自动快速颗粒密度仪

2013年北京彼奥德电子技术有限公司联合中国颗粒学会会员单位制定关于颗粒真密度测试标准提案，根据真密度测试方法--真空气态置换法，根据其方法制定相关的仪器测试标准，初步方案已经制定完成，已经提交相关部门进行审议，希望我们可以为该行业做出更多贡献！ 彼奥德电子2014年3月14日

使用气体置换真密度分析仪和包膜密度分析仪测量固体制剂的关键参数。材料表征技术的全球业务企业麦克仪器公司（micromeritics）的两款产品accupyc ii密度仪和geopyc包裹密度分析仪，为制药行业提供高效全面的密度测量解决方案。accupyc ii和geopyc分别使用不同介质置换的方法来测量体积，可确定药物粉体、颗粒、致密带和片剂(包衣或未包衣)的密度参数。这些参数表征了压片和辊压等关键工艺的性能，并影响诸如硬度、崩解度和溶出度等关键质量属性。全自动的accupyc ii 1345和geopyc 1365可用于测量从研发、生产到产品质量控制的固体剂型。测试密度时，样品质量是容易获得且确定的，但是样品体积确实根据不同方法测试得到的。accupyc采用气体置换法（氮气或氦气）测量样品体积。气体穿透药片，进入粉末样品中颗粒之间的空间，并有可能进入单个颗粒。该方法得到得到的密度参数可以深入了解药物粉体和产品的内部结构。同时，geopyc使用的准流体不能穿透样品的结构，可得到包裹体积。这些数据相辅相成，可量化最终产品的平均密度。对于制药行业，由accupyc和geopyc得到的密度参数是有价值和相关的，因为：真密度或骨架密度(accupyc ii)影响粉体和颗粒的流动、分离和压缩行为，这些参数定义了制造效率并影响产品质量。测量可以直接量化涂层的完整性。 体积密度(geopyc)是均匀充模和配料的重要测量手段，可深入了解流动性。包裹密度(geopyc)可用于监控压缩过程的一致性。当与真密度相结合时，可以量化平均孔隙度，可影响机械完整性和溶出性。accupyc ii和geopyc都是高度自动化的，都提供简单、快速、精确的测量。两者都使用麦克仪器的confirm软件，该软件专为符合21 cfr part11标准而设计。 麦克仪器的 accupyc ii和micromeritics geopyc 1365为广泛的制药应用提供了全面而高效的密度测量解决方案关于麦克仪器麦克仪器公司是提供材料表征解决方案的全球供应商，在密度、比表面积及孔隙度、粒度及粒形、粉体表征、催化剂表征及工艺开发等五个核心领域拥有仪器和应用技术。麦克仪器公司成立于1962年，总部位于美国佐治亚州诺克罗斯，在全球拥有400多名员工。同时具备丰富的科学知识库和内部生产制造， 麦克仪器公司产品覆盖了石油加工、石化产品和催化剂、食品和制药等多个行业，以及为下一代材料例如石墨烯、mof材料、纳米催化剂和沸石等提供最前沿的表征技术。在particulate systems旗下，麦克仪器公司发现并商业化独特和创新的材料表征技术，对核心产品线进行补充。商业测试实验室–particle testing authority (pta)实验室可提供表征分析测试服务。战略收购富瑞曼科技有限公司（freeman technology ltd）和pid公司(pid eng & tech)，也反映公司一直致力于在粉末和催化等工业关键领域提供优化、集成的解决方案。仪器购买咨询请拨打：400-860-5168转0677

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在药物制剂的研发及生产过程中，往往都会涉及到相关的药物粉体。这些粉体及其片剂的理化性质会影响其混合均匀度、压缩成型过程，以及最终制剂的生物利用度和疗效等，因此，在粉碎、混合、压片、制粒等过程中需要对其相关物理特性进行调控以确保最终制剂质量。除了关注度较高的粒度粒形，比表面积，流动性等性质外，密度及孔隙度的表征也是药物质量的重要指标，并且在研发及生产的众多环节都有所涉及。因而在美国药典USP& lt 267& gt 、USP& lt 699& gt ，日本药典JP 3.03，欧洲药典Ph. Eur. 2.9.32、Ph. Eur. 2.2.42和2020年版《中国药典》通用技术0992中，都明确规定了药物粉体相关的密度、孔隙度测定方法。 !--699-- !--267-- !--699-- !--267-- !--699-- !--267-- /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 密度主要会影响粉体的流动性，均匀性，压缩性以及离析度、结晶度等等。由片料包裹密度除以骨架密度算得的片料固相分数（Solid Fraction）是辊压过程中的关键工艺参数，测定固相分数可了解药物中固体含量百分比等相关信息，从而提高辊压过程的有效性，并建立可控的辊压速度、辊压压力等工艺操作参数，对工艺过程的参数设置及优化制剂质量具有重要意义。此外，药物材料的骨架密度还可以作为其结晶状态以及二元混合物比例的标志。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 孔隙度（Porosity）会影响药物的辊压制粒、崩解等过程，以及片剂强度、压实度、含量均匀度及溶出度等性质，是药物崩解、溶出和生物利用度的一个关键质量属性。此外，孔隙度测量还可以预测评估压缩过程中颗粒的变形特性，测量辊压后片料的总孔体积和固相分数，以及评估药物包衣的完整性，帮助确定包衣过程中物料流的参数设置等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 综上所述，掌握和控制药物制剂的密度及孔隙度对药物的最终疗效及生产稳定性非常重要。本文将介绍药物粉体密度及孔隙度的定义及测试原理，并举例说明相关测试结果。