飞行时间法电荷迁移率测试系统

引言近年来, 石墨烯等二维材料与器件领域的研究和开发取得了日新月异的进展。随着二维材料与器件研究和开发的深入, 研究人员越发清楚地认识到, 二维材料中载流子的传输能力是影响其器件性能的一个至关重要的因素。衡量二维材料载流子传输能力的主要参数是载流子迁移率μ, 它直接反映了载流子在电场作用下的运动能力, 因此载流子迁移率的测量一直是石墨烯等二维材料与器件研究中的重要课题。二维材料载流子迁移率的测量方法迄今为止已有许多实验技术来测量二维材料的载流子迁移率，主要分为四大类, 一是稳态电流方法（ 如稳态直流J-V 法和场效应晶体管方法），该方法是简单的一种测量载流子迁移率的方法，可直接得到电流电压特性和器件的厚度等参数。二是瞬态电流方法，如瞬态电致发光、暗注入空间电荷限制电流和飞行时间( TOF) 方法等；三是微波传导技术, 如闪光光解时间分辨微波传导技术和电压调制毫米波谱；四种是导纳( 阻抗) 法。但上述实验方法仍存在一些普遍性问题：1）样品制备要求较高，需要繁杂的电制备；2）只能给出平均值，无法直观的得到整个二维材料面内的载流子迁移率的分布情况，无法对其均匀性进行直观表征；3）测量效率较低，无法满足未来大面积样品及工业化生产的需求。因此，我们亟需进一步优化和开发新的实验技术来便捷快速的获得载流子迁移率。颠覆性的二维材料载流子迁移率测量方法西班牙Das Nano公司采用先进的脉冲太赫兹时域光谱技术创新性的研发出了一款针对大面积（8英寸wafer）石墨烯、半导体薄膜和其他二维材料100%全区域的太赫兹无损快速测量设备-ONYX[2,3]，可在1 min之内完成厘米样品的载流子浓度测量。基于反射式太赫兹时域光谱技术（THz-TDS）弥补了传统接测量方法之间的不足和空白。实现了从科研到工业的大面积石墨烯及其他二维材料的无损和高分辨，快速的载流子迁移率测量，为石墨烯和二维材料科研和产业化研究提供了强大的支持。近日，北京大学刘忠范院士团队通过自主设计研发的电磁感应加热石墨烯甚高温生长设备，在 c 面蓝宝石上在 30 分钟内就可以直接生长出了由取向高度一致、大晶畴拼接而成的晶圆高质量单层石墨烯。获得的准单晶石墨烯薄膜在晶圆尺寸范围内具有非常均匀的面电阻，而且数值较低，仅为~600 Ω/□，通过Das Nano公司的ONYX的载流子迁移率测量功能显示当分辨率为250 μm时迁移率依旧高于6,000 cm2 V–1 s–1，且具有很好的均匀性。这是迄今为止，常规缘衬底上直接生长石墨烯的好水平。文章以题为“Direct growth of wafer-scale highly-oriented graphene on sapphire”[4]发表在Science Advances上。图二、电阻及载流子迁移率测量结果 【参考文献】[1] Bardeen J, Shockley W. Deformation Potentials and Mobilities in Non-Polar Crystals[J]. Physical Review, 2008, 801:72-80[2] Cultrera, A., Serazio, D., Zurutuza, A. et al. Mapping the conductivity of graphene with Electrical Resistance Tomography. Sci Rep 9, 10655 (2019).[3] Melios, C., Huang, N., Callegaro, L. et al. Towards standardisation of contact and contactless electrical measurements of CVD graphene at the macro-, micro- and nano-scale. Sci Rep 10, 3223 (2020).[4]Chen, Z., Xie, C., Wang, W. et al. Direct growth of wafer-scale highly-oriented graphene on sapphire. Sci. Adv. (2021).

世界精密测量仪器的生产商TSI公司宣布了其新一代MacroIMS高分子离子迁移率谱仪的上市。 MacroIMS高分子离子迁移率谱仪3982是一款全新的可快速测量高分子的分子量和粒径的仪器，并具有非常高的分辨率。MacroIMS高分子离子迁移率谱仪系统是由来自TSI公司的纳米颗粒分析核心技术中发展而来，经过验证，该系统可用于各种生化分析，包括抗体聚合、脂蛋白、病毒、疫苗、类病毒颗粒、聚合物以及纳米颗粒胶体等。 这款新一代的产品具有许多上一代产品所不具有的独特优势，例如通过直接与LC泵和自动取样器相连，新产品能够实现自动分析；并采用了软X射线电离技术，摆脱了为实现电荷中和需要使用放射源的缺陷；而且该设备可自动发现组分；它具有更快的扫描速度，并配备了基于色谱分析的具有扩展分析工具的软件。 TSI公司高级全球产品经理Erik Willis先生说，“这款MacroIMS高分子离子迁移率谱仪的优势就在于它能够分析那些对质谱仪来说粒径过大的高分子和纳米粒子，而且具有光散监测仪所无法达到的高测量精度和分辨率。这款MacroIMS高分子离子迁移率谱仪是对液态色谱分析、场流分析、AUC分离以及质谱分析的有力补充。” 如果您想了解更多信息或寄送样品至本公司进行分析，请点击http://www.tsi.com/Products/Macromolecule-Analyzers/Other/MacroIMS-Macroion-Mobility-Spectrometer-3982.aspx。

p 　　 strong 来自Testa Analytical Solutions e.K的NanoBrook ZetaPALS是一种使用相位分析光散射方法的高度精确和易于使用的Zeta电位分析仪。 /strong /p p style=" text-align: center " strong img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/74322ba6-017d-419d-988b-a6b3f373457c.jpg" title=" Nanobrook ZetaPALS.jpg" width=" 500" height=" 347" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 500px height: 347px " / /strong /p p 　　基于相位分析光散射(PALS)原理，Nanobrook ZetaPALS被设计用于测量电泳迁移率。Testa analysis公司的Nanobrook ZetaPALS提供了一个优异的平台，用于测定盐浓度低于75毫摩尔离子强度水中的纳米颗粒和胶体的zeta电位。 /p p 　　这种创新性的仪器被设计用来消除其他zeta电位仪器固有的缺陷。利用PALS配置，NanoBrook ZetaPALS可被用来测量比传统的激光多普勒电泳系统低3个数量级的迁移率。NanoBrook ZetaPALS可以在几秒钟内测量完整的电泳迁移率分布。 /p p 　　Nanobrook ZetaPALS独特的单元配置消除了电渗效应，因此不需要固定水平、对齐或校准。运用低成本，一次性样品单元，不需要组装或维护，消除了样品交叉污染的可能性。 /p p 　　NanoBrook Zeta的软件很简单，但操作起来非常直观，同时为希望进行更复杂实验的科学家们提供了高级功能。 /p

中国科学院国家纳米科学中心研究员刘新风团队联合美国休斯顿大学包吉明团队、任志锋团队，在超高热导率半导体-立方砷化硼（c-BAs）单晶的载流子扩散动力学研究方面取得进展，为其在集成电路领域的应用提供重要的基础数据指导和帮助。相关研究成果发表在《科学》（Science）上。 随着芯片集成规模的进一步增大，热量管理成为制约芯片性能的重要因素。受到散热问题的困扰，不得不牺牲处理器的运算速度。2004年后，CPU的主频便止步于4GHz，只能通过增加核数来进一步提高整体的运算速度，而这一策略对于单线程的算法无效。2018年，具有超高热导率的半导体c-BAs的成功制备引起了科学家的兴趣，其样品实测最高室温热导率超过1000 Wm-1K-1，约为Si的十倍。c-BAs具有高的热导率以及超弱的电声耦合系数和带间散射，理论预测c-BAs同时具有颇高的电子迁移率（1400 cm2V-1s-1）和空穴迁移率（2110 cm2V-1s-1），这在半导体材料系统中颇为罕见，有望将其应用在集成电路领域来缓解散热困难并可实现更高的运算速度，因而通过实验来确认这种高热导率的半导体材料的载流子迁移率具有重要意义。 虽然c-BAs已被制备，但样品中广泛分布着不均匀的杂质与缺陷，对其迁移率的测量带来困难。一般可以通过霍尔效应，测定样品的载流子的迁移率，而电极的大小制约其空间分辨能力，并直接影响测试结果。2021年，利用霍尔效应测试的c-BAs单晶的迁移率报道结果仅为22 cm2V-1s-1，与理论预测结果相差甚远。具有更高的空间分辨能力的原位表征方法是确认c-BAs本征迁移率的关键。 通过大量的样品反复比较，科研团队确定了综合应用XRD、拉曼和带边荧光信号来判断样品纯度的方法，并挑选出具有锐利XRD衍射（0.02度）窄拉曼线宽（0.6波数）、接近0的拉曼本底、极微弱带边发光的高纯样品。进一步，科研团队自主搭建了超快载流子扩散显微成像系统。通过聚焦的泵浦光激发，广场的探测光探测，实时观测载流子的分布情况并追踪其传输过程，探测灵敏度达到10-5量级，空间分辨能力达23 nm。利用该测量系统，研究比较了具有不同杂质浓度的c-BAs的载流子扩散速度，首次在高纯样品区域检测到其双极性迁移率约1550 cm2V-1s-1，这一测量结果与理论预测值（1680 cm2V-1s-1）非常接近。通过高能量（3.1 eV，400 nm）光子激发，研究还发现长达20ps的热载流子扩散过程，其迁移率大于3000 cm2V-1s-1。 立方砷化硼高的载流子和热载流子迁移速率以及超高的热导率，表明可广泛应用于光电器件、电子元件。该研究厘清了理论和实验之间存在的差异的具体原因，并为该材料的应用指明了方向。 研究工作得到中科院战略性先导科技专项（B类）、国家自然科学基金、国家重点研发计划与中科院仪器设备研制项目等的支持。 　图1.c-BAs单晶的表征。（A）c-BAs单晶的扫描电镜照片；（B）111面的X射线衍射；（C）拉曼散射（激发波长532 nm）；（D）极微弱的带边发光（激发波长593 nm）及荧光成像（插图，标尺为10微米）。 图2.瞬态反射显微成像和在c-BAs中的载流子扩散。（A）实验装置示意图，激发波长为600 nm探测波长为800 nm；（B）不同时刻的瞬态反射显微成像（标尺1微米）；（C）典型的载流子动力学；（D）0.5 ps的二维高斯拟合（E）不同时刻的载流子分布方差随时间的演化及载流子迁移率，误差标尺代表95%置信拟合区间。

短波红外和中波红外波段是两个重要的大气窗口。在该波段范围内，碲化汞胶体量子点表现出良好的光响应。此外，胶体量子点具有易于液相加工制备以及与硅基工艺兼容等优势，因此有望显著降低红外光电探测器的成本。然而，目前胶体量子点红外光电探测器在比探测率、响应度等核心性能方面与传统块体半导体红外探测器相比仍存在一定差距。有效地调控掺杂和迁移率等输运性质是提升量子点红外光电探测器性能的关键。据麦姆斯咨询报道，近期，北京理工大学光电学院和北京理工大学长三角研究院的科研团队在《光学学报》期刊上发表了以“高载流子迁移率胶体量子点红外探测器”为主题的文章。该文章第一作者为薛晓梦，通讯作者为陈梦璐和郝群。在本项工作中，采用混相配体交换的方法将载流子迁移率提升，并且实现了N型、本征型、P型等多种掺杂类型的调控。在此基础之上，进一步研究了输运性质对探测器性能的影响。与光导型探测器相比，光伏型探测器不需要额外施加偏置电压，没有散粒噪声，拥有更高的理论灵敏度，因此是本项工作的研究重点。同时，使用高载流子迁移率的本征型碲化汞量子点薄膜制备了短波及中波红外光伏型光电探测器。实验过程材料的合成：Te前驱体的制备在氮气环境下，称量1.276 g（1 mmol）碲颗粒置于玻璃瓶中，并加入10 ml的三正辛基膦（TOP）中，均匀搅拌至溶解，得到透明浅黄色的溶液，即为TOP Te溶液。碲化汞胶体量子点的合成在氮气环境下，称量0.1088 g（0.4 mmol，氮气环境下储存）氯化汞粉末置于玻璃瓶中，并加入16 ml油胺（OAM），均匀搅拌并加热至氯化汞粉末全部溶解。本工作中合成短波红外和中波红外碲化汞胶体量子点的反应温度分别为65℃和95℃。使用移液枪取0.4 mL的TOP Te溶液，快速注入到溶于油胺的氯化汞溶液中，反应时间分别为4 min和6 min。反应结束后加入20 ml无水四氯乙烯（TCE）作为淬火溶液。碲化银纳米晶体颗粒的合成在氮气环境下，称量0.068 g（0.4 mmol）硝酸，并加入1 mL油酸（OA）和10 mL油胺（OAM）中，均匀搅拌30 min。溶解后，注入1 mL TOP，快速加热至160℃并持续30-45 min。然后向反应溶液中注入0.2 mL TOP Te（0.2 mmol），反应时间为10 min。碲化汞胶体量子点的混相配体交换混相配体交换过程包括液相配体交换和固相配体交换。选择溴化双十二烷基二甲基铵（DDAB）作为催化剂，将碲化汞胶体量子点溶在正己烷中，取4 ml混合溶液与160 μL β-巯基乙醇（β-ME）和8 mg DDAB在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中混合。之后向溶液中加入异丙醇（IPA）进行离心，倒掉上清液，将沉淀物重新溶解在60μL DMF中。固相配体交换是在制备量子点薄膜后，用1,2-乙二硫醇（EDT）、盐酸（HCL）和IPA（体积比为1:1:20）溶液对已成膜的碲化汞胶体量子点表面进行处理。碲化汞胶体量子点的掺杂调控在调控碲化汞胶体量子点的掺杂方面，Hg²⁺可以通过表面偶极子稳定量子点中的电子，所以选择汞盐（HgCl₂）来调控量子点的掺杂状态。在液相配体交换结束后，向溶于DMF的碲化汞胶体量子点溶液中加入10 mg HgCl₂得到本征型碲化汞胶体量子点，加入20 mg HgCl₂得到N型碲化汞胶体量子点。材料表征采用混相配体交换的方法不仅可以提高载流子迁移率还可以通过表面偶极子调控碲化汞胶体量子点的掺杂密度。液相配体交换前后中波红外碲化汞胶体量子点的TEM图像如图1（a）所示，可以看到，进行液相配体交换后的碲化汞胶体量子点之间的间距明显减小，排列更加紧密。致密的排列可以提高碲化汞胶体量子点对光的吸收率。混相配体交换后的短波红外和中波红外碲化汞胶体量子点的吸收光谱如图1（b）所示，从图1（b）可以看出，短波红外和中波红外碲化汞胶体量子点的吸收峰分别为5250 cm⁻¹和2700 cm⁻¹。利用场效应晶体管（FET）对碲化汞胶体量子点的迁移率和薄膜的掺杂状态进行测量，把碲化汞胶体量子点沉积在表面有一层薄的SiO₂作为绝缘层的Si基底上，基底两侧的金电极分别作为漏极和源极，Si作为栅极，器件结构如图1（c）所示。通过控制栅极的极性和电压大小，可以使场效应晶体管分别处于截止或导通状态。图1（d）是N型、本征型和P型中波红外碲化汞胶体量子点的场效应晶体管转移曲线。利用FET传输曲线的斜率计算了载流子的迁移率μFET。图1 （a）混相配体交换前后碲化汞胶体量子点的透射电镜图；（b）短波红外和中波红外碲化汞胶体量子点的吸收光谱；（c）碲化汞胶体量子点薄膜场效应晶体管测量原理图；（d）在300K时N型、本征型和P型中波红外碲化汞胶体量子点的场效应晶体管转移曲线测试结果。分析与讨论碲化汞胶体量子点光电探测器的制备光伏型探测器不需要施加额外的偏置电压，没有散粒噪声，理论上会具有更好的性能，借鉴之前文献中的报告，器件结构设计为Al₂O₃/ITO/HgTe/Ag₂Te/Au，制备方法如下：第一步，在蓝宝石基底上磁控溅射沉积50 nm ITO，ITO的功函数在4.5~4.7 eV之间。第二步，制备约470 nm的本征型碲化汞胶体量子点薄膜。第三步，取50 μL碲化银纳米晶体溶液以3000 r/min转速旋转30 s，然后用HgCl₂/MEOH（10 mmol/L）溶液静置10 s后以3000 r/min转速旋转30 s，重复上述步骤两次。在这里，Ag⁺作为P型掺杂层，与本征型碲化汞胶体量子点层形成P-I异质结。最后，将器件移至蒸发镀膜机中，在真空环境（5×10⁻⁴ Pa）下蒸镀50 nm Au作为顶层的电极。高迁移率光伏型探测器的结构图和横截面扫描电镜图如图2（a）所示。能级图如图2（b）所示。制备好的探测器的面积为0.2 mm × 0.2 mm。图2 （a）高迁移率碲化汞胶体量子点P-I异质结结构示意图及扫描电镜截面图 （b）碲化汞胶体量子点P-I异质结能带图。器件性能表征为了探究高载流子迁移率短波红外和中波红外光伏型探测器的光电特性，我们测试了器件的I-V曲线以及响应光谱。图3（a）和（b）分别是高迁移率短波红外和中波红外器件的I-V特性曲线，可以看到短波红外和中波红外探测器的开路电压分别为140 mV和80 mV，这表明PI结中形成了较强的内建电场。此外，在零偏置下，高迁移率短波红外和中波红外器件的光电流分别为0.27 μA和5.5 μA。图3（d）和（e）分别为1.9 μm（300 K） ~ 2.03 μm（80 K）的短波红外器件的响应光谱和3.5 μm（300 K） ~ 4.2 μm（80 K）的中波红外器件的响应光谱。比探测率D*和响应度R是表征光电探测器性能的重要参数。R是探测器的响应度，用来描述器件光电转换能力的物理量，即输出信号光电流与输入光信号功率之比。图3 （a）300 K时短波红外I-V曲线；（b）80 K时中波红外I-V曲线；（c）短波红外及中波红外器件的比探测率随温度的变化；（d）短波红外器件在80 K和300 K时的光谱响应；（e）中波红外器件在80 K和300 K时的光谱响应；（f）短波红外和中波红外器件的响应度随温度的变化。图3（e）和（f）给出了探测器的比探测率D*和响应度R随温度的变化。可以看到，短波红外器件在所有被测温度下，D*都可以达到1×10¹¹ Jones以上，中波红外器件在110 K下的D*达到了1.2×10¹¹ Jones。应用此外，本工作验证高载流子迁移率的短波红外和中波红外量子点光电探测器在实际应用，如光谱仪和红外相机。光谱仪实验装置示意图如图4（a）所示，其内部主要是一个迈克尔逊干涉仪。图4（b）和（c）为使用短波红外和中波红外量子点器件探测时有样品和没有样品的光谱响应结果。图4（e）和图4（f）为样品在短波红外和中波红外波段的透过率曲线。对于短波红外波段，选择了CBZ、DDT、BA和TCE这四种样品，它们在可见光下都是透明的，肉眼无法进行区分，但在短波红外的光谱响应和透过率不同。对于中波红外波段，选择了PP和PVC这两个样品。在可见光下它们都是白色的塑料，但在中波红外光谱响应和透过率不同。图4（d）为自制短波红外和中波红外单点相机的扫描成像。，短波相机成像可以给出材质信息。中波红外相机成像则是反应热信息。以烙铁的中波红外成像为例，我们可以清楚地了解烙铁内部的温度分布。在可见光下，硅片呈现不透明的状态使用自制的短波红外相机成像后硅片呈现半透明的状态。图4 （a）利用高载流子迁移率探测器进行响应光谱测量的原理示意图；（b）和（c）分别是在有样品和没有样品两种模式下用自制探测器所探测到的光谱响应；（d）自制短波红外和中波红外光电探测器的单像素扫描成像结果图；（e）TCE、BA、DDT和CBZ在短波红外模式下的透光率，插图为四种样品的可见光图像；（f）PVC和PP在中波红外模式下的透光率，插图为两种样品的可见光图像。结论综上所述，采用混相配体交换的方法，将量子点薄膜中的载流子迁移率提升到了1 cm²/Vs，相较于之前的研究提升了2个量级。并且通过加入汞盐实现了对量子点薄膜的掺杂调控，分别实现了P型、本征型以及N型多种类型的量子点薄膜。同时，基于本征型高迁移率量子点制备了短波红外和中波红外波段的光伏型光电探测器。测试结果表明，提升量子点的输运性质，有效的提升了探测器的响应率、比探测率等核心性能，并且实现了光谱仪和红外相机等应用。本项工作促进了低成本、高性能量子点红外光电探测器的发展。这项研究获得国家自然科学基金（NSFC No.U22A2081、No.62105022）、中国科学技术协会青年托举工程（No.YESS20210142）和北京市科技新星计划（No.Z211100002121069）的资助和支持。论文链接：https://link.cnki.net/urlid/31. 1 252.o4.20230925.0923.016

