合成毛流仪

一种新型钻石仿冒品在温州出现。12日13日，温州市质检院发出消费提醒，近3个月来，该院宝玉石检验站在日常检测中，检出5件合成碳化硅仿钻石戒指。这种合成碳化硅和钻石相似度很高，建议市民或珠宝商家到专业机构检测。 　　“合成碳化硅的市场价大约1克拉1万元，是正宗钻石的三分之一左右。”市质检院宝玉石检验站检验员说，合成碳化硅是种最新的仿钻石材料，其各项宝石学性质与天然钻石十分相近。 　　在辨别方面，市质检院宝玉石检验站检验员称，当前珠宝加工店基本上是用传统热导仪来区分是不是钻石，而这种合成碳化硅在传统热导仪下的反应跟钻石是一样的，应该改用一种新型热导仪。 　　温州市质检院宝玉石检验站检验员称，对于市民而言，如果懂得一些基本鉴别技能，可使用10倍放大镜来区别，这种放大镜在市场上可以买到，要点如下： 　　1、一般合成碳化硅内部常出现定向排列的针状包体，少数合成碳化硅可能针状包体不明显。 　　2、合成碳化硅可见明显的亭部刻面棱双影现象，钻石则没有。

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吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

合成生物学正在引领第三次生物技术革新，其作为底层技术将驱动多个领域的创新发展，包括医药、食品、农业、材料、环境甚至信息存储等。合成生物学是生物学工程化高度交叉的前沿学科研究域，包含几个不同的研究层次：认识生命、改造生命和创造生命；要想实现其终极目标，还需要在生命本质探索及相关技术的不断创新与应用上持续深入。我们将紧跟合成生物学领域的前沿研究进展，为大家系列解读该领域的最新科研成果。本期分享植物酶功能研究新方法，酶功能的深入认识将为下一步异源设计细胞工厂提供重要依据。研究成果来自中国科学院深圳先进技术研究院合成基因组学研究中心的赵乔研究员课题组在 Molecular Plant 上发表的题为“Glycosides-specific metabolomics combined with precursor isotopic labeling for characterizating plant glycosyltransferases”的研究论文[1]，为大家介绍一种特异针对糖基化合物的代谢组（glycosides-specific metabolomics，GSM）和同位素标记前体化合物示踪（precursor isotopic labeling，PIL）相结合的方法，可以高效、准确鉴定糖基转移酶（glycosyltransferases，GTs）在植物体内的产物，解析 GTs 在特定代谢通路中的作用。该方法极大缩小了目标化合物的范围，在糖基化合物定性、方法可靠性方面较传统生化手段或非靶向方法有较大提升，为植物糖基转移酶的功能解析提供了新手段。专家解读核心信息赵乔研究员中国科学院深圳先进技术研究院合成所合成基因组学研究中心主任。于美国俄亥俄州立大学植物系 Iris Meier 实验室取得博士学位后，在美国 Noble Foundation 美国科学院院士 Richard Dixon 实验室从事博士后研究。主要研究领域是植物天然产物的合成以及调控机制。已在该领域取得了一系列重要的成果，共发表 SCI 论文 30 余篇，累计他引 1500 次，其中第一或通讯作者的文章发表在包括 Molecular Plant、PNAS、Plant Cell 以及 Trends in Plant Science 等国际专业期刊上。“植物的次生代谢物种类繁多且修饰丰富，其中糖基化修饰在提供结构基础的同时也为其多样化的生物学功能发挥了重要作用。为了有效鉴定糖基化过程，需要使用高分辨质谱进行非靶向的特异性代谢组学研究，同时结合同位素标记来跟踪不同糖苷代谢物在突变体中的示踪结果以分析 UGTs 的功能，进而全面表征植物糖基化修饰的次级代谢物，为拓展天然化合物的高效生物合成提供依据。”