G2，迅速抑制PfAP2-G及其靶基因，而这些早期配子体发育相关基因的快速关闭是配子体成熟的关键。实验机制图　　总之，本篇文章发现了PfAP2-G5在配子细胞发生中是不可缺少的。该因子通过与上游区域和外显子基因体结合抑制pfap2-g基因的转录活性，从而阻止性行为的发生。进一步的分析表明，PfAP2-G5在配子细胞成熟过程中是必不可少的，并导致pfap2-g和一组在配子细胞发育之前被pfap2-g激活的早期配子细胞基因的下调。总的来说，本研究揭示了疟原虫配子细胞产生的级联调控，并为阻断传播干预提供了一个新的靶点。

牛津大学的研究人员揭示出了是什么将我们大脑中的开关翻转，唤醒了我们。发表在《自然》（Nature）杂志上的研究发现，让我们更进一步了解了睡眠的秘密。 睡眠受到两个系统——生物钟和睡眠同态调节器（homeostat）的支配。尽管人们已充分认识地生物钟，对于睡眠同态调节器却知之甚少。 Gero Miesenb?ck教授解释说：“生物钟使得我们能够预期由于地球自传引起的我们环境中可预测的变化。同样地，确保了当它最小程度伤害我们时我们在睡觉，但却没有说出我们为什么首先需要睡觉这一秘密。” “这种解释可能来自对于第二控制器——睡眠同态调节器的认识。当我们醒着时这一同态调节器测量到了发生在我们大脑中的某一事物——我们并不知道这一事物是什么，当它到达上限时，我们就会睡着。这一系统在睡眠中被重新设定，当我们醒来时周期重新开始。” 研究小组在果蝇的大脑中研究了这一睡眠同态调节器——在大约45年前，这种动物还提供了有关生物钟计时的第一个突破性认识。每个果蝇有大约二十几个睡眠控制神经元，人们也在其他动物中发现了这些脑细胞并相信它们也存在于人体中。这些神经元传送了睡眠同态调节器的输出信息：如果这些神经元电活化，果蝇会睡着；当它们沉默时，果蝇醒着。 为了开关这些神经元，研究人员采用了Miesenb?ck发现的一项技术：光遗传学。2002年，在纽约的斯隆?凯特琳纪念癌症中心，Miesenb?ck成为了首个使用视蛋白来赋予脑细胞光敏感性的研究者，采用的是从果蝇视网膜上提取的视蛋白。Miesenb?ck被视为光遗传学的开创者之一。在当前的研究中，Miesenb?ck实验室利用光遗传学刺激生成了化学信使多巴胺。 在人体中，发挥神经兴奋剂作用的药物（诸如可卡因）可以提高大脑中的多巴胺水平，在果蝇中也可以看到这一效应。当多巴胺能系统被激活时，控制睡眠的神经元陷入沉默，果蝇醒来。如果研究小组阻止多巴胺传送，等待一会儿，控制睡眠的神经元会回到电活化状态，果蝇又睡去。 这一睡眠开关是一个“硬”开关，这意味着它要么被开启要么被关闭。Miesenb?ck说：“这是有道理的。要么睡着要么醒来，你不会想漂浮在朦胧状态。” 该研究的第一作者之一Diogo Pimentel博士说：“能够随意操纵睡眠，为我们提供了一个机会阐明它的运作机制。” 当睡眠控制神经元电活化时，研究人员发现和命名为Sandman的一个离子通道留在细胞内。离子通道控制了电脉冲，脑细胞则通过电脉冲来进行交流。当存在多巴胺时，它会使得Sandman移动到细胞外。Sandman随后有效地让这些神经元发生短路，关闭了它们，导致了觉醒。 第一作者Jeff Donlea博士说：“原理上，这是一个与你客厅墙上的恒温器相似的装置。但它测量的并非是温度，并在气温过冷时打开暖气，这一装置是在你的睡眠需要超过某个设定点时开启睡眠。” Miesenb?ck解释说：“一个价值数十亿美元的研究课题是，在这一系统中什么是温度的等同物？换句话说，这一睡眠同态调节器测量的是什么？如果我们知道答案，我们将朝着揭示睡眠的秘密迈出很大的一步。” 头一天晚上睡得越晚，起床的时候就越发艰难。那么，为什么熬夜会让人昏昏欲睡呢？Johns Hopkins大学的研究人员最近解决了这个问题，相关论文发表在2016年5月的Cell杂志上。如果我们硬要生物钟对着干，大脑就会产生一种难以遏制的睡眠冲动（sleep drive）。研究人员在果蝇中找到了负责调节睡眠冲动的神经元。果蝇越长时间不睡，这些神经元就越活跃。他们认为，这项研究可以帮助人们更好的理解和治疗睡眠障碍。 发表在2016年4月29日Science杂志上的一项新研究，揭示出了控制睡眠-觉醒周期的生物学机制。具体而言，它证实简单地改变脑脊液中的化学物质平衡就可以改变动物的意识状态。这项研究将焦点放在了脑脊液中的一些离子上，其发现这些改变不仅在刺激或抑制神经细胞活性中起关键作用，似乎在我们睡觉的时候也改变了细胞体积导致脑细胞缩小，这一过程帮助了清除废物。 果蝇的睡眠习惯与人类非常相似。它们大部分的睡眠是在夜间，某些药物和兴奋剂（如咖啡因）可能会影响它们的睡眠，而且，如果它们的睡眠比较糟糕，甚至可能会影响它们的记忆力。但是，果蝇能告诉我们关于“睡眠不足与代谢疾病（如糖尿病、肥胖）、血糖水平之间的联系”的什么信息吗？根据一项新的研究表明，果蝇的确可以告诉我们很多这方面的信息，这项研究首次发现，一个保守基因——translin，作为睡眠的一个调节因子，可响应代谢变化。这项研究的结果发表在2016年4月4日的《Current Biology》杂志。

p 　　近日，研究人员已经确定了与寿命缩短相关的16个遗传标记，其中包括14个新遗传标记。这是迄今为止发现的最大的一组寿命标记。约有10%的人口携带部分标记，与平均人口相比，他们的寿命缩短了一年以上。该研究由SIB瑞士生物信息学研究所，洛桑大学医院(CHUV)，洛桑大学和EPFL的科学家牵头，研究提供了一个强大的计算框架，以揭示我们的死亡时间和疾病的遗传学。该研究发表在近日的Nature Communications期刊上。 /p p 　　为什么有些人比别人活得更久?虽然生活的环境——包括社会经济地位或饮食——占据了最大的一部分因素，但人类寿命变化约20%到30%都归结于基因组。我们的DNA序列中特定位置的变化，如单核苷酸多态性(SNP)，与寿命息息相关。 /p p 　　在新研究中，由Kutalik领导的科学家团队采用创新的计算方法分析了116,279个人的数据，探索230万个人类SNPs。研究人员发现了16个与寿命相关的SNPs，其中包括14个新的SNPs。 Kutalik说：“在我们的方法中，我们优先考虑已知与年龄相关疾病有关的DNA变化，以便更有效地扫描基因组。这是迄今为止发现的最大的一组与寿命相关的遗传标记。” /p p 　　大约1/10的人携带这些标记，与平均人口相比，他们的寿命缩短了一年以上。此外，继承这些SNPs “短命版本”之一的人可能会早死七个月。 /p p 　　这种方法还能让研究人员探索DNA变化如何整体地影响生命周期。他们发现大多数SNPs通过影响不止一种疾病或风险因素对寿命产生影响。例如对吸烟更容易上瘾的同时也易于患精神分裂症。 /p p 　　将发现的SNPs与基因表达数据相结合，研究人员发现与SNPs相邻的三个基因(RBM6，SULT1A1和CHRNA5，参与尼古丁依赖)在大脑中的低表达与寿命延长有关。 /p p 　　这三个基因可以作为长寿的生物标志物。 EPFL的Johan Auwerx教授说：“为了支持这一假设，我们已经表明，大脑RBM6表达水平较低的小鼠寿命要长得多。” /p p 　　“有趣的是，在人类中基因表达影响的一些SNPs类似于小鼠中低热量饮食的结果，众所周知，后者对寿命有积极影响。”洛桑大学Marc Robinson-Rechavi教授说。 /p p 　　“我们的研究结果揭示了人类和模型生物之间的共享分子机制，并将在未来更深入地探索。” Bart Deplancke教授总结道。 /p