近期，QD中国样机实验室全新引进Lake Shore公司推出的M91快速霍尔测试仪，该快速霍尔测量系统可以与完全无液氦综合物性测量系统-PPMS® DynaCool&trade 无缝连接。全新的M91快速霍尔测量方案采用革新的一体式设计，相比传统的霍尔效应测量解决方案，显著提高了测量的灵敏度、测量速度以及使用便利性。M91将所有必要的测量信号源和锁相等信号处理功能集于一体，在测量低载流子迁移率样品时相比其他测量手段有显著优势。左）：完全无液氦综合物性测量系统-PPMS® DynaCool&trade ，右）：M91快速霍尔测试仪QD中国样机实验室M91快速霍尔测试仪集成于完全无液氦综合物性测量系统 M91快速霍尔测试仪能够检测样品电极接触状况并确保测量始终处于最佳样品条件下进行。尤其在测量低载流子迁移率材料时，M91可以更快、更准确地完成相关测量。得益于仪器特有的FastHall技术，消除了在测量过程中翻转磁场的必要性，测量速度可达传统方法的100倍，几秒钟内即可精确测量流动性极低的材料，使得该选件在PPMS上的测量效率大幅提升, 即便是在范德堡测量法(vdP)几何接线的测量过程中，也可以更快地分析低载流子迁移率材料样品。M91快速霍尔测试仪可以直观判定样品接触电极质量FastHall可以覆盖更低的载流子迁移率测量范围 产品特点：✔ 采用FastHall技术，在测量过程中无需进行磁场翻转✔ 全自动检查样品引线接触质量，提供完整的霍尔分析✔ 计算范德堡接线样品以及Hall Bar样品相关参数✔ FastHall测量技术在采用范德堡接线时可将载流子迁移率测量极限缩小到0.001 cm2/(Vs)✔ 可在显示屏直观显示检测过程，并具有触摸操作功能实时执行相关测量指令标准电阻套件——M91可以通过DynaCool杜瓦LEMO接口连接进行测量PPMS与M91的集成示例 标准测量模式下 PPMS DynaCool 采用自带样品托进行测量PPMS样品托电极接线方案该联用方案支持范德堡vdPauw 4引线连接以及Hall Bar 6引线连接模式，样品引线通过样品托底部针脚与PPMS样品腔连接并通过杜瓦侧面Lemo接口连接到M91测量单元上。该方案可以快速适配PPMS DynaCool系统并具有标准电阻测量范围（最大10 MΩ），使用常见的PPMS电学测量样品托即可完成相关测试。左）：M91通过多功能杆顶部的接口直接连接；右）：M91高阻模式PPMS多功能样品杆左) 高精度电学输运样品杆样品台 右) 样品杆顶部接口左）：样品板；右）：样品板插座此外，针对有高阻小信号测量需求的客户，QD中国样机实验室也匹配了LakeShore提供的高阻测量方案。该方案通过专用的多功能样品杆将样品板电极引线通过同轴电缆从样品腔顶部引出，从而获得更好的信噪比和更大的电阻测量范围（最大200 GΩ）。M91组件自带的MeasureLINK软件与PPMS MultiVu深度集成，可以与MultiVu工作在同一台主机上亦或是同一局域网下的任意一台主机上对系统进行控制。2K温度下使用PPMS 0-9T扫场的砷化镓二维电子气薄膜，采用范德堡测量法横向及纵向电输运测量结果准确反应了材料的整数量子霍尔效应 传统的直流场霍尔效应测量适用于具有较高迁移率的简单材料，但伴随着载流子迁移率的降低，测量难度增加，精度降低。在光伏、热电和有机物等前景广阔的新型半导体材料中，测量难度就增加了不少。 交流锁相技术结合先进锁相放大器和更长测量窗口，可以提取更小的霍尔电压信号，目前常用于探索低迁移率材料。然而，延长测量间隔会增加热漂移效应带来的误差，并且需要更长的时间来获得结果，有时甚至需要数小时。FastHall 技术有效解决了这些问题，甚至可以在几秒钟内精确测量极低迁移率的材料，极大的拓宽了材料研究测试的范围。为了便于广大客户全面了解和亲身体验M91快速霍尔测试仪，QD中国样机实验室引进了该设备样机，现已安装于公司样机实验室并调试完毕。即日起，我们欢迎对该设备感兴趣的老师和同学来访，我们在QD中国样机实验室恭候大家的到来。相关产品1、M91快速霍尔测试仪https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100980/C554347.htm2、完全无液氦综合物性测量系统-DynaCoolhttps://www.instrument.com.cn/netshow/SH100980/C18553.htm

电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）被广泛应用于固态和液态样品的微量元素分析，在学术界和工业界均有着较多应用。随着对微观尺度（纳米级）分布和瞬时短信号（微秒级）事件的关注逐渐增加，越来越多的元素分析工作选择使用飞行时间质谱仪（Time-Of-Flight，TOF）作为ICP-MS的检测器。相比市场上的四极杆质谱仪和磁扇区质谱仪，飞行时间质谱仪具有极高的检测速度，即可在几十微秒内检测到元素周期表内几乎所有的元素（从锂Li到铀U），以及与单四极杆相似的检测下限（TOF与生俱来的高分辨率可更好分辨干扰信号）。 然而，由于飞行时间质谱仪能够检测到广谱的离子范围，其中包括形成电感耦合等离子体的氩以及氧、氮、硅等元素形成的背景离子，因此高信号强度的离子对飞行时间质谱仪的影响是普遍的 。如上所述，它们可能来自等离子体电离过程的背景离子（氩相关离子），也可能来自样品中的主量元素，因此需要“免疫系统”适当地降低（不是完全去除，详见下文）这些离子的信号强度，这样可以更好地保护检测器并减少空间电荷效应对谱图的影响。ICP-TOF陷波技术及其优势 TOFWERK icpTOF 系列飞行时间质谱仪中，我们采用独有的“陷波技术”（notch filter）来降低背景离子和主量元素离子对测量结果的影响[1]。这项专利技术采用简单四极杆设计（见图1左图），外观上也与四极杆相似，但其功能却截然不同。四极杆质量分离器通过在四根金属杆上加不同的直流和交流电，使得同一时间内仅有特定质荷比的离子可以高效通过四极杆，而其他质荷比离子被散射即无法通过。而 icpTOF 的陷波四极杆则是通过在四极杆上添加不同的电信号，使得仅有特定质荷比的离子被散射，而其他质荷比离子均可正常不受阻力的通过然后到达TOF腔进行分析。 陷波四极杆可以同时影响几种不同质荷比的高强度离子信号，既可以降低氩离子的基质元素，也可以对待测样品中的主量元素进行类似的处理，例如降低锆石（ZrSiO4）定年测试中的锆和铪信号（图1右）。测试验证，陷波四极杆并非“完全清除”离子，而是减弱离子的通过量。被减弱的离子信号强度与陷波四极杆的振幅呈固定线性关系，因此在这些信号被削减的情况下，仍然可以进行定量分析或作为内标记物。这是陷波器的一个重要优势，并在许多复杂样品测量上发挥不可或缺的作用。图片1：左图：icpTOF中的陷波四极杆（Notch Filter）照片；右图：激光剥蚀测试锆石定年的实验中，锆和铪对应信号峰可同时被陷波四极杆降低强度。PTR-TOF其他仪器厂商的解决方式 对于同样的问题，不同的仪器生产商有不同的应对策略。有的厂商的飞行时间质谱仪选择完全摒弃掉低质量范围内元素测量，针对中高质荷比的离子测量。这虽然有效减低背景离子集中的低质量区域，但同时也舍弃了某些重要元素的测量能力，比如锂、钠、铁等等。 有的仪器则采用在通入氢气的碰撞反应池去除氩等基质离子。但这种方法必须一直开启碰撞反应池，而且其对主量元素离子并不会产生作用。同时，氢气是易燃易爆气体，其存在的安全隐患会让实验室建设更多的检测和防护设备，这无疑会增加实验室的运行成本。 离子门技术也可以用来清除背景离子或强信号的主量元素。离子门可以理解为离子闸门或离子快门，一般安装在飞行时间腔体内用于控制离子释放到飞行路径中。它由两个平行排列的细丝阵列组成，且垂直于离子飞行路径，即离子需要穿过阵列（见图2）。当两个阵列上的电压相等且相反时，阵列之间会产生电场，有效地阻止离子穿过闸门，即 “闭合”状态。当两个阵列上的电压瞬间设为零或相等值时，阵列之间的电场消失，允许离子自由穿过闸门，即“打开”状态。离子门可以通过“剪切”质谱中的某一段并舍弃其他部分的方式增加飞行时间腔的占空比（duty cycle），从而实现增强待测离子灵敏度的效果。虽然，使用离子门技术确实能够提升质荷比测试的占空比，然而即使在离子门开启的状态中，高强度离子也会进入飞行时间腔体，且类似漫散射，这会对全质谱的基线（baseline）产生影响。所以在使用离子门技术的同时，需要关注仪器的质谱谱线的基线的变化，会相应提升峰高，这将会对定量分析的准确性产生极大的影响。图2 一个排列着平行细丝的离子门阵列[2]ICP-TOF结论 综上所述，TOFWERK icpTOF采用的陷波技术（notch filter）可以减弱高信号强度离子的影响，但并不清除这些离子。这意味着主量元素离子仍可以被定量分析或选作内标记物。同时，icpTOF可以在关闭碰撞反应池的情况下正常运行，且具有与相似类型仪器在开启碰撞反应池时才能达到的性能。关闭碰撞反应池意味着在icpTOF运行中不必使用氢气气体，这既节约了实验室成本，也提高了安全性。 另外，陷波四极杆被设计在飞行时间腔体之前，这有效地控制了飞行时间质谱的基线信号强度，并且可以通过后期数据处理进行修正。因此，陷波技术作为icpTOF的“免疫系统”，可以有效地减弱有害离子对原始谱图的影响，从而为更准确的定量分析结果保驾护航。参考文献1. Borovinskaya, Olga, Bodo Hattendorf, Martin Tanner, Sabrina Gschwind, and Detlef Günther. “A Prototype of a New Inductively Coupled Plasma Time-of-Flight Mass Spectrometer Providing Temporally Resolved, Multi-Element Detection of Short Signals Generated by Single Particles and Droplets.” J. Anal. At. Spectrom. 28, no. 2 (2013): 226–33. https://doi.org/10.1039/C2JA30227F.2. Kai et al, 2014, A simple template-based transfer method to fabricate Bradbury–Nielsen gates with uniform tension for ion mobility spectrometry, Rev Sci Instrum 85, 085107. https://doi.org/10.1063/1.4891617

质谱仪因其准确的定性和定量能力，在科学仪器领域占据的地位越来越重要，被公认是近年来发展最快的分析仪器之一。据仪器信息网统计，目前国际排名前十的仪器厂商中有五家在从事质谱仪的生产 自2006年起，到目前为止已有超过40家国产企业开始涉足商业化质谱仪的生产。2023年伊始，让我们来看看顶级分析化学家、质谱专家都看好哪些质谱技术和热点研究方向。(点击了解：2023年质谱行业风向标)　　上一篇著名质谱学家Graham Cooks教授谈到蛋白质质谱技术与离子淌度质谱技术具有巨大的发展潜力，并看好液滴化学反应领域的科学研究发展(点击了解)。本文中，美国印第安纳大学化学系特聘教授 David Clemmer 讨论了电荷检测质谱、电喷雾电离以及分析科学在解决环境问题中必须发挥的作用等内容。　　美国印第安纳大学化学系特聘教授 David Clemmer曾荣获2006年和2018年荣获美国质谱学会的Biemann奖章，以表彰他将离子迁移率分离与多种质谱技术相结合所做出开创性的贡献，Clemmer教授开发了用于离子迁移质谱(IMS / MS)的新型科学仪器装置，包括研制第一台用于嵌套离子迁移飞行时间质谱的仪器设备。此外，Clemmer教授还与共同获Biemann奖章的Martin Jarrold教授成立了专攻电荷检测质谱技术(CDMS)的初创企业——Megadalton Solutions，该公司也于2021年被全球著名的质谱仪器公司Waters收购。　　Q：过去 10 年分析科学领域最重要的科学发现?　　Clemmer：低温电子显微镜 (cryo-EM) 广泛应用于大型复杂分子成像，其分辨率接近原子尺度，例如完整的病毒，这是革命性的技术进步，并且该技术在过去十年中已成为分析研究工作中的常规工具。现在，我们可以直接看到分子结构细节，并且随着仪器技术的灵敏度越来越高，生物分析化学研究也取得了显著的进步，尤其是在基因组表达分析方面。我们有能力观察小分子和脂质，我们可以看到正在发生的状态(脂质和小分子)，最近发生了什么(蛋白质和基因表达)，以及是什么导致我们观察到的现象(遗传学)。这些因素可以非常快速地测量，并且在某种程度上什至可以在单个细胞中测量，从而为理解活生物体开辟了一个新的范例。　　另外，最近验证微滴表面的快速反应也是革命性科学发现。Graham Cooks(普渡大学)、Richard Zare(斯坦福大学)、Xin Yan(德州农工大学)等提出了界面反应可以发挥极其重要作用的科学设想——我们从来不知道这些反应有多快、有多有效，而且液滴化学反应在其他科学领域同样具有变革潜力。　　除此之外，Martin Jarrold(印第安纳大学)和 Evan William(伯克利)的实验室取得了另一项具有变革潜力的进展，他们的团队一直在开拓电荷检测质谱法，使各种分子的质量测量成为可能。马丁和我基于能够快速确定超过 10 兆道尔顿范围的质量的电荷检测质谱技术创立了 Megadalton Solutions。该技术与 Orbitrap上的电荷感应不同，Orbitrap 上只能测量离子群的部分电荷，Martin的仪器通过迁移管来回输送大质量的离子，这样大分子和粒子的全部电荷就会作为一个独立的信号被感应出来，这允许确定每个离子的确切电荷，并且当结合质荷比测量时，可以确定每个离子的质量。我们与印第安纳波利斯校区的 Subhadip Ghatak 小组合作，一直在测量与伤口相关的外泌体和囊泡的质量，这些囊泡的分子量在数十到数百兆道尔顿范围内 这些测量结果为伤口液中存在于细胞外的其他未知细胞器提供了证据。它们为什么会被排泄?他们为什么在那里?能够对如此大的分子进行质量测量的新仪器的存在使我们能够开始解答这些问题。　　关于电荷检测质谱技术，仪器信息网曾做过专题报道，详情了解。　　Q:您能否详细说明为什么您认为微滴表面的快速反应是革命性的?　　Clemmer：你认为足够了解水的性质，直到你开始看到其中的一些反应。事实证明，许多不同类型的反应在这些界面处被加速到难以想象的程度。我们需要数小时甚至数天才能在烧杯中完成测量100 多年前发现的三组分缩合Bignelli 反应。目前我们的成果还未发表，但液滴中的反应非常有效，我们的结果表明，即使是液滴中三种成分中的每一种的单个试剂分子也可以在液滴的整个生命周期内凝结成产品，反应最多只有几毫秒。液滴化学反应可能在几微秒内发生，但它在液滴中只有三个试剂分子的可能性。从化学的角度来看，通过将分子数量控制到单个试剂分子与容器中的另一个分子(在本例中为液滴)结合来控制反应是不可想象的。　　我经常认为，测量仪器一旦发明，在某种程度上就被视为理所当然，往往是基于仪器技术开展的应用研究会获得最大的关注。所以我呼吁关注促进过去几十年科学进步的分析科学家们发现工作，希望他们都能受到赞扬!　　Q: 你认为分析科学家通常会得到他们应得的荣誉吗?　　Clemmer：我认为分析化学家，尤其是那些参与推进创新的化学仪器的分析化学家都过谦了。例如，当对人类基因组进行测序时，大部分功劳都归功于生物学家，他们可能无法使用标准技术对人类基因组进行测序。但这确实是 Jim Jorgensen(北卡罗来纳州)、Norm Dovichi(巴黎圣母院)等研究学者的开创性工作，他们率先加快了这一进程。现在仪器灵敏度、电离方法和分辨率都取得了进步，我们有可能考虑下一步。寻找脂质中的双键是一件棘手的事情，但分析化学家正在努力推进技术进步，这将对我们开展细胞研究产生重大影响。　　Q:回顾过去 10 年，哪些商业化技术脱颖而出，特别具有创新性?　　Clemmer：我们确实编写了 IMS-TOF (离子淌度-飞行时间质谱)专利，该专利也已被纳入商业仪器，比如沃特世公司已经取得了这些专利技术的许可。Dick Smith 已将 IMS 引入 SLIMS 以获得真正高分辨率的离子淌度测量。布鲁克取得了一项名为TIMS的离子淌度技术，并打造了一种高分辨质谱仪器。当然，Makarov(Thermo)的 Orbitrap 为 Marshall(佛罗里达州立大学)使用高场磁铁进行的革命性和创造性的 FTMS 测量提供了一种简单的方法。(仪器信息网曾制作离子淌度质谱技术专题，点击了解)　　但我发现自己还是最容易被新兴的创新所吸引，例如，Scott McLuckey(普渡大学)的离子-离子反应研究工作让我感到惊讶，这些测量技术具有直接的商业价值，因为它们能够分散和解析否则无法解析的离子。在接下来的十年里，真正的创新可能会出现在一些意想不到的化学反应中。例如，亨特小组开创的广泛使用的电子转移解离方法是一种由负离子与正离子相互作用而产生的新化学。不仅如此，我认为因固相肽合成而获得诺贝尔奖的 Bruce Merrifield 会惊讶地发现 McLuckey 的团队正在质谱仪内以毫秒为单位合成分子。我也很期待看到新策略(例如 AI 方法)如何利用离子分子反应的大量动力学和热化学数据，这些数据在过去四十年中获得并用于训练理论量子化学方法，这将会很有趣。　　Q:在过去的10年里，你有什么美好的回忆吗?　　Clemmer：我想当我第一次看到 Martin Jarrold 正在测量的乙型肝炎病毒的质谱时，真的让我大吃一惊，我简直不敢相信会在对应的质量下看到质谱峰!这真的让我感到惊讶，并让我重新评估什么是可能的。如果你看到过 Martin 和我们的同事George Ewing在大型水团簇上制作的宽阔的、有点难看的质谱图峰，您会感激这样的谱图能被观察到。他的团队现在已经展示了在 100 兆道尔顿范围内具有尖峰的腺病毒质谱图。我仍然对电喷雾电离的微小尖端所能做的事情印象深刻。我以前的一位同事莱恩贝克 (Lane Baker) 将一个纳米孔放在质谱仪前，真正开拓了这个领域。 令人尴尬的是，我当时没有意识到这个技术的突破会有多深远的影响。我认为这些小技巧对于捕捉分析样本非常有价值，因为这样的小液滴干燥和冷却的速度非常快。几周前，我和我的学生进行了粗略计算，结果表明小液滴的温度每秒下降超过106 度。这种热淬火速率与低温电子显微镜相似，在低温电子显微镜中，您将分析样本浸入液氮中，它们会以很快的速度冷却——从而可以保留物质结构。这表明许多微妙的、短暂的结构可以被电喷雾电离捕获。　　Q：您认为未来 10 年会是什么样子?　　Clemmer：我认为分析化学家还需要努力，更上一层楼，这十年面临着巨大的挑战。 例如，塑料问题，我们开始在所有东西中发现人造草皮——因为我们制造的这种材料在分解时会不断破碎成更小的碎片。另外，全球科学界还需携手联合解决如何储存碳，以及如何减缓燃烧化石燃料对环境的影响。虽然分析检测领域有一套独特的技能来解决其中的一些问题。但从化学家的角度来看，我们无法想象我们会燃烧这些奇妙的分子。化学家多年来一直致力于能量转移以及如何在分子之间来回传递能量，这些技术需要在全球范围内重新构想和应用。此外，我相信分析科学将在负责任的制造中发挥重要作用——重要的是我们要考虑我们使用的材料和产品可能对生命健康产生的影响。

