液体挤出式孔隙仪

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在药物制剂的研发及生产过程中，往往都会涉及到相关的药物粉体。这些粉体及其片剂的理化性质会影响其混合均匀度、压缩成型过程，以及最终制剂的生物利用度和疗效等，因此，在粉碎、混合、压片、制粒等过程中需要对其相关物理特性进行调控以确保最终制剂质量。除了关注度较高的粒度粒形，比表面积，流动性等性质外，密度及孔隙度的表征也是药物质量的重要指标，并且在研发及生产的众多环节都有所涉及。因而在美国药典USP& lt 267& gt 、USP& lt 699& gt ，日本药典JP 3.03，欧洲药典Ph. Eur. 2.9.32、Ph. Eur. 2.2.42和2020年版《中国药典》通用技术0992中，都明确规定了药物粉体相关的密度、孔隙度测定方法。 !--699-- !--267-- !--699-- !--267-- !--699-- !--267-- /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 密度主要会影响粉体的流动性，均匀性，压缩性以及离析度、结晶度等等。由片料包裹密度除以骨架密度算得的片料固相分数（Solid Fraction）是辊压过程中的关键工艺参数，测定固相分数可了解药物中固体含量百分比等相关信息，从而提高辊压过程的有效性，并建立可控的辊压速度、辊压压力等工艺操作参数，对工艺过程的参数设置及优化制剂质量具有重要意义。此外，药物材料的骨架密度还可以作为其结晶状态以及二元混合物比例的标志。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 孔隙度（Porosity）会影响药物的辊压制粒、崩解等过程，以及片剂强度、压实度、含量均匀度及溶出度等性质，是药物崩解、溶出和生物利用度的一个关键质量属性。此外，孔隙度测量还可以预测评估压缩过程中颗粒的变形特性，测量辊压后片料的总孔体积和固相分数，以及评估药物包衣的完整性，帮助确定包衣过程中物料流的参数设置等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 综上所述，掌握和控制药物制剂的密度及孔隙度对药物的最终疗效及生产稳定性非常重要。本文将介绍药物粉体密度及孔隙度的定义及测试原理，并举例说明相关测试结果。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong span style=" text-indent: 32px " 密度测试 /span /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 密度是单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间会存在空隙，所以粉体所占有的体积会因测量方法不同而有所差异，并由此产生如骨架密度、包裹密度等不同的密度概念。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （1）真密度和骨架密度（颗粒密度） /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 真密度也称绝对密度，所对应的真体积是指不包含开孔和闭孔的体积。骨架密度（颗粒密度）对应的骨架体积是样品的真实体积与闭孔体积之和，即不包括与外界连通的开孔体积。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 骨架密度的测定方法一般采用基于阿基米德原理的气体置换法测定，该法是目前世界公认的测真密度、骨架密度最可靠的技术之一，并为无损测量。图1所示为麦克仪器的AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪，测试采用惰性气体如氦气或氮气作为置换介质取代材料的孔隙体积，根据理想气体定律PV=nRT确定样品体积，结合样品质量可算得骨架密度。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/2664b594-14e3-4eef-bb84-11a6fe859c65.jpg" title=" 图片1.jpg" alt=" 图片1.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100677/C222910.htm" target=" _self" strong 图1 & nbsp AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪 /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （2）包裹密度 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 包裹密度所对应的包裹体积包含颗粒的骨架体积和开孔、闭孔体积，以及颗粒外表面的一些粗糙空隙。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 图2所示为麦克仪器的GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪。包裹密度的测试原理是使用一种独特的替代测试技术，通常采用一种具备高流动性的微小刚性球状准流体介质作为替代介质将样品包裹起来。这种替代介质的颗粒很小，在混合过程中可与样品表面紧密贴合，但不会进入样品的孔隙中。