无菌隔离舱手套在线完整性检测仪

YYT 0681.11-2014 无菌医疗器械包装试验方法 第11部分：目力检测医用包装密封完整性

法国Serac公司刚刚向市场推出一种新型的RABS隔离装置，以优化牛奶和饮料在灭菌区或灭菌区周围进行无菌灌装的条件。采用该装置可以连续灌装生产72小时，中途不必进行清除污染的作业，从而在保证安全的情况下，提高了生产率。 与传统的隔离装置相比，该装置有三项重大改进： 　　一、单向流通 　　与传统的隔离装置不同的是，RABS装置并不是完全密闭的，而是一道由操作间正高压作用的空气力学屏障，它对无菌容器起保护作用。灌装的流通方向为垂直单向流通，流通速度可以控制，使空气可以连续地循环和更新。通过两种技术的联合使用，可以清除操作间里存在的颗粒物，预防来自外部的污染。 　　在避免了完全密闭的同时，持续的空气循环延长了无菌条件的时间，可以连续生产72小时，中间不必停工进行清除污染的作业。 　　二、屏障区 　　无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向流通的控制之下。屏障区就像处在操作间和车间其它地方之间的一个辅助的保护屏障，方便了机器的清洁和维护作业。 　　三、易于进入 　　机器的心脏区域——无菌操作问，在生产时只能通过在灌装机关键部位设的手套箱进入。但所有其它的部位如产品的处理工位和生产线进出点，都可以通过外部的门进入，进入的操作人员也不必穿无菌服装。屏障区所有的进出都有登记存储，以保证操作具有良好的跟踪性能。 　　这种新型的RABS隔离装置首先是为符合制药业的要求而设计的。Serac公司在设计该隔离装置时，参考了国际生产力促进协会（ISPE）为美国食品和药品管理局（FDA）确立的定义。该定义有7项标准： 　　①硬性隔壁，以在生产和操作人员之间形成物理的隔离。 　　②单向流通，ISO　5级标准。 　　③采用手套和自动装置，以避免灌装时人员进入。 　　④设备的传输系统应能避免使产品暴露在不洁净的环境当中。 　　⑤表面高度消毒处理。 　　⑥环境达到ISO　7级要求。 　　⑦干预极少，且需要在干预后进行清除污染的处理；门要上锁，并带有开锁登记系统；带有正压；环境符合1SO　5级要求。 　　法国Serac股份有限公司成立于1969年，是一家专门生产液体和半液体灌装和封装机械以及包装生产线的公司。该公司生产的设备用于食品、工业品、化学产品和卫生用品（香水、美容和药品）市场。

[align=center][size=20px][/size][/align]一、 修订重点内容—启动前准备1. 检查压缩空气是否符合要求(0.4~0.6Mpa)并打开阀门。[color=#ff0000]原因[/color][color=#ff0000]：压缩空气是无菌隔离器的动力系统，无菌隔离器的各种自动阀件开关需要压缩空气驱动。[/color]2. 打开右侧电控柜，将断路器全部合上，关上柜门，将电源置于ON。[color=#ff0000]原因[/color][color=#ff0000]：在开启压缩空气后开启电源避免仪器默认[/color][color=#ff0000]启动阀件因无[/color][color=#ff0000]压缩空气无法启动导致系统异常。[/color]3. 检查右侧触摸屏下方的储液瓶内是否有超过300ml的过氧化氢溶液，如果不足300mL，加至300mL以上，以满足单批次的满载灭菌，多批次（n）灭菌，按照300*n准备即可，需保证储液瓶内过氧化氢溶液在瓶内最长存放时间不长于一周，首次倒入时需要记录倒入时间及需全部更换日期。[color=#ff0000]原因：[/color][color=#ff0000]A[/color][color=#ff0000]联合灭菌时使用量接近[/color][color=#ff0000]200[/color][color=#ff0000]ml[/color][color=#ff0000]，且[/color][color=#ff0000]泵管无法[/color][color=#ff0000]完全插入底部，导致部分过氧化氢溶液无法全部被利用，安全期间定为[/color][color=#ff0000]300ml[/color][color=#ff0000]（其次隔离器内部参数要求称重感应器上储罐及液体重量不低于[/color][color=#ff0000]300g[/color][color=#ff0000]否则无法进入生物净化模式）；[/color][color=#ff0000]B[/color][color=#ff0000]过氧化氢本身暴露在空气中会分解，长时间暴露后浓度会下降进而影响灭菌效果，无菌隔离器要求使用的过氧化氢溶液浓度[/color][color=#ff0000]最好[/color][color=#ff0000]在[/color][color=#ff0000]2[/color][color=#ff0000]5[/color][color=#ff0000]%[/color][color=#ff0000]以上[/color][color=#ff0000]（个人拍脑袋写的，未确认具体数值）[/color][color=#ff0000]否则无法满足生物净化需要[/color][color=#ff0000]，目前我们使用[/color][color=#ff0000]30%[/color][color=#ff0000]过氧化氢，可以容许过氧化氢少量分解。