挥发性有机物（VOCs）是臭氧（O3）和颗粒物的重要前体物，对VOCs的管控已成为“十四五”空气质量考核的重要指标之一。因此要求各地方政府部门对VOCs实施细致管控、精准溯源、科学治污。但VOCs监测存在污染来源广泛、成分复杂、扩散速度快、波及范围广等难点，这也对监测仪器提出了更高要求。VOCs监测的新手段—TRACE 8000谱育科技一直不断探索多种分析技术的组合方案，以解决单台仪器难以满足所有监测需求的难题。气相色谱质谱联用仪（GC-MS）结合了GC强大的分离能力以及电子电离（EI）源的定性能力，使其成为了VOCs检测方面的国际通用标准。而以化学电离（CI）源为主要电离方式的直接进样质谱，实现了VOCs的快速监测，并且具有较高的灵敏度。两种技术的优势互补，必将发挥出更强大的分析能力。产品方面，谱育科技相继自主研发了便携式、走航式、实验室台式等系列GC-MS产品，充分发挥GC-MS定性定量准确的优势，以满足不同的应用需求。“本届北京分析测试学术报告会暨展览会（BCEIA）上，谱育科技将推出化学电离飞行时间质谱仪（CI-TOFMS）——TRACE 8000。TRACE 8000 化学电离飞行时间质谱仪TRACE 8000的分离艺术快速的进样系统多快好省引入VOCs样品通过合理的气路设计，TRACE 8000实现了更多的进气量、更快的进样速度、更好的进气路径、更省的气路结构，真正做到了VOCs监测的秒级响应，并可从容应对不同气压条件下的进样环境。精准电离可选试剂离子的化学电离源通过巧妙的试剂离子切换技术，TRACE 8000可以采用质子转移反应、电荷转移反应等多种电离方式。更为关键的是，基于对化学电离规律、产物离子裂解规律的研究，TRACE 8000建立了业内全面的单组分化学电离谱图数据库，能够为每种VOC匹配更佳的试剂离子。精巧的离子传输系统离子与中性粒子分离的关键通过采用多级差分真空结构，融合提取透镜与聚焦透镜，TRACE 8000可以获得更好的离子与中性粒子（主要为气体分子）的分离效果，其灵敏度得到显著提升。适宜的TOF“离子分离”不是质谱仪器的唯一追求通过深入思考离子分离与VOCs定性之间的关系，TRACE 8000不追高、不盲从，为CI源匹配了最适宜的TOF质量分析器，可以实现大质量范围内的微秒级扫描，秒级检测限小于1ppb。优化的谱图解析算法“软硬兼施”分离VOCs通过建立多达上百种的VOCs谱图数据库，配合独有的谱图解析算法，TRACE 8000可以从新的维度，对硬件系统得到的谱图进行深入的软件解析，更好的确定离子与VOCs之间的对应关系，提供更为精准的定性定量分析。应用案例

临床检验技术的发展可谓日新月异，作为检验技术的代表之一，质谱检测平台因其快速、准确、特异的优点，受到越来越多的重视。质谱作为诊断领域的一种新兴技术，由科研逐渐走向临床，业界很多专家认为其和基因测序技术有许多共同点，也意味着质谱很有可能复制基因测序的发展，拥有很大的发展潜力，而目前处于快速发展阶段。据调研报告显示，2021年全球质谱在临床检验应用的市场规模在150亿美元左右，未来行业增速将在20%左右。其中，美国临床质谱检验市场约为55亿美元，占据整体医学检验市场约15%；而中国质谱检验在医学检验市场占比仅为1-2%，渗透率较低，未来市场潜力巨大。随着精准医学的发展、多组学研究上的突破，临床质谱迎来了发展机会。仪器信息网特别策划“临床质谱技术及应用进展”专题，聚焦临床质谱新产品新技术及相关临床领域的最新应用，以增强业界相关人员之间的信息交流，展示更丰富的临床诊断质谱产品、技术解决方案。本文仪器信息网特别邀请北京毅新博创生物科技有限公司（以下简称：毅新）市场部总监许明霞，谈谈她眼中的中国临床质谱行业以及相关产品、技术的发展趋势。北京毅新博创生物科技有限公司市场部总监 许明霞2006-2022：看毅新博创的飞行时间质谱发展之路质谱有着百年的发展历史，迄今为止，质谱科学领域已经诞生了11位诺贝尔奖。1906年，英国物理学家J.J.Thomson在实验中发现带电荷离子在电磁场中的运动轨迹与它的质荷比（m/z）有关，获得诺贝儿物理学奖，并于1912年制造出第一台质谱仪。2002年，飞行时间质谱技术与MALDI电离联用突破生物大分子检测的难题获得诺奖，在临床诊断领域显示出巨大的应用潜力。2003年，毅新在国内率先进入质谱领域。2006年，毅新在《生物技术世界》发表“MALDI-TOF MS 引领分子诊断新时代”，对飞行时间质谱在微生物鉴定、核酸检测、蛋白分析及分子诊断领域的前瞻应用进行了系统分析。经过几年发展后，飞行时间质谱技术的临床应用价值逐步获得全球认可、推广及应用：2013年8月，美国FDA批准MALDI-TOF用于微生物鉴定；2014年4月，FDA特许用质谱进行NGS验证，核酸质谱被公认为SNP检测的金标准；2014年6月，FDA批准核酸质谱技术平台用于临床基因检测。2011年，毅新推出第一台商业化飞行时间质谱，获得中国分析测试协会优秀新产品奖和北京创新产品质量金奖。2012年，毅新承担国家科技部重大专项（863计划）进行蛋白指纹图谱数据库的建立，历时6年后以91.7分优异成绩通过验收。2014年，毅新自主研发的 Clin-ToF I获得国内首个飞行时间质谱NMPA认证；毅新论文获得美国AACC小兰花奖，也是国内唯一获此殊荣的质谱企业。 2016年，毅新实现了单机多组学技术，一台飞行时间质谱同时实现微生物鉴定和核酸检测功能，技术已经完全达到国际领先水平；毅新参与编写全国第首个微生物质谱专家共识。2018 年，毅新参与编写中国首个核酸质谱专家共识；毅新质谱成为唯一入选科技部创新医疗器械产品目录的质谱设备。2019年，毅新获得国内首个微量元素质谱NMPA认证；毅新在全球首个利用核酸质谱进行新冠检测，满分通过上海临床检验质量控制中心新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测室间质评。2020年，毅新参与编写中国首个飞行时间质谱行业标准；2020年，毅新质谱承担科技部重点专项--COVID-19新冠8重呼吸道病毒检测项目，毅新质谱设备作为首批入选新冠肺炎疫情防治急需医学装备目录。近两年，毅新与岛津达成深度合作，毅新的核酸质谱（GENE TOF）在非临床领域由岛津独家代理销售；毅新还与康圣环球达成全面战略合作。经过19年深耕运作，毅新在质谱技术、产品及市场等方面建立了领先优势。截至目前，毅新累计申请专利 215项，已获授权67项，毅新质谱获得包括协和医院、301医院在内的近90家权威用户认可。质谱通常分为基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)、液相色谱串联质谱(LC-MS)、气相色谱串联质谱 (GC-MS)、电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)等。毅新认为，从临床质谱市场来看，飞行时间质谱应用潜力最广，覆盖从微生物、核酸检测到蛋白定量以及质谱成像等多领域的应用。毅新实现了飞行时间质谱和微量元素质谱双轮驱动，以更好满足临床发展的全面需求。在微生物鉴定领域，提供真菌、细菌鉴定及血培养报阳质谱鉴定；在核酸质谱领域，提供药物基因组相关、呼吸道病原检测等多类检测项目；同时提供不同元素组合的微量元素检测服务。毅新微生物检测试剂清单毅新核酸质谱检测项目毅新微量元素测项目市场培育成效显著 临床质谱迎来提速发展阶段质谱技术在灵敏度、特异性、多指标联检上优势明显，已成为当今分析科学领域最为前沿的技术之一。在微生物鉴定方面，传统生化方法费时费力，且准确度不高，而基因测序过程复杂、分析繁琐且成本高，飞行时间质谱则具有成本低、速度快、准确率高等明显优势；在核酸检测方面，飞行时间质谱多基因位点检测优势明显，可实现高通量、低成本、快速准确的检测，有效弥补荧光定量PCR的低通量、检测位点少及NGS耗时长、成本高的弊端；在微量元素检测方面，电感耦合等离子质谱具有对样本类型要求较低、检测灵敏度高、抗干扰、超痕量检测限、检测线性范围宽等诸多优势。理论上，质谱可用于几乎所有生物标志物的检测，可在多临床领域实现对传统生化、免疫、微生物、分子等方法学的替代。不过，相较国外，国内质谱行业起步较晚，检测项目的丰富程度还远不如国外，但几年发展较快，在终端用户的应用场景及创造的价值效益急剧增长。2014 年，毅新自主研发的 Clin-ToF-I在国内首家获得 NMPA认证，之后几年，问世的国产质谱设备仍寥寥无几。直到2018年，中金证券发布报告《质谱：临床检测的下一个百亿蓝海》，质谱的价值开始受到行业内外的关注。2018年也被称为国内质谱元年，质谱领域涌现了几十家企业，获批试剂盒数量激增。受厂商质谱理念、技术及应用的持续推广，市场培育成效显著，到如今，即使县医院的检验科主任，也都认识质谱和了解质谱的临床应用价值了。在国家政策、LDT模式开放、国产替代加速以及精准医疗发展需求的多重推动下，临床质谱获得快速发展，2022 年进入提速发展的拐点新阶段。同时，质谱应用场景不断拓展，促进单个医院质谱检测效益从前几年的几万元发展到今天的百万甚至上千万的级别，医院质谱采购需求及预算大幅上升。2021年，浙江人民医院、浙江大学医学院附属第二医院先后发布了700万预算质谱慢病外送特殊检验项目及3000万预算的质谱检测服务平台建设项目。整体来看，目前微生物质谱应用相对成熟；微量元素质谱有望在全国取代原子吸收法；而核酸质谱正处于爆发的蓄能阶段，目前采用的Sanger测序、PCR、NGS、基因芯片等方法，多数都可以用核酸质谱替代。质谱的潜力远远大于NGS，二代质谱只能做基因测序，而体外诊断已从基因组学进入生命组学引领的新时代，质谱将成为蛋白组学、代谢组学、元素组学战场的主力军。质谱仪器是基础，是起点，临床质谱对传统方法的替代及应用爆发，在于创新更多的检测场景和试剂产品。目前，国内核酸质谱试剂还未获得注册批准，在一定程度影响了核酸质谱的推广应用。毅新未来除了保持在微生物质谱及微量元素质谱的领先优势外，将加大核酸质谱市场的开拓力度，逐步强化ICL对质谱价值变现的支撑。

来自美国麻省理工学院、加拿大渥太华大学等机构的科学家，利用一种名为三元碲铋矿（ternary tetradymite）的晶体材料研制出一种新型超薄晶体薄膜半导体。据介绍，这种“薄膜”厚度仅 100 纳米，其中电子的迁移速度约为传统半导体的 7 倍从而创下新纪录。这一成果有助科学家研发出新型高效电子设备。相关论文已经发表于《今日材料物理学》杂志。据介绍，这种“薄膜”主要是通过“分子束外延技术”精细控制分子束并“逐个原子”构建而来的材料。这种工艺可以制造出几乎没有缺陷的材料，从而实现更高的电子迁移率（即电子在电场作用下穿过材料的难易程度）。简单来说，当科学家向“薄膜”施加电流时，他们记录到了电子以 10000 cm² /V-s 的速度发生移动。相比之下，电子在“硅半导体”中的移动速度约为 1400 cm² /V-s，而在传统铜线中则要更慢。这种超高的电子迁移率意味着更好的导电性。这反过来又为更高效、更强大的电子设备铺平了道路，这些设备产生的热量更少，浪费的能量更少。研究人员将这种“薄膜”的特性比喻成“不会堵车的高速公路”，他们表示这种材料“对于更高效、更省电的电子设备至关重要，可以用更少的电力完成更多的工作”。科学家们表示，潜在的应用包括将“废热”转换成电能的可穿戴式热电设备，以及利用电子自旋而不是电荷来处理信息的“自旋电子”设备。科学家们通过将“薄膜”置于极寒磁场环境中来测量材料中的电子迁移率，然后通过对薄膜通电测量“量子振荡”。当然，这种材料即使只有微小的缺陷也会影响电子迁移率，因此科学家们希望通过改进薄膜的制备工艺来取得更好的结果。麻省理工学院物理学家 Jagadeesh Moodera 表示：“这表明，只要能够适当控制这些复杂系统，我们就可以实现巨大进步。我们正朝着正确的方向前进，我们将进一步研究、不断改进这种材料，希望使其变得更薄，并用于未来的自旋电子学和可穿戴式热电设备。”