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong span style=" text-indent: 32px " 密度测试 /span /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 密度是单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间会存在空隙，所以粉体所占有的体积会因测量方法不同而有所差异，并由此产生如骨架密度、包裹密度等不同的密度概念。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （1）真密度和骨架密度（颗粒密度） /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 真密度也称绝对密度，所对应的真体积是指不包含开孔和闭孔的体积。骨架密度（颗粒密度）对应的骨架体积是样品的真实体积与闭孔体积之和，即不包括与外界连通的开孔体积。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 骨架密度的测定方法一般采用基于阿基米德原理的气体置换法测定，该法是目前世界公认的测真密度、骨架密度最可靠的技术之一，并为无损测量。图1所示为麦克仪器的AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪，测试采用惰性气体如氦气或氮气作为置换介质取代材料的孔隙体积，根据理想气体定律PV=nRT确定样品体积，结合样品质量可算得骨架密度。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/2664b594-14e3-4eef-bb84-11a6fe859c65.jpg" title=" 图片1.jpg" alt=" 图片1.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100677/C222910.htm" target=" _self" strong 图1 & nbsp AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪 /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （2）包裹密度 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 包裹密度所对应的包裹体积包含颗粒的骨架体积和开孔、闭孔体积，以及颗粒外表面的一些粗糙空隙。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 图2所示为麦克仪器的GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪。包裹密度的测试原理是使用一种独特的替代测试技术，通常采用一种具备高流动性的微小刚性球状准流体介质作为替代介质将样品包裹起来。这种替代介质的颗粒很小，在混合过程中可与样品表面紧密贴合，但不会进入样品的孔隙中。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/1d69e4af-3ac4-4276-b882-bcbeeba43019.jpg" title=" 图片2.jpg" alt=" 图片2.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100677/C12222.htm" target=" _self" strong 图2 & nbsp GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪 /strong /a /p p style=" line-height: 150% text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 孔隙度测试 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 孔隙度指的是颗粒内的孔隙以及样品间隙所占体积与粉体体积之比，通常可通过压汞法和密度计算法等获得。孔隙度越高则表明药物中的总孔体积越大，对应的固体分数就越低。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （1）压汞法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 压汞法是测量药物孔隙度特性常用的方法，可测得样品中与外界连通的开孔体积占总体积的百分比。压汞法的原理是基于汞对大多数固体材料不润湿，界面张力会抵抗汞进入孔中，要使得汞进入材料的开孔中则需要施加外部压力。汞压入的孔半径与所受外压成反比，根据Washburn方程可算出汞压入的孔半径与所受外力的对应关系。图3所示为麦克仪器的AutoPore V全自动压汞仪，其分析技术就是在精确控制的压力下将汞压入材料的多孔结构中，通过测量不同外压下进入孔隙中汞的量，就可知道相应孔体积的大小。压汞法具有快速、高分辨率及分析范围广等优点，除了可测得孔隙度外，该表征还可获得样品的众多特性，例如：孔径分布、总孔体积、总孔比表面积、中值孔径等等。