Mini β 小型质谱分析系统（图1）是由北京清谱科技有限公司的研发团队在清华大学和美国普度大学的深度合作下研发、设计、制造的质谱产品，旨在为终端用户提供简单快速的原位化学分析方案。Mini β小型质谱仪的实现源自两项关键技术的诞生——原位电离和质谱仪小型化技术。图1 Mini β 小型质谱分析系统1 仪器设计理念：十年砺剑，化繁为简Mini β小型质谱仪的实现源自两项关键技术的诞生——原位电离和质谱仪小型化技术。原位电离设计概念率先由普渡大学R. Graham Cooks 和清华大学欧阳证教授团队于 2006 年提出(Cook et al., 2006)，旨在为质谱使用提供简单易用、快速精准的分析方法。十余年间，团队通过不懈创新，开发了以解吸附电喷雾(Takáts et al., 2004)、纸喷雾(Wang et al. 2010)及段塞流微萃取(Ren et al., 2014)为代表的一系列方法，并已经过国际多所高校、科研院所和企业的原理及应用验证。Mini β小型质谱分析系统将原位电离技术植入了一次性进样试剂盒，在赋予质谱仪简单快速的使用特性的同时，避免了痕量分析工作中由样品造成的潜在设备污染。同期，R. Graham Cooks 和欧阳证教授的团队也在不断探索质谱小型化的方案，并在 2007 年推出了用于气相分析的质谱小型化技术(Gao et al., 2007)。该技术现已被广泛应用，是市场上便携质谱仪的原型，已被成功用于安防领域的气体和挥发物检测，而具备非挥发物质检测能力的小质谱 Mini 12 是在气相小质谱的基础上多次创新的成果(Gao et al., 2008 Hendricks et al., 2014 Li et al., 2014)，也是 Mini β 小型质谱分析系统的设计原型（图2）。 图2 质谱小型化技术发展沿革Mini β 小型质谱分析系统是世界首款实现质谱小型化与原位电离技术联用的质谱产品，此项仪器设计极大地降低了质谱分析的复杂程度，增强了检测的移动性、时效性，使仪器使用突破了检测场地、时间和人员的限制，为用户提供及时、准确的化学信息反馈，在食品安全、公安执法和医疗诊断等领域有着广泛的市场潜力(Li et al., 2014 Ma et al., 2015 Ma et al., 2016)。Mini β 小型质谱分析系统由PCS原位电离试剂盒和Mini β 小型质谱分析仪组成，传统质谱仪所需的进样系统、质量分析系统、数字控制系统、射频控制系统、真空系统已全部压缩集成在了55cm（长）×24cm（宽）×31cm（高）的空间中，体积仅和台式电脑主机相当。2 核心技术与产品性能：小巧、快速、简单2.1 PCS 原位电离技术2004年，普度大学R. Graham Cooks研究组开发出解析电喷雾技术(DESI)，直接离子化质谱技术得到快速发展，纸喷雾技术(PS)、萃取喷雾技术(ExS)相继推出。2015年纸喷雾技术得到优化升级，得到更稳定的微管纸喷雾技术(PCS)，并于2016年产业化为PCS原位电离试剂盒（图3）。 图3 PCS原位电离试剂盒常规质谱采用电喷雾（ESI）或大气压化学电离（APCI），要求经分离提纯后进行离子化，而 Mini β小型质谱分析系统采用的 PCS 原位电离技术（Paper Capillary Spray），集样品快速前处理和离子化于一身，无需额外样品处理步骤，即可实现采样-自动样品纯化-离子化进样，并可在采样现场轻松完成（图4）。以该技术为核心开发的PCS原位电离试剂盒，简化了操作步骤，在提高质谱分析所必须的样品前处理速度的同时（1分钟），降低了对操作人员专业性及检测环境的要求。图4 Mini β 进样模式相关专利：a) Analyzing An Extracted Sample Using An Immiscible Extraction Solvent, WO PCT/US2015/013649b) Systems and Methods for Sampling Ionization Using Capillary Device, US 62/211,2682.2 质谱小型化技术Mini β 小型质谱分析系统的另一核心技术是质谱小型化技术。该技术的实现主要归因于真空和离子传输系统的创新设计。Mini β 小型质谱分析系统将传统质谱仪普遍采用的多级真空腔体合并为单级腔体，传统的连续大气接口也调整为非连续大气接口（DAPI），该设计使 Mini β 对真空泵保持着最低的需求，仪器真空的维持得以用小型真空泵来实现，从而使重达 400kg、功率达 6000w 的传统质谱仪优化为 20kg、100W的小型质谱分析系统（图5）。图5 Mini β 真空设计示意图清谱科技独有的非连续大气进样接口技术（DAPI）（图6）可为质量分析系统提供灵活的压力控制，使进样、离子碎裂、质量分析能够在合适的压力区间内进行（图7）。更为重要的是，得益于单极真空的设计，DAPI技术使 Mini β 的灵敏度得以优化提升。图6 非连续大气进样接口（DAPI）图7 真空系统压力变化质谱小型化技术除此之外，Mini β 的射频系统使其质量范围达到2000Th，这个质量范围甚至能够分析细胞色素等复杂样品（图8）。图8 细胞色素C的信号响应Mini β 采用了最前沿的线性离子阱技术，动态范围达到了3个数量级，并具有强大的多级串联质谱分析（MSn）能力。令人兴奋的是，清谱科技在单阱系统的基础上开发双阱系统，保证离子的高效碎裂，实现三重四极杆质谱仪的全部功能。