电荷检测质谱法是通过同时测量单个离子的质荷比和电荷数，进而算得离子质量m的单粒子统计方法，在测定超大分子离子的质量分布方面有独特的优势。现有质谱仪在超大分子量测量方面面临的挑战在质谱仪中，被分析物质首先被离子化，随后各种离子被引入真空中的质量分析器，在分析器中的电场磁场作用下，离子的运动特性随其质荷比不同而产生差异，因而造成时空上的分离，并由检测器依次检测出来，因此形成质谱。所以，目前的质谱仪测量的是离子的质荷比（m/z)，而不是质量本身。经过一个多世纪的发展，质谱仪从原先只能分析无机元素和小分子，逐步发展到能够分析有机物分子、生物大分子直至具备生命体特征的病毒颗粒。2002年诺贝尔化学奖之一授予了用电喷雾电离（ESI）进行蛋白质质谱分析的创始人John Fenn。在电喷雾质谱对蛋白质进行分析时，溶液中的蛋白质样品被传送到加有高压的毛细管尖端，强电场促使样品溶液喷雾，喷雾中的液滴通过蒸发，库仑爆炸等过程，形成带有多个电荷的蛋白质离子，被引入处于真空中的质谱分析器。每个离子所带的电荷数的多少，取决于分子的大小、分子在溶液中的几何构象（折叠或打开）以及电喷雾尖端处的电压和气流等参数。通常对蛋白质这种大分子来说，ESI质谱中都会呈现多种价态的谱峰群，群落中的每一组为某个电荷态该蛋白质的各个同位素峰、盐峰以及加合物峰等。由于电荷态z通常是连续的整数分布（例如z = 11，12....21,22...),人们可以通过计算不同电荷数对应的群落m/z的间隔来推算各组的电荷数z，进而求出实际的质量m的分布，也可以用电脑程序退卷积得到m分布。对于分析较小（分子量在5万以下）、较简单纯净的蛋白样品，退卷积还是很有效的。然而，在实际应用中对蛋白和蛋白组的分析，特别是对天然蛋白和病毒颗粒的分析却不那么简单。随着分子量上升，分子结构越来越复杂，各种翻译后修饰使被测蛋白的分子量出现差异化（heterogeneity），很宽的质量m分布（可达上千Da）使得不同价态的峰群连接在一起。图1中，用高分辨质谱仪对二种病毒壳体的质量进行测定，由于各种价态的质谱峰群连城一片，根本无法辨别谱峰，得到样品分子的质量。同时，实际样品也可能因处理不善或自然裂解，使谱图混杂着不同大小的分子离子，它们各自的价态z分布可能导致它们的峰群在m/z轴上交叠在一起。目前对于很多糖蛋白，分子量超过3、4万就出现峰群交叠，无法用退卷积软件来获得分子量的分布信息。事实说明，对于大生物分子的质谱分析，仅靠提高仪器的分辨率是无济于事的。图1 ESI质谱对大型病毒壳体质量测定的困难。(a,b）晶体结构效果图 (c,d) 的“高分辨”质谱分析图。（摘自：Kafader, J. O.， Nature methods, 17(4), 391-394）糖蛋白是生物制品中比例最大的一类药物，其糖修饰对其功能非常关键，准确解析此类药物的糖修饰是药物研发、报批和质量监控的关键内容。但它们在ESI-MS的质谱中，看到的好像是一堆杂草，无法辨别有什么蛋白组分。将一个糖蛋白药物中的各组分进行高分辨检测，是当前生物质谱面临的巨大挑战。电荷检测质谱仪的提出与技术发展早在上世纪90年代，美国西北太平洋国家实验室R.D.Smith组的 Bruce, J. E等就提出可以在傅里叶变换质谱仪中同时测量单个离子的电荷和质荷比，从而算出离子的质量m。随后，美国劳伦斯伯克利国家实验室W. H. Benner 发明了一种线形的静电离子阱，并用其测量单个高价离子的电荷数和质荷比，进而得到单个事件中的离子质量m。只要连续不断地进行大量的单个离子测量，就可以把总离子事件统计出来，形成按质量分布的直方图，而这就是一张电荷检测质谱。图2，Benner小组采用的直线形静电离子阱进行CDMS测量的原理图CDMS技术的关键是如何准确地测量单个离子的电荷。测量中，离子在静电离子阱内进行周期性运动并在电极上感应出“镜像电荷”信号。通过对信号的傅里叶变换，得到离子信号的频率从而决定离子的质荷比，而由频谱峰的强度得到离子所带的电荷数。虽然单个离子的镜像电荷频谱的峰强度与离子的电荷数成正比，它也同时与离子在阱内的轨道形状、离子存活时间有关，而这些参量都存在不定性；并且由于镜像电荷信号强度极弱，回路中的电子噪声对精确测量镜像电荷产生很大的影响，因此早期的电荷测量的RMS误差达2.2e以上,由此计算出的质量精度只比凝胶电泳好一点。近年来随着人们对天然、复杂蛋白分析的需求日益显现，CDMS技术也进一步得到了发展。美国印第安纳大学Jarrold小组通过对线形静电离子阱分析器的不断改进，特别是采用了低温前级信号放大器等优化设计后，实现了最小RMS 0.2 e的电荷测量误差，测量的样品包括2 MDa以上的蛋白复合体（protein complex）和20 MDa以上的病毒外壳。在这个RMS误差下，通过电荷数取整可以大概率获得精准的电荷值，从而得到精准的质谱分布。图3给出了用普通ToF质谱仪和CDMS测量天然态丙酮酸激酶（PKn）多聚体的效果比较。当3个以上四聚体组装在一起时，ToF质谱完全无法辨别其质量分布，而CDMS可以看到近10个四聚体组合的质量峰。图3.用常规ToF质谱（左）和用CDMS测量的丙酮酸激酶（PK）多聚体，使用相同样品和相同电喷雾条件。（摘自D. Keifer: Analyst, 2017,142,1654)目前，虽然用线形静电阱结合傅里叶变换可以得到较好的电荷测量精度，但该方法每次只能测一个离子，否则库伦相互作用会影响测量。在实际测试中，每次引入的离子数是随机分布的，需要用软件鉴别超过一个离子注入的事件，也要发现因为和残余气体碰撞而半路夭折的事件，并把这些“不良”记录剔除。考虑单次分析时间大约需要1s，得到一张良好统计的CDMS谱图需要几个小时甚至一天的数据积累。加利福尼亚大学E. Williams团队对线形静电离子阱分析器的设计和的数据处理方法进行了创新，能让宽能量范围的离子同时进入离子阱进行分析，避免了离子之间的空间电荷作用，可以在一个测量周期内测量10-20个离子，进而有望提高了检测效率。与此同时，其他尝试使用商业傅立叶FT质谱仪进行CDMS的研究团体也逐步浮现。美国西北大学Kelleher团队、荷兰乌得勒支大学的A.R.Heck团队先后使用热电公司的静电场轨道阱(Orbitrap) 系统，通过更新数据处理软件，对CDMS进行了应用研究。除了Orbitrap是成熟的商业化仪器这一优点外，轨道静电离子阱内的离子由于其轨道运动，导致电荷分布在中心电极周围，因此其空间电荷相互作用较小。Kelleher 在Nature Method上的论文声称，基于Orbitrap的CDMS可以同时分析100个离子。不过，在电荷测量精度上，Orbitrap-CDMS目前只达到RMS 1 e左右，较Jarrold的线形静电阱还有一定的差距，但Orbitrap对m/z的测量精度、分辨率远远超过ELIT，一定程度上帮助消除在多离子同时分析时可能出现的m/z相近离子的信号干涉效应。笔者在岛津公司的欧洲研发团队去年也在JASMS发表了用CDMS测量糖蛋白的尝试。该工作采用了一种盘状平面静电离子阱分析器，如图4，而这种分析器也能像Orbitrap那样获得超高分辨质谱。通过对测量硬件和软件进行改进，实现了CDMS实验。该报道给出了一种全新的CDMS数据处理方法，能够克服离子在分析过程中因碰撞夭折造成测量不准的问题，同时实验验证了该方法的有效性，还对多个离子同时分析时的信号干涉等问题提出分析和研判，为深入研究CDMS技术，消除造成电荷测量误差的障碍打下了基础。图4，用于CDMS 实验的平面静电离子阱系统 （A. Rusinov, L. Ding, JASMS, 32, 5, 2021)CDMS技术的应用现状目前，电荷检测质谱技术还处于早期发展阶段，还没有现成的商品仪器出售，只有能够自己开发质谱仪器硬件，或自己改编FTMS（含Orbitrap）软件的专家才能进行这样的实验。 今年初美国沃特世公司宣布成功收购专攻电荷检测质谱技术（CDMS）及服务的初创企业Megadalton Solutions Inc. Megadalton Solutions是由美国印第安纳大学的Martin Jarrold和David Clemmer两位教授于2018年创立，他们目前是研发的CDMS仪器最长久的团队并拥有最成熟的技术。沃特世曾于2021年将Megadalton的CDMS技术引进到了沃特世Immerse Cambridge创新和研究实验室，并应用于各项先进检测及研发工作。沃特世公司首席执行官Udit Batra博士表示要进一步开发Megadalton的CDMS技术并将其商业化。在国内，CDMS无论是仪器技术开发还是应用都属空白。虽然国内在复杂生物大分子结构与功能的研究、病毒载体空壳率监测方面对CDMS已经产生需求，但我们在高端质谱仪器研制方面远远落后于西方。CDMS在技术上是基于FTMS分析原理而演化产生的，但国内目前对FT类型的质谱仪器研究，除了少量理论分析与离子光学仿真工作外，还没有实质性的进展，也没有企业能够提供FTMS类商品仪器。针对这些需求，笔者打算在前期研究工作的基础上，研究开发静电离子阱分析器，并进一步结合开发CDMS特定的数据处理软件，建成一套拥有自主知识产权的新型质谱仪器。同时建立国内的研发应用合作机制，解决目前国内超大分子蛋白质生物药剂质量分析的问题。预测CDMS技术未来的市场空间如前所述，目前对复杂蛋白等大型生物分子进行质谱分析时，由于其分子量的差异性（heterogeneity), 存在着严重的多价态峰群重叠问题，导致无法通过质谱仪获得这些大分子在样品中的质量分布。而用电荷检测质谱仪，无需对电荷态退卷积，可以直接得到蛋白质、蛋白复合体、各种转译后修饰造成的特定质量分布图。因此，该仪器的发展在天然蛋白质、糖蛋白、病毒颗粒的成分和结构研究，抗原-抗体作用机理研究和疫苗研发方面有很大的未来市场空间，具体可以列举以下几个方面：（1）新型电荷检测质谱仪可实现复杂样品的蛋白离子精确分析，可时提供复杂样品中各蛋白分子的结构，密度分布等。（2）可直接测定糖蛋白及其它各种转译后修饰造成的特定质量分布图，为解释蛋白大分子及其转译后修饰分子量或结构表征变化信息等之间的关系，从而对糖蛋白相关的疾病诊断具有重要意义。（3）通过研究DNA等生物大分子离子的电荷分布，以及质量与电荷的关联，可以推断这些大分子的结构，比如它的聚合程度、纤维股数等。（4）在病毒研究中，可以用来确定病毒衣壳的蛋白复合体结构及其组装反应的过程，这将在抗病毒药物的研究中发挥作用。（5）在基因疗法研究和产品质控中，本项目研制的电荷检测质谱仪可以用来测定腺病毒载体的空壳率，检查载体内的基因完整度。推动现代临床医学的发展；（6）电荷检测质谱仪还可以用来测定纳米聚合物分子的聚合度和分散指数，推动材料科学的发展。值得关注的是新冠疫情给质谱分析带来了全新机遇，除了对新冠病毒本身的蛋白进行分析研究以外，也可以在灭活疫苗、病毒载体疫苗以及核酸疫苗产品的质量控制、效果评价、免疫机制研究以及载体类疫苗的体外模拟产物的评价等方面发挥优势。关于笔者：宁波大学材料科学与化学工程学院/质谱技术研究院 丁力1990年于复旦大学物理系获理学博士学位。先后工作于复旦大学材料科学系，以色列魏兹曼科学研究所，英国贝尔法斯特女王大学纯粹与应用物理系。1998年加入岛津欧洲研究所。2007年至2011年任岛津分析技术研发(上海)有限公司总经理。2011-2020年任岛津欧洲研究所高级研究员，研发二部经理。主要领导了多项质谱仪器的研发，是国际上数字离子阱质谱技术的创始人，在离子源，四极场离子阱，静电离子阱，飞行时间等分析器技术及其联用技术方面有很多创新和突破。发表论文、报告、专著一百余篇，有三十余项发明专利。领域：QIT、ToF、Quadrupole、MALDI、APMALDI、ESI、Digital Ion Trap、Linear Ion Trap、Electrostatic Ion Trap，FTMS、 CDMS、MSMS、ECD、Ambient Pressure Ion Sources 等。目前丁力在宁波大学组建团队，继续静电离子阱的设计和优化工作，已提出了静电“和谐阱”的设计概念，充分利用其高次谐波来提高质谱分析器的分辨本领。同时也在探索在国内实现这种精密分析器的加工和组装工艺，为下一步实现超高分辨质谱仪国产化做准备，也为在国内研制电荷检测质谱仪打好基础。

精确测量仪器领域的全球领导者TSI公司宣布推出该款新型1nm Scanning Mobility Particle Sizer（SMPS）扫描电迁移率粒径谱仪。 TSI的SMPS扫描电迁移率粒径谱仪被广泛应用于测量1微米以下的气溶胶粒径分布的标准。和3777型纳米增强仪和3086型差分静电迁移率分析仪配套使用，SMPS粒径谱仪能够测量纳米的粒径范围扩展至1nm。 当整合到SMPS扫描电迁移率粒径谱仪中后,3777型1nm纳米增强仪让研究者能够以高分辨率并且快速地测量纳米级气溶胶的数量浓度和粒径。3777型纳米增强仪，和TSI的3086型 1nm-DMA差分静电迁移率分析仪已经被最优化，能够将散逸损失降至最低，且能够和SMPS粒径谱仪整合，测量1nm到50nm的粒径，并且能够与3081A型长差分静电迁移率分析仪配套使用测量1nm到1 μm的粒径。 “该款1nm 凝聚粒子计数器让研究者能够在气体到颗粒转换过程边界进行测量，”TSI颗粒物测量仪器的高级全球产品经理Jürgen Spielvogel如是说。应用包括材料科学研究、大气和气候研究、基础气溶胶研究、颗粒物成核与生长研究以及其他各类研究。关于TSI公司TSI公司研究、确定和解决各种测量问题，为全球市场服务。作为精密仪器设计和生产的行业领导者，TSI与世界各地的科研机构和客户合作，确立与气溶胶科学、气流、健康和安全、室内空气质量、流体力学及生物危害检测有关的测量标准。TSI总部位于美国，在欧洲和亚洲设有代表处，在其服务的全球各个市场建立了机构。每天，我们专业的员工都在把科研成果转化成现实。

继2022年12月7日国务院联防联控机制公布《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》之后，国内陆陆续续全面放开。但是，放开并不是说新冠病毒消失了，只是它的毒性减小，而传染性仍然很高。从12月份开始，中国一大波人感染新冠，一时间网上全是“阳阳阳”的消息，年轻人发烧、头痛、拉肚子……，还有不少老年人本身就有基础性疾病，感染新冠后导致去世。这时，降低住院/死亡风险88%的辉瑞新冠特效药—Paxlovid需求激增，价格一度飙升到2万/盒，即使这样依然是“一药难求”。因此，很多国家的药企去争相获取辉瑞仿制药的授权。印度作为仿制药大国,作为“世界药房”必然在辉瑞授权的仿制药生产国中。于是，辉瑞公司治疗新冠病毒肺炎的“神药”—Paxlovid和印度仿版药物成为了最近市面上最紧俏最热门的的药物。然而即使大家千方百计买到了，但如何鉴定真伪又成了个难题。一般来说，检测药物成分从而鉴定药物的真伪首先会选用液质联用仪（LC-MS），原理是在气态中根据样本质荷比的不同将其分离并进行检测。但LC/MS-MS前端的液相洗脱时间长，一般会有十几分钟到1个小时的持续分析时长，单个样本检测需要的时间较长，这就导致液质的检测通量低，每日的检测样本量有限。北京东西分析仪器公司生产的飞行时间质谱仪为多功能检测平台，除了从分子水平快速精准鉴定微生物、核酸基因分型法检测致病菌以及检测疾病蛋白标志物外，此款仪器还可用于检测药物小分子。其实对于药物这种成分相对简单的样品来说，飞行时间质谱具有独特的检测技术优势：通量高（一次可上样96个样品）、速度快（单个样本检测仅需10秒左右）、无需复杂的样本前处理。但对于检测小分子（进行了鉴定。首先对两种药中是否含有抑制新冠病毒在人体内增殖的成分—Nirmatrelvir （奈玛特韦）进行了检测。通过快速、简单的样本前处理， 然后开始点靶、干燥和上机检测。我们在辉瑞新冠特效药中很快就检测到了奈玛特韦的离子峰（m/z=499.54Da），然而在我们所检测的印度仿制药中却未检测到该质量数的离子峰，这一结果说明此药盒中的奈玛特韦片不含Nirmatrelvir这一治疗新冠的关键成分。图3.飞行时间质谱检测Paxlovid和Primovir中成分—奈玛特韦比对图随后，我们又检测了两种药中是否含有能够让nirmatrelvir在身体里保持更长时间活性、更好抗击病毒的“守护神”--利托那韦，检测结果显示两种药的利托那韦片中均含有有效成分利托那韦（m/z=720.95Da）。图4.飞行时间质谱检测Paxlovid和Primovir中成分-利托那韦比对图此外，在检测辉瑞原研药和印度仿制药的利托那韦片时，我们发现辉瑞原研药利托那韦片需要大概50%左右的激光能量才能将其离子化（激光能量为30%时，依然检测不到离子峰，如图五），而印度仿制药中的利托那韦，仅需15%的常规用激光能量就能很好的电离，所用能量仅是辉瑞药的三分之一。据此，东西分析建立的飞行时间质谱法可以通过调节激发药物电离激光能量的大小，很容易地将同一化合物的不同制剂、即辉瑞原研药和仿制药区分开来。这一特点在目前的分析方法中尚未见到报道。关于不同制剂对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的区别，以及对服药间隔时间的要求，有待药理学家研究。图5.不同激光能量激发下两种药中利托那韦对比图产 品Ebio Reader 3700 Plus 飞行时间质谱仪Ebio Reader 3700 Plus飞行时间质谱仪基于基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）技术原理，具有高灵敏度、高精度、检测时间短、应用范围广等特点，广泛应用于临床、疾控、食品安全、农业、工业、出入境检疫等领域。操作简单无需复杂的样品前处理。性能稳定长寿命固体激光器；飞行管随环境温度、湿度的变化小，保证检测的稳定 ；高效网筛离子源，提高仪器的灵敏度 ；PIE高压脉冲电源控制，实现离子的延迟推斥，提高整体仪器的分辨能力。软件智能基于神经网络聚合分类法的人工智能软件；拥有强大数据库，实现对菌种的实时鉴定；具备聚类分析功能，可进行T-test等数据分析；具有自建库功能，可根据用户实际情况建立自有菌种库 ；可根据用户具体需求，进行相应升级，用于疾病蛋白标志物和核酸基因分型的检测。