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/1d69e4af-3ac4-4276-b882-bcbeeba43019.jpg" title=" 图片2.jpg" alt=" 图片2.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100677/C12222.htm" target=" _self" strong 图2 & nbsp GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪 /strong /a /p p style=" line-height: 150% text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 孔隙度测试 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 孔隙度指的是颗粒内的孔隙以及样品间隙所占体积与粉体体积之比，通常可通过压汞法和密度计算法等获得。孔隙度越高则表明药物中的总孔体积越大，对应的固体分数就越低。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （1）压汞法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 压汞法是测量药物孔隙度特性常用的方法，可测得样品中与外界连通的开孔体积占总体积的百分比。压汞法的原理是基于汞对大多数固体材料不润湿，界面张力会抵抗汞进入孔中，要使得汞进入材料的开孔中则需要施加外部压力。汞压入的孔半径与所受外压成反比，根据Washburn方程可算出汞压入的孔半径与所受外力的对应关系。图3所示为麦克仪器的AutoPore V全自动压汞仪，其分析技术就是在精确控制的压力下将汞压入材料的多孔结构中，通过测量不同外压下进入孔隙中汞的量，就可知道相应孔体积的大小。压汞法具有快速、高分辨率及分析范围广等优点，除了可测得孔隙度外，该表征还可获得样品的众多特性，例如：孔径分布、总孔体积、总孔比表面积、中值孔径等等。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 150px height: 321px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/178f7a4e-5000-496a-916d-eca9b6ca290f.jpg" title=" 图片3.jpg" alt=" 图片3.jpg" width=" 150" height=" 321" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100677/C222916.htm" target=" _self" strong 图3 & nbsp AutoPore V全自动压汞仪 /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （2）密度计算法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 除了压汞法外，通过将气体置换法真密度仪与包裹密度分析仪联用，结合材料的骨架密度和包裹密度，由式①也可直接计算出孔隙度。同时，由式②还可以算出片料的固体分数。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/f07054e4-3ce8-4391-8f9b-055fb8a21a43.jpg" title=" 微信图片_20200730153431.png" alt=" 微信图片_20200730153431.png" / /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 300px height: 300px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/5f5355a4-3750-4a8b-8217-0d32b592540a.jpg" title=" 图片4.jpg" alt=" 图片4.jpg" width=" 300" height=" 300" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图4 & nbsp AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪及GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪 /strong /p p style=" line-height: 150% text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 密度及孔隙度测试举例 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （1）药物辅料硬脂酸镁的骨架密度测定 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 硬脂酸镁是新型药用辅料，可作固体制剂的成膜包衣材料、胶体液体制剂的增稠剂、混悬剂等。使用麦克仪器的AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪对其进行骨架密度测试，结果表明，仪器在约16分钟内完成了10个测试循环，该硬脂酸镁样品的密度平均值为1.5157 g/cm3，标准偏差仅为0.0006 g/cm3，密度结果均围绕其平均值波动，结果非常稳定，实现了药物材料快速、高精度的体积测量和密度计算。