近日，华东师范大学生命科学学院研究员叶海峰团队研发了一种模块小、灵敏度高、可逆性良好的新一代光遗传学工具，为基础医学和转化医学研究，尤其是精准可控的基因治疗和细胞治疗提供了强有力的新型控制系统。相关研究成果近日在线发表于《自然—生物技术》。　　利用一束光治疗疾病不再是神话故事和科幻小说中才会出现的情节，光遗传学的出现，让这个不可思议的治疗手段成为可能。近年来，科学家通过对光敏蛋白的挖掘和设计，构建了一系列光遗传学工具，并将其应用于肿瘤及代谢疾病等治疗领域。虽然光遗传学工具蓬勃发展，但是要真正实现利用一束光治疗疾病仍然需要克服许多困难。　　叶海峰课题组将目光放在了拟南芥的光敏蛋白PhyA上，在红光照射下，该蛋白能和其伴侣蛋白FHY1形成二聚体，并在远红光照射下解离。根据这一特点，研究人员构建了基于PhyA-FHY1的转录激活系统。研究人员将PhyA与GAL4的DNA结合域融合表达，将FHY1和转录激活因子VP64融合表达。红光刺激下，PhyA-GAL4和FHY1-VP64结合形成复合体并招募RNA聚合酶，从而启动下游基因的表达。　　起初，使用完整的PhyA并不能激活下游基因的表达。为此，研究人员对其进行了工程改造，构建了截短版本的ΔPhyA，并通过激活子和伴侣蛋白的优化，最终得到了一个模块小且高度灵敏响应红光的光遗传学工具，并将其命名为REDMAP。　　研究人员将ΔPhyA定位到细胞膜上，将FHY1和SOS蛋白的激活域SOScat进行融合表达，通过红光照射来控制SOScat的细胞定位，从而实现了Ras/MAPK信号通路的激活和去激活，成功构建了REDMAPSOS-Ras工具。此外，研究人员还构建了REDMAPCas工具,将REDMAP系统与基因编辑工具CRISPR-dCas9结合在一起，实现了对哺乳动物细胞、小鼠肝脏及肌肉内源基因转录的高效调控。　　同时，研究人员探究了REDMAP系统在基因治疗领域的能力。由于截短的ΔPhyA蛋白具有较小的尺寸，可以利用腺相关病毒包装。因此，研究人员将REDMAP包装至腺相关病毒中并将其注射至小鼠体内，实现了长达3个月以上的光控基因表达。　　治疗蛋白的精准控制对疾病的治疗具有重要意义。研究人员将装载REDMAP系统的工程化细胞移植至小鼠、大鼠和兔的皮下，探究其光响应能力。结果显示，短时间的光照（1~5分钟）即可诱导报告基因的高效表达。同时，研究人员还通过光来精准控制小鼠和大鼠体内胰岛素的表达，成功实现了对糖尿病小鼠和大鼠血糖稳态的控制。无需每天定时服用药物或注射胰岛素，只需要每天光照几分钟即可达到显著降血糖的效果，这充分表明REDMAP系统在精准可控的细胞治疗领域具有极高的应用潜能。　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41587-021-01036-w

肿瘤的发生是一个复杂的适应过程，涉及许多细胞功能的改变，包括细胞分化状态、端粒维持、细胞增殖控制、对营养状态改变的适应、血管生成能力的进化、细胞死亡的避免以及对蛋白质毒性和基因组胁迫的适应等等，这些改变被称为肿瘤的生长生存适应（Growth and survival adaptation，GSA）。在肿瘤发生过程中，肿瘤会通过破坏参与抗原处理和呈递的基因或上调抑制性免疫检查点基因来逃避免疫系统。目前已经通过多种方式鉴定发现了肿瘤中的驱动基因，但是这些肿瘤驱动基因是如何发挥作用的还不得而知。为了揭开这一问题的答案，美国霍华德休斯研究所Stephen J. Elledge研究组在Science发文，题为The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation，揭开了肿瘤中肿瘤抑制因子的选择性失活所依赖的主要驱动因素是适应性免疫系统这一机制。肿瘤驱动基因的鉴定主要包括两种方式，其一是通过遗传和生化的方式分析病毒致癌基因或由病毒插入激活的基因【1,2】，其二是通过鉴定家族性癌症综合征以及其他零星发生的癌症鉴定反复出现的突变【3,4】，更为现代的技术对这些基因的分析会通过转座子、RNA干扰、CRISPR基因编辑技术、cDNA过表达以及高通量测序等检定这些基因潜在的肿瘤发生驱动能力。一直以来，肿瘤的生长生存适应基因的系统功能分析一直是癌症研究的焦点，但是目前的一些遗传筛选主要是在体外培养系统之中，这些二维的体外培养系统能够揭示与肿瘤细胞增殖和生存相关的一些基因，但是对于更为复杂的肿瘤微环境中不同细胞类型以及它们之间的相互作用是无法进行揭示的。除了与肿瘤生长和适应相关的基因促使肿瘤的发生和发展之外，肿瘤燎原之火想要进攻机体还需要克服另外一个障碍那就是免疫系统。肿瘤会想办法逃过免疫系统的威胁，造成免疫监视的适应（Immune surveillance adaptation，ISA）。为了对免疫调控基因进行检测，作者们构建了一个CRISPR文库，可以靶向7500个已知或者潜在的药物靶点基因。首先，作者们使用小鼠乳腺肿瘤模型进行文库转染，在选择细胞群体倍增后或者是皮下肿瘤移植到野生型或者是严重联合免疫缺陷型小鼠之中（图1）。通过该筛选，作者们筛到了一些生长调节相关的基因比如Pten，同时也鉴定发现了一些与抗原呈递以及免疫信号通路相关的因子比如B2m、Jak1等。除此之外，作者们还发现了一些熟悉的肿瘤抑制因子在适应性免疫系统存在的情况下出现富集，这引起了作者们的研究兴趣。图1 筛选免疫调控因子的工作流程图为了排除细胞种类特异性的效应，作者们又用相似的方式对结肠肿瘤细胞中进行了鉴定，随后作者们将目标集中在Gna13、Cul3以及Hdac2这三个因子之上，因为在CT26和4T1筛选中这些基因在野生型小鼠中观察到更强的表型以及它们在调节肿瘤细胞对适应性免疫系统的应答中可能存在一些未知的作用。进一步的，为了验证这些基因的作用，作者们对这些基因进行了敲除，这些基因敲除后对于肿瘤的体外增殖生长能力没有显著的影响，但是会在适应性免疫系统存在的情况下出现肿瘤的生长优势（图2），因此Gna13、Hdac2和Cul3会对适应性免疫系统存在的情况下特异性肿瘤抑制，该结果说明肿瘤细胞与免疫系统之间存在一定的相互作用。图2 Gna13基因敲除后只在适应性免疫系统存在的情况下出现肿瘤生长优势为了提高该结果对于药物靶点的指导性，作者们对一些人类肿瘤中已知突变的肿瘤抑制因子进行系统性CRISPR文库筛选。作者们对前500个预测的肿瘤抑制因子每个设计了10个sgRNAs，在三个不同的肿瘤细胞品系中进行转染，然后将肿瘤细胞移植到野生型或者适应免疫缺陷型小鼠中。当肿瘤长到目的大小时，作者们对其中的sgRNA丰度进行分析，筛选到的结果发现比如B2m或者Hdac2等肿瘤抑制因子会以一种适应性免疫系统特异性的方式促进肿瘤的生长。另外，作者们还鉴定发现了一个编码粘多糖降解相关的酶Gusb【5】，在转入Gusb的sgRNAs后只在野生型小鼠中出现阳性选择性生长，说明Gusb在调节肿瘤对适应性免疫系统中起着非常重要的作用。但是这肿瘤抑制因子是如何在适应性免疫系统特异性中的发挥作用的呢？GNA13的突变先前被报道发现发生在散发性癌症中，既可以作为癌基因又可以作为抑癌基因发挥功能，最常发生在淋巴瘤、子宫内膜肿瘤、膀胱肿瘤和肝癌中【6】。在适应性免疫系统存在的情况下，作者们发现GNA13可以作为肿瘤抑制因子发挥作用，但是具体的机制并不清楚。为此，作者们在结肠肿瘤细胞系中的构建了GNA13敲除品系，然后将这些细胞作为皮下肿瘤植入WT小鼠或在体外培养，并使用RNA-seq进行转录组分析。通过该分析，作者们发现GNA13的缺失会导致Ccl2表达的提高，进而导致CCL2分泌的增加。先前的研究表明CCL2是髓系细胞的招募因子。在敲低CCL2的情况下对肿瘤的生长并没有显著的影响，但是得在GNA13敲除的背景下敲低CCL2则会显著地削弱肿瘤的生长。另外，作者们发现过表达CCL2足以促进结肠癌肿瘤细胞的生长。因此，GNA13的肿瘤抑制功能是通过负调控CCL2的表达实现的。总的来说，该工作发现在肿瘤发生过程中，相对于严重联合免疫缺陷小鼠，适应性免疫系统中存在肿瘤抑制基因缺失的显著富集，并且这一机制是以癌症和组织特异性的方式实现的。该工作说明肿瘤中抑制因子的选择性失活所依赖的主要驱动因素是适应性免疫系统，为肿瘤的治疗以及肿瘤学的研究提供了新的见解。原文链接：https://science.org/doi/10.1126/science.abg5784

p 　　5月22日，赛默飞世尔科技宣布推出最新的毛细管电泳(CE)系统，该技术主要是为Sange测序和片段分析提供低通量、cartridge-based系统。Applied Biosystems& #8482 SeqStudio& #8482 遗传分析系统可用于肿瘤学研究、基因组编辑、物种鉴定和人体细胞系鉴定等应用，能够支持日益增长的追求经济性和易用性的CE平台的需求。 br/ /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201705/insimg/c04800fe-65d7-4d53-b5b4-49dbca56fd71.jpg" title=" 未标题-1.jpg" / /p p style=" text-align: center " SeqStudio遗传分析系统 /p p 　　新的SeqStudio遗传分析系统采用独特的一体式盒式cartridge，结合毛细管阵列，聚合物储存器和阳极缓冲液，极大地简化了实验准备和实际操作时间。此外，该系统其他创新功能允许客户访问个性化协议，直观的触摸屏和连接到Thermo Fisher Cloud，可用于远程设置和监控以及轻松的数据分析和协作。 /p p 　　“采用CE系统的Sanger测序是40周年庆典推出的新品，是测序科技的金标准。帮助发现新的生物学发现，并在2003年用于完成人类基因组计划。” 赛默飞世尔科技公司遗传分析副总裁兼总经理Kim Kelderman说。“SeqStudio遗传分析仪是一款为研究人员提供真正即插即用功能的智能和先进系统。 /p p 　　此前，SeqStudio遗传分析系统已经在北美、欧洲、中东、非洲、日本和中国地区选择部分用户使用，在该系统上已经有超过2000个组合的运行结果。该系统将于2017年下半年向全球用户供应。 /p p 　　“我积极推荐新的CE系统，它降低了毛细管电泳平台的运行成本，并且容易操作。” MRC Holland首席执行官Jan Schouten表示。“该系统可以处理一个完整的微量滴定板样品，并具有足够的容量用于中低通量遗传实验室。” /p p 　　SeqStudio遗传分析系统将在2017年5月27日至30日在丹麦哥本哈根举行的年度欧洲人类遗传学协会(ESHG)大会上首次展出。 /p p 　　更多信息，请访问www.thermofisher.com/seqstudio。 /p p br/ /p