质谱技术在体外诊断中发挥着重要的作用，其中基于LC-MS/MS的三重四级杆质谱主要用于药物、维生素D、新生儿遗传代谢物、氨基酸等小分子的定量生化检测，国内外多款型号的LC-MS/MS获得了医疗器械注册证。另一方面，用于大分子检测的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）也逐渐应用于临床，多款用于微生物蛋白指纹图谱检测的MALDI-TOF质谱获医疗器械注册证，并在临床微生物鉴定中发挥着重要的作用。此外，用于核酸分析的MALDI-TOF系统也逐渐进入体外诊断领域。人体血清多肽和蛋白指纹图谱与疾病的发生和发展密切相关，国际上大量的研究机构一直在致力于该领域的研究和临床应用。近日，汇健科技首台（套）用于血清多肽和蛋白指纹图谱检测的ClinMS-Plat® I飞行时间质谱仪正式获得NMPA医疗器械注册证（浙械注准20242221307）。此次获批的ClinMS-Plat® I飞行时间质谱仪由质谱仪主机（离子源模块、检测器模块、飞行管、机架模块、外壳、真空泵）和软件组成，产品基于MALDI-TOF方法，结合配套试剂可用于人体血清样本中多肽或蛋白指纹图谱的采集，是国内首台（套）用于血清多肽或蛋白指纹图谱分析的临床质谱仪。仪器针对性地根据血清多肽分子量进行了检测区域内(m/z680~18600Da) 信噪比、分辨率、出峰谱型的调校，严格控制仪器台间变异系数。该质谱仪在注册审评前经过了严格的临床研究。临床试验采用随机、盲法、配对的临床试验设计。收集受试者促凝全血分离的血清样本并进行编盲，受试者血清样本经配套试剂预处理后用ClinMS-Plat® I飞行时间质谱仪进行多肽及蛋白指纹图谱检测，输出分析结果。三家临床试验机构对受试者样本在待考核仪器上的检测结果与金标准相比，统计分析结果显示灵敏度为91.94%（P=0.95，置信区间87.48%-94.91%），特异度91.14%（P=0.95, 置信区间 86.83%~94.13%），诊断符合率91.52%（P=0.95， 置信区间 88.57%~93.76%）；Kappa值为0.8300。由于多肽与蛋白组学信息在疾病诊断中具有重要的价值，因此，ClinMS-Plat® I的获批在体外诊断领域具有重要的意义。ClinMS-Plat® I质谱仪与配套试剂盒（Bio-pSi® 系列）使用，单次检测可获得包含数百个血清多肽分子的指纹图谱。汇健科技结合人工智能算法构建了包含数万例肿瘤人群队列样本、数十万例次检测数据的人工智能判别模型（汇健智云® ）。未来，该款型号的质谱仪将与诊断试剂、AI分析软件三者共同组成一整套体外诊断分析系统（下图），可用于各种肿瘤、泌尿系统疾病，神经系统疾病等多种疾病筛查、辅助诊断和复发转移评估等领域。ClinMS-Plat® I 是一款具有卓越性能和创新功能的高端医用质谱，具有如下优势：快速：独特的多肽富集技术，自动化批量检测，96个样本全流程仅需2小时；精准：多肽及蛋白指纹谱检测多个标志物，相比单一或少量标志物组合，结果更可靠；稳定：通过质控技术有效控制多肽及蛋白质谱峰强度变异系数，结果稳定性、重复性高；灵敏：相关多肽检测限可达fmol/μL级别。ClinMS-Plat® I曾入选工信部人工智能医疗器械（智能辅助诊断产品方向）创新任务榜单，是2022年质谱领域唯一进入榜单的项目；同年入选了浙江省首台(套)产品工程化攻关重点项目的高端医疗装备；2023 年入选“浙江省制造业首台（套）重点领域（高端医疗器械）关键技术指标清单”。汇健科技也与省内多家知名临床医院合作研究多肽组学技术在临床诊断中的应用，获得了多项浙江省重点研发计划和浙江省“尖兵领雁”计划的支持。我们相信，ClinMS-Plat® I的推出将推动多肽和蛋白组学在体外诊断领域的应用。我们将竭诚为临床机构、研究机构和IVD企业提供优质的创新质谱产品和服务，并期待与行业友商携手合作，在ClinMS-Plat® I平台上开发具有重要临床价值的诊断试剂，共同开创组学技术在精准医学中的应用，为人类健康做出贡献！延伸阅读1. 血液循环多肽（BCP）是目前液体活检最理想的标志物之一多肽是分子量为0.2~20KD的蛋白，主要由RNA上短的开放阅读框（Open Reading Frame, ORF）翻译或者组织蛋白在蛋白酶的作用下切割产生，处于基因调控网络和蛋白作用网络下游。其种类以及包含的生物学信息更加丰富，能迅速反应生物体内“正在发生的变化”。大量研究表明：在肿瘤发生发展过程及肿瘤细胞的迁移过程中，肿瘤微环境的多肽会发生片段长度、片段种类、糖基化修饰、磷酸化修饰等变化，通过质谱仪的检测可敏感地指示多肽指纹图谱的变化。此外，肿瘤组织高压和血管的高通透性，促使产生的低分子量肿瘤相关特异性多肽可快速、高效进入血液循环系统，使得血液循环多肽（Blood circulating peptides, BCP）包含了组织癌变信息，通过检测分析BCP指纹图谱可早期发现癌症的发生和发展。此外，BCP检测技术在阿兹海默症、呼吸道感染、泌尿系统疾病、内分泌系统疾病中也将发挥重要的应用。血液样本中，多肽含量极其微量，在质谱检测中容易受到高丰度蛋白的干扰，此前SELDI® 芯片，ClinProt® 磁珠等产品也曾用于血液多肽的提取和捕获。汇健科技创始团队从2012年开始发明了Bio-pSi® 微纳颗粒，实现了血清多肽的高效捕获，并在MALDI-TOF上呈现高稳定高灵敏的血清多肽指纹谱信号。2.飞行时间质谱工作原理飞行时间质谱(TOFMS)是一种高分辨率的质谱技术，广泛应用于物质分析领域。TOFMS工作原理可以分为离子化、加速和飞行三个步骤。具体来说，它基于不同化合物的质量-电荷比(m/z)的差异，通过高电压脉冲使其形成离子，然后引入到一个带有电场的追加管道中。在追加管道内，各种离子被加速并飞行到检测器处，到达时间取决于其质量和速度。检测器收集到的信号产生一个质谱图，其中离子信号的强度与m/z值呈正比。此外TOFMS还需要配合数据处理软件来分析和解读得到的质谱图。这些软件将质谱图转化为离子的m/z值和相对强度，从而识别不同的化合物。质谱图中每一个峰都对应着一个化合物的离子，通过比较不同样品之间的质谱图，可以确定它们之间的差异和相似性。参考文献Julia Tait, Lathrop,Douglas A, Jeffery,Yvonne R, Shea et al. US Food and Drug Administration Perspectives on Clinical Mass Spectrometry.[J] .Clin Chem, 2016, 62: 141-147.

为什么飞行时间质谱（tofms）是相对于四级杆质谱（qms）更理想的检测器？您是否想了解飞行时间质谱仪（tofms）和四极杆质谱仪（qms）的区别，比较两者的性能以及了解这些参数对您的应用案例可能产生的具体影响？总体而言，飞行时间质谱比四极杆质谱仪具有先天的性能优势。tofms采集瞬时全谱信息，大幅提升了仪器的分析速度和灵敏度，确保任何重要信息不会丢失并允许回溯分析，更容易鉴别未知分析物和解析测量结果。更重要的是，tofms具备的超高质量分辨率和高精确质量更利于复杂基体中未知物种的准确鉴别，详见后文。参数对比飞行时间质谱tofms级杆质谱qms mass analyzer数据采集同时记录所有离子（全谱）离子筛：同一时段只能记录一种离子采集速度1000hz全谱1000hz单个离子质量分辨率r = m/rm10’000可分辨同量异位素峰可精确推导化学式单质量数分辨率不可分辨同量异位素峰相对精确质量rm/m1000质量数时，4 ppm = 4 mth/th精确质量rm0.001 th at 300 th0.5 th质量范围1 th 到 10000 th通常为10 th 到 500 th四极杆和tof质量分析仪的工作原理？四极杆和飞行时间(tof)质量分析仪实现对不同质荷比(m/q)的离子分离的原理截然不同，这从根本上导致了两者检测能力的巨大差异。四级杆质量分析仪四极杆质量分析仪简单来说是一个‘离子筛’：在同一时刻，有且仅有特定m/q值的离子才能通过四极杆被后端检测器检测到。 第二步，通过挑选或者逐个扫描测量质荷比来获得部分或者完整谱图。图1是一个简单的四级杆原理动图：射频rf电场将离子聚焦在四级杆的轴心；叠加的直流dc电场用于破坏离子飞行轨迹的稳定性，并随后将它们从四极杆中弹出。通过调节这两个电场的强度，可使得只有一个较小m/q范围的离子保持稳定的飞行轨迹从而顺利通过四级杆。该质荷比范围外的其他离子将因不稳定而损失掉（被过滤掉）。然后，在整个m/q质荷比范围内扫描特定或者每个离子的质荷比，就可以记录部分或者完整质量谱图。产生射频rf场的电子器件的电压输出是有物理上限的，也就相应限定了四级杆所能测量的质荷比的上限范围。 图1. 四级杆原理动画图。同一时间，只有特定m/q值的离子才能通过；其他离子都会被‘丢’掉。这里的动图中，选择性离子检测（sim）用来测量了三个较小质荷比的离子（蓝色、黄色和灰色），而质荷比最大的离子（红色）则一直不在筛选范围之内，可理解为没有被检测到。飞行时间质量分析器tof分析仪则是根据离子通过特定区域（通常称为飞行管）时不同的飞行速度来达到离子分离的效果。整个过程有点类似于一场跑步比赛：一组离子在起点被加速（比赛开始），然后以匀速通过无场飞行管（赛跑过程）漂移到检测器（终点线）。从飞行管起点到与检测器‘撞线’之间的时间，也就是离子的飞行时间，被高速检测器记录下来。直观的说，重的分子应该比轻的分子‘飞’得慢，也就意味着到达检测器的时间也越长。所以，在离子带电荷数都相等的前提下，通过离子飞行时间可以反推出其质荷比。这里我们有一个更详细的解释和推导。在tof飞行管的起始加速区，所有离子都会同时受到一个脉冲强电场，即不同质荷比的离子都得到同样的起始动能e。更准确来说，离子获得的动能与其带电荷量q成正比。电荷量相同的离子，e/q近似完全一致。动能e跟质量和速度的方程式：e = ½ mv2这也就意味着：e/q = ½ m/q v2 约等于恒定。因此，质荷比m/q较小的离子会以更快的速度地通过tof区域，更快到达检测器。仪器会高速测量每个离子从起始加速区到检测器的飞行时间，然后将其转换为质谱图：质荷比和信号强度。图2. 飞行时间质谱原理动画图。 每种离子都从脉冲电场中获得了相同的动能，以恒定速度通过无场漂移区（飞行管）。静电场反射镜（reflectron）大幅改善了因离子初始动能差异而导致的分辨率损失。检测器则高频率的记录不同时间点检测到的离子数。所有的离子‘飞行行程’都在微秒级别，也就意味上万趟‘飞行行程’累加在一起，最后形成了一秒的全谱图。上图中的动画持续了几秒钟。在仪器中，实际的离子飞行速度要快得多：每秒数万次飞行，每次飞行时间10到100微秒不等。一般情况下，我们无需每秒几万次的超高数据采集频率，因此通常会将数据累加成每0.1（10 hz）秒或者更长时间段的谱图。举例来说：当tof以两万次/秒的采集速率运行时，每2000次提取的数据可以积累到一张谱图当中，也就是10张谱图/秒的仪器响应。现代tof仪器采用了各种精妙的电子和机械设计来提高质量分辨率，包括静电场反射镜等部件。同时，从离子‘撞线’检测器到仪器屏幕上显示质谱之间的很多步骤也需系统设计和考虑。tofms快速‘全景’测量与每次测量中只记录单一质荷比离子的四级杆不同，飞行时间质谱每时每刻都在记录所有质荷比的离子的信号强度。tof同时检测所有离子的特质，相比于qms离子监测（sim）和全谱扫描都具有先天性的优越性。四极杆在扫描每个离子都需要一定的驻留时间（一般为0.1秒以上），这也意味着可能需要较长时间才能完成全谱扫描，继而导致较慢的测量速度，并损失大量有效信息。例如图3(左图)展示了用vocus 2r ptr-tof在4hz采集率下对志愿者单次呼气的测量结果。在这个简单的实验中，一共有241种不同的vocs化合物被定性定量。如果用四极杆质量分析仪来测量同样数量的离子，并假设使用0.25秒的单离子驻留时间，则需要至少一分钟的时间来完成测量。这也意味着，当志愿者的呼气动作完成时，四极杆全谱扫描还在进行中（图3(右图)。图3. 约1.5秒开始的单次呼气中的各物种时间序列。左图：用tofms实测得到的呼气结果。右图：同样的呼气试验，用四级杆质谱的模拟结果。图中标志点代表了每组数据对应的时间点。四级杆扫描的离子数目越多，对仪器灵敏度的影响越大在四级杆质谱的单个离子对应的停留时间中，所有其他离子都被丢弃。这会直接影响仪器整体的灵敏度。想象一下，对一个校准气瓶进行十秒钟的测量，一个四极杆和一个tofms质谱分别测量十个质荷比的离子。四极杆对每个质荷比的信号累积时间不超过1秒，而tofms对每个m/q的信号累积时间则为10秒。很明显，tofms将为每个离子累积更多的信号，因此在10秒的时间内具有相对于四级杆更高的灵敏度。 tof瞬时全谱确保不错过有效信息为了改善测量速率，四级杆可以只测量少量的特定离子(也称为选择离子监测模式sim)。值得注意的是，未被列入特定离子清单的离子可能包含重要信息。例如，图4展示了用tofwerk ei-tof以5谱每秒的采集频率测量的gc逸出物的质谱。为了完整的体现单个色谱峰，四极杆操作者一般选择不超过三个离子进行sim。另一方面，图中最大的色谱峰中包含的ei谱图含有200多个离子。相对于四级杆提供的少数几个离子，使用包含200多个离子的全谱图数据，与nist库的标准谱图匹配来进行峰识别的准确性要高的多。此外，使用sim的操作者必须非常确定他们对除样品目标物外的其他任何vocs不感兴趣。这一点对于非目标分析尤其重要，也是极难做到的，因为在非目标分析中，样品的确切成分是未知的。通过每时每刻测量所有离子，保存全谱数据，测量变得 “面向未来”：如果研究或新的应用表明一个新的分子是值得注意的，分析人员可以重新审视以前收集的tof数据，针对这些‘新’物种进行回溯分析。图4. ei-tof测得的gc气相色谱逸出物和相应的色谱峰。至少有六个色谱峰可以被清楚的识别出来，每个峰的宽度都小于三秒。图中蓝色、红色和黑色的数据点提出了模拟的四级杆在sim模式的测量效果。插图展示了强度最高的色谱峰所对应的包含200多种离子信息的nist ei谱图。不间断连续测量能更好的揭示样品中各离子的对应关系四极杆分析仪的结果是不连续的：这是因为每次只能扫描一个离子，而不是同时扫描所有离子。这种效应被简称为 “质谱偏斜”。如果样品的voc成分变化很快，就无法准确定量vocs之间的相对比例。这对于化学计量‘指纹’分析或大气污染物的溯源分析等应用都非常重要。举个例子，图5显示了一段vocus elf小精灵ptr-tof对环境空气中芳香烃的测量结果。该测量来自欧洲某城市的车载实验，被测空气的成分随时间和空间位置的变化而极快的变化。图5. 车载移动检测中芳香烃物质浓度秒级的变化曲线。右图中模拟的四级杆分析结果给污染物溯源和源谱图数据库建立都增加了很大的不确定性。苯、甲苯、二甲苯和更大的芳烃的相对比例一般可以用来表征污染物来源：在本案例中，汽油车尾气。如果使用相应的只有三个离子的四极杆测量结果，就无法准确确定不同芳烃的相对比例，后续的来源识别就变得更加困难。另一个飞行时间质谱检测器的好搭档是适用于元素及其同位素分析的电感耦合等离子体质谱仪（icp-ms）。在非连续进样时，icp-ms需要在较短时间内测量多种元素和它们对应的各同位素峰，这也是传统的四级杆检测器所不能实现的。上述应用场景包括有单颗粒分析或者快速（高达几百hz）激光剥蚀成像等。图6展示了一组在钢材质纳米颗粒中分析铬，铁，镍和钼等元素信息。单颗颗粒物所产生的信号时长不超过0.5毫秒。tofwerk的icptof （icp-ms搭配飞行时间检测器）能够可靠地表征这些纳米颗粒物的完整谱图信息，而四级杆检测器则受限于其同一时刻只能测量一种元素的劣势，会丢失很大一部分信息，同时对各元素之间的浓度相对比值也不能准确测量。图6. 用icptof r检测到的单个钢材质纳米颗粒中铬，铁，镍和钼随时间变化信号图。上半部分：每90微秒记录的单个钢纳米颗粒物的高时间分辨率信号。下半部分：模拟四级杆检测器记录的上述单颗粒物分析的实验结果。该套模拟结果是在假设四级杆单离子停留时间为90微秒的情形下。因为四级杆是依次扫描这四种元素信息，他们的灵敏度响应的减少了33倍。更重要的是，四级杆数据推导出的元素的相对浓度比值跟真实数字会有76%-270%的偏差！高质量分辨率是准确识别未知离子的必要条件之一四极杆质量分析仪的分辨力受限于四极杆的加工精度和电子器件的性能。四极杆分析仪通常是以单位质量分辨率来操作的。即使是目前市场上非常高端的四极杆，其分辨力也只有r=m/dm（fwhm）=3000-4000th/th，这还是在大幅降低仪器灵敏度的情况下。图7将单位质量分辨率的ptr四极杆谱图与分辨力为r=5000 th/th的vocus s ptr-tof谱图进行了详细对比。在单位质量分辨率下，无法区分同量异位化合物。同量异位化合物具有相同的标称质量，但元素组成不同。同量异位化合物在样品中会有不同的随时间变化曲线，能够对它们分别测量并定量对分析结果的精确性非常重要（图8）。图8. 具有5000分辨率的vocus s ptr-tof的测量数据。在69质荷比的三个同量异位离子信号对应的完全不同的时间序列。底图展示了特定时间点上的节选谱图：高质量分辨率将这三种离子清楚的解析开来。高质量分辨率提供的精确质量信息更重要是用来确定离子峰的元素组成。这对化合物的鉴定至关重要，而这也是单位质量分辨率无法做到的。在图9中，高质量分辨率（5000 th/th）和高相对质量精度（5ppm以内）可以帮助我们把97.045 th处检测到的离子鉴别为氟苯而不是3-糠醛(97.028 th)或2-乙基呋喃(97.065 th)。图9. 高质量分辨率和高质量精度保证了离子定性定量的高准确性。结论综上所述，飞行时间质谱仪相对于四级杆分析仪的优势是显而易见的。单个样品的测量速度更快，而且不会有”质谱偏斜”效应。对于同一个质量范围，tof分析仪相对于四级杆有更好的灵敏度。因为每时每刻都在记录‘全景’谱图，不会错过或者丢失任何可能的重要信息。最后，tof的高质量分辨率可以鉴别同量异位化合物并精确推导出元素组分。 来源：tofwerk