酶功能研究及植物次级代谢产物鉴定的挑战植物中含有丰富的次级代谢产物，种类超过 40 万种。糖基化是一种常见的修饰方式，赋予化合物复杂且多样的结构，形成种类繁多的糖基化产物。糖基化修饰可以改变相应苷元的催化活性、溶解性、稳定性及其在细胞中的定位，在调节激素的稳态平衡，外源有害物质解毒，抵御生物和非生物胁迫中都发挥着重要的作用。同时，糖基化修饰可以改变天然产物的药理活性和生物利用率等性质，这些糖苷类化合物是天然药物的重要来源。植物 UGTs（UDP 糖基转移酶）以多基因家族的形式存在，它们能够利用不同的糖基供体，糖基化多种多样的植物小分子化合物。目前的研究多数集中在生化功能的确定上，UGTs 具有底物杂泛性和催化杂泛性，同一个 UGT 在体外可以催化结构不同的底物，且不同的 UGTs 可以识别同一种的底物。此外，由于植物体内的底物可得性和特殊且复杂多变的细胞环境，这些通过生化方法对 UGTs 活性、生理功能等的研究结果往往不能反映 UGTs 在植物体内的真实功能。GSM-PIL 方法实现对植物糖基化修饰次级代谢物的高效、准确鉴定非靶向特异性代谢组学（GSM）：基于内源碰撞诱导解离（ISCID）的中性质量丢失模式建立非靶向特异性代谢组学方法，以对糖基化修饰的次级代谢物进行针对性分析。该 GSM 方法可将受到 UDP 糖基转移酶（以 UGT72Es 为例）影响的代谢物范围从 1000 种缩小至 100 个。同位素标记前体化合物示踪（PIL，代谢流）：使用同位素标记的苯丙氨酸前体对 UGT72E 在特定的苯丙氨酸代谢通路中的作用进行示踪分析，可进一步将目标产物范围缩小到 22 个。图 1. GSM-PIL 方法解析 UGT72Es 在植物体内的功能GSM-PIL 方法的适用性及可靠性通过 GSM-PIL 方法，不但可以鉴定到已发表的两种木质素单体糖基化产物，还发现 UGT72E 家族参与植物苯丙烷通路中其他 15 种化合物的糖基修饰作用。进一步通过 UGT72Es 的体外酶活分析，植物内源基因过表达以及遗传互补等实验证实 UGT72Es 对这些化合物的糖基化作用，验证了 GSM-PIL 方法的可靠性。同时，该研究还发现了 UGT72Es 在植物体内对香豆素的糖基化作用，进而在植物碱性缺铁胁迫环境下发挥重要作用。最后，通过 UGT78D2 的功能解析，展示了 GSM-PIL 方法的普遍适用性。高分辨质谱结合数据高效提取软件协助 GSM-PIL 方法建立为了确保糖基化修饰的次级代谢物以及同位素示踪化合物的的高效检测，本研究采用安捷伦 6546 QTOF LCMS 系统进行数据采集；进一步结合 MassHunter、Profinder 数据处理软件对代谢组和同位素示踪数据进行有效提取和解析。图 2. 基于高分辨质谱的 GSM-PIL 方法建立 结 语 综上，基于液相-高分辨质谱的 GSM-PIL 方法可以高效解析 UGTs 在植物体内的功能。相对于传统一对一“钓鱼”式地探索 UGTs 功能，GSM-PIL 方法可以“捕鱼”式地一网打尽 UGTs 的产物，全面鉴定未知的底物或糖基化产物，解析 UGTs 在植物中未知的生理功能，揭示了植物中的糖基化网络比我们想象中更复杂。同时该方法可用于探索其他代谢途径，帮助人们进一步了解、进而利用植物合成途径，为拓展天然化合物的高效生物合成提供依据。参考文献：[1] Jie Wu, Wentao Zhu, Xiaotong Shan, Jinyue Liu, Lingling Zhao and Qiao Zhao. Glycosides-specific metabolomics combined with precursor isotopic labeling for characterizating plant glycosyltransferases. Molecular Plant 15, 1517-1532.