生物遗传中心法则是指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。然而在过去的几十年里，生命科学的舞台一直被 DNA 和蛋白质霸占。DNA 负责遗传信息存储，蛋白质负责基因指令执行，而 RNA只是承担中间环节遗传信息传递者的配角。随着人类基因组信息的解析，人们发现只有2%的人类基因组编码蛋白质，更有约98%的基因组意义不明，甚至被认为是“垃圾”DNA。随着生命科学的不断发展，这些看似“垃圾”的DNA却能产生大量的非编码RNA，而这些RNA发挥着至关重要的生物学功能，几乎参与所有重要的细胞生命过程，与多种重大疾病的发生和发展密切相关。细胞内的RNA像蛋白质一样具有复杂的高级结构与相互作用，具有特定的时间、空间分布及不同的转录后修饰状态，复杂而精确地执行丰富多彩的生物学功能。与蛋白质研究相比，人们对细胞内RNA时间空间分布及其功能的研究目前仍然有一定滞后，其中一个重要的原因是目前仍缺乏可以在活细胞内对RNA分子进行高时空分辨精密控制的技术，这是深入研究RNA功能机制面临的关键问题和重要技术挑战，也是国际上RNA研究领域的前沿热点。针对这一亟需解决的技术挑战，2022年1月3日，华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室、光遗传学与合成生物学交叉学科研究中心杨弋教授团队在Nature Biotechnology杂志上在线发表了题为Optogenetic control of RNA function and metabolism using engineered light-switchable RNA-binding proteins 的研究长文。该研究基于合成生物学及光遗传学原理并结合全新的高通量筛选策略成功构建了系列光控RNA效应因子，实现了动物细胞内RNA生成、剪接、运输、翻译、降解等代谢活动的时空精密控制。RNA结合蛋白在RNA生物学功能发挥过程中承担着至关重要的作用，它们负责RNA的剪接、运输、定位、降解等各类代谢活动。除了自然界存在RNA结合蛋白以外，人们基于合成生物学原理将具有不同功能的结构域与RNA结合蛋白结合起来，合成了具有全新功能的RNA结合蛋白。然而，无论是自然界存在或者是人工合成的RNA结合蛋白，它们的活性很难被调控。因此，发展活性可控的RNA结合蛋白将有望实现对活细胞RNA的控制。利用光来调控细胞的各种生命活动是生命科学研究的前沿领域，各种光遗传学技术允许人们以前所未有的时间和空间精度调控生物体的多种生命活动。其中，利用合成生物学方法来进行光可控功能蛋白质分子的设计与筛选，并获得简单易用的光遗传学技术，是光遗传学前沿领域最重要的热点之一。图：RNA光遗传学控制概念图为了实现RNA结合蛋白的光遗传学控制，研究团队首先基于合成生物学理性设计并结合全新的高通量筛选策略，构建了国际上首个人工合成的光控RNA结合蛋白LicV。LicV由RNA结合结构域与LOV光敏结构域融合构成，分子量仅为23 kD。在黑暗条件，LicV是以单体形式存在，不能结合特定的RNA序列（RAT）；在蓝光照射下，LicV形成同源二聚体并特异性识别结合RAT序列。研究团队随后将LicV与不同的RNA效应结构域融合，分别获得光控RNA剪接因子、光控RNA定位因子、光控RNA翻译因子以及光控RNA降解因子。他们利用这些光控RNA效应因子实现了活细胞RNA剪接、运输、翻译、降解等代谢行为的时间和空间精密控制。此外，研究团队还将LicV与CRISPR-Cas系统结合起来，发展了全新的LA-CRISPR系统。在该系统中，含RAT序列的嵌合sgRNA可以招募光照诱导产生的LicV-VPR光控转录因子二聚体，从而启动目的基因转录与表达。通过在sgRNA中引入多个拷贝的RAT序列，在光照条件下可以同时招募多个光控转录因子到启动子附近，这使得LA-CRISPR系统对目的基因的激活效率是前人发展系统的一到三个数量级。利用LA-CRISPR系统，研究团队还实现基因位点的高亮度与可逆标记，为基因组结构与功能研究提供和好的工具。此外，LA-CRISPR系统具有很好的普适性，可应用于多个物种来源的CRISPR-Cas系统。本研究通过对CRISPR系统的定时、定量精确控制，将来有望进一步降低CRISPR系统的脱靶效应，加速其临床应用。针对活细胞RNA的实时追踪与精密控制的创新方法需求与技术挑战。杨弋与合作者前期报道了Pepper高性能荧光RNA，它在亲和力、稳定性、信噪比、活细胞荧光亮度等方面提升了一到三个数量级，首次在动物细胞上实现了各类RNA的标记与无背景成像（详见BioArt报道：NBT | 杨弋/朱麟勇团队开发Pepper拟荧光蛋白RNA ；Nat Chem Biol | 新型RNA荧光适配体Pepper的结构以及配体识别机制）。此次该团队报道的LicV系列光控RNA效应因子，又进一步实现了活细胞RNA生成、剪接、运输、翻译、降解等代谢活动的高时空分辨精密控制。结合Pepper与LicV技术，可在活细胞上对RNA进行时间和空间尺度的闭环监测与控制，为深入探究单细胞内RNA的功能和复杂调控机制提供极具价值的创新研究工具。论文第一作者为华东理工大学刘韧玫博士与杨菁博士，通讯作者为陈显军博士和杨弋博士。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-021-01112-1

5月23日，由中国农业大学植物生理和生物化学国家重点实验室主办的TheMini-SymposiumonEpigenetics(表观遗传学小型研讨会)在中国农业大学西区新教报告厅举行。此次研讨会为表观遗传学科学领域的研究者提供了交流讨论的重要平台，也为国内学者与该领域的专家创造了交流探讨合作的良好机会。副校长孙其信出席了研讨会。生物学院院长巩志忠主持研讨会。 　　 　　孙其信首先对中国农业大学长江学者讲座教授、加州大学河滨分校植物细胞生物学教授朱健康新当选为美国科学院院士表示祝贺。他表示，中国农业大学已经有一百多年的历史，今天大家聚在一起，把话题聚焦于生命科学，是一场科学的盛宴。他希望农大人能够继续努力去发现生命的奥秘，促进未来科技的发展。 　　 　　此次研讨会上邀请了洛克菲勒大学BobRoeder、麻省理工学院怀特研究机构YiZhang、纽约医学大学研究所DannyReinberg、北卡罗莱纳大学医学研究所的YiZhang、国家卫生研究院ShivGrewal、加州大学河滨分校JinHailing、Jian-KangZhu以及Nature和Science出版社AlexEccleston和GuyRiddihough博士，他们发表了演讲。中国农业大学师生以及北京生命科学研究所，中科院遗传发育所、植物所、动物所、微生物所、研究生所、生物物理所，清华大学，北京大学，北京农林科学院蔬菜研究中心，北京蛋白质组研究中心，药用植物研究所及军事医学科学院从事或对相关领域感兴趣的专家、学者等相关人员参加了此次此次研讨。 　　 　　表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化，基因组印记，母体效应，基因沉默，核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑等。 　　 　　研讨主要针对与表观遗传学相关的基因表达调控、遗传特性等方面，具体从RNA指导的DNA在拟南芥中的甲基化，小核糖核酸和核糖核酸机械在植物免疫中的内源性角色，确保植物繁殖调节基因转录的POLYCOMB和THRITHORAXMADS-family因子等展开进行交流与探讨，这些调节因子的发现对认识人类疾病的发生和寻找药物也提供了有效途径。 　　Nature和Science出版社AlexEccleston和GuyRiddihough博士也为大家介绍了在这两大出版社的运行过程、影响力以及在这里发表文章的要求及条件。 　　现场的参与者对于自己的不解或疑惑的问题纷纷提出，演讲者们都给予了详细的解答。上午结束前，中国农业大学民乐团还为大家带来了《茉莉花》、《孤独的牧羊人》等音乐表演，用二胡、古筝、琵琶、笛子合奏，也让国际有人欣赏到了极具中国元素的经典音乐，在校研究生等也为大家献上了一些精彩的歌曲表演。

相关新闻：Life Tech基因测序业务CEO辞职 　　2013年8月28日，新兴生命科学设备公司Solulink宣布，John L. "Kip" Miller加入其公司董事会。Miller拥有丰富的商业运作背景以及丰富的生命科学研究和诊断市场经验，他的加入有助于Solulink公司HybriLink&trade 技术的商品化。 　　在此之前，Miller供职于Life Tech公司担任遗传系统业务总裁一职。2008-2011年，Miller供职于Invitrogen公司担任生物发现业务高级副总裁(2008年Invitrogen与Applied Biosystems合并更名为Life Technologies)。在加入Invitrogen之前，Miller曾在BD公司担任过多个职位，包括BD生物科学研究细胞分析业务副总裁/总经理、BD抗体业务副总裁/总经理以及美洲地区销售和服务副总裁。 　　Miller拥有密歇根州立大学包装工程学士学位。(编译：刘玉兰)