参考验证时连续使用时间大于一周，故暂定可以使用一周。[/color]4. 检查隔离器内，确认无明显的液体残留。[color=#ff0000]原因：目前我方使用无菌隔离器灭菌方式为过氧化氢湿法灭菌，湿度对灭菌效果影响大。[/color]5. 悬浮粒子计数采样头、浮游菌采样头、集菌仪排水盘等可以湿热灭菌部件及器具使用前需进行湿热灭菌；[color=#ff0000]原因：过氧化氢无法充分接触的物品在进入前需要对其充分灭菌避免放入物品引入污染导致无菌环境被破坏。[/color]6. 进入隔离器的物品除经表面清洁消毒外需要恢复常温且保证表面无明显液体，因此进入隔离器的样品放入前复温到室温，尤其是冰箱出来的，必须复温，否则可能因过氧化氢冷凝而导致灭菌失败；含有冷凝水或者表面有水的样品必须擦拭干净表面的水；湿热灭菌后的样品必须保证表面干燥或烘干后才能进入隔离器。[color=#ff0000]解释：[/color][color=#ff0000]A[/color][color=#ff0000]进行表面清洁消毒减少物品可能负载保证灭菌效果；[/color][color=#ff0000] [/color][color=#ff0000] [/color][color=#ff0000] [/color][color=#ff0000] B[/color][color=#ff0000]低温可引起冷凝，目前我方使用无菌隔离器灭菌方式为过氧化氢湿法灭菌，湿度对灭菌效果影响大。[/color]7. 检查过滤器有无水储存，如果过滤器中有少量残水，先将底部的旋钮向右轻轻旋转至水完全排干净后向左旋转关紧，确认没有后打开设备总开关、气源，气柜元器件正常工作，打开触摸屏钥匙开关，触摸屏开启；如发现过滤器中有较多水时，应联系工程部更换囊式过滤器后方可开启设备。[color=#ff0000]原因：[/color][color=#ff0000]压缩空气作为驱动力外还会用于泄漏测试，其内部含水高会影响灭菌效果。[/color]8. 隔离器舱体内物品的装载（见5.4.7）是按照已验证的装载方式确定的，不得随意改变装载形式，如不一致需说明原因。[color=#ff0000]原因：灭菌装载不同会影响灭菌效果[/color][color=#ff0000]，改变灭菌装载需要充分的风险评估，必要时进行验证确认。[/color][color=#ff0000]。[/color]9. 确认手套检漏（见5.6）已通过，手套均已使用支架充分撑起。[color=#ff0000]原因：[/color][color=#ff0000]A[/color][color=#ff0000]不锈钢舱体无菌隔离器[/color][color=#ff0000]目前[/color][color=#ff0000]常见[/color][color=#ff0000]的[/color][color=#ff0000]可能的泄露来源是手套；[/color][color=#ff0000]B[/color][color=#ff0000]手套如折叠，折叠处因过氧化氢难以进入形成微冷凝导致灭菌不彻底。[/color]10. 确认操作舱与传递舱舱门均已关闭，关闭前确认舱门边缘洁净无异物，关闭时确认有压缩空气注入密封的声音。原因：[color=#ff0000]A[/color][color=#ff0000]舱门不关闭会导致启动机器时导致报警，打开机器后如开门需要打开允许开门；[/color][color=#ff0000]B[/color][color=#ff0000]舱门上的异物可能导致关门不严或造成舱门密封垫损坏；[/color][color=#ff0000]C[/color][color=#ff0000]压缩空气冲入方可使舱门关紧。[/color]11. 检查各阀门应处于关闭状态，特别是排液阀。[color=#ff0000]阀门开启会导致泄漏测试失败。[/color]二、 修订重点内容—使用过程中注意事项1.启动与生物净化过程• 仪器开机正常，账号登录正常；[color=#ff0000]此过程进行前需要完成启动前准备[/color][color=#ff0000]工作方可进行，开启后需预热[/color][color=#ff0000]15min[/color][color=#ff0000]以后方可进行泄漏操作，因为开机时会存在充气或反冲等动作，如直接进行泄漏测试可能会导致异常。[/color][color=#ff0000]如先开机同步进行启动前检查，需要确保开机前舱门关闭，选择允许开门方可进行开门。