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 150px height: 321px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/178f7a4e-5000-496a-916d-eca9b6ca290f.jpg" title=" 图片3.jpg" alt=" 图片3.jpg" width=" 150" height=" 321" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100677/C222916.htm" target=" _self" strong 图3 & nbsp AutoPore V全自动压汞仪 /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （2）密度计算法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 除了压汞法外，通过将气体置换法真密度仪与包裹密度分析仪联用，结合材料的骨架密度和包裹密度，由式①也可直接计算出孔隙度。同时，由式②还可以算出片料的固体分数。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/f07054e4-3ce8-4391-8f9b-055fb8a21a43.jpg" title=" 微信图片_20200730153431.png" alt=" 微信图片_20200730153431.png" / /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 300px height: 300px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/5f5355a4-3750-4a8b-8217-0d32b592540a.jpg" title=" 图片4.jpg" alt=" 图片4.jpg" width=" 300" height=" 300" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图4 & nbsp AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪及GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪 /strong /p p style=" line-height: 150% text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 密度及孔隙度测试举例 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （1）药物辅料硬脂酸镁的骨架密度测定 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 硬脂酸镁是新型药用辅料，可作固体制剂的成膜包衣材料、胶体液体制剂的增稠剂、混悬剂等。使用麦克仪器的AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪对其进行骨架密度测试，结果表明，仪器在约16分钟内完成了10个测试循环，该硬脂酸镁样品的密度平均值为1.5157 g/cm3，标准偏差仅为0.0006 g/cm3，密度结果均围绕其平均值波动，结果非常稳定，实现了药物材料快速、高精度的体积测量和密度计算。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （2）药物的压汞法孔隙度测定 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 使用麦克仪器公司的AutoPore V 全自动压汞仪对某药物进行压汞测试。其堆积密度为1.1639 g/ml，骨架密度为1.5382 g/ml，由此计算得到的孔隙度为24.3332%。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （3）药物片料的密度计算法孔隙度及固相分数测定 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 使用麦克仪器的GeoPyc 1365全自动包裹密度分析仪对辊压后得到的某药物片料进行孔隙度测试。测得该药物的包裹密度为1.3409 g/cm3，其标准偏差为0.0007 g/cm3，结合由AccuPyc II全自动气体置换法真密度仪测得的骨架密度1.4630 g/cm3，最后算得孔隙率为8.35 %。根据上文公式②，由骨架密度除以包裹密度可算得其固相分数为91.65 %& nbsp 。 /p p style=" line-height: 150% text-align: justify text-indent: 2em " strong 总结 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物粉体及相关制剂的密度及孔隙度表征对其处方设计、制备、质量控制等都具有重要指导意义。密度和孔隙度不仅是辊压和压片等过程的关键工艺参数，也是硬度、崩解度、溶出度、生物利用度等的关键质量属性，会直接影响和制约药物的性质及疗效。因而研究和掌握药物粉体及制剂的密度、孔隙度对获得高质量的药物至关重要。采用气体置换法真密度仪和包裹密度分析仪可分别获得药物粉体的骨架密度和包裹密度，通过压汞法或者结合两种密度仪的密度计算法可测得药物的孔隙度及片料的固体分数。借助这些性质表征有助于掌握及预测原料药及辅料在配方中的特性，评估药物制剂的批次变化及药物相关性能，从而优化制造过程和提升产品质量。 /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " strong 作者：林宇彤 /strong /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " strong 麦克仪器应用工程师 /strong /p