2016年6月20日，国际学术期刊《Cell》子刊《Developmental Cell》以封面文章形式在线发表了北京大学生命科学学院朱健研究组题为 ”Stuxnet facilitates the degradation of Polycomb protein during development” 的研究论文。研究鉴定出了表观遗传领域全新的调控因子Stuxnet (Stx)，并初步阐释了Stx通过调控 Polycomb-group(PcG)多梳蛋白复合体的稳定性而调节表观遗传活性的作用机制。生命科学学院博士后杜娟、朱健研究组原副研究员张俊争为论文的共同第一作者，朱健研究员为论文的通讯作者。表观遗传学是近年来生命科学研究的热点。在DNA序列未发生改变的情况下，基因功能产生可逆且可遗传的改变是表观遗传的基本机制。多梳蛋白复合体是表观遗传过程中主要的调控因子，通过在转录水平特异性抑制下游靶基因的表达而发挥其功能。多梳蛋白复合体下游靶基因包括很多重要的转录因子及信号转导分子，例如同源异型框基因(Homeobox genes)及Notch信号通路组分等，在干细胞维系、基因组印记、胚胎发育等过程中均有重要功能。Pc蛋白是多梳蛋白复合体的重要组分，其功能从果蝇到哺乳动物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用机制和鉴定其下游靶基因，但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白复合体的稳态如何被调控尚不清楚。朱健研究组通过遗传筛选在果蝇中发现并鉴定了一个功能未知的全新基因stuxnet(stx)。他们的研究表明，stx功能缺失的果蝇表现出与Pc活性上调类似的发育紊乱表型。更为有趣的是，stx基因的过表达可以引起Pc蛋白水平的降低，从而阻遏PcG下游靶基因的表达，最终导致果蝇器官的同源异型转化，例如触角向腿和眼的转化。进一步的遗传互作实验证明stx位于Pc的上游，并且能够抑制Pc蛋白的生物学活性。在分子机制研究中，他们鉴定出了Stx蛋白两个重要的功能结构域，即N端的类泛素结构域(UBL)及相邻的Pc结合区域(PcB)。生物化学和遗传学实验表明，Stx调控Pc活性的分子机制从果蝇到哺乳动物高度保守。Stx通过UBL结构域与蛋白酶体结合，从而促使Pc蛋白的降解，这一过程依赖于PcB结构域介导的蛋白相互作用，但是并不依赖于Pc的泛素化修饰。日内瓦大学Fran?ois Karch教授撰写题为“Stuxnet Recruits the Proteasome to Take Down Polycomb”的Preview文章介绍本项研究。图：Stx通过调控Polycomb-group(PcG)多梳蛋白复合体的稳定性而调节表观遗传活性作用机制

早发型阿尔兹海默症　　阿尔兹海默症已经给Dean DeMoe家族几代人带去伤害——他的祖母、父亲、兄弟姐妹都在40至60岁间出现痴呆症状。DeMoe 本身也携带这种遗传性突变基因。在他53岁时，作为一名北达科州志愿者进行药物测试，以希望某一天能终结家族的苦难。类似于DeMoe 这种患有罕见遗传性阿尔兹海默症的家庭，能为破解阿尔兹海默症提供关键线索!　　上周末，大家齐聚华盛顿参加会议，会议首次召集了许多来自遗传性早发型痴呆症家族的人——包括患者，携带者以及他们健康的爱人，进行面对面调研和交流。通过会议，他们从政府和制药公司主管了解到为什么找到治疗方法耗费多年的原因。研究人员建议他们，他们的孩子应该进行基因检测以提前预知自己的命运。　　除了一个妹妹， Thompson DeMoe和其他四个兄弟姐妹都携带有异常的突变基因。DeMoe表示，这样的会议为同样经历着疾病困扰的家庭之间提供了交流的机会。他的妻子Deb告知大家DeMoe已经出现初期的记忆退化症状，也称为轻度认知障碍。但是DeMoe仍然在石油公司工作。　　该类家族向科研机构提出疑问：　　为什么致力于影响下游效应因子，而不是直接修复突变的基因?　　为什么不让处于绝望的家庭更快地得到试验药物，类似于艾滋病患者那样?　　加利福尼亚的Tal Cohen认为，是时候该减轻患者及其家庭的痛苦了。他的妻子Giedre，今年37岁，但是已经处于阿尔兹海默症的轻度转中度阶段。他希望研究人员正在通过创新性方法加快克服疾病的脚步。他说：“我们没有更多的时间等待。”　　阿尔兹海默症多见于老年群体，9个65岁以上的老年人中就会出现1例患者。全球不高于1%病例属于常染色体显性遗传模式。这种模式由致病基因顶点突变所致。患病父母所生的孩子会有一半的几率遗传致病基因。且一旦携带，孩子通常会在与父母相同的年龄段发病。　　为早日摆脱疾病，很多这类家庭成员都加入显性遗传阿尔兹海默病协会(DIAN)。　　预测比治疗更重要　　目前，工作人员认为最理想的医疗方式是能在致病基因携带者发病之前进行预防治疗，做到哪怕不能根治也至少能延缓疾病的时间和严重程度。　　约翰霍普金斯大学的神经科学家Marilyn Albert的研究团队对350个实验对象从中年就开始跟踪研究，发现了一种组合测试方法用于预测五年内轻度认知障碍的走向。方法包括：脊髓穿刺(脑脊液检测)，对阿尔兹海默患者的淀粉样蛋白和Tau蛋白检测 MRI扫描(神经影像学检测)，检测脑皮质萎缩情况 神经心理学测试，检测患病严重程度。　　阿姆斯特丹自由大学医学中心的科研人员在脊髓液中发现了一种蛋白，neurogranin，由坏死突触分泌的粘性淀粉样蛋白，能够阻滞大脑沟通。加拿大阿尔伯塔大学的科研工作者正在研发一种唾液测试，检测早期认知能力下降程度。　　目前，DIAN研究的重中之重是掌握决定阿尔兹海默症的基因以及诱导发生罕见家族性病症的时间。其次是测试两种试验药物是否能通过阻止粘性淀粉样蛋白的累积推迟致病基因携带者的发病时间。这项研究不久将推广至其他药物的检测。负责DIAN药物研发的圣路易斯华盛顿大学的博士Randall Bateman说：“我们的目标是研发的药物获得批准，能够帮助每个人。”　　Dean DeMoe和他的妻子、健康的妹妹以及他的两个孩子共同参加了此次研讨会。他希望研究人员已经知道这些药物确实有效用，但是事实却很遗憾。同时，他最大的两个孩子在二十岁的时候进行了健康跟踪研究测试，但是他们并没有选择被告知测试结果，除非他们年老或者预防药物上市。DeMoe表示，虽然研发的药物可能用不到他身上了，但希望它能够用于他的家人和其他所有人身上。　　如果实现，意义重大!

精神分裂症（Schizophrenia）是一组病因未明的慢性精神疾病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。基于双生子的遗传学研究显示精神分裂症遗传率约79~81%,表明遗传因素在精神分裂症中具有重要作用。　　目前，国际上已开展一系列大规模的全基因组关联研究（GWAS），报道了上百个与精神分裂症显著相关的单核苷酸多态性位点（SNPs），其中2q33.1风险基因座中遗传变异与精神分裂症显著相关。　　近日，我国科学家团队基于已报道的108个精神分裂症风险基因座开展鉴别研究工作，发现132个功能SNPs中的2个功能SNPs（rs796364、rs281759）位于2q33.1区域，其在东亚人群中与精神分裂症显著相关，突破性发现这2个功能SNPs可能通过干扰转录因子（CTCF、RAD21和FOXP2）的结合来调控远端基因TYW5表达，进而影响神经发育和树突棘形态发生，导致精神分裂症易感。该研究发现将为精神分裂症的遗传分子机制解析提供重要依据。相关研究结果于9月28日以“Regulatory variants at 2q33.1 confer schizophrenia risk by modulating distal gene TYW5 expression”为题发表在《Brain》杂志上。 　　注：此研究成果摘自《Brain》，文章内容不代表本网站观点和立场。　　论文链接：https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awab357/6377331

p 　　1978年，Schofield首次提出干细胞的微环境定义，并发现局部微环境对造血干细胞干性的维持是必要的。从此，越来越多的研究定义了各种组织的干细胞微环境。然而，干细胞本身是否能作为微环境因素进而影响其子代细胞的发育尚未完全被揭示。在成体神经发生微环境中，成体神经干/前体细胞能够终生产生功能性神经元，参与学习记忆等。成体神经发生过程中，新生神经元能够释放反馈抑制信号来调控神经干细胞的增殖分化以及命运决定。然而，神经干细胞是否能够调控新生神经元的发育尚不清楚。 /p p 　　中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究组，通过细胞清除，反转录病毒介导的单细胞标记以及信号通路调节等实验手段，发现神经干细胞可以持续提供Pleiotrophin (PTN) 配体促进其子代新生神经元发育。若没有此前馈作用，新生神经元树突会发育异常。进一步研究发现，PTN主要通过作用新生神经元上的ALK受体，从而激活AKT信号通路来促进海马新生神经元的发育。 /p p 　　随着年龄的衰老，神经干细胞的数量逐渐减少，并且新生神经元也随之呈现出发育的异常。更为重要的是，该研究发现PTN的表达水平以及其介导的AKT信号通路的活性都随着年龄的增加而下降。然而，通过外援供给PTN或者激活AKT信号能够改善衰老所导致的新生神经元发育的缺陷。这一结果提示在成体神经发生微环境中，缺乏神经干细胞源性PTN因子可能是导致认知能力随着衰老的增长而衰退的原因之一。 /p p 　　该成果于11月27日在线发表于神经科学期刊Neuron上。郭伟翔组博士研究生汤常永为该论文第一作者，郭伟翔为通讯作者。该研究得到遗传发育所研究员吴青峰在生物信息学分析以及实验设计上的帮助，军事医学科学院崔亚雄在脑组织切片染色上给予了很大帮助。该研究得到中科院先导、国家自然科学基金委和中组部青年千人计划的资助。 /p p 原文链接： /p p a title=" https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318309590?via%3Dihub" href=" https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318309590?via%3Dihub" target=" _blank" https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318309590?via%3Dihub /a /p p style=" text-align: center " img title=" W020181127437669067284.jpg" alt=" W020181127437669067284.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/3fff90be-98cf-4b57-8cc3-b274f31e0e42.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　神经干细胞分泌PTN促进其子代新生神经元发育 /p p & nbsp /p