探索连续流技术，领略化学合成的未来！连续反应技术彻底改变了反应进行的方式，反应物连续不断被泵入反应器中进行混合和反应。产物在反应器末端被连续收集，确保了从原料到最终产品的无间断过程。这种方法在药品和精细化工行业等多个领域得到应用，包括光化学、电化学、低温锂化、高温高压、氢化、臭氧化、硝化和高能试剂等各种反应形式。 连续流反应器的益处：- 缩短工艺路径- 节能环保- 减少环境影响 高品质设备助力连续化学合成：奥豪斯大负载摇床为连续流反应器提供持续稳定的动能，大负载摇床具有较大的承载能力，最高可达68kg，可实现大负载应用和长期稳定性能。大负载圆周式摇床载重量大（16 kg-68 kg），超70个选件供客户选择，专为高处理量、复杂的应用而设计。模拟控制和数显控制两类产品均配置微处理控制器，在摇荡过程中不仅方便用户变速、确保升速至设定速度时样品的安全，而且摇荡动作始终一致、均匀。所有产品均含内置托盘和防滑橡胶垫。产品特点：&bull 摇荡系统可确保摇荡准确性与速度的控制性&bull 三偏心轴平衡驱动确保可靠运行和连续工作&bull 过载保护，不平衡检测和缓慢升速设计提供了安全保障利用奥豪斯大负载摇床，开拓药物研发新境界：对于从事药物连续化学合成研究的客户，奥豪斯大负载摇床搭配流动化学反应釜，打造出一套完整连续反应装置。这种组合在药品研发领域被广泛应用，展示了在药物连续化学合成中的创新潜力。探索高通量化学合成，加速新化合物的发现和开发：高通量化学合成是一种通过并行合成许多不同化合物来快速筛选和优化反应条件的方法。这种方法通常使用自动化设备和机器学习算法来快速评估成千上万种反应条件，以找到最优合成路线。高通量化学合成通常用于药物发现、材料科学和催化研究等领域，以加速新化合物的研发过程。通过高通量化学合成，研究人员可以同时合成和测试大量化合物，以寻找具有特定性质或活性的化合物，加速新药和新材料的研发。 奥豪斯大负载摇床可为高通量化学合成提供动能，确保反应物充分反应，从而提高合成效率。无论是用于药物研究、新材料探索还是化学生物学研究，奥豪斯大负载摇床均为高通量化学合成提供稳定可靠的支持。 奥豪斯集团成立于1907年，拥有遍布各地的营销、研发和生产基地。通过不断为各地用户提供优质的称量产品与完善的应用方案，奥豪斯产品已遍及环保、疾控、食药、教学科研、食品、新能源和制药工业等各种应用领域，赢得了广泛的认可与青睐。我们致力于提供符合各国安全、环境及质量体系的产品，涵盖电子天平、台秤、平台秤、案秤、摇床、台式离心机、加热磁力搅拌器、涡旋振荡器、干式金属浴、实验室升降台和电化学产品等。

2017年6月，由澳大利亚研究促进会（RFG）赞助支持，12家企业，3所高校，2个联合合作伙伴共同参与的“K-Project”CCFLOW-连续流合成工艺国际联合会正式成立，格拉茨大学教授Oliver Kappe任技术总监。Kappe教授专注研究连续流动工艺领域15年以上，不仅在国际顶级期刊发表多篇相关论文，而且在实际的工艺生产上也颇有经验。Chemtrix公司的流动微通道反应器在业内使用广泛，效果显著，受邀加入CCFLOW。 CCFLOW技术总监Oliver Kappe K-Project由学术合作伙伴格拉茨大学（UG）和格拉茨工业大学（TUG）药物工程研究中心（RCPE）执行，由项目合作伙伴支持，现已获得第一阶（2017.07-2021.06）为期4年的经费资助， 共4，700，000欧元。 K-Project的战略目标是将连续流动工艺及流动化学的理论知识产业化，遵循工艺简化，工艺强化，工艺集成化的三项基本原则，对现有药物活性成分（API）连续生产工艺进行创新性改造，实现简易放大生产。为了实现目标，CCFLOW实行 “产学合作”，注重专业化和多样化的技术创新研究，包括合成化学，化学工程，过程分析，过程动力学，模拟科学，分离科学，增材制造，工厂设计等，以保证对整个工艺链的关键参数进行严格把关。 CCFLOW 学术伙伴：格拉茨大学和格拉茨工业大学药物工程研究中心。CCFLOW项目合作伙伴[C1]: AntonParr（安东帕）, AstraZeneca（阿斯利康），Chemtrix，Eli Lilly（美国礼来制药），Lithoz(奥地利，3D打印及陶瓷增材制造公司)，Lonza，Microinnova，Patheon，Phyllon，Prozess Optimal, Thales Nano and UCB（加州大学伯利克分校）。CCFLOW联合伙伴:Janssen Pharmaceutica（杨森制药），Zaiput Flow Technologies。

一、引言含有二硫键的环肽代表了一类具有广泛生物功能的化合物，其功能范围从毒素到重要的激素。1二硫键有助于稳定肽的二级结构和构象，这有利于提高蛋白水解稳定性和目标亲和力。2由于它们具有潜在的治疗价值，对合成含二硫键桥连的环肽的兴趣稳步增长。通过使用正交保护的半胱氨酸氨基酸，如Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH和Fmoc-(S)-Cys(STmp)-OH（图1），可以制备含有二硫键的肽。Cys(Mmt)基团可以使用稀释的三氟乙酉夋(TFA)溶液选择性去保护，而Cys(STmp)基团则使用二硫苏糖醇(DTT)作为还原剂进行正交去保护。去保护后，使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)作为温和氧化剂，可以选择性氧化Cys巯基形成二硫键。3 在这里，我们报告了使用Liberty BlueTM微波肽合成器全自动合成良好纯度的含二硫键桥连的环肽。一个骨形态发生蛋白受体激活素样激酶3 (Alk3)的肽激动剂THR-1234，在3小时内完成合成，纯度为77%。最后，一种含有两个二硫键的锥蜗牛毒素肽（Conotoxin-SI）5在不到4小时内合成，纯度为67%。