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （2）药物的压汞法孔隙度测定 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 使用麦克仪器公司的AutoPore V 全自动压汞仪对某药物进行压汞测试。其堆积密度为1.1639 g/ml，骨架密度为1.5382 g/ml，由此计算得到的孔隙度为24.3332%。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （3）药物片料的密度计算法孔隙度及固相分数测定 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 使用麦克仪器的GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪对辊压后得到的某药物片料进行孔隙度测试。测得该药物的包裹密度为1.3409 g/cm3，其标准偏差为0.0007 g/cm3，结合由AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪测得的骨架密度1.4630 g/cm3，最后算得孔隙率为8.35 %。根据上文公式②，由骨架密度除以包裹密度可算得其固相分数为91.65 %& nbsp 。 /p p style=" line-height: 150% text-align: justify text-indent: 2em " strong 总结 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物粉体及相关制剂的密度及孔隙度表征对其处方设计、制备、质量控制等都具有重要指导意义。密度和孔隙度不仅是辊压和压片等过程的关键工艺参数，也是硬度、崩解度、溶出度、生物利用度等的关键质量属性，会直接影响和制约药物的性质及疗效。因而研究和掌握药物粉体及制剂的密度、孔隙度对获得高质量的药物至关重要。采用气体置换法真密度仪和包裹密度分析仪可分别获得药物粉体的骨架密度和包裹密度，通过压汞法或者结合两种密度仪的密度计算法可测得药物的孔隙度及片料的固体分数。借助这些性质表征有助于掌握及预测原料药及辅料在配方中的特性，评估药物制剂的批次变化及药物相关性能，从而优化制造过程和提升产品质量。 /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " strong 作者：林宇彤 /strong /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " strong 麦克仪器应用工程师 /strong /p

流体在岩石孔隙中的运移规律及其流固耦合效应是地下油气储备与开发的核心科学问题，也是导致不同工程灾害或工程难题的重要因素。精确表征岩石微观孔隙结构，揭示微观孔隙结构与流体输运特性的内在关联，是开展深部岩体相关工程研究的基础。近期，中国科学院武汉岩土力学研究所的宋睿副研究员、刘建军研究员、杨春和研究员联合西南科技大学的汪尧博士等人提出了一种利用3D打印和微CT成像技术实现致密砂岩复杂孔隙结构定量表征和多相流体输运特性的可视化研究方法。研究团队利用新型的面投影微立体光刻技术（PμSL，nanoArch S130，摩方精密）实现了致密砂岩孔隙模型的原位尺度打印（~2μm光学分辨率），再现了致密砂岩复杂孔隙系统的三维拓扑结构特征与空间连通性。研究人员对比分析了3DP岩心与数字岩心（DRP）模拟得到的孔径分布（PSD）、孔隙度和绝对渗透率的差异；同时结合原位CT成像技术开展了3DP岩心可视化CO2驱油实验，并与实验基准数据进行了比较。研究成果为定量表征岩石复杂孔隙结构特征及其中多相流体输运机制提供了新的工具，具有广阔的应用前景。论文研究工作得到国家自然科学基金，武汉市知识创新专项（基础研究）和四川省自然科学基金等项目的支持。相关研究成果以“3D Printing of natural sandstone at pore scale and comparative analysis on micro-structure and single/two-phase flow properties”为题发表在《Energy》期刊上。图1. 基于CT图像与面投影微立体光刻技术的致密砂岩微观孔隙结构提取与3D打印制备流程(a)天然致密砂岩的微CT扫描；(b)数字图像处理与岩心重建；(c)面投影微立体光刻3D打印成型该研究中所采用的天然岩心样本为海相致密砂岩。通过从原始岩心中钻取直径约为5mm的小岩心柱塞样本，利用蔡司Xradia MICROXCT-400三维成像系统进行微CT扫描成像，获取天然岩心孔隙结构的微CT图像（如图1a所示），并将其用于孔隙空间提取、数字岩心重建与模拟（如图1b）；然后，基于数字图像处理转化为3D打印通用的.stl文件，利用BMF公司的面投影微立体光刻成型技术完成孔隙模型的3D打印（如图1c所示）。图2. 3D打印岩心与天然岩心微观孔隙结构的对比分析(a)基于偏光显微镜和CT成像得3DP岩心孔隙结构表征；(b)基于图像校准的3DP岩心与原始岩心孔隙结构拓扑形态特征的对比分析；(c)孔隙结构特征参数的计算与分析为表征3D打印岩心在复刻天然岩心孔隙结构特征方面的准确性，该团队分别采用偏光显微镜和微CT成像对3DP岩心的2D/3D微观孔隙结构特征进行了定量表征（如图2a所示）。基于团队自行开发的数字图像处理与模型重建技术，分别研究了3DP岩心孔隙分布特征，并与天然样品的实验室测试结果进行了对比分析，结果表明3DP岩心和原始样品的PSD分布总体上一致（如图2c所示）。