曹雪涛团队揭示抗病毒免疫应答新型表观遗传机制中国工程院院士曹雪涛团队发现，DNA甲基化酶Dnmt3a能使天然免疫细胞针对病毒感染处于一种敏感状态，一旦识别病毒入侵就可以显着产生干扰素和启动抗病毒天然免疫反应，该发现揭示了抗病毒免疫应答新型表观遗传机制，也为病毒感染性疾病防治提出了新的潜在分子靶标。成果近日发表于《自然—免疫学》。树突状细胞与巨噬细胞作为关键性天然免疫细胞，能及时识别病毒入侵并启动有效的天然免疫应答以抵御病毒感染，但为什么天然免疫细胞“天生”具备如此快速应答的抗病毒免疫功能？哪些调控分子决定了天然免疫细胞具备快速免疫应答的功能特征？曹雪涛与浙江大学免疫所博士生李霞、第二军医大学免疫所讲师张迁合作，发现DNA甲基化酶Dnmt3a能促进天然免疫细胞释放I型干扰素以抵御病毒感染。研究表明，Dnmt3a结合在HDAC9远端启动子区并维持该区域的DNA高甲基化，从而拮抗该区域的H3K27me3，促进近端启动子的活化型组蛋白修饰水平以维持HDAC9高表达。高表达的HDAC9进而通过一定机制高效诱导Ⅰ型干扰素产生，启动抗病毒天然免疫反应。该研究揭示了表观遗传调控因子参与构建天然免疫细胞特异性抗病毒功能状态，即DNA甲基化能够通过其非经典功能维持信号转导通路的关键调控分子高表达，从而为天然细胞在病毒入侵时能够及时高效地启动抗病毒免疫反应做好准备。该研究为如何有效抗御病毒感染提供了潜在的药物靶点。

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摘要：基因组生物学与技术（AGBT）大会上牛津大学遗传学家Dagan Wells谈到，新泽西州生殖诊所成功地将新一代测序（NGS）技术应用于检测常规体外受精（IVF）条件下的胚胎。该技术在生殖遗传学的应用创下新高。有几家公司已经推出了针对染色体异常的无创产前诊断；2个研究小组报告了在婴儿无创全基因组检测上的进展。 在基因组生物学与技术（AGBT）大会上牛津大学遗传学家Dagan Wells透露，新泽西州生殖诊所成功地将新一代测序（NGS）技术应用于检测常规体外受精（IVF）条件下的胚胎。Wells认为：&ldquo 新技术的应用有望改变游戏规则，让夫妇在体外受精时能接受更好受孕选择。&rdquo NGS技术在生殖遗传学领域不断有突出表现。这包括之前几家公司已经推出了针对染色体异常（如21三体）的无创产前诊断,婴儿无创全基因组检测上的进展, 另外Stephen Kingsmore等人报告了新生儿的快速全基因分析仅需50小时。 21年前就读于伦敦大学的Wells博士首次开展关于胚胎植入前遗传学诊断（PGD）的研究，他说：&ldquo 目前，新一代测序技术正在为体外受精操作提供标记。&rdquo 如今，他在国立卫生研究院牛津大学生物医学研究中心领导一个实验室，并合作于他之前工作的新泽西州领先的体外受精诊所。 体外受精诊所，如密西根州的Reprogenetics 和 Genesis Genetics，已在PGD领域提供数千个遗传疾病，不过，体外受精胚胎即便没有已知的遗传风险因子，也要接受遗传筛查。Wells称：&ldquo 约一半以上的体外受精的胚胎会出现染色体异常，如果出现异常情况，胚胎大多数情况下是不会移植的，否则会造成孕期流产。由于我们的处理会带来非常高比例的染色体异常，因此能确保不将染色体高度异常的胚胎植入子宫很重要。&rdquo Wells称：&ldquo 最好的方法是，一次体外受精周期只将单一的胚胎植入子宫进行受孕，而那些染色体异常的胚胎看上去和正常的一样，甚至是染色体高度异常也不会对胚胎形态造成任何明显影响。&rdquo 体外受精胚胎的监测技术 为了寻找新技术以提高准确度和降低成本，Wells选取了Life Technology公司Ion Torrent PGM平台（下一代测序技术）。他说：&ldquo 我们希望技术平台能够做到用户友好化，并能应用于诊断系统中而不会出现繁琐的问题。此外，我们还需要技术平台具有快速的特点。由于Ion Torrent系统能适应这些测序需求，因此我们选择了它。&rdquo Wells称：&ldquo 胚胎发育第3天可进行DNA检测，不过第5天就需要植入子宫中。一旦超过5天，胚胎快速发育和子宫不再受孕的风险会增加。因此，速度和准确度都是必需的。&rdquo 此外，许多的IVF诊所由于缺少遗传学专家不能不将细胞送到专门的实验室去检测，这也要耽误1天时间。 测序技术在胚胎监测的新应用 Wells称：&ldquo Ion Torrent PGM 具有与iPhone应用程序一样的非常友好的用户界面，能够将每一个DNA片段分配到染色体区域内，因此我们能计算出每个染色体来源的片段。此外，样本测序的重复性也能保证。&hellip &hellip 我们仅需要每个染色体的数千个DNA片段，而对小染色体而言，约5-10,000的读长在统计学上很有说服力。&rdquo 每一个测序需要的总读长约为15万。Wells称：&ldquo 如果得到5％的基因组覆盖率，我们就会很高兴了，因为这足以用于染色体诊断。&rdquo Wells研究小组已在单芯片上分析了32个胚胎DNA，这一数值增加到100也是可行的。此外，相比于单阵列方法，该技术的成本是较低的，每一个样本需要70美元，而下一代测序价格的下降趋势将加强这一优势。 经过广泛临床前验证后，威尔斯和同事有足够信心对一对夫妇进行基于下一代测序技术的生殖遗传检测，经过遗传数据分析后，两次怀孕的状况都很正常。 Wells称：&ldquo NGS技术（处于初期）的优势体现在：诊断单基因疾病以及发现怀孕障碍症遗传因子。&rdquo

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6月21日，由中国深圳华大基因研究院、英国桑格研究所和美国国立人类基因组研究所等共同发起并主导的&ldquo 国际千人基因组计划&rdquo 协作组对外宣布：该计划第一阶段的3个先导项目已圆满完成，全部数据已存储于该计划所设立的公共数据库，公众可免费获取和浏览第一阶段产生的全部数据。 　　该数据库最终将包含来自全球27个族群的2500个人的全部基因组信息。目前产生的数据量已达到50TB(5万GB)，包含8万亿个DNA碱基对。这一数据资源是一个开放的公共资源，为各种疾病的关联分析提供详细的基础数据 为解释人类重大疾病发病机理、开展个性化预测、预防和治疗打下基础。此外，该项目还加深了人们对人类群体遗传学的理解，促进人类进化史的研究。 　　目前已完成的3个先导项目是为了验证多种测序方法对于东亚、欧洲和非洲人群中遗传多态性频率不低于1%的鉴别能力，这将大大高于之前完成的国际单倍体型计划(HapMap计划)5%～10%的遗传多态性的检出能力。 　　第一个先导项目运用多种下一代高通量测序技术平台，完成了两个核心家庭共6人的高覆盖度全基因组测序，每个基因组的测序深度在20～60倍。通过此项目，可以评价多种主要测序方法的优缺点，为&ldquo 国际千人基因组计划&rdquo 的后续项目扫清技术障碍。 　　第二个先导项目完成了179人的低覆盖度全基因组测序，平均测序深度在3倍。数据表明，大样本低覆盖度测序在降低成本的同时，仍然能有效识别人群中的基因多样性。 　　第三个先导项目通过对700人的1000个基因外显子的测序，获得了占人类基因组全部序列2%的蛋白质编码基因名录。前所未有的大样本量有助于研究人群罕见变异的表达图谱。 　　第一阶段3个先导项目的完成具有重大应用价值。科学家可在下列方面大有可为：在更大的人群范围内定位人群突变基因 检测导致人类遗传疾病的相关基因 鉴定特定遗传病人群中含有的罕见致病基因。 　　&ldquo 国际千人基因组计划&rdquo 自2008年启动，旨在绘制迄今为止最详尽、最有医学应用价值的人类基因组遗传多态性图谱。深圳华大基因研究院作为发起单位之一，不仅承担了400个黄种人全基因组样本的测序和分析工作，而且还帮助完成了非洲人群的全部测序和分析任务。该计划的中方协调人、深圳华大基因研究院副院长王俊说：&ldquo 我们将开放全部数据供科研机构使用，以更好地理解人类生老病死的秘密。我们正全力以赴与国际同仁紧密合作，解读导致癌症和糖尿病等疾病的基因密码。千人基因组计划为未来个体化医学时代的到来奠定了坚实的科学基础。&rdquo 　　美方协调人展望了此计划的美好前景：&ldquo 先导项目完成的意义重大，为下一阶段更大样本量的研究打下了坚实的技术基础。我们的最终目标是完成2500个人的全基因组数据，我非常希望如此海量的数据能更精确地定位已发现的遗传风险因子、挖掘出更多未知的致病遗传因子，为人类健康造福。&rdquo