将微波能量应用于二硫键桥连肽的合成可以实现更高效的偶联，从而快速合成并达到高纯度（CarboMAXTM）。6图1. 左：Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH；右：Fmoc-(S)-Cys(STmp)-OH二、实验部分HE-SPPS材料和方法：所有肽都是在CEM Liberty Blue&trade 自动微波肽合成器上合成的，使用的是Rink Amide ProTide&trade LL树脂（0.19 mmol/g替换）或Cl-MPA ProTide&trade LL树脂（0.18 mmol/g替换）。使用DMF进行后去保护洗涤，然后采用DIC/Oxyma活化方法进行偶联。肽树脂在CEM Razor® 肽裂解系统上用TFA/TIS/H2O/DODT（92.5/2.5/2.5/2.5）裂解。肽在冷乙酉迷中沉淀，粗品在分析前进行冻干。 分析：粗肽在配备了Acquity UPLC BEH C8柱（1.7 μm, 2.1 x 100 mm）的Waters Acquity UPLC系统上进行分析，该系统装有PDA检测器。UPLC系统连接到Waters 2100单四级杆MS用于结构测定。峰分析是在Waters MassLynx软件上完成的。分离是通过（i）水中的0.05% TFA和（ii）乙腈中0.05% TFA的梯度洗脱进行的。三、结果和讨论A）合成THR-123，CYFDDSSNVLCKKYRS-CO2H选择THR-123（图2）来展示含有C端酸的单一二硫键桥连肽的合成。该肽在10 µ mol规模上使用Cl-MPA ProTide&trade LL树脂（0.18 mmol/g替换）进行合成。第一个氨基酸使用CEM之前报道的氯化物加载循环自动加载。所有其他氨基酸循环使用1分钟/90º C去保护和一次2分钟/90º C与DIC/Oxyma偶联（使用Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH用于C）。使用2% TFA的DCM溶液进行Cys(Mmt)的去保护。反应在室温下进行1分钟，重复五次。使用25 mM的NCS的DMF溶液实现二硫键的形成。反应在室温下进行15分钟。在Liberty Blue自动微波肽合成器上进行的THR-123的微波增强SPPS产生了77%纯度的目标肽（图3）。图2.THR-123图3. THR-123的UPLC色谱图B) 合成Conotoxin-SI，ICCNPACGPKYSC-NH2选择Conotoxin-SI（图4）来展示含有两个二硫键的环肽的合成。该肽在10 µ mol规模上使用Rink Amide ProTide&trade LL树脂（0.19 mmol/g替换）进行合成。所有氨基酸循环使用1分钟/90º C去保护和一次2分钟/90º C与DIC/Oxyma偶联（使用Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH用于C；使用Fmoc-(S)-Cys(STmp)-OH用于C）。使用2% TFA的DCM溶液进行Cys(Mmt)的去保护。反应在室温下进行1分钟，重复五次。使用25 mM的NCS的DMF溶液实现二硫键的形成。反应在室温下进行15分钟。使用5% DTT + 0.1 M NMM的DMF溶液进行Cys(STmp)的去保护。反应在室温下进行5分钟，重复三次。最后，使用25 mM NCS的DMF溶液形成第二个二硫键（室温下15分钟）。在Liberty Blue自动微波肽合成器上进行的Conotoxin-SI的微波增强SPPS产生了67%纯度的目标肽（图5）。图4.Conotoxin-S图5. Conotoxin-SI的UPLC色谱图四、结论采用全自动快速合成技术，我们成功高效地完成了含二硫键桥接的环肽的合成，并且实现了较高的纯度。借助CarboMAX&trade 6化学技术，偶联效率得到了显著提升，这不仅极大缩短了合成时间，还确保了产物的高纯度。例如，一个C端带有羧酸的环状二硫键桥接肽——THR-123，在短短不到3小时的时间内就被迅速合成出来，且纯度达到了77%。相比之下，传统的室温合成方法通常需要长达20小时来合成包含两个二硫键的Conotoxin-SI。3而利用微波增强的固相肽合成技术（SPPS），在不到4小时内就制备出了纯度为67%的相应肽。引用1 Góngora-Benítez, M. Tulla-Puche, J. Albericio, F. Chem. Rev. 2014, 114 (2), 901–926.2 Adessi, C. Soto, C. Curr. Med. Chem. 2002, 9 (9), 963–978.3 Postma, T. M. Albericio, F. Org. Lett. 2013, 15 (3), 616–619.4 Sugimoto, H. LeBleu, V. S. Bosukonda, D. Keck, P. Taduri, G. Bechtel, W. Okada, H. Carlson, W. Bey, P. Rusckowski, M. Tampe, B. Tampe, D. Kanasaki, K. Zeisberg, M. Kalluri, R. Kalluri, R. Nat. Med. 2012, 18 (3), 396–404.5 Azam, L. McIntosh, J. M. Acta Pharmacol. Sin. 2009, 30 (6), 771–783.6 CEM Application Note (AP0124) - “CarboMAX - Enhanced Peptide Coupling at Elevated Temperature.”