在对3DP岩心和原始岩心CT图像手动校准的基础上，团队采用开源图像处理软件（Fijiyama）中的块匹配算法（Block-Matching Algorithm）实现了3DP岩心CT图像与原始样品CT图像的自动配准，并作为后续分析的基准数据（如图2b所示）。结果表明，3DP岩心与原始岩心孔隙特征吻合较好，验证了3DP岩心在微米尺度下再现岩石微观结构的可行性和适用性。在此基础上，团队以分割的微CT图像为数据蓝本，引入峰值信噪比（peak signal-to-noise ratio, PSNR）和结构相似性指数度量（structural similarity index measure, SSIM）两个关键参数对3DP岩心孔隙结构特征进行表征，以量化3DP岩心与原始岩心孔隙结构的保真度（如图2c所示）。PSNR用于衡量相同空间位置上孔隙特征参数（大小和坐标位置）的绝对误差。SSIM用于测量两个图像之间的相似性，用于评估相应位置上的孔隙是否由3D打印机识别。计算结果表明：本文中3DP岩心的PSNR值介于[9.010，14.983]之间，其SSIM值介于[0.870，0.925]之间。大多数孔隙特征被打印识别，但一些孔隙并不在原始尺寸或位置上。由于后处理过程中，样品近端部的液体树脂更容易被去除，因此顶/底部结构的打印精度优于其他部分，显示出更高的SSIM值。图3. 基于原位CT成像的微观可视化多相渗流试验(a)团队自行设计的用于原位CT成像的微观可视化渗流试验系统；(b)3DP岩心饱和油状态（上部）和CO2驱油后（下部）3DP岩心中油相分布的微CT图像；(c)CO2驱油后3DP岩心中CO2分布及对应的孔隙网络模型，以及3DP岩心和原始岩心中残余油相原位润湿角计算结果的对比在3DP岩心与原始岩心孔隙结构特征对比分析的基础上，团队针对3DP岩心的流体输运特性开展了进一步的研究。利用自行设计的基于原位微CT成像的可视化渗流试验系统分别进行了3DP岩心的饱和油和CO2驱油试验（如图3a所示）。分别采集了饱和油状态与驱替完成时3DP岩心的微CT图像（如图3b所示）。为了消除不同扫描阶段样品放置的人为误差，研究人员对获取的CT图像也进行了手动校准和图像配准操作。分析结果表明：注入CO2气体主要沿孔隙中部流动，导致颗粒表面出现大规模残余油。考虑到制备3DP岩心使用的HTL树脂是强油湿性，残余油相优先附着到固体表面。当注入流体发生突破时，样品中会留下很大部分以油膜形式分布的残余油。在油湿性岩心中，毛细管压力是注入CO2的阻力，导致大量残留油块被毛管力卡断在小孔中。此外，研究团队对3DP岩心和原始岩心的原位接触角进行了计算与对比分析，讨论了微观润湿性在残余流体捕获机制中的影响（如图3c所示），并进一步提取了CO2驱替后3DP岩心的孔隙网络模型，对驱替过程中CO2气体的主要渗流通道以及微观赋存状态进行了讨论与分析。结果表明，注入气体主要沿3DP岩心的左侧分布，注入CO2沿优先通道突破，与剩余油分布一致。考虑到注入CO2的操作压力低于最小混相压力，驱替过程为不混相气-液流，界面张力和注入流体粘度的降低有助于提高波及效率和采收率。（如图3c所示）。

孔隙率在制药行业中的应用孔隙率会影响溶剂渗透片剂固体基质的难易程度，是片剂或颗粒剂产品重要的质量属性。溶剂的渗透速率会影响片剂的崩解和溶出过程，并进一步影响药物的生物利用度和临床疗效。通常，具有确定药物活性成分（API）含量的片剂，孔隙率更高，会更快地溶解，进而更快地释放API。哪些分析技术能够测量孔隙率？使用AccuPyc系列气体置换法密度仪和GeoPyc系列包裹密度分析仪分别测量片剂的骨架体积和包裹体积，结合质量可由此算得相应的密度值。同时，这两款仪器彼此都可根据另一台所提供的密度生成相应的孔隙率值。使用AutoPore系列全自动压汞仪测量片剂的孔道信息。压汞法分析技术是基于在精确控制的压力下将汞压入孔结构中的方法实现的。除孔隙度外，压汞法表征还可获得样品的众多特性，例如：孔径分布、总孔体积、中值孔径、堆积密度和骨架密度等。案例研究：两种方法确定孔隙率研究对象为阿司匹林片。骨架密度、包裹密度和孔隙率数据如下表。无论是气体置换或者压汞法，都能够进入片剂表面的孔隙，因此两种方法得到的骨架密度接近。由于GeoPyc包裹密度的测试中，包裹介质DryFlo的粒径远大于片剂的孔径，所以包裹密度值与AutoPore测得的值有差异。对于压汞法，即使没有施加压力，汞也能进入这些孔隙，因此包裹密度值较大。而包裹密度的差异，也得到了不同的孔隙率结果。总结使用不同的方法都能测得片的孔隙率，用于制剂的过程控制和质量控制。结合片的特性和研究的精度要求，即可选择AccuPyc和GeoPyc系列密度仪联合，也可以选择AutoPore压汞法分析，高效、快速地获得片剂的孔隙率。如您想了解更多关于 Micromeritics 密度测量解决方案的内容，可以观看我们的专题网络研讨会。扫描二维码即可观看。关于 Micromeritics品质、 专业、 可靠， 这就是 Micromeritics。Micromeritics 是提供表征颗粒、粉体和多孔材料的物理性能、化学活性和流动性的全球高性能设备生产商。我们能够提供一系列行业前沿的技术，包括比重密度法、吸附、动态化学吸附、压汞技术、粉末流变技术、催化剂活性检测和粒径测定。公司在美国、英国和西班牙均设立了研发和生产基地，并在美洲、欧洲和亚洲设有直销和服务业务。Micromeritics 的产品是全球具有创造力的企业、政府和学术机构旗下 10,000 多个实验室的优选仪器。我们拥有专业的科学家队伍和响应迅速的支持团队，他们能够将 Micromeritics 技术应用于各种要求严苛的应用中，助力客户取得成功。