您是否想了解飞行时间质谱仪（TOFMS）和四极杆质谱仪（QMS）的区别，比较两者的性能以及了解这些参数对您的应用案例可能产生的具体影响？总体而言，飞行时间质谱比四极杆质谱仪具有先天的性能优势。TOFMS采集瞬时全谱信息，大幅提升了仪器的分析速度和灵敏度，确保任何重要信息不会丢失并允许回溯分析，更容易鉴别未知分析物和解析测量结果。更重要的是，TOFMS具备的超高质量分辨率和高精确质量更利于复杂基体中未知物种的准确鉴别，详见后文。参数对比飞行时间质谱TOFMS级杆质谱QMS Mass Analyzer数据采集同时记录所有离子（全谱）离子筛：同一时段只能记录一种离子采集速度1000Hz全谱1000Hz单个离子质量分辨率R = M/rM10’000可分辨同量异位素峰可精确推导化学式单质量数分辨率不可分辨同量异位素峰相对精确质量rM/M1000质量数时，4 ppm = 4 mTh/Th精确质量rM0.001 Th at 300 Th0.5 Th质量范围1 Th 到 10000 Th通常为10 Th 到 500 Th四极杆和TOF质量分析仪的工作原理？四极杆和飞行时间(TOF)质量分析仪实现对不同质荷比(m/Q)的离子分离的原理截然不同，这从根本上导致了两者检测能力的巨大差异。四级杆质量分析仪四极杆质量分析仪简单来说是一个‘离子筛’：在同一时刻，有且仅有特定m/Q值的离子才能通过四极杆被后端检测器检测到。第二步，通过挑选或者逐个扫描测量质荷比来获得部分或者完整谱图。图1是一个简单的四级杆原理动图：射频RF电场将离子聚焦在四级杆的轴心；叠加的直流DC电场用于破坏离子飞行轨迹的稳定性，并随后将它们从四极杆中弹出。通过调节这两个电场的强度，可使得只有一个较小m/Q范围的离子保持稳定的飞行轨迹从而顺利通过四级杆。该质荷比范围外的其他离子将因不稳定而损失掉（被过滤掉）。然后，在整个m/Q质荷比范围内扫描特定或者每个离子的质荷比，就可以记录部分或者完整质量谱图。产生射频RF场的电子器件的电压输出是有物理上限的，也就相应限定了四级杆所能测量的质荷比的上限范围。图1. 四级杆原理动画图。同一时间，只有特定m/Q值的离子才能通过；其他离子都会被‘丢’掉。这里的动图中，选择性离子检测（SIM）用来测量了三个较小质荷比的离子（蓝色、黄色和灰色），而质荷比最大的离子（红色）则一直不在筛选范围之内，可理解为没有被检测到。飞行时间质量分析器TOF分析仪则是根据离子通过特定区域（通常称为飞行管）时不同的飞行速度来达到离子分离的效果。整个过程有点类似于一场跑步比赛：一组离子在起点被加速（比赛开始），然后以匀速通过无场飞行管（赛跑过程）漂移到检测器（终点线）。从飞行管起点到与检测器‘撞线’之间的时间，也就是离子的飞行时间，被高速检测器记录下来。直观的说，重的分子应该比轻的分子‘飞’得慢，也就意味着到达检测器的时间也越长。所以，在离子带电荷数都相等的前提下，通过离子飞行时间可以反推出其质荷比。这里我们有一个更详细的解释和推导。在TOF飞行管的起始加速区，所有离子都会同时受到一个脉冲强电场，即不同质荷比的离子都得到同样的起始动能E。更准确来说，离子获得的动能与其带电荷量Q成正比。电荷量相同的离子，E/Q近似完全一致。动能E跟质量和速度的方程式：E = &half mv2这也就意味着：E/Q = &half m/Q v2 约等于恒定。因此，质荷比m/Q较小的离子会以更快的速度地通过TOF区域，更快到达检测器。仪器会高速测量每个离子从起始加速区到检测器的飞行时间，然后将其转换为质谱图：质荷比和信号强度。图2. 飞行时间质谱原理动画图。每种离子都从脉冲电场中获得了相同的动能，以恒定速度通过无场漂移区（飞行管）。静电场反射镜（reflectron）大幅改善了因离子初始动能差异而导致的分辨率损失。检测器则高频率的记录不同时间点检测到的离子数。所有的离子‘飞行行程’都在微秒级别，也就意味上万趟‘飞行行程’累加在一起，最后形成了一秒的全谱图。上图中的动画持续了几秒钟。在TOFWERK仪器中，实际的离子飞行速度要快得多：每秒数万次飞行，每次飞行时间10到100微秒不等。一般情况下，我们无需每秒几万次的超高数据采集频率，因此通常会将数据累加成每0.1（10 Hz）秒或者更长时间段的谱图。举例来说：当TOF以两万次/秒的采集速率运行时，每2000次提取的数据可以积累到一张谱图当中，也就是10张谱图/秒的仪器响应。现代TOF仪器采用了各种精妙的电子和机械设计来提高质量分辨率，包括静电场反射镜等部件。同时，从离子‘撞线’检测器到仪器屏幕上显示质谱之间的很多步骤也需系统设计和考虑。TOFMS快速‘全景’测量与每次测量中只记录单一质荷比离子的四级杆不同，飞行时间质谱每时每刻都在记录所有质荷比的离子的信号强度。TOF同时检测所有离子的特质，相比于QMS离子监测（SIM）和全谱扫描都具有先天性的优越性。四极杆在扫描每个离子都需要一定的驻留时间（一般为0.1秒以上），这也意味着可能需要较长时间才能完成全谱扫描，继而导致较慢的测量速度，并损失大量有效信息。例如图3(左图)展示了用Vocus 2R PTR-TOF在4Hz采集率下对志愿者单次呼气的测量结果。在这个简单的实验中，一共有241种不同的VOCs化合物被定性定量。如果用四极杆质量分析仪来测量同样数量的离子，并假设使用0.25秒的单离子驻留时间，则需要至少一分钟的时间来完成测量。这也意味着，当志愿者的呼气动作完成时，四极杆全谱扫描还在进行中（图3(右图)）。图3. 约1.5秒开始的单次呼气中的各物种时间序列。左图：用TOFMS实测得到的呼气结果。右图：同样的呼气试验，用四级杆质谱的模拟结果。图中标志点代表了每组数据对应的时间点。四级杆扫描的离子数目越多，对仪器灵敏度的影响越大在四级杆质谱的单个离子对应的停留时间中，所有其他离子都被丢弃。这会直接影响仪器整体的灵敏度。想象一下，对一个校准气瓶进行十秒钟的测量，一个四极杆和一个TOFMS质谱分别测量十个质荷比的离子。四极杆对每个质荷比的信号累积时间不超过1秒，而TOFMS对每个m/Q的信号累积时间则为10秒。很明显，TOFMS将为每个离子累积更多的信号，因此在10秒的时间内具有相对于四级杆更高的灵敏度。TOF瞬时全谱确保不错过有效信息为了改善测量速率，四级杆可以只测量少量的特定离子(也称为选择离子监测模式SIM)。值得注意的是，未被列入特定离子清单的离子可能包含重要信息。例如，图4展示了用Tofwerk EI-TOF以5谱每秒的采集频率测量的GC逸出物的质谱。为了完整的体现单个色谱峰，四极杆操作者一般选择不超过三个离子进行SIM。另一方面，图中最大的色谱峰中包含的EI谱图含有200多个离子。相对于四级杆提供的少数几个离子，使用包含200多个离子的全谱图数据，与NIST库的标准谱图匹配来进行峰识别的准确性要高的多。此外，使用SIM的操作者必须非常确定他们对除样品目标物外的其他任何VOCs不感兴趣。这一点对于非目标分析尤其重要，也是极难做到的，因为在非目标分析中，样品的确切成分是未知的。通过每时每刻测量所有离子，保存全谱数据，测量变得 “面向未来”：如果研究或新的应用表明一个新的分子是值得注意的，分析人员可以重新审视以前收集的TOF数据，针对这些‘新’物种进行回溯分析。图4. EI-TOF测得的GC气相色谱逸出物和相应的色谱峰。至少有六个色谱峰可以被清楚的识别出来，每个峰的宽度都小于三秒。图中蓝色、红色和黑色的数据点提出了模拟的四级杆在SIM模式的测量效果。插图展示了强度最高的色谱峰所对应的包含200多种离子信息的NIST EI谱图。不间断连续测量能更好的揭示样品中各离子的对应关系四极杆分析仪的结果是不连续的：这是因为每次只能扫描一个离子，而不是同时扫描所有离子。这种效应被简称为 “质谱偏斜”。如果样品的VOC成分变化很快，就无法准确定量VOCs之间的相对比例。这对于化学计量‘指纹’分析或大气污染物的溯源分析等应用都非常重要。举个例子，图5显示了一段Vocus Elf小精灵PTR-TOF对环境空气中芳香烃的测量结果。该测量来自欧洲某城市的车载实验，被测空气的成分随时间和空间位置的变化而极快的变化。图5. 车载移动检测中芳香烃物质浓度秒级的变化曲线。右图中模拟的四级杆分析结果给污染物溯源和源谱图数据库建立都增加了很大的不确定性。苯、甲苯、二甲苯和更大的芳烃的相对比例一般可以用来表征污染物来源：在本案例中，汽油车尾气。如果使用相应的只有三个离子的四极杆测量结果，就无法准确确定不同芳烃的相对比例，后续的来源识别就变得更加困难。另一个飞行时间质谱检测器的好搭档是适用于元素及其同位素分析的电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）。在非连续进样时，ICP-MS需要在较短时间内测量多种元素和它们对应的各同位素峰，这也是传统的四级杆检测器所不能实现的。上述应用场景包括有单颗粒分析或者快速（高达几百Hz）激光剥蚀成像等。图6展示了一组在钢材质纳米颗粒中分析铬，铁，镍和钼等元素信息。单颗颗粒物所产生的信号时长不超过0.5毫秒。TOFWERK的icpTOF（ICP-MS搭配飞行时间检测器）能够可靠地表征这些纳米颗粒物的完整谱图信息，而四级杆检测器则受限于其同一时刻只能测量一种元素的劣势，会丢失很大一部分信息，同时对各元素之间的浓度相对比值也不能准确测量。图6. 用icpTOF R检测到的单个钢材质纳米颗粒中铬，铁，镍和钼随时间变化信号图。上半部分：每90微秒记录的单个钢纳米颗粒物的高时间分辨率信号。下半部分：模拟四级杆检测器记录的上述单颗粒物分析的实验结果。该套模拟结果是在假设四级杆单离子停留时间为90微秒的情形下。因为四级杆是依次扫描这四种元素信息，他们的灵敏度响应的减少了33倍。更重要的是，四级杆数据推导出的元素的相对浓度比值跟真实数字会有76%-270%的偏差！高质量分辨率是准确识别未知离子的必要条件之一四极杆质量分析仪的分辨力受限于四极杆的加工精度和电子器件的性能。四极杆分析仪通常是以单位质量分辨率来操作的。即使是目前市场上非常高端的四极杆，其分辨力也只有R=M/dM（FWHM）=3000-4000Th/Th，这还是在大幅降低仪器灵敏度的情况下。图7将单位质量分辨率的PTR四极杆谱图与分辨力为R=5000 Th/Th的Vocus S PTR-TOF谱图进行了详细对比。图7. 质子转移反应QMS和TOF谱图对比。在单位质量分辨率下，无法区分同量异位化合物。同量异位化合物具有相同的标称质量，但元素组成不同。同量异位化合物在样品中会有不同的随时间变化曲线，能够对它们分别测量并定量对分析结果的精确性非常重要（图8）。图8. 具有5000分辨率的Vocus S PTR-TOF的测量数据。在69质荷比的三个同量异位离子信号对应的完全不同的时间序列。底图展示了特定时间点上的节选谱图：高质量分辨率将这三种离子清楚的解析开来。高质量分辨率提供的精确质量信息更重要是用来确定离子峰的元素组成。这对化合物的鉴定至关重要，而这也是单位质量分辨率无法做到的。在图9中，高质量分辨率（5000 Th/Th）和高相对质量精度（5ppm以内）可以帮助我们把97.045 Th处检测到的离子鉴别为氟苯而不是3-糠醛(97.028 Th)或2-乙基呋喃(97.065 Th)。图9. 高质量分辨率和高质量精度保证了离子定性定量的高准确性。结论综上所述，飞行时间质谱仪相对于四级杆分析仪的优势是显而易见的。单个样品的测量速度更快，而且不会有”质谱偏斜”效应。对于同一个质量范围，TOF分析仪相对于四级杆有更好的灵敏度。因为每时每刻都在记录‘全景’谱图，不会错过或者丢失任何可能的重要信息。最后，TOF的高质量分辨率可以鉴别同量异位化合物并精确推导出元素组分。

仪器信息网讯 2016年2月28日，北京毅新博创生物科技公司(以下简称毅新博创)Clin-ToF飞行时间质谱系统技术成果通过了中国分析测试协会组织业内专家的鉴定。该鉴定会由中国分析测试协会主持，鉴定专家组成员包括：军事医学科学院张学敏院士、中国分析测试协会张渝英秘书长、中国分析测试协会汪正范研究员、中国人民解放军总医院王成彬主任、北京蛋白质组研究中心魏开华研究员、军事医学科学院杨松成研究员、军事医学科学院何昆副研究员、中国科学院电工研究所于阳副研究员。毅新博创马庆伟董事长、项目负责人及项目骨干出席本次专家鉴定会。专家鉴定会现场　　在鉴定会上，马庆伟董事长汇报了该技术成果在临床质谱市场的前景，质谱在生命科学领域的应用已超过40年。2002年，飞行时间质谱技术平台获得诺贝尔化学奖。2011年后，基于该技术的微生物快速鉴定产品通过美国FDA注册，开启质谱仪进入临床检验的新时代。　　在美国，临床质谱技术已相对成熟，服务于临床检测的项目已达400余项。在我国，临床质谱技术应用尚处于起步阶段，少量第三方医学检验机构和大城市的三甲医院开始采用。对于刚刚起步进行相关技术研发的国内企业而言，要在短时间内赶超“家底”丰厚的国外质谱仪巨头异常困难。作为一家研发驱动的高科技公司，毅新博创始终将目光聚焦到如何满足我国日益多样化和个体化的临床需求上。2014年6月，毅新博创公司自主研发的飞行时间质谱系统Clin-ToF拿得了国家食品药品监督管理总局的注册证书。这意味着中国质谱仪从此扎根临床，毅新博创有了与国际质谱仪巨头同台竞技的法宝。毅新博创董事长马庆伟向专家组进行汇报　　鉴定会期间，项目组向专家组成员详细汇报了技术成果的创新点，Clin-ToF飞行时间质谱系统具有以下关键创新点：1、高速数据采集卡，采用的是一款高速质谱仪专用模拟数据采集卡，AD位数8bit，双通道采集时支持1GS/s/通道，单通道采样率2GS/s，硬件缓存支持2GSa。质量精度和分辨率大大提高 2、建立了44属、 149种、 3030株病原微生物的谱库，涵盖近120余种临床常见病原微生物。　　专家组审阅了成果研制报告、成果查新报告、检验报告和用户报告等资料，并现场观看了仪器演示以及模块功能展示。鉴定组成员参观实验室并观看样机　　马庆伟董事长和项目组负责人回答了鉴定组专家的质疑和提问。在答辩过后，专家组成员经认真讨论，一致达成以下鉴定意见：　　1、提供的相关技术材料齐备，符合技术鉴定要求。　　2、“Clin-ToF飞行时间系统”采用了具有自主知识产权的离子引出聚焦装置、激光引入和样品成像装置、单离子透镜技术、高压脉冲发生器、自动断高压金属滑片导轨、高速采集卡技术、运动控制平台技术、图像采集及处理技术、触摸屏技术等。仪器的技术指标如下：　　分辨率：50FWHM分辨率3000FWHM　　灵敏度：1fmol(标准多肽)　　准确度：50ppm(内标)　　3、“Clin-ToF飞行时间系统”具有操作简单、快速、高通量、高灵敏度和准确度的特点，并在2014年6月取得了国家食品药品监督管理局医疗器械注册证，是国内第一个获得CFDA注册证书的国产微生物质谱鉴定系统。　　4、开发的微生物检测专用试剂盒获得了国家食品药品监督管理局批准，建立了微生物蛋白指纹图谱库，通过该系统可进行标准微生物表达谱快速检测 建立了准确的微生物辨别分类数学模型，开发了微生物数据处理与分析软件，补充完善了中国流行株的病原微生物表达谱库。　　5、已授权发明专利9项，软件著作权5项，发表论文9篇。　　6、该系统的性能指标已达到国际同类产品水平，具有良好市场前景。鉴定会参会人员合影