康宁连续流技术在氟化反应及含氟化学品合成中的应用线上分享会邀请函尊敬的客户您好：我们诚挚邀请您参加8月24日晚19:00-19:40举行的康宁连续流技术在氟化反应及含氟化学品合成中的应用线上分享会。含氟化学品的合成一般有直接氟化法和间接氟化（如氟交换）。使用氟气直接氟化属于强放热反应，放出大量的热可使反应物分子结构遭到破坏，在传统间歇釜中容易发生失控。连续流技术，由于微反应器具有超强换热效率，可以从源头提高本质安全水平，实现稳定连续化生产。 现阶段连续氟化反应、含氟化学品连续合成研究与工业化应用，已成为业内普遍关注的热点。 为了帮助行业客户及朋友能够深入了解连续流技术在含氟化学品研发和生产的整个流程的应用，特别推出此次分享会。8月24日晚7点伍博士与您相约线上!我们用心准备内容，本次分享会伍博士将和您讲解以下内容：连续流氟化工工艺研究进展使用连续流技术进行绿色氟化工艺开发的难点和解决方案光催化连续流氟化工艺应用含氟化学品工业化生产案例分享会议时间：8月24日晚上19:00-19:40报名方式：1.关注微信公众号“康宁反应器技术” 2.打开8月14日发布的文章《叮咚，请查收康AFR在七夕发给您的“氟”利邀约或通过本商铺联系方式咨询

可烯醇化酮的α-羟胺化反应一、以苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应以苯乙酮或苯丙酮为底物，在高效、多功能流动化学工艺平台进行了α-氯亚硝基衍生物原位制备、底物拔氢、α-羟胺化反应、硝酮中间体酸解、产物分析、液液分离、环戊酮骨架循环套用的整个流程（下图）。该连续流工艺平台实验室和放大规模反应单元采用的是康宁 LowFlow Reactor 和G1反应器，康宁反应器无缝放大的技术优势是该反应进一步扩大产能的保障。图7. 苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应连续流反应体系底物苯乙酮/苯丙酮与LiHMDS进入反应模组I在0℃、1 min停留时间条件下完成拔氢反应。反应液与发生器II中生成的 1-氯-1-亚硝基环戊烷进入反应模组II在0℃、1 min停留时间条件下发生亲电胺化反应。所得反应液中的硝酮中间体与盐酸进入反应模组III在60℃、1 min停留时间条件下发生酸解，原料转化率分别为70%（苯乙酮）和98%（苯丙酮），产物分离收率分别为62%（苯乙酮）和90%（苯丙酮）。表8. 产物收率随时间和温度变化曲线值得一提的是，在反应釜条件下，如果以一级酮（苯乙酮）为底物，即便将反应温度冷却至-78℃，反应生成的硝酮中间体还是更容易与原料烯醇负离子质子交换，进一步反应后只能得到46%的二胺化杂质。而在连续流工艺条件下，得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化学计量的精准控制，有助于得到目标产物，避免二胺化杂质的产生（下表）。对比典型的间歇釜反应条件（-78℃），在连续流工艺中，亲电胺化反应可以在更温和的反应温度（0℃）中进行，同时避免物料分解并在停留时间1分钟内达到几乎定量的转化。但不建议尝试高于0℃的反应条件以进一步减少停留时间，这可能会导致堵塞或物料的爆炸性分解。反应模块III的出料口集成了Zaiput高效液-液分离器在用来在线自动分离水相和有机相，水相中基本为纯的目标产物的盐酸盐，有机相中主要为环戊酮骨架。对有机相进一步处理以回收环戊酮，可转化为环戊酮肟，分离收率83%。环戊酮骨架的循环利用，使整个工艺更加绿色环保。Zaiput 液-液分离器是康宁在中国独家代理的在线分离仪器。是由MIT孵化出来的新型专利技术，可取代传统萃取技术。 二、扩展实验维持反应器设置不变，尝试了包括苯乙酮在内的22个底物，原料转化率和产物分离收率列于下表：实验结果讨论本通过独特、高效、可放大的连续流平台，可实现从可烯醇化酮和α-氯亚硝基化合物1a以高分离收率制备α-羟胺化酮化合物库。对高附加值的α-羟胺化酮中间体的生产可以实现工业化生产。分别以一级、二级和三级酮类化合物为原料制备了22个α-羟胺化酮化合物，为几种医药中间体 （包括世卫组织必需品和短缺药物）的生产开辟了道路。本项研究充分体现了连续流工艺的主要优点包括：高效的传热、传质系数，在线分析的集成、很少的占地面积等。反应平台保持了紧凑和高度集成的反应器设计（包括辅助设备在内小于2平方米）。连续流工艺条件下毒性和有潜在爆炸风险的化合物的原位制备和消耗使反应对环境的影响大大降低，对绿色合成技术延伸与拓展具有显著的参考意义！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