6月1日，科技部官网发布人类遗传资源管理条例实施细则，细则第二章总体要求第十六条提到，科技部会同国务院有关部门及省级科技行政部门推动我国科研机构、高等学校、医疗机构和企业依法依规开展人类遗传资源保藏工作，推进标准化、规范化的人类遗传资源保藏基础平台和大数据建设，并依照国家有关规定向有关科研机构、高等学校、医疗机构和企业开放。相关平台的建设也意味着将有大量低温存储设备和相关服务的采购需求。详情如下：中华人民共和国科学技术部令第 21 号《人类遗传资源管理条例实施细则》已经2023年5月11日科技部第3次部务会审议通过，现予公布，自2023年7月1日起施行。部长 王志刚2023年5月26日人类遗传资源管理条例实施细则第一章 总 则第一条 为有效保护和合理利用我国人类遗传资源，维护公众健康、国家安全和社会公共利益，根据《中华人民共和国生物安全法》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（以下称《条例》）等有关法律、行政法规，制定本实施细则。第二条 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当遵守本实施细则。《条例》第二条所称人类遗传资源信息包括利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料。前款所称人类遗传资源信息不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据。第三条 科学技术部（以下称科技部）负责全国人类遗传资源调查、行政许可、监督检查、行政处罚等管理工作。科技部根据需要依法委托相关组织，开展人类遗传资源行政许可申请材料的形式审查、技术评审，以及人类遗传资源备案、事先报告、监督检查、行政处罚等工作。第四条 省、自治区、直辖市科学技术厅（委、局）、新疆生产建设兵团科学技术局（以下称省级科技行政部门）负责本区域下列人类遗传资源管理工作：（一）人类遗传资源监督检查与日常管理；（二）职权范围内的人类遗传资源违法案件调查处理；（三）根据科技部委托，开展本区域人类遗传资源调查、人类遗传资源行政许可、人类遗传资源违法案件调查处理等工作。第五条 科技部和省级科技行政部门应当加强人类遗传资源监管力量，配备行政执法人员，依职权对人类遗传资源活动开展监督检查等工作，依法履行人类遗传资源监督管理职责。第六条 科技部聘请生命科学与技术、医药、卫生、伦理、法律、信息安全等方面的专家组成人类遗传资源管理专家咨询委员会，为全国人类遗传资源管理工作提供决策咨询和技术支撑。第七条 科技部支持合理利用人类遗传资源开展科学研究、发展生物医药产业、提高诊疗技术，加强人类遗传资源管理与监督，优化审批服务，提高审批效率，推进审批规范化和信息公开，提升管理和服务水平。第二章 总体要求第八条 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当符合伦理原则，通过已在有关管理部门备案的伦理（审查）委员会的伦理审查。开展伦理审查应当遵守法律、行政法规和国家有关规定。第九条 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当尊重和保障人类遗传资源提供者的隐私权和个人信息等权益，按规定获取书面知情同意，确保人类遗传资源提供者的合法权益不受侵害。第十条 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当遵守科技活动的相关要求及技术规范，包括但不限于标准、规范、规程等。第十一条 在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源或者向境外提供我国人类遗传资源，必须由我国科研机构、高等学校、医疗机构或者企业（以下称中方单位）开展。设在港澳的内资实控机构视为中方单位。境外组织及境外组织、个人设立或者实际控制的机构（以下称外方单位）以及境外个人不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。第十二条 本实施细则第十一条所称境外组织、个人设立或者实际控制的机构，包括下列情形：（一）境外组织、个人持有或者间接持有机构百分之五十以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益；（二）境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益不足百分之五十，但其所享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；（三）境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；（四）法律、行政法规、规章规定的其他情形。第十三条 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源的单位应当加强管理制度建设，对涉及人类遗传资源开展科学研究的目的和研究方案等事项进行审查，确保人类遗传资源合法使用。第十四条 利用我国人类遗传资源开展国际科学研究合作，应当保证中方单位及其研究人员全过程、实质性地参与研究，依法分享相关权益。国际科学研究合作过程中，利用我国人类遗传资源产生的所有记录以及数据信息等应当完全向中方单位开放，并向中方单位提供备份。第十五条 科技部加强人类遗传资源管理信息化建设，建立公开统一的人类遗传资源行政许可、备案与安全审查工作信息系统平台，为申请人通过互联网办理行政许可、备案等事项提供便利，推进实时动态管理，实现人类遗传资源管理信息可追溯、可查询。第十六条 科技部会同国务院有关部门及省级科技行政部门推动我国科研机构、高等学校、医疗机构和企业依法依规开展人类遗传资源保藏工作，推进标准化、规范化的人类遗传资源保藏基础平台和大数据建设，并依照国家有关规定向有关科研机构、高等学校、医疗机构和企业开放。第十七条 针对公共卫生事件等突发事件，科技部建立快速审批机制，对突发事件应急处置中涉及的人类遗传资源行政许可申请，应当加快办理。对实施快速审批的人类遗传资源行政许可申请，科技部按照统一指挥、高效快速、科学审批的原则，加快组织开展行政许可申请的受理、评审、审查等工作。快速审批的情形、程序、时限、要求等事项由科技部另行规定。第十八条 科技部制定并及时发布采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源行政许可、备案等服务指南和示范文本，为申请人办理人类遗传资源行政许可、备案等事项提供便捷和专业的指导和服务。第十九条 科技部定期对从事人类遗传资源采集、保藏、利用、对外提供等活动的科研人员和相关部门管理人员进行培训，增强法律意识和责任意识，提升管理服务能力。第二十条 科技部和省级科技行政部门应当建立并不断完善廉政风险防控措施，健全监督制约机制，加强对本机关人类遗传资源管理重要环节和关键岗位的监督。第三章 调查与登记第二十一条 科技部负责组织开展全国人类遗传资源调查工作。省级科技行政部门受科技部委托，负责开展本区域人类遗传资源调查工作。第二十二条 全国人类遗传资源调查每五年开展一次，必要时可以根据实际需要开展。第二十三条 科技部组织相关领域专家制定全国人类遗传资源调查工作方案。省级科技行政部门完成本区域人类遗传资源调查工作后，应当将取得的调查数据、信息及时汇总并报送科技部。第二十四条 科技部在全国人类遗传资源调查等工作基础上，组织开展重要遗传家系和特定地区人类遗传资源研究，逐步建立我国重要遗传家系和特定地区人类遗传资源清单目录，并适时修订完善。第二十五条 科技部负责重要遗传家系和特定地区人类遗传资源登记工作，制定申报登记管理办法，建立申报登记管理信息服务平台。第二十六条 我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业发现重要遗传家系和特定地区人类遗传资源，应当及时通过申报登记管理信息服务平台进行申报。第四章 行政许可与备案第一节 采集、保藏行政许可第二十七条 人类遗传资源采集行政许可适用于拟在我国境内开展的下列活动：（1） 重要遗传家系人类遗传资源采集活动。重要遗传家系是指患有遗传性疾病、具有遗传性特殊体质或者生理特征的有血缘关系的群体，且该群体中患有遗传性疾病、具有遗传性特殊体质或者生理特征的成员涉及三代或者三代以上，高血压、糖尿病、红绿色盲、血友病等常见疾病不在此列。首次发现的重要遗传家系应当按照本实施细则第二十六条规定及时进行申报。（2） 特定地区人类遗传资源采集活动。特定地区人类遗传资源是指在隔离或者特殊环境下长期生活，并具有特殊体质特征或者在生理特征方面有适应性性状发生的人类遗传资源。特定地区不以是否为少数民族聚居区为划分依据。（三）用于大规模人群研究且人数大于3000例的人类遗传资源采集活动。大规模人群研究包括但不限于队列研究、横断面研究、临床研究、体质学研究等。为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的人类遗传资源采集活动不在此列，无需申请人类遗传资源采集行政许可。第二十八条 人类遗传资源保藏行政许可适用于在我国境内开展人类遗传资源保藏、为科学研究提供基础平台的活动。人类遗传资源保藏活动是指将有合法来源的人类遗传资源保存在适宜环境条件下，保证其质量和安全，用于未来科学研究的行为，不包括以教学为目的、在实验室检测后按照法律法规要求或者临床研究方案约定的临时存储行为。第二十九条 应当申请行政许可的人类遗传资源保藏活动同时涉及人类遗传资源采集的，申请人仅需要申请人类遗传资源保藏行政许可，无需另行申请人类遗传资源采集行政许可。第三十条 人类遗传资源保藏单位应当依据《条例》第十五条规定，于每年1月31日前向科技部提交上一年度本单位保藏人类遗传资源情况年度报告。年度报告应当载明下列内容：（一）保藏的人类遗传资源情况；（二）人类遗传资源来源信息和使用信息；（三）人类遗传资源保藏相关管理制度的执行情况；（四）本单位用于保藏人类遗传资源的场所、设施、设备的维护和变动情况；（五）本单位负责保藏工作的主要管理人员变动情况。人类遗传资源保藏单位应当加强管理，确保保藏的人类遗传资源来源合法。科技部组织各省级科技行政部门每年对本区域人类遗传资源保藏单位的保藏活动进行抽查。第二节 国际合作行政许可与备案第三十一条 申请人类遗传资源国际科学研究合作行政许可，应当通过合作双方各自所在国（地区）的伦理审查。外方单位确无法提供所在国（地区）伦理审查证明材料的，可以提交外方单位认可中方单位伦理审查意见的证明材料。第三十二条 为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床医疗卫生机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要批准，但应当符合下列情况之一，并在开展临床试验前将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向科技部备案：（一）涉及的人类遗传资源采集、检测、分析和剩余人类遗传资源材料处理等在临床医疗卫生机构内进行；（二）涉及的人类遗传资源在临床医疗卫生机构内采集，并由相关药品和医疗器械上市许可临床试验方案指定的境内单位进行检测、分析和剩余样本处理。前款所称临床医疗卫生机构是指在我国相关部门备案，依法开展临床试验的医疗机构、疾病预防控制机构等。为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的探索性研究部分，应当申请人类遗传资源国际科学研究合作行政许可。第三十三条 国际科学研究合作行政许可、国际合作临床试验备案应当由中方单位和外方单位共同申请。合作各方应当对申请材料信息的真实性、准确性、完整性作出承诺。拟开展的人类遗传资源国际科学研究合作、国际合作临床试验涉及多中心临床研究的，不得拆分后申请行政许可或者备案。第三十四条 开展多中心临床研究的，组长单位通过伦理审查后即可由申办方或者组长单位申请行政许可或者备案。申办方或者组长单位取得行政许可或者完成备案后，参与临床研究的医疗卫生机构将本单位伦理审查批件或者认可组长单位所提供伦理审查批件的证明材料以及本单位出具的承诺书提交科技部，即可开展国际合作临床研究。第三十五条 取得国际科学研究合作行政许可或者完成国际合作临床试验备案的合作双方，应当在行政许可或者备案有效期限届满后六个月内，共同向科技部提交合作研究情况报告。合作研究情况报告应当载明下列内容：（一）研究目的、内容等事项变化情况；（二）研究方案执行情况；（三）研究内容完成情况；（四）我国人类遗传资源使用、处置情况；（五）研究过程中的所有记录以及数据信息的记录、储存、使用等情况；（六）中方单位及其研究人员全过程、实质性参与研究情况以及外方单位参与研究情况；（七）研究成果产出、归属与权益分配情况；（八）研究涉及的伦理审查情况。第三节 对外提供、开放使用事先报告第三十六条 将人类遗传资源信息向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用的，中方信息所有者应当向科技部事先报告并提交信息备份。向科技部事先报告应当报送下列事项信息：（一）向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用我国人类遗传资源信息的目的、用途；（二）向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用我国人类遗传资源信息及信息备份情况；（三）接收人类遗传资源信息的境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构的基本情况；（四）向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用对我国人类遗传资源保护的潜在风险评估情况。已取得行政许可的国际科学研究合作或者已完成备案的国际合作临床试验实施过程中，中方单位向外方单位提供合作产生的人类遗传资源信息的，如国际合作协议中已约定由合作双方使用，不需要单独事先报告和提交信息备份。第三十七条 将人类遗传资源信息向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用，可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过科技部组织的安全审查。应当进行安全审查的情形包括：（一）重要遗传家系的人类遗传资源信息；（二）特定地区的人类遗传资源信息；（三）人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源；（四）可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他情形。第三十八条 科技部会同相关部门制定安全审查规则，组织相关领域专家进行安全评估，并根据安全评估意见作出审查决定。人类遗传资源出口过程中如相关物项涉及出口管制范围，须遵守国家出口管制法律法规。第四节 行政许可、备案与事先报告流程第三十九条 申请人的申请材料齐全、形式符合规定的，科技部应当受理并出具加盖专用印章和注明日期的纸质或者电子凭证。申请材料不齐全或者不符合法定形式的，科技部应当在收到正式申请材料之日起五个工作日内一次性告知申请人需要补正的全部内容。第四十条 科技部根据技术评审和安全审查工作需要，组建专家库并建立专家管理制度。科技部按照随机抽取方式从专家库中选取评审专家，对人类遗传资源行政许可申请事项进行技术评审，对应当进行安全审查的人类遗传资源信息对外提供或者开放使用事项进行安全评估。技术评审意见、安全评估意见作为作出行政许可决定或者安全审查决定的参考依据。专家参与技术评审和安全审查一般采用网络方式，必要时可以采用会议、现场勘查等方式。第四十一条 科技部应当自受理之日起二十个工作日内，对人类遗传资源行政许可申请作出行政许可决定。二十个工作日内不能作出行政许可决定的，经科技部负责人批准，可以延长十个工作日，并将延长期限的理由告知申请人。第四十二条 科技部作出行政许可决定，依法需要听证、检验、检测、检疫、鉴定、技术评审的，所需时间不计算在本实施细则第四十一条规定的期限内，但应当将所需时间书面告知申请人。第四十三条 科技部作出行政许可决定后，应当将行政许可决定书面告知申请人，并抄送申请人所在地的省级科技行政部门。依法作出准予行政许可决定的，应当在科技部网站予以公开。依法作出不予行政许可决定的，应当说明理由，并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第四十四条 取得人类遗传资源采集行政许可后，采集活动参与单位、采集目的、采集方案或者采集内容等重大事项发生变更的，被许可人应当向科技部提出变更申请。第四十五条 取得人类遗传资源保藏行政许可后，保藏目的、保藏方案或者保藏内容等重大事项发生变更的，被许可人应当向科技部提出变更申请。第四十六条 取得人类遗传资源国际科学研究合作行政许可后，开展国际科学研究合作过程中，研究目的、研究内容发生变更，研究方案涉及的人类遗传资源种类、数量、用途发生变更，或者申办方、组长单位、合同研究组织、第三方实验室等其他重大事项发生变更的，被许可人应当向科技部提出变更申请。第四十七条 取得人类遗传资源国际科学研究合作行政许可后，出现下列情形的，被许可人不需要提出变更申请，但应当向科技部提交事项变更的书面说明及相应材料：研究内容或者研究方案不变，仅涉及总量累计不超过获批数量10%变更的；本实施细则第四十六条所列合作单位以外的参与单位发生变更的；合作方法人单位名称发生变更的；研究内容或者研究方案发生变更，但不涉及人类遗传资源种类、数量、用途的变化或者变更后内容不超出已批准范围的。第四十八条 被许可人对本实施细则第四十四条至第四十六条所列事项提出变更申请的，科技部应当审查并作出是否准予变更的决定。符合法定条件、标准的，科技部应当予以变更。变更申请的受理、审查、办理期限、决定、告知等程序参照本实施细则第三十九条至第四十三条有关行政许可申请的规定执行。第四十九条 行政许可决定作出前，申请人书面撤回申请的，科技部终止对行政许可申请的审查。第五十条 有下列情形之一的，科技部根据利害关系人请求或者依据职权，可以撤销人类遗传资源行政许可：（一）滥用职权、玩忽职守作出准予行政许可决定的 （二）超越法定职权作出准予行政许可决定的 （三）违反法定程序作出准予行政许可决定的 （四）对不具备申请资格或者不符合法定条件的申请人准予行政许可的 （五）依法可以撤销行政许可的其他情形。被许可人以欺骗、贿赂等不正当手段取得行政许可的，科技部应当予以撤销。依照前两款的规定撤销行政许可，可能对公共利益造成重大损害的，不予撤销。第五十一条 申请国际合作临床试验备案的，应当事先取得药品监督管理部门临床试验批件、通知书或者备案登记材料。第五十二条 申请国际合作临床试验备案，应当提交下列材料：（一）合作各方基本情况；（二）研究涉及使用的人类遗传资源种类、数量和用途；（三）研究方案；（四）组长单位伦理审查批件；（五）其他证明材料。第五十三条 国际合作临床试验完成备案后，涉及的人类遗传资源种类、数量、用途发生变更，或者合作方、研究方案、研究内容、研究目的等重大事项发生变更的，备案人应当及时办理备案变更。研究方案或者研究内容变更不涉及人类遗传资源种类、数量、用途变化的，不需要办理备案变更，但应当在变更活动开始前向科技部提交事项变更的书面说明及相应材料。第五十四条 向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用人类遗传资源信息向科技部事先报告后，用途、接收方等事项发生变更的，应当在变更事项实施前向科技部提交事项变更报告。第五十五条 被许可人需要延续行政许可有效期的，应当在该行政许可有效期限届满三十个工作日前向科技部提出申请。科技部应当根据被许可人的申请，在该行政许可有效期限届满前作出是否准予延续的决定；逾期未作出决定的，视为准予延续。备案人需要延续备案有效期的，应当在该备案有效期限届满三十个工作日前向科技部提出申请。科技部应当在该备案有效期限届满前完成延续备案；逾期未完成的，视为已完成延续备案。第五章 监督检查第五十六条 科技部负责全国人类遗传资源监督检查，各省级科技行政部门负责本区域人类遗传资源监督检查。监督检查事项主要包括：（一）人类遗传资源采集、保藏、利用、对外提供有关单位落实主体责任，建立、完善和执行有关规章制度的情况；（二）获批人类遗传资源项目的有关单位采集、保藏、利用人类遗传资源的情况，材料或者信息出境、对外提供、开放使用以及出境后使用情况；（三）利用人类遗传资源的剩余材料处置、知识产权及利益分享等情况；（四）人类遗传资源备案事项的真实性等情况；（五）科技部或者省级科技行政部门认为需要监督检查的其他事项。第五十七条 科技部和省级科技行政部门应当编制年度监督检查计划，实施人类遗传资源风险管理。年度监督检查计划应当包括检查事项、检查方式、检查频次以及抽查项目种类、抽查比例等内容。第五十八条 对近三年内因人类遗传资源违法行为被实施过行政处罚、存在人类遗传资源管理风险未及时改正，以及被记入相关失信惩戒名单的单位，科技部和省级科技行政部门应当加大监督检查频次，纳入年度日常监督检查计划并开展监督检查。对管理体系和管理规范明显改进、未再发生违法行为的单位，可以适时减少监督检查频次。第五十九条 对本实施细则第五十八条规定以外的其他单位，科技部和省级科技行政部门可以在该单位人类遗传资源活动范围内随机确定监督检查事项，随机选派监督检查人员，实施监督检查。第六十条 遇有严重违法行为或者临时性、突发性任务以及通过投诉举报、转办交办、数据监测等发现的问题，科技部和省级科技行政部门可以部署开展专项监督检查。第六十一条 科技部和省级科技行政部门应当及时记录、汇总人类遗传资源活动日常监督检查信息，完善日常监督检查措施。第六十二条 发现被监督检查对象可能存在违反《条例》有关规定的风险时，科技部或者省级科技行政部门可以对其法定代表人、主要负责人等进行行政约谈。第六十三条 发现被监督检查对象可能存在违反《条例》规定的行为，科技部或者省级科技行政部门应当进行调查，必要时可以采取下列措施：（一）依法采取记录、复制、拍照、录像等措施；（二）依法采取查封、扣押等行政强制措施；（三）依法对相关物品进行检测、检验、检疫或者鉴定。第六十四条 科技部或者省级科技行政部门实施行政强制措施应当依照《中华人民共和国行政强制法》规定的程序进行。第六十五条 科技部和省级科技行政部门采取或者解除行政强制措施，应当经本机关负责人批准。依法实施查封、扣押强制措施的，应当制作并当场向当事人交付查封、，发现相关公民、法人或者其他组织不具备人类遗传资源存储条件的，科技部或者省级科技行政部门应当组织将其存储的人类遗传资源转移至具备存储条件的单位临时存储。第七十四条 省级科技行政部门依法作出人类遗传资源行政处罚的，应当自行政处罚决定作出之日起十五个工作日内将案件处理情况及行政处罚决定书副本报送科技部。第七十五条 科技部有权对省级科技行政部门实施的人类遗传资源行政处罚进行监督，依法对有关违法或者不当行为责令改正。第七章 附 则第七十六条 本实施细则中涉及期限的规定，注明为工作日的，不包含法定节假日；未注明为工作日的，为自然日。第七十七条 本实施细则所称“以上”“不超过”均包含本数，“大于”“不足”不包含本数。第七十八条 本实施细则自2023年7月1日施行。