[/color]• 建立批次，建立后批次按钮显绿色；[color=#ff0000]不建立批次无法进行下一步[/color][color=#ff0000]泄漏测试及生物净化等[/color][color=#ff0000]操作。[/color]• 校秤：500g砝码回称结果在±1%的误差（495~505g）范围；[color=#ff0000]过氧化氢溶液是灭菌的关键因素，需要对其用量进行记录以便研究和用于异常调查等。[/color]• 配方下载：下载成功，配方参数与SOP规定参数一致；[color=#ff0000]此处不解释配方的重要性。如[/color][color=#ff0000]不[/color][color=#ff0000]下载配方会根据默认配方进行灭菌。[/color]• 泄漏测试：泄露测试通过；[color=#ff0000]隔离器如存在泄漏会导致过氧化氢泄露对人员存在危害也会影响灭菌效果，其次不利于无菌检查环境维持。[/color][color=#ff0000]泄漏测试时不要开关无菌检查室，无菌检查室压差会影响隔离器内部压差。[/color]• 提升过程需确认甭管内有过氧化氢溶液流过及其充满时间（目前充满泵管2分钟，到达压缩空气提升管3分钟）；[color=#ff0000]A[/color][color=#ff0000]泵管长时间使用会变形磨损进而导致过氧化氢溶液[/color][color=#ff0000]导入异常影响灭菌效果[/color][color=#ff0000]；[/color][color=#ff0000]B[/color][color=#ff0000]需要关注湿度的变化，湿度剧烈变化会导致灭菌异常；[/color][color=#ff0000]C[/color][color=#ff0000]需要提升结束进入维持阶段方可离开现场。[/color][color=#ff0000]D[/color][color=#ff0000]若屏幕显示过氧化氢未打入蒸发盘，首先观察电气柜[/color][color=#ff0000]透明泵管是否[/color][color=#ff0000]有过氧化氢在流动，若无过氧化氢流动则需对[/color][color=#ff0000]蠕动泵卡管[/color][color=#ff0000]进行紧固。[/color]• 通风完成： H2O2浓度小于1ppm；[color=#ff0000]首先[/color][color=#ff0000]考虑人员安全，其次[/color][color=#ff0000]过氧化氢残留可能导致假[/color][color=#ff0000]阴[/color][color=#ff0000]性。[/color]• 生物净化完成：净化完成，蜂鸣器提示，进入生产模式。[color=#ff0000]此时需确认高效压差，关注的是高效过滤器的状态。[/color][color=#ff0000]压差在大于初始压差[/color][color=#ff0000]1.5[/color][color=#ff0000]倍时需预警通知部门负责人主管，如超出初始压差的[/color][color=#ff0000]2[/color][color=#ff0000]倍需通知工程部更换高效过滤器[/color][color=#ff0000]。[/color]2.无菌检查前确认• 图谱确认：H2O2灭菌各个参数曲线无明显跳跃异常，与SOP典型图谱一致；[color=#ff0000]此处[/color][color=#ff0000]细节[/color][color=#ff0000]不解释[/color][color=#ff0000]，主要确认[/color][color=#ff0000]过氧化氢灭菌是否充分和过氧化氢是否有残留，特别关注[/color][color=#ff0000]湿度与过氧化氢浓度[/color][color=#ff0000]变化曲线[/color][color=#ff0000]。[/color]• 操作舱H2O2的最高浓度应不低于495ppm，不高于1000ppm； 传递舱过H2O2最高浓度应不低于650ppm，不高于1000ppm；[color=#ff0000]低于最低最高浓度可能影响灭菌效果（这个浓度来源于验证），不高于主要考虑包装材料对过氧化氢的阻隔作用（目前主要来源于培养基、[/color][color=#ff0000]集菌器[/color][color=#ff0000]等外包材研究数据）。[/color][color=#ff0000]过氧化氢残留可能导致[/color][color=#ff0000]假[/color][color=#ff0000]阴[/color][color=#ff0000]性[/color][color=#ff0000]（？）[/color][color=#ff0000]。