一组能够用于减少了实验室人员的体力劳动，解放了实验人员的时间的化学合成反应仪，近日由来亨公司研发成功，现已投放市场。该系列产品可达到的性能参数与国际先进同类产品一直，并且，我公司在此基础上，增加了自己的专利技术，使其可以在合成反应过程中密封并输入保护性气体，也可以在气体保护下的合成反应过程中向反应瓶内注入添加试剂并保持系统的密封性。为提高了实验效率做出了一份贡献。 平行化学合成反应仪，就是专门为组合化学平行合成法而专门设计的，本产品24个样品管可在相同条件下进行合成反应、回流萃取反应、惰性气体条 件反应、在位蒸馏浓缩反应。反应温度条件为从－10℃-＋150℃任意设定，控制精度为± 1℃。反应平台回旋震动功能：0-500转/分回旋震动，触摸按键随意调整转速。独立密封瓶盖设计，不会产生交叉污染，在密封状态下可向试管内添 加反应试剂。此外配合我公司自主研发的控制系统，会给科研工作者的实验工作带来极大的便利。 平行化学反应仪 化学合成反应仪有两种型号可供选择：L-760型为3 0 m l六单元化学合成反应仪，L-790型为120ml四单元化学合成反应仪，本系列化学合成反应仪每个单元均具有各自独立控温及搅拌的装置，其温控范围从 -10℃&mdash ＋160℃，控温精度可达± 1℃，根据化学合成反应的需要，通过仪器制冷模块的变化可以实现多位同时蒸发回流合成反应，回流效率可达99%。当 合成反应完成后L-760型的六个单元或L-790的四个单元均可以同时在位进行蒸馏浓缩，减少了实验的操作步骤，使多样品合成反应的实验变得轻松而简单。 六位个性化学反应仪 北京来亨科贸有限责任公司 公司地址： 北京市丰台区丰北路甲45号鼎恒中心6A 邮政编码： 100073 电话： 010-63815585，63843373，63847795 传真： 010-63815565 网站：http://www.laiheng.com

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

背景介绍近期，阿斯利康公司药物研发部门的Eleonora等人对抗肿瘤药AZD4635的合成工艺进行了优化，通过引入连续流氧化以及在线气液分离和在线监控技术，完成了该原料药的合成。连续流技术的引入，将工艺从传统的5步反应缩短为3步，总收率提高了4个百分点。其中亮点多多，请随小编一起了解一下他们的研究细节吧！现有的工艺合成AZD4635需要5步反应，虽然实现了6.5kgAPI的合成，但是该工艺步骤繁琐，且需要使用Pd、Ir等贵金属催化剂。图1. 3步合成新工艺与现有5步合成工艺对比新工艺只需三步即可得到最终产物。且使用价廉物美的氧气作为氧化剂，大大节省了原材料成本。氧气是一类十分清洁的氧化剂，廉价易得，且反应不产生副产物。然而，氧气也是一类助燃剂，在间歇釜条件下，极易因为静电或者局部过温，发生燃烧甚至爆炸等事故。所以化工行业有“宁做十个还原，不做一个氧化”的说法。连续流技术的应用，可以通过技术手段及时消除静电并精确控制温度，从而极大降低反应失控风险。具体研究内容一、反应条件初步探索作者先使用间歇釜对反应的溶剂、催化剂和碱等条件进行了探索。最终DMSO被选作溶剂，Cu(OAc)2被选作催化剂，进行后续研究。表1. 釜式反应条件测试实验二、连续流装置搭建连续流工艺流程图如下图所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)2作催化剂，以3ml/min的流速泵入连续流反应器（长度90mm，内径9.5ml，持液体积3ml）。反应物氧气通过质量流量计后，以约20ml/min的流速进入反应器，在120℃左右的温度下反应，物料经背压阀（压力设定35bar）流出后，经过Zaiput分离器完成气液分离，液体物料流过原位红外流通池后，进入收集罐。表2. 连续流工艺条件优化作者在反应出口设置了Zaiput分离器，将未反应的氧气与原料进行在线分离，并以1L/min的流速的氮气对剩余氧气进行稀释（使尾气中氧气的含量在2%以下），确保尾气的安全。【编者】Zaiput分离器，主要原理为两相不互溶的流体在多孔分离膜的表面张力差不同。本实验中氧气和反应后有机混合溶液形成两相不相容的混合流体，通过Zaiput将氧气分离出来。这样可以减少由于流通池中的氧气气泡而产生的背景噪声，提高在线原位红外测试结果的稳定性和准确性。康宁在大中华区独家代理的MIT 孵化的Zaiput连续分离器，不仅用于气液相的分离，在液液相连续分离中也有着广泛的应用。