近日，西北农林科技大学旱区作物逆境生物学国家重点实验室单卫星教授团队在国际权威学术期刊《Molecular Plant Pathology》（Q1，IF=5.663）在线发表了题为《The Raf-like kinase Raf36 negatively regulates plant resistance against the oomycete pathogen Phytophthora parasitica by targeting MKK2》的研究论文，该研究发现了一种新的负调控植物对寄生疫霉菌抗性的类Raf激酶基因，为植物病虫害防控提供新的策略。卵菌是一类独特的植物病原菌，虽然其在系统发育上与真正的真菌相距甚远，但仍然会造成严重的作物减产和环境破坏。为了获得抗病性，植物已经形成了两种方法：动员抗病蛋白和抑制易感因子。研究植物对卵菌病原体易感性的遗传基础是开发新的抗病策略的有效途径之一。寄生疫霉菌（Phytophthora parasitica）在植物中引起破坏性疾病，从作物到树木都有广泛的宿主，已成为卵菌研究的模式病原体。通过使用拟南芥–寄生疫霉菌致病系统（已被证明涉及水杨酸（SA）、茉莉酸（JA）和乙烯（ET）信号通路），科学家们最近又发现了几种植物对寄生疫霉菌的易感因子。例如，与结瘤蛋白相关的MtN21家族基因AtRTP1（拟南芥对寄生疫霉菌1的抗性）通过调节活性氧（ROS）产生、细胞死亡进程和PR1表达来介导植物对寄生疫霉菌的敏感性。然而含有拟南芥VQ基序的蛋白VQ29已经被证明介导植物对寄生疫霉菌的抗性，而不依赖于已知的SA、JA和ET信号通路、亚麻荠素（Camalexin）生物合成和PTI信号。这种差别可以用拟南芥和寄生疫霉菌之间复杂的相互作用来解释。因此，有必要进一步研究植物对该病原菌的防御机制和敏感性。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应通常由MAPK激酶激酶（MAPKKK）、MAPK激酶（MAPKK）和MAPK组成，是植物免疫信号网络中的重要节点，传递来自不同刺激物的信号以调节下游防御反应。植物MAPKKKs由三个家族组成：MEKK家族、类Raf家族和ZIK家族。MEKK激酶通常在上游发挥作用，激活MAPKK-MAPK级联，但类Raf激酶与不同的底物相互作用，参与多种生命活动。与此同时，类Raf激酶也在植物与多种病原体的相互作用中发挥作用。然而，类Raf激酶是否参与植物与疫霉菌的相互作用及其机制仍基本未知。在这项研究中，作者鉴定了一个拟南芥T-DNA突变体，该突变体通过在MAPKKK中插入类Raf基因Raf36而增强了对寄生疫霉菌的抗性。随后作者通过CRISPR/Cas9技术构建raf36突变体，并同时构建了Raf36互补株和过表达转化株，感染实验结果一致表明，Raf36介导了拟南芥对寄生疫霉菌的敏感性。利用病毒诱导的基因沉默实验，作者沉默了烟草中的Raf36同源基因，并通过感染实验证明了Raf36的保守免疫功能。突变分析表明，Raf36的激酶活性对其免疫功能以及与MKK2的相互作用非常重要。作者接着通过构建和分析mkk2突变体、MKK2互补株和过表达转化株，发现MKK2是对寄生疫霉菌感染的反应中的一种阳性免疫调节因子。此外，对mkk2-raf36双突变株的感染实验表明，MKK2是raf36对寄生疫霉菌产生抗性所必需的。综上所述，作者发现一种类Raf激酶Raf36是一种新的植物敏感因子，在MKK2上游发挥作用，并直接以其为靶点，对植物对寄生疫霉菌的抗性进行负性调节。在使用萤火虫荧光素酶互补测定AtRaf36与AtMKK2的相互作用实验中，使用PlantView100植物活体成像系统进行拍摄。论文链接 https://doi.org/10.1111/mpp.13176广州博鹭腾博鹭腾作为一家集生命科学仪器设备的研发、生产、服务于一体的国家高新技术企业，目前已开发并上市了多款具有自主知识产权的产品，形成了分子影像、蛋白凝胶预制及印迹处理系统、发光检测、活体成像四个系列，用户包括清华大学、中山大学、西北农林科技大学等上百家高校及科研单位。