近日，先声诊断CYP2C19试剂盒正式获得国家药品监督管理局(NMPA)第三类医疗器械注册证(国械注准20233400263)，这也是国内首个基于飞行时间质谱技术进行药物基因组(PGx)检测的获证试剂盒,可用于指导心脑血管疾病常用药物(如氯吡格雷)的临床精准用药。　　心脑血管疾病已经成为全球第一大死亡原因，在死亡原因中占比增速甚至远超过恶性肿瘤。在中国，据推算现有心脑血管疾病患病人数达3.3亿，心脑血管疾病也是导致因病致贫、因病返贫的主要疾病。　　氯吡格雷是一种新型抗血小板药物，广泛应用于心脑血管疾病临床治疗。研究发现，约30%的患者不能将氯吡格雷充分代谢成为其活性成分，也就不能发挥抗血小板聚集作用，究其原因和CYP2C19基因有关。　　21世纪，基因检测技术已经得到了长足的发展，如荧光定量PCR、数字PCR、基因芯片、Sanger测序、NGS等技术均不同程度地应用于临床检验领域。事实上，临床诊断正在向"组学"方向(多基因、多位点)发展 另一方面，能够进入临床应用的都是基因意义明确、指南规定、临床可治疗的位点组合，因而临床急需一种能够承接同时检测多基因、多位点的分析检测技术，并拥有检测通量灵活，灵敏度高、成本低、简单易行的特点，应对临床的广泛需求。近些年，飞行时间质谱多基因检测技术快速发展，它结合了质谱技术的高灵敏度、高特异性和芯片技术的高通量和低成本特性，能够精确分辨A、T、C、G碱基之间的质量差异，适用于多种基因变异类型检测，在药物基因组学、肿瘤基因突变检测、肿瘤液体活检、遗传病筛查等领域有广泛应用前景。目前这种多基因多位点检测平台尚未见临床应用。而从基因角度探讨基因的遗传变异对药物治疗效果的影响正是药物基因组学(PGx)的领域。先声诊断“人CYP2C19基因分型检测试剂盒”是目前国内已获批CYP2C19检测试剂盒中唯一采用飞行时间质谱技术的产品，基因分型准确率超过99.7%，可为临床提供更精准的用药指导，并通过1800+例正在服用或将要服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的冠心病和缺血性卒中患者样本的验证。　　先声诊断CEO任用表示：“药物基因组检测的应用在欧美已经比较成熟，在国内尚处于起步阶段。先声诊断在药物基因组学领域布局比较早，我们希望帮助广大患者匹配最佳药物选择、优化药物剂量、减少不良反应并降低医疗支出，用精准医疗为更多人带来获益。”

质谱法是一种强大的分析工具，其原理是测量带电粒子质量的方法，当分析样品进入质谱仪后，首先在离子源处使分析物进行游离化以转换为带电离子，进入质量分析器后，在电场、磁场等物理力量的作用下，探测器可测得不同离子的质荷比（m/z），从而从电荷推算出分析物的质量。传统质谱法难以分辨质量大于几百千道尔顿的物质（例如蛋白质复合物）的电荷状态。然而近些年，一种新的质谱方法出现，即电荷检测质谱 (Charge Detection Mass Spectrometry,CDMS) 。CDMS 是一种通过同时测量单个离子的质荷比（m/z）来确定单个离子质量的单粒子技术。确定数以千计的单个离子的质量，然后将结果合并提供质谱图。使用这种方法，可以测量通常不适合传统质谱分析的异质和高分子量样品的准确质量分布。最新发表的CDMS技术的应用就包括了高度糖基化的蛋白质、蛋白质复合物、蛋白质聚集体（如淀粉样蛋白纤维）、传染性病毒、基因疗法、疫苗和囊泡（如外泌体）。虽然到目前为止，CDMS 仍然是少数能够自制仪器的科研人员在应用。而随着生物医学的快速发展，研究人员分析分子量超大样品的需求快速增长，传统的质谱方法面临一定的限制，以CDMS为焦点的分析技术也许将成为下一个里程碑。前沿技术发生革新，行业巨头公司一定是反应最快的。日前，全球著名的质谱仪器公司Waters便发布公告，成功收购了一家专攻电荷检测质谱技术（CDMS）的初创企业，Megadalton Solutions。该公司由美国印第安纳大学的Martin Jarrold和David Clemmer两位教授于2018年创立。笔者进一步查询到，Martin F. Jarrold 本人在过去十年一直致力于 CDMS技术的研究，也于2015年发表了“Charge Detection Mass Spectrometry with Almost Perfect Charge Accuracy”相关文章。（DOI:https://doi.org/10.1021/acs.analchem.5b02324）。2021年还发表了关于CDMS在生物分子学和生物技术相关的应用进展文章“Applications of Charge Detection Mass Spectrometry in Molecular Biology and Biotechnology”。（DOI：https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00377）2018年，Martin Jarrold和David Clemmer教授因在离子淌度质谱技术上的开创性发明，共同获得了美国质谱学会颁发的质谱杰出贡献奖。不仅如此，David Clemmer教授还曾获得2006年的Biemann奖章。2018年ASMS质谱杰出贡献奖可以说，Megadalton Solutions公司是由两位质谱界大佬为了研发CDMS仪器创立的，技术实力很强硬。Waters公司的眼光也非常独到，于2021年就已经将Megadalton的CDMS技术引进到了Waters的Immerse Cambridge创新和研究实验室，并应用于各项先进检测及研发工作。（相关链接：沃特世收购电荷检测质谱技术 扩大细胞和基因治疗领域应用）此外，笔者还注意到了另外一家基于CDMS技术的初创企业，荷兰公司TrueMass。TrueMass 于 2020 年在荷兰成立，并在英国曼彻斯特设有制造工厂。这家私营投资公司已从天使投资人获得大量资金，公司的使命是提供新技术，帮助全球研究人员和临床实验室推进药物开发和材料技术的研究。该公司于2021年10月26日在宾夕法尼亚州费城举办的ASMS上推出了其研发的CDMS仪器。笔者也搜索了TrueMass创始人 John Hoyes博士相关的信息，以飨读者。TrueMass创始人 John Hoyes博士TrueMass 创始人 John Hoyes 博士在质谱行业拥有 30 多年的从业经验。他于 1989 年在曼彻斯特大学完成了激光物理学博士学位，并在该大学科学技术学院仪器与分析科学系 (DIAS) 担任了一年的博士后研究助理。 Hoyes博士1990 年首次加入 VG Analytical，担任曼彻斯特工厂的开发物理学家。在头两年致力于改进磁扇磁场质谱仪器后，他开始研究飞行时间 (TOF) 质谱仪器。他是 VG Analytical 第一台 TOF 仪器的项目负责人，该仪器采用了 MALDI 离子源。 1995 年，他领导开发了世界上第一台商用 Q-TOF 仪器，该仪器于1996 年底由Micromass（后被Waters收购）推出。 2000 年，他发明了高分辨率光学 TOF 几何结构，并被纳入下一代 Q-TOF 仪器的改进。 2003 年，Hoyes博士离开 VG，成立了一家名为 MS Horizons 的新公司，专门提升该领域现有 Q-TOF 仪器的性能。在此期间，Hoyes博士对离子淌度和飞行时间杂合质谱仪器产生了兴趣，并为此申请了专利。他于 2006 年回到 Micromass（后被Waters收购） 担任研究总监，并于 2010 年成为技术总监。在他任职期间，公司推出了 SYNAPT G2、Vion 仪器和 StepWave 离子源等产品。 2013 年，他成为Waters科学研究员，并于 2016 年在 HUPO（人类蛋白质组组织）获得“科学技术奖”。2018 年 4 月，Hoyes博士离开公司，成立了 HGSG Ltd咨询公司。2020年Hoyes博士创立了 TrueMass公司以实现他对商业电荷检测质谱仪器的想法。总体看来，CDMS技术在复杂生物分析中能够发挥质谱技术的精确性优势，不久之后，质谱巨头们关于CDMS技术一定会动作频频，仪器信息网也将持续带来最新报道，敬请关注。

近日，顺义区科委公布了2020年顺义区科技政策第二批支持项目立项结果，北京莱伯泰科仪器股份有限公司申报的“单细胞多元素飞行时间质谱智能检测系统研发” 喜获顺义区重大科技研发项目立项。 该项目旨在通过2年研究，开发基于ICP-Q-TOF-MS的单细胞多元素同时快速智能检测系统，通过研究电感耦合等离子体四极杆质谱（ICP-MS）和飞行时间质谱（TOF）的串级联用技术，开发电感耦合等离子体四极杆传输过滤系统，设计高速TOF检测系统和研制单细胞自动前处理进样系统，实现单个细胞内多种元素的同时快速检测，满足尖端生物医疗领域研究对于检测单个细胞内成分的深切需求，开发智能控制软件系统，实现差异化竞争，完成ICP-Q-TOF-MS单细胞多元素智能检测系统在生物医疗领域的应用示范，并完成工程化和产业化，形成我公司生物医疗领域的拳头产品，填补我国在高端质谱设备的一项空白。 近年来，如何对重大疾病进行有效地早期检测及诊断，降低发病率和死亡率是当今社会非常关注的一个话题，也是众多科学家为之努力的方向。单细胞分析是当今生命分析的重要前沿技术，通过分析检测单细胞，可以获得细胞在微环境中准确的个体信息，对于研究细胞的信号传导、生理病理和重大疾病的早期诊断具有十分重要的意义。单细胞分析对分析技术的定量检测极限、分辨率和精密操控能力要求极高，传统的四极杆等离子质谱（简称ICP-Q-MS或者ICP-MS）只能检测到单细胞中的一个元素，无法判断不同细胞之间的差异。而该项目在传统的ICP-Q-MS上再增加一个飞行时间质谱（TOF）形成ICP-Q-TOF-MS系统，就能对单细胞中的多元素进行同时检测，从而能够了解单细胞更多的详细元素分布，为疾病的早期诊断和治疗提供更多的信息，具有非常广阔的应用前景。 莱伯泰科一直在持续努力加大对于细分领域的专业化研究，积极进行公司战略布局。该项目是继莱伯泰科自主研发ICP-MS之后的又一项高端质谱仪器研发项目，后续将项目研究成果应用于生物医疗检测领域，有望开创国产仪器发展的又一新赛道。 做为顺义区高新技术企业的代表之一，莱伯泰科受到顺义区政府的邀请，将于9月24日参加由科技部、国家知识产权局、中国贸促会和北京市人民政府共同主办的第二十四届中国北京国际科技产业博览会（简称科博会）。科博会期间，莱伯泰科将携带新款质谱LabMS 3000 ICP-MS亮相“智慧科技展区”A112号展位，展示自主可控的关键核心技术和科研成果，发挥示范引领产业高质量发展的效应。 9月27日，莱伯泰科还将“盛装出席”科学仪器届规模最大的展会--第十九届北京分析测试学术报告会暨展览会（BCEIA 2021），观众除了能近距离接触新款质谱LabMS 3000 ICP-MS外，还将收听到ICP-MS在半导体行业和传统行业中的完整解决方案，让观众领略莱伯泰科潜心打造国产ICP-MS品牌的实力和决心。

深圳华大基因股份有限公司（以下简称公司）控股公司武汉华大基因生物医学工程有限公司的飞行时间质谱检测系统于近日取得了湖北省药品监督管理局颁发的医疗器械注册证，具体情况如下：一、 获证产品的基本信息产品名称 飞行时间质谱检测系统型号规格 GBIMToF-1000注册人名称 武汉华大基因生物医学工程有限公司注册证编号 鄂械注准20222223888注册分类 II类有效期 2022年8月18日-2027年8月17日适用范围 采用基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱方法对临床分离出的细菌及真菌进行鉴定。二、获证产品的市场情况质谱检测技术因其高特异性、高灵敏度、一次可实现多种化合物同时检测的特点，逐渐成为精准医疗领域的重要检测技术。上述获证的飞行时间质谱检测系统GBIMToF-1000是基于基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)技术原理的产品，适用于对临床分离出的细菌及真菌进行鉴定，具有高灵敏度、高精度、检测时间短、应用范围广等特点。该产品的获证将进一步提升优化公司“检验仪器、试剂、自动化前处理设备、软件、技术服务”的全流程整体解决方案，从而为临床提供更便捷、更高效、更优质的检测产品和检测服务。三、对公司的影响及风险提示公司本次取得飞行时间质谱检测系统的医疗器械注册证，有利于丰富公司质谱检测产品线，提升公司国产化质谱平台临床应用的综合竞争力，对公司业务将产生积极影响。上述产品实际销售情况取决于市场实际需求及未来市场推广效果等因素的影响。公司目前尚无法预测其对公司未来业绩的影响，敬请投资者注意投资风险。

p & nbsp & nbsp & nbsp 一种主要用于基因检测、多肽指纹图谱鉴定、微生物鉴定等方面的clin—tof—i飞行时间质谱系统，日前获得“北京市新技术新产品（服务）证书”。该产品由北京毅新博创生物科技有限公司与国家医学分析仪器中心和301医院联合研发生产，可用于重大疾病恶性肿瘤、病毒感染性疾病肝炎、耐药性病原菌感染临床诊断和疗效评估的关键技术，应用于动植物转基因及食品安全、药物质控及耐药性分子机制、生物反恐快速检测等领域也具有重要价值和研究意义。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp 基于飞行时间质谱系统的耳聋突变基因检测遗传性耳聋，是掌控听觉系统功能的遗传物质导致的听力障碍。不仅影响患者本身，而且可以遗传给后代，犹如一个隐形杀手在人类的群体中代代相传。患有遗传性耳聋的患儿，其疾病的根源源于有基因缺陷的父母，是父母亲的基因传递给患儿，使其发病。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp 利用飞行时间质谱平台可检测4个基因中的20个突变位点，达到国内行业领先水平，对进一步精准定位疾病与准确用药起到了重要意义。通过产前筛查、新生儿筛查等方式对遗传性耳聋基因进行检测，可有效防控遗传性耳聋患儿的出生、延缓已出生聋儿听力下降，真正实现早期发现、早期诊断、早期干预。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp 同时，北京毅新博创基于飞行时间质谱系统的耳聋突变基因检测、无创产前rh血型快速鉴定、循环肿瘤dna检测、早期食管癌筛查这4个项目同样获得“北京市新技术新产品（服务）证书”。 /p

项目编号：HBZJ-2022N0930项目名称：飞行时间质谱检测系统预算金额：2550000最高限价（如有）：2550000采购需求：飞行时间质谱检测系统1套合同履行期限：合同签订生效后1个月内本项目不接受联合体投标。

项目概况聚焦离子束-电子束双束电镜与飞行时间二次离子质谱仪联用系统采购项目的潜在投标人应在常州润邦招标代理有限公司前台获取招标文件，并于2022年2月18日14点00分（北京时间）前递交投标文件。一、项目基本情况1.项目编号：常润公2022-0001号2.项目名称：聚焦离子束-电子束双束电镜与飞行时间二次离子质谱仪联用系统采购3.预算金额：人民币690万元4.最高限价：人民币690万元5.采购需求：本项目采购内容为聚焦离子束-电子束双束电镜与飞行时间二次离子质谱仪联用系统采购，包括设备及系统的采购、供货、安装、调试、测试、售后服务、质保、技术培训等，直至通过采购人验收。具体参数详见采购需求。序号设备名称数量单位1聚焦离子束-电子束双束电镜与飞行时间二次离子质谱仪联用系统1套7.合同履行期限：合同签订，免表办理好后6个月内完成供货、安装调试、经采购人验收合格并投入使用。8.本项目不接受联合体。9.本项目接受进口产品。二、申请人的资格要求1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定:(1)具有独立承担民事责任的能力；(2)具有良好的商业信誉和健全的财务会计制度；(3)具有履行合同所必需的设备和专业技术能力；(4)有依法缴纳税收和社会保障资金的良好记录；(5)参加政府采购活动前三年内，在经营活动中没有重大违法记录；(6)无其他法律、行政法规规定的禁止参与招投标或采购活动的行为，含下列情形：a.未被“信用中国”网站（www.creditchina.gov.cn）和 “中国政府采购网”网站（www.ccgp.gov.cn）列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人名单、政府采购严重失信行为记录名单；b.单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同投标人,不得参加同一合同项下的政府采购活动。2.落实政府采购政策需满足的资格要求：无。3.本项目的特定资格要求：本项目接受进口产品投标，投标人所投设备为进口产品的，应提供以下之一的证明材料：（1）投标人为所投设备的授权经销（代理）商，必须提供生产（制造）商或上级经销（代理）商授权供应商的授权书,并提供逐级经销（代理）商的营业执照复印件。（2）投标人为本项目的授权投标人，必须提供生产（制造）商或授权经销（代理）商对本次招标的项目或所投产品的授权书,并提供逐级经销（代理）商的营业执照复印件。三、获取招标文件时间：2022年1月28日至2022年2月9日17：00时（北京时间，法定节假日除外）地点：常州市飞龙东路108号-304室（翠园世家商业街三楼）方式：（投标人可采取以下任一种方式获取招标文件）（1）线上申领：投标人在规定的时间内将相关材料扫描PDF文档发至本公司邮箱“2406652663@qq.com”并按邮箱回复要求交纳费用后，招标文件以邮件形式发送至投标人邮箱。报名咨询电话：0519-81882063。（2）现场申领：至常州润邦招标代理有限公司前台领取。（3）投标人获取招标文件时应提供如下材料：①招标文件获取申请表（格式见公告附件1）②投标人为企业的，提供企业营业执照（三证合一复印件加盖公章）；投标人为事业单位的，提供事业单位法人证书（三证合一复印件加盖公章）；投标人为自然人的，提供自然人身份证明文件（复印件及签名）。售价：人民币伍佰元/份。招标文件售后一概不退，未获取招标文件的投标人不得参与本项目投标。四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点截止时间：2022年2月18日14点00分（北京时间）地 点：常州润邦招标代理有限公司开标室（一）五、公告期限自本公告发布之日起5个工作日。六、其他补充事宜1.本项目不组织现场踏勘。2.对招标文件需要进行澄清或有异议的投标人，均应在2022年2月10日12:00前按招标公告中的通讯地址，以书面形式（加盖公章）提交采购代理机构，否则视为无效澄清或异议。3.有关本次采购的事项若存在变动或修改，采购代理机构将通过补充或更正形式在相关网站上发布，因未能及时了解相关最新信息所引起的失误责任由投标人自负。4.费用缴纳账户信息如下（汇款请备注项目名称或编号）户名：常州润邦招标代理有限公司开户银行：江南农村商业银行龙虎塘支行账号：01080012010000003610财务电话（付款、开票咨询）：0519-81882063七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系1.采购人信息名称：常州大学地址：江苏省常州市武进区滆湖中路21号　联系方式：丁老师155012902882.采购代理机构信息名称：常州润邦招标代理有限公司地址：常州市飞龙东路108号-304室（翠园世家商业街三楼）联系方式：0519-818829933.项目联系方式项目联系人：周叶电话：0519-81882993网址：cg.czrbzb.com