[/color][color=#ff0000]过氧化氢灭菌不彻底会导致[/color][color=#ff0000]假阳[/color][color=#ff0000]性[/color][color=#ff0000]（？）[/color][color=#ff0000]。[/color]3、 使用完后注意事项• 使用结束后停止批次检查打印报表，报表需确认内容：[color=#ff0000]配方（确认参数正确），泄漏测试通过，维持时间与配方规定一致；灭菌曲线与验证时近似；[/color][color=#ff0000] [/color][color=#ff0000]报警确认（必要时说明原因或启动偏差）[/color][color=#ff0000]；[/color][color=#ff0000]洁净度监控确认（主要是粒子和风速）；日志确认（如果过程中存在异常必要时需要说明原因或启动偏差）；报表需要完整与实际一致[/color]。• 气源与总电源已关闭，打开舱门清场，将手套展开；[color=#ff0000]手套展开为延长手套使用寿命[/color][color=#ff0000]（个人理解）[/color][color=#ff0000]。[/color]• 打开H2O2存放处的挡板，把H2O2瓶从称重传感器上取下，盖好瓶盖。[color=#ff0000]原因参见过氧化氢溶液性质，过氧化氢溶液最好在阴凉条件下存放。[/color]• 天平归零，确认并保持天平清洁。• 取下采样头使用纯化水对舱体内部进行清洁。[color=#ff0000]厂家建议是非必要的情况下使用纯化水清洁，主要是隔离器内部的浓度、温度等传感器[/color][color=#ff0000]不[/color][color=#ff0000]耐受醇类消毒剂，手套遇醇类消毒剂也会加速老化[/color][color=#ff0000]。[/color][color=#ff0000]其他消毒剂残留可能导致假阴性，非必要不适用其他清洁剂。[/color]• 对内部不锈钢台面下方及腔体内外壁表面的区域进行彻底清洁。[color=#ff0000]舱体内部因过氧化氢灭菌微生物控制有保障，除了物品引入，设备外表面污染的影响是很大的，特别是手套内部等。[/color]4、 日常使用其他注意事项[align=left][font='arial']1.[/font][font='arial']打开传递舱和操作舱的玻璃门，检查屏幕上的压差数值，若为负值或大于[/font][font='arial']10[/font][font='arial']P[/font][font='arial']a[/font][font='arial']以上，则需打开隔离器顶部不锈钢挡板点击归零按钮，进行物理校准归零。[/font][font='arial'] [/font][font='arial'] [/font][font='arial'] [/font][font='arial'][color=#ff0000]此处未列入日常检查，主要是压差表是稳定的，每[/color][/font][font='arial'][color=#ff0000]周首次[/color][/font][font='arial'][color=#ff0000]使用检查。[/color][/font][font='arial'][color=#ff0000] [/color][/font][/align]2.无菌检查装载设计的考虑内容• 装载支架的选择，采用镂空等手段，注意有利于过氧化氢流通的同时考虑与样品的适配性；• 物品摆放除有利于过氧化氢流通（保留间隙等）外还要注意物品便于取用（结合无菌检查规划），尽可能一次性到位，不要使用时多次转移；• 悬挂物品外包装需要预先开孔；• 装载保证物品统一清洁消毒、统一灭菌；• 物品装载不可阻碍和影响各控制探头检测结果（如风速探头下有物品接近探头会影响风速监测结果等）；• 对于尖锐的物品进行处理或选择，避免其对手套造成影响；• 对于小物件，进行必要的设计，保证其使用简单便捷或进行替代（如止血钳夹头处理后代替塑料小夹子等），隔离器内较难实施高难度动作；• 对西林瓶等小体积检品配备载物架统一转移避免单独转移耗时等；• 注意舱门闭合时手套不会与物品相互挤压接触，舱内物品相互间不可挤压；• 存在过氧化氢滞留或影响过氧化氢的穿透的包装需要去掉或评估采取措施（如西林瓶的塑料小盖等）；• 结合过氧化氢灭菌的影响因素（湿度、布局、温度等）进行设计，必要时采取预防措施和改进（如湿热灭菌内部复杂器具等）。3.无菌检查过程注意事项• 隔离器内部不一定是无菌的（如样品含菌时），仍需遵从[color=#ff0000]无菌操作[/color]；• 因空间有限，使用过程不便打开且多次转移耗时，使用前规划好垃圾存放及使用后物品放置；• 因我方隔离器小，检验后无菌套筒按样品分挂在一个挂钩上；• 操作人员前面不可有物品悬置；• 每次实验注意表面微生物取样及其趋势分析，这有助于对无菌隔离器的使用状况进行监控。