与康宁微通道反应器相配套，Zaiput分离器产品覆盖实验室小试到千吨级工业化生产。感兴趣的朋友，可拨打下方400电话，联系我们。红外光谱图中，化合物3和4分别在1689cm-1和1675 cm-1，1693 cm-1有不同的吸收峰，所以反应过程中可以用原位红外光谱（Mettle-Toledo React IR 15）进行在线分析，对反应过程进行在线监控。三、连续流工艺优化在连续流装置上，作者对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了快速优化，并通过红外和HPLC等对反应过程进行检测。最后选择20倍体积的DMSO作溶剂， Cu(OAc)2用量5mol%，原料流速3ml/min，氧气流速20ml/min（约3当量），在120℃条件下，连续反应，表观停留时间约52s，获得了85%分离收率。作者用70g化合物3为原料，连续运行约7小时，未发生任何固体堵塞。所收集的反应混合液加入等体积的水析出固体，浆液过滤后干燥后获得黄色固体化合物4（分离收率85%）。化合物4经过缩合反应后，获得原料药AZD4635.研究结果通过使用连续流反应器进行连续氧化，缩短了AZD4635的合成路线，总收率提高4个百分点；使用连续流反应器对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了优化，最终获得了最优的反应条件；三步反应全连续，在线分离和检测，极大地提高了过程效率；连续氧化反应工艺以70g化合物3为原料，连续反应7小时，未发生堵塞，并最终以85%的分离收率获得目标化合物4；解决了传统间歇釜工艺的安全性问题，工艺简单、原子经济性好，绿色环保。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053编者语该工艺是典型的气液非均相反应，这一类反应在微通道反应器上，尤其是康宁微通道反应器上，具有很高的可行性。由于康宁反应器可以实现从实验室到生产的无缝放大，可以快速实现该类工艺的规模化生产。康宁在氧气氧化反应中，已经有积累了10多年的工业化经验。如果您有空气氧化、氧气氧化或其他氧化反应，欢迎和康宁团队进行交流。康宁代理的Zaiput连续分离器和NMR在线检测设备，可以帮助您实现多步连续反应的全连续。

双-（4-N,N-二甲基氨基苯基）甲烷(bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl) methane，简称MBDA)，是合成重要精细化工产品米氏酮的前体化合物，也是合成碱性荧光黄GR与热敏、压敏染料结晶紫内酯(crystal violet lactone，简称CVL)的重要中间体。近年来，双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷在制备高纯金属有机化合物和 N-异硫氰酸酯的催化合成中也有广泛应用[2-4]。本文将介绍江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心廖维林教授团队的连续流技术研究成果：以 N，N-二甲基苯胺和甲醛为原料，对氨基苯磺酸为催化剂在康宁微反应器中连续合成MBDA[1]。研究结果表明与传统间歇釜式合成工艺相比，连续流工艺实现了该合成反应的连续稳定进行，大大缩短了反应时间，适合工业化生产。MBDA的合成方法主要有二苯甲烷二胺甲基化法[5]和N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法[6]。迄今为止，后者是工业生产双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷的常用路线。该路线是在酸性催化剂的催化下完成的，主要的酸性催化剂有硫酸、盐酸、对氨基苯磺酸、酸性树脂、甲酸等。但是N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法传统釜式工艺需要较长的反应时间，且工业生产目前还是批次操作，产品质量和收率稳定性受到影响。而康宁微通道反应器高效传质和传热且无放大效应可以直接将实验室工艺放大到和工业化生产。所以该研究尝试将釜式工艺转为连续流工艺！ MBDA的合成研究过程一、传统的间歇釜式合成实验为了对连续流反应工艺的反应条件和产物进行对比，研究者首先在实验室条件下参照文献[2]最佳反应条件(反应温度75℃，反应时间6h，N,N-二甲基苯胺、甲醛和对氨基苯磺酸的摩尔比为2:1.5:0.1) 进行了釜式反应实验。