3月24日，国际著名学术期刊《Nature Communications》以“Atomic-scale study clarifying the role of space-charge layers in a Li-ion-conducting solid electrolyte”为题发表了中国科学技术大学马骋教授的最新研究成果。马骋教授团队通过球差校正电镜的原子尺度观测，研究了空间电荷层对全固态锂电池中离子传输的影响，并发现这一现象的微观机理和过往几十年的认知截然不同。相比于目前的商业化锂离子电池，全固态锂电池具有更好的安全性和更大的能量密度提升空间。在这种电池中，空间电荷层可以产生于各种固-固界面附近；只有深入理解了该现象对离子传输的影响，才有可能有针对性的进行界面优化。在之前的文献报道中，研究者普遍认为空间电荷层对离子迁移的影响只由锂离子的浓度决定：锂离子浓度高则有利于离子迁移，而锂离子浓度低则不利于离子迁移。这一认知存在两个问题。首先，该理论所提及的锂离子浓度波动并未受到实验观测验证。其次，锂离子的浓度改变常常会引起晶格扭曲、相变、锂离子/空位比例变化等一系列同样能显著影响固体中离子传输的因素，因此整体离子传输效率不一定像文献中普遍认为的那样简单随锂离子浓度的升高而升高，而是可能存在很复杂的相互关系。为了透彻的理解空间电荷层对离子传输的实际影响，研究者需要对材料进行原子尺度的直接观测。马骋教授团队发挥了球差校正透射电镜具有原子级分辨率的优势，以Li0.33La0.56TiO3这一经典固态电解质的晶界作为研究对象，揭示了空间电荷层对其离子传输的影响。在文献报道中，研究者普遍认为该材料之所以会具有过大的晶界电阻，是因为空间电荷层在晶界附近形成了锂离子浓度极低的区域，从而限制了离子迁移效率。不同于这一认知，马骋教授团队通过球差校正电镜观测发现晶界附近的锂离子浓度反而高于材料中的平均水平，并且精准确定了这些多余锂离子在晶格中的位置。在此基础上，研究者结合理论计算和电化学测试，发现这种晶体结构能实现相当高效的离子传输，和文献中被普遍接受的假想截然相反。这一发现修正了研究者关于空间电荷层的认知，也为全固态电池的界面优化提供了指导法则。审稿人认为本工作“具有重大新意”（the novelty is substantial），并且认为“（本工作所揭示的）晶界附近细致的原子结构信息对于理解固态电解质的物理性质和性能是必不可少的”（The information on the detailed atomic structures near the grain boundary is essential for understanding the physical properties of the solid electrolyte and the performance）。本论文的第一作者为中国科学技术大学博士生古震琦，共同第一作者为中国科学技术大学博士后马家乐和博士生朱峰，通讯作者为中国科学技术大学马骋教授和李震宇教授。该工作得到了中国科学院先导科技专项培育项目、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学技术大学重要方向项目培育基金等项目的资助。图1 空间电荷层的锂离子浓度分布、晶体结构和离子迁移效率

近日，成都泰莱医学检验实验室有限公司的MetaDx-Ms飞行时间质谱系统于5月10日正式获得四川省药品监督管理局二类医疗器械注册证(注册证编号：川械注准 20232220165)，该产品基于基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）技术，对临床上血清样本中质量范围20～5500Da的化合物进行定性或定量检测。该技术目前常用于生物大分子分析，临床应用于微生物鉴定。在政策鼓励及行业大力推行之下，医疗器械注册人制度在行业被广泛认知和实施，涌现出许许多多注册人制度下以技术研发为主的初创型企业(委托方)，以及专注于医疗器械生产制造的生产企业(受托方) ，委托方与受托方构成了医疗器械注册人制度的两大主体。泰莱生物的MetaDx-Ms飞行时间质谱系统的受托生产企业为厦门元谱生物科技有限公司。笔者简单介绍下厦门元谱在MALDITOF领域的历史由来，厦门元谱的创始人为厦门大学仪器与电气系何坚教授，传承了厦门大学三十年的质谱研发经验。其在2012年创办了厦门质谱仪器仪表有限公司，在2015年成功研发完全自主知识产权的微生物质谱鉴定系统——microTyper MS。microTyper MS高通量微生物快速鉴定系统不仅具有完全自主产权的商品化基质辅助激光解析离子源-飞行时间质谱仪(MADLI-TOF MS)，而且有国内首家建立的完整中华细菌标准库。在2015年10月27日北京举行的国内分析测试行业影响力最大的展会“第十六届北京分析测试学术报告暨展览会(BCEIA2015)”上，MALDI-TOF MS荣获“2015 BCEIA金奖”。但是由于创业经验不足，最终，厦门质谱未能承载何坚教授最初的期愿，令人十分惋惜。（厦门质谱解散案回顾）但是有幸的是，对多年辛苦积累的厦门质谱所有知识产权，何坚教授仍然具有共享权。何坚教授又创办了厦门元谱生物科技有限公司。“元”即“初和始”，指初心不改和技术之源头的含义。关于泰莱生物成都泰莱医学检验实验室有限公司是深圳泰莱生物科技有限公司的控股子公司，依托国家生物医学材料工程技术研究中心，结合国内外大型医院及健康机构的数据和临床经验，泰莱生物聚焦于肿瘤领域，基于专有的生物多组学技术，为各类客户提供重大疾病的创新液体活检产品和服务。

Ebio Reader 3700 飞行时间质谱系统 （新冠病毒肺炎检测）北京东西分析仪器有限公司利用自主研发生产的Ebio Reader 3700 全自动飞行时间质谱系统（新冠病毒肺炎检测）借助创新的蛋白指纹图谱质谱技术，成功建立了新冠病毒（COVID-19）肺炎的蛋白指纹图谱。这是新冠病毒肺炎蛋白质谱图谱信息的首次记录，对新冠病毒肺炎诊断和检测迈入准确医疗的高度，具有决定性意义。检测时无需核酸提取及PCR步骤，能够准确区别冠状病毒肺炎患者和普通肺炎及流感患者。只需少量的血液样本，可以批量检测，每小时至少检测50个以上样本，平均72秒检测一个样品。仪器性能特点：* 准确 准确度高：克服核酸检测法假阴性率高的缺点，患者无需连续监测* 快速 检测速度快：可批量检测，每小时可检测50个样本以上* 安全 仅需血液采样，无需采集呼吸道标本（如咽拭子、肺泡灌洗液、肺组织活检标本）：避免传染，有效保护医护人员安全* 创新 创新建立血液样本中血清检测新冠病毒的蛋白指纹图谱质谱应用方法 可同时分析SARS,MERS，以及未来可能出现的冠状病毒的蛋白指纹图谱，建立相关病毒的指纹图谱数据库* 简单 血液样本处理简单，无需核酸提取及PCR等步骤* 灵敏 灵敏度高达amol/μL级：避免样本中病毒含量过低导致检测结果不准确检测步骤：1.采集血液2.取10μL血清与缓冲液混合后与蛋白芯片相结合，3.洗掉非特异性蛋白4.加处理基质，5.上机检测得到样本图谱6.结果报告创新点：1、技术先进性和创新性 应用自主研发的MALDI-TOF质谱平台，并借助创新的蛋白指纹图谱技术，建立的快速筛查COVID-19新冠病毒肺炎应用方案。与现有技术手段相比，这一技术具有以下先进性和创新性： 1)准确度高：克服了核酸检测法假阴性率高的问题，准确率高达90%以上； 2)速度快：可批量检测，每小时可检测50个样本以上； 3)灵敏度高：灵敏度高达amol/µ l级，病毒感染第一天即可检出，特别适合普查无症状感染人群标本； 4)安全性高：仅需血液采样，无需采集呼吸道标本（如咽拭子、肺泡灌洗液、肺组织活检标本），避免感染，采取双重灭活方式，同时保护医护人员和检测人员安全； 5)操作简单：血液样本处理简单，无需核酸提取和PCR扩增等步骤； 6)特异性高：采用蛋白芯片技术对血清样本进行分离纯化，捕捉到特异性蛋白，避免了样本中干扰物对检测结果的影响。 Ebio Reader 3700飞行时间质谱系统（新冠病毒肺炎检测）

2018 年，关于肿瘤免疫的那些事儿6 月：国内首款 PD-1 单克隆抗体药物获批，中国跨入肿瘤免疫时代10 月：诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯艾利森 (James Allison) 与日本科学家本庶佑 (Tasuku Honjo) ，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献12 月：国内首款国产 PD-1 单克隆抗体药物获批，开启肿瘤免疫治疗“亲民”时代肿瘤免疫治疗的火爆让单克隆抗体药物（下文简称单抗）的研究越来越受到关注，今天我们就来聊聊单抗的一大特性——电荷异质性。抗体是指能与相应抗原特异结合的具有免疫活性的球蛋白，而单抗是由单一 B 细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。同其它蛋白一样，单抗常常存在广泛的翻译后修饰和降解，如糖基化、碳端赖氨酸丢失、脱酰胺化、二硫键错配、糖化和氧化等。几乎这些所有的翻译后修饰都会直接或间接的引起单抗表面电荷的变化，这就是单抗的电荷异质性。电荷异质性影响单抗的体外及体内的活性、安全性、可行性和质量，在新药研发和生物类似药的开发中都非常重要。电荷异质性的检测通常采用基于电荷分离的技术手段，如离子交换色谱、毛细管等电聚焦（CIEF），以及成像毛细管等电聚焦（iCIEF）等。与主峰 (Main peak) 相比，这些变异体峰通常被称为酸性峰 (Acidic variants) 和碱性峰 (Basic variants) 。大部分的人源 IgGs 具有碱性的等电点，因此，阳离子交换色谱通常被用于分离。在主峰前面的峰通常称为酸性峰，因为其带有的正电荷较少，洗脱较快；在主峰后面的峰称为碱性峰。酸碱峰的鉴定采用离线收集鉴定或多维液相-质谱联机在线鉴定。图 1. 阳离子交换色谱分离酸碱峰示例图毛细管等电聚焦（CIEF）是电荷异质性表征的主要手段，但采用 CIEF 分离时收集馏分用于鉴定非常困难，所以 CIEF 通常用于监控电荷异质性而不能用于表征。质谱检测虽然广泛应用于单抗的表征，但是将 CIEF 和 MS 联机一直是非常大的挑战。质谱在线检测的缺失也限制了 CIEF 在蛋白电荷异质性的表征上的应用。将 CIEF 分离的高分辨特性和质谱的表征能力结合起来是电荷异质性表征迫切需要的技术。Agilent 7100 CE-QTOF 联机的特点无与伦比的毛细管分离的分辨率：甘油改性剂降低非 CIEF 电泳迁移和区带展宽两性电解质：兼顾电泳分辨率和质谱灵敏度质谱友好的阳极液和阴极液优化的鞘流液组成：有效的聚焦、迁移和电喷雾离子化纳流级别的鞘流液流速：基于电渗流技术的纳流鞘流液最大限度提高检测灵敏度优化的 CIEF 运行参数：进样量、电场强度、压力灵敏度高、抗污染的质谱：Agilent 6200 系列 TOF，6500 系列 Q-TOF图 2. Agilent 7100 CE-QTOF 联机图CIEF-MS 的方法可行性及卓越表现采用等电点标记物（pI markers）进行验证，等电点和迁移时间之间具有良好的线性相关性 (R^2=0.99)。此外，CIEF-MS 方法采集的四种单抗的电荷变异体分离的轮廓图也通过成像毛细管等电聚焦紫外方法比对验证一致。pI markers 的绝对迁移时间的相对标准偏差小于 5%（n=4）。贝伐单抗三次进样的相对迁移时间 RSD 小于 1%，绝对迁移时间小于 2.3%，峰面积的 RSD 小于 7%。并且，单抗的电荷变异体可通过质谱直接测得其分子量。CIEF-MS 采集的电荷变异体轮廓分布和 iCIEF-UV 检测具有高度的一致性。iCIEF-UV 通过全柱成像检测去除了等电聚焦后分析物迁移到检测器端的步骤，CIEF-MS 和 iCIEF-UV 检测结果的高度一致性证明了在线 CIEF-MS 分析单抗电荷变异体史无前例的高分辨率。除了高分辨率之外，该方法具有非常好的重现性。CIEF-MS 电荷异质性分析的应用实例大集结贝伐珠单抗的分析CIEF-MS 和 iCIEF-UV 分析得到的酸碱峰比例接近，分别为酸性峰: 主峰: 碱性峰= 23% : 72% : 5% 和 27% : 68% : 5%。除了 CE 的高分离度之外，质谱数据优异的原始谱图是实验分析制胜的关键，尤其是在鉴定跟主峰质量差别很小的变异体时，如在分析一个脱酰胺 (+1Da) 质量差时，一款性能优异的质谱是 CIEF-MS 分析的必备之选。贝伐珠单抗的主峰分子量为 149 202 Da，碱性峰 B1 和主峰之间的质量差为 +128 Da，和碳端赖氨酸 (+128 Da, +1K) 异质性匹配；碱性峰 B2 (?=-17Da) 和氮端焦谷氨酸环化修饰 (-17Da) 匹配；酸性峰 A1 (?= 1Da) 和脱酰胺修饰匹配。酸性峰 A1 和主峰只有 1 Da 的质量差别，虽然我们会担心质谱准确度因素带来的不确定性，但酸性峰的位置和正好 1 Da 的质量差让我们有理由相信酸性峰 A1 是脱酰胺的修饰峰。A2 峰的信号非常弱，可能是高糖基化修饰的峰。图 3. 贝伐珠单抗 CIEF-MS 分析结果图曲妥珠单抗的分析曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的电荷异质性分布的差异较大。iCIEF-UV 测得的低含量碱峰在CIEF-MS上未检出，同时其对酸峰的分离效果也优于 CIEF-MS 分离。质谱检测结果清晰的展示了酸性峰中四种主要的糖型变异体。曲妥珠单抗的主峰分子量为148 224 Da，酸性峰 A1 (?m = +1Da) 和酸性峰 A2 (?m = +2Da) 和脱酰胺修饰匹配，并且和 2D CZE-MS 的结果一致。图 4. 曲妥珠单抗 CIEF-MS 分析结果图英夫利昔单抗的分析英夫利昔单抗的三个电荷变异体峰在 CIEF-MS 上有良好的分离。解卷积结果显示两个碱峰为碳端赖氨酸变异体，碱性峰 B1 (?m = +258 Da) 和两个赖氨酸匹配；碱性峰 B2 (?m = +129 Da) 和一个赖氨酸匹配；酸性峰 A (?m = +5Da) 小的质量偏差显示其可能为脱酰胺的修饰。图 5. 英夫利昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗的分析西妥昔单抗是人鼠嵌合的 IgG-1 单抗，具有高度的微观不均一性，该特性主要源于高度复杂的糖基化修饰。西妥昔单抗重链的 Fab 和 Fc 上各有一个糖基化位点，同时有碳端赖氨酸的不完全剪切，这些高度的异质性会造成分离上的困难。采用 CIEF-MS 实现了八个电荷变异体的良好分离，不仅和 iCIEF-UV 的结果一致，同时也和文献报道一致。但是由于西妥昔单抗复杂的糖基化修饰，通过质谱获得的分子量信息不足以反应修饰的情况。图 6. 西妥昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗亚基水平的分析针对西妥昔单抗这类具有复杂异质性的抗体，通过 IdeS 酶切和 DTT 还原降低其复杂程度，更利于质谱检测。通过高分辨质谱检测，IdeS 酶切后的八个变异体峰及 IdeS 酶切同时 DTT 还原后得到的 11 个变异体都得以检测。研究发现，西妥昔单抗的电荷异质性主要源于 Fc 区末端赖氨酸的异质性、Fd’ 区 N-羟乙酰神经氨酸和可能存在的脱酰胺修饰。轻链上未发现有电荷异质性。图 7. 亚基水平 CIEF-MS 分析流程图安捷伦 CE-QTOF 解决方案不仅兼顾了毛细管电泳的高效分离，离子源接口的高灵敏度和高分离度，也实现了质谱的高灵敏高分辨检测。在完整蛋白分析的层次上增加亚基水平的解决方案，即使是具有高度复杂异质性的抗体分析也能轻松应对。访问安捷伦药典系列文章，了解更多信息。参考文献：1. 安捷伦应用文献 5994-0672EN2. Jun Dai,*,? Jared Lamp,? QiangweiXia,? and Yingru Zhang?, Capillary Isoelectric Focusing-Mass SpectrometryMethod for the Separation and Online characterization of Intact Monoclonal AntibodyCharge Variants. Anal Chem. 2018 Feb 6 90(3):2246-22543. Jun Dai, and Yingru Zhang, AMiddle-Up Approach with Online Capillary Isoelectric Focusing-Mass Spectrometryfor In-depth Characterization of Cetuximab Charge Heterogeneity. Anal. Chem.,2018, 90 (24), pp 14527–14534扫描下方二维码，关注“安捷伦视界”公众号，获取更多资讯。

项目编号：2051-224211040082/ 2022-0082-mg项目名称：单颗粒飞行时间质谱分析系统预算金额：320.0000000 万元（人民币）最高限价（如有）：320.0000000 万元（人民币）采购需求：序号/ No.货物名称Name of the goods数量/Quantity简要技术规格/Main Technical Data1单颗粒飞行时间质谱分析系统Single Particle Time-of-Flight Mass Spectrometry System11、 ICP-TOF-MS主机1套；2、预装软件的计算机工作站1台，显示器2台；如主机是进口设备，计算机工作站需与主机同时进口办理免税。3、冷却循环水装置 1套；4、单颗粒样品引入系统 合同履行期限：合同签订后至履行完成合同约定的全部工作本项目( 不接受 )联合体投标。