脱发是人体免疫系统攻击自己的毛囊导致的病症，美国索尔克研究所科学家发现了一个意想不到的脱发治疗分子靶点。6月23日发表在《自然免疫学》上的研究论文，描述了称为调节性T细胞的免疫细胞是如何使用激素作为信使，与皮肤细胞相互作用以产生新毛囊，从而促进毛发生长。研究人员称，长期以来，人们一直在研究调节性T细胞如何减少自身免疫性疾病中的过度免疫反应。新研究确定，实际上促进头发生长和再生的上游激素信号和下游生长因子与抑制免疫反应完全分开。研究人员研究了调节性T细胞和糖皮质激素在自身免疫性疾病中的作用。糖皮质激素是由肾上腺和其他组织产生的胆固醇衍生的类固醇激素。他们在正常小鼠和调节性T细胞中缺乏糖皮质激素受体的小鼠中诱导了脱发。两周后，研究人员看到了小鼠之间的明显差异。正常小鼠的毛发重新长出，但没有糖皮质激素受体的小鼠几乎不能重新长出毛发。研究结果表明，调节性T细胞和毛囊干细胞之间必须发生某种交流，才会使毛发再生。研究人员使用多种技术监测多细胞通讯，然后研究了调节性T细胞和糖皮质激素受体在皮肤组织样本中的表现。他们发现糖皮质激素指导调节性T细胞激活毛囊干细胞，从而导致毛发生长。T细胞和干细胞之间的这种串扰取决于糖皮质激素受体在调节性T细胞内诱导产生TGF-β3蛋白的机制，TGF-beta3然后激活毛囊干细胞分化成新的毛囊，促进头发生长。其他分析证实，该途径完全独立于调节性T细胞维持免疫平衡的能力。研究人员表示，在急性脱发病例中，免疫细胞会攻击皮肤组织，导致脱发。通常的补救措施是使用糖皮质激素来抑制皮肤的免疫反应，这样它们就不会一直攻击毛囊。应用糖皮质激素具有双重好处，即触发皮肤中的调节性T细胞产生TGF-β3，刺激毛囊干细胞的活化。这项研究表明，调节性T细胞和糖皮质激素不仅是免疫抑制剂，而且还具有再生功能。接下来，研究人员将研究其他损伤模型并从受伤组织中分离出调节性T细胞，以监测TGF-β3和其他生长因子水平。

土壤是抗生素抗性基因（ARGs）的重要储库，土壤中的ARGs可通过食物链等途径威胁人类健康。相较于越来越多的关于营养物质、金属和抗生素等人为排放物质扰动抗生素抗性基因的报道，关于土壤抗生素耐药性的自然演替规律过程却知之甚少。该论文基于海伦农业生态实验站长期定位实验，在时空均质且人类活动影响较小的三种土地利用类型（耕地、草地和裸地）上，探究土壤抗生素耐药性的自然演变和分化。研究发现，土壤有机碳、氮素、土壤微生物量、生物有效态重金属含量以及抗生素耐药性 (包括多样性和丰度)均呈现出草地、农田、裸地依次递减的趋势。此外，研究发现有69种ARGs和14种可移动遗传因子（MGEs）在三种土地利用土壤中共享。多种因素(如土壤性质、重金属、细菌群落和MGEs)共同促进了抗生素耐药组的演变，其主导驱动力主要为MGEs的直接和间接作用。研究结果表明，减少土壤中ARGs的途径可能与土地退化过程相吻合，这对可持续管理环境的共同目标构成了挑战。以上研究结果作为补充封面文章发表在Environmental Science& Technology期刊，中国科学院南京土壤研究所特别研究助理付玉豪和硕士毕业生胡芳为论文共同第一作者，中国科学院南京土壤研究所研究员王芳和中国科学院东北地理与农业生态研究所韩晓增研究员为论文共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金等资助。基于30年土地利用变化揭示土壤抗生素抗性基因的自然演替规律