相关专利：a) Discontinuous Atmospheric Pressure Interface, WO 2009/02336b) Sample Quantitation Using a Miniature Mass Spectrometer, WO PCT/US2015/0136493 Mini β 小型质谱分析系统性能指标Miniβ小型质谱分析系统与其他质谱产品相比，既保留了大型质谱仪的性能和分析物的普适性(挥发、非挥发性)，也保留了小质谱的现场检测能力（表1，图9），使原本实验室内总耗时若干天的质谱分析可以在现场 1 分钟内完成。 表 1 Miniβ主要性能指标型号Mini β 小型质谱分析系统尺寸(长×宽×高)55×24×31 cm重量20 kg功率≤100 W进样/离子化方法采用一次性（原位电离）试剂盒，实现直接采样、离子化适用样品适于血液等多种复杂混合样品质量分析器线性离子阱串联质谱能力MSn描速度10000 （Da/s）分辨率~1 amu质量范围50-2000 Da，动态范围大于3个数量级，适于大有机污染物、分子药物和多肽等的检测灵敏度好于 10 ng/mL 维拉帕米（Verapamil）通量1 分钟/样品，达到国际先进水平气体需求无（空气）控制支持内置电脑控制专业性无需专业人员操作 图9 Mini β 质量范围、分辨率和灵敏度4 Mini β 应用模式：现场检测、实时反馈和数据整合Mini β小型质谱分析仪终端配合清谱科技在建的化学云分析网络（图10），可在质谱终端实现更好的智能化和拓展性的同时，通过中心化的数据分析，帮助上层决策人员实现规模化、网络化的协同管理。图10 化学云分析网络在检测现场，一线人员无需任何化学背景，只需将添加样品的试剂盒插入仪器，按下开始按钮即可开启“一键式”全自动质谱分析。在终端样品分析过程中，仪器可通过识别试剂盒二维码与对应的网络位置进行实时通信，实现自动调取扫描方法、自动质量分析、自动采集数据、自动数据处理、自动反馈结果等功能。整个过程在1min内完成，分析完成后，结果报告自动上传至化学云分析网络。一线人员可通过手机获取结果反馈，指导现场实践。在管理决策终端，后台管理人员可通过化学云分析网络实现对检测终端的远程管理与在线分析，及时响应，快速决策。此外，化学云分析网络还可为公安缉毒、食品安全、环境监测等领域的应用需求提供专业化监控定制方案。5 应用案例Mini β 小型质谱分析系统是世界首款实现质谱小型化与原位电离技术联用的质谱产品，此项仪器设计极大地降低了质谱分析的复杂程度，增强了检测的移动性、时效性，使仪器使用突破了检测场地、时间和人员的限制，为用户提供及时、准确的化学信息反馈，使检测介入决策中去。在食品安全、公安执法、医疗诊断、环境监测等领域有着广泛的市场潜力(Li et al., 2014 Ma et al., 2015 Ma et al., 2016)。在公共安全领域，Mini β 小型质谱分析系统可为公安人员现场缉毒提供快速简单的解决方案；在食品药品领域，Mini β 可帮助执法部门进行现场筛查，防止不合格食品药品流向市场；在医疗诊断领域，Mini β 可提供即时检测（POCT），帮助医生及时研判病情，为患者争取宝贵的治疗时间。下面以公安毒检为例，对 Mini β 应用方法做简要介绍。公安毒检：尿液中苯丙胺、甲基苯丙胺、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）的快速检测苯丙胺类兴奋剂是苯丙胺及其衍生物的统称，本案例基于小型质谱分析系统开发了尿液中苯丙胺、甲基苯丙胺、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）（图11）的实时快速检测方法，无需繁琐的样品前处理，无需耗时的色谱分离，1步操作1min完成样品分析，本方法的检出限为100ng/mL。图11 苯丙胺、甲基苯丙胺、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺结构实验样品苯丙胺，CAS 300-62-9，1mg/mL，Cerilliant。冷冻保存，使用时稀释至所需浓度；甲基苯丙胺，CAS 33817-09-3，1mg/mL，Cerilliant。冷冻保存，使用时稀释至所需浓度；MDMA，CAS 42542-10-9，1mg/mL，Cerilliant。冷冻保存，使用时稀释至所需浓度；以上标准品由浙江省嘉兴市公安局提供。尿液样品存于密封容器中，冷藏保存。实验设备Mini β小型质谱仪；PCS液体检测试剂包（含PCS试剂盒、微量液体取样器、萃取剂A）。实验方法标准溶液分析：移取5μL标准溶液，从PCS试剂盒加样口加于PCS上，从溶剂口加入3滴萃取剂A后，将试剂盒插入质谱仪进样口，进行质谱分析。样品分析：用微量液体取样器移取尿液（6.5μL），从PCS试剂盒加样口加于PCS上，60℃干燥5min后，从溶剂口加入3滴萃取剂A，将试剂盒插入质谱仪进样口，进行质谱分析。MS条件：电离模式：正离子模式；检测方式：子离子扫描，监测离子及丰度见表2。表2 监测离子及丰度化合物中英文名称母离子子离子苯丙胺 Amphetamine136119（100），91（60）甲基苯丙胺 Methamphetamine150119（100），91（60）3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺 MDMA194135（100），105（40）实验结果与讨论通过对阴性尿液样品加标（500ng/mL）的方式考察了本方法的检出限，以S/N=3计，本方法的LOD为100ng/mL。苯丙胺、甲基苯丙胺、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）的标准溶液子离子扫描谱图、阴性尿液加标样品子离子扫描质谱图、阴性尿液子离子扫描质谱图见图12-14。 图12 （a）苯丙胺标准溶液子离子扫描质谱图（1μg/mL, PCS）；（b）阴性尿液加标中的苯丙胺子离子扫描质谱图（1μg/mL, PCS）；（c）阴性尿液中苯丙胺的子离子扫描质谱图（PCS） 图13 （a）甲基苯丙胺标准溶液子离子扫描质谱图（1μg/mL, PCS）；（b）阴性尿液加标中的甲基苯丙胺子离子扫描质谱图（1μg/mL, PCS）；（c）阴性尿液中甲基苯丙胺的子离子扫描质谱图（PCS） 图14 （a）MDMA标准溶液子离子扫描质谱图（1μg/mL, PCS）；（b）阴性尿液加标中的MDMA子离子扫描质谱图（1μg/mL, PCS）；（c）阴性尿液中MDMA的子离子扫描质谱图（PCS） 本方法使用Mini β小型质谱分析系统建立了快速测定尿液中苯丙胺、甲基苯丙胺、MDMA的方法，该方法无需对样品进行处理，无需色谱分离，使用原位电离源PCS试剂盒，可快速完成尿液中苯丙胺、甲基苯丙胺、MDMA的定性检测，为现场缉毒、毒驾监管等提供了快速简单的解决方案。6 所获奖项2017年10月，在“北京分析测试学术报告会暨展览会”（BCEIA 2017）上，Mini β荣获中国分析测试协会颁发的“BCEIA 金奖”（图15-16）。图15 Mini β 获BCEIA金奖图16 BCEIA金奖证书参考文献Cooks R G, Ouyang Z, Takats Z, et al. Detection Technologies. Ambient mass spectrometry. Science, 2006, 311(5767):1566.Gao L, Song Q, Noll R J, et al. Glow discharge electron impact ionization source for miniature mass spectrometers. Journal of Mass Spectrometry, 2007, 42(5):675.Gao L, Cooks R G, Ouyang Z. Breaking the pumping speed barrier in mass spectrometry: discontinuous atmospheric pressure interface. Analytical Chemistry, 2008, 80(11):4026-32.Hendricks P I, Dalgleish J K, Shelley J T, et al. Autonomous in situ analysis and real-time chemical detection using a backpack miniature mass spectrometer: concept, instrumentation development, and performance. Analytical Chemistry, 2014, 86(6):2900-8.Li L, Chen T C, Ren Y, et al. Mini 12, Miniature Mass Spectrometer for Clinicaland Other Applications—Introduction and Characterization. Analytical Chemistry, 2014, 86(6):2909.Ma Q, Bai H, Li W, et al. Direct identification of prohibited substances in cosmetics and foodstuffs using ambient ionization on a miniature mass spectrometry system. Analytica Chimica Acta, 2016, 912:65.Ma Q, Bai H, Li W, et al. Rapid analysis of synthetic cannabinoids using a miniature mass spectrometer with ambient ionization capability. Talanta, 2015, 142:190-196.Ren Y, Mcluckey M N, Liu J, et al. Direct mass spectrometry analysis of biofluid samples using slug-flow microextraction nano-electrospray ionization. Angewandte Chemie, 2014, 53(51):14124.Takáts Z, Wiseman J M, Gologan B, et al. Mass spectrometry sampling under ambient conditions with desorption electrospray ionization. Science, 2004, 306(5695):471.Wang H, Liu J, Cooks R G, et al. Paper spray for direct analysis of complex mixtures using mass spectrometry. Angewandte Chemie, 2010, 122(5):889-892.
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