结果反应产物收率为 95.13% ，HPLC 纯度为 97.4% 。二、连续合成实验研究研究者选用康宁G1玻璃微通道反应器进行连续合成，经过G1反应后出来的物料直接流入冰水经过静置、过滤、醇重结晶，真空干燥后得到白色片状晶体，计算收率，测定其HPLC 纯度。研究者分别对停留时间、反应温度、物料比和催化剂用量进行了反应条件的优化：根据优化实验得到的最佳工艺参数:反应温度为120 ℃ ，N，N-二甲基苯胺进料速度为 30.67 mLmin-1 ，37% 甲醛进料速度为 10.9 mLmin-1，保持停留时间为 90 s，n( 甲醛) : n( N，N-二甲基苯胺) =0.6: 1.0，催化剂的用量 3%（相对于甲醛的摩尔比例） 。反应器连续运行 30 min，后处理，得到 877.8g 白色片状双-( 4- N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷晶体，反应收率为95.2% ，产物 HPLC纯度为 98.2% 。三、结果讨论 MBDA的合成反应从间歇式转化为更高效、安全的连续过程是可行的； 康宁反应器高效传质、传热特性有助于部分慢反应提高反应速度实现快速合成，应用到工业化生产可以提高生产效率和效益； 康宁反应器无缝放大技术优势使该反应工艺可以快速放大到工业化生产。 参考文献[1]芮培欣，廖维林，郭晓红等．一种微通道反应器中连续制备双-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的方法 [J]. 江西师范大学学报(自然科学版)，2020，44 ( 2) : 175- 177．[2]王帅，钟宏，唐联兴等．双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的合成[J]tt精细化工中间体，2004，34 ( 4 ) : 26- 27．[3]Sharmistha Dutta Choudhury, Samita Basu. Caging of phenazine by 4, 4' -bis(dimethylamino) diphenylmethane: a comparative study with phenazine-N, N-dimethylaniline Chemical PhysicsLetters, 2004, 383(5/6):33- 536.[4]安华． 我国MO源发展状况 [J]. 低温与特气，1999(4):1-6．[5]邱泽刚，王军威，亢茂青等． 4，4' -二苯甲烷二胺与碳酸二甲酯甲基化反应合成4，4' -双( 二甲氨基) 二苯甲烷 ［J］． 精细化工，2008，25( 8) : 821-824．[6]苏广武，李梅香，罗先金． 高纯度 4，4' -N，N' -二甲氨基二苯甲烷的合成 [J]. 染料工业，2000，37( 5) : 19-20．

近年来由于核酸修饰和递送载体的突破，带来了变革性疗法的创新浪潮，其中被认为是继小分子药物、抗体药物之后第三代创新药物核酸药物迎来了爆发式增长，其优势在于广泛的可成药靶点、特异性强、安全性高、效果持久、开发成功率高和制造成本低等。寡核苷酸药物，即小核酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括 RNAi 药物和 ASO 药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前小核酸药物大多通过亚磷酰胺三酯合成法进行合成。化学合成按照3'-5'的方向进行。常用的固相载体为可控微孔玻璃珠（CPG）或者聚苯乙烯微珠（PS beads），固相载体通过linker与初始核苷酸核糖的3'-OH共价结合，而核糖的2'-OH用诸如叔丁基二甲基硅基(TBDMS)的保护试剂进行保护，或是核糖的2端有甲氧基、F代、甲氧乙基等修饰，5'-OH则用双甲氧基三苯甲基（DMT）保护。此外，由于腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶存在伯氨基团，也需要用酰基试剂（例如苯甲酰基）进行保护。固相合成每个循环主要包括四个步骤：脱保护、偶联、氧化和加帽。第一步 脱保护（Detritylation）使用溶解在二氯甲烷/甲苯中的二氯乙酸（DCA）或三氯乙酸（TCA）移除核糖5端的DMT基团，暴露5'-OH，以供下一步偶联。脱保护时间取决于流速和柱子尺寸，反应时间不够/脱保护剂酸性太弱会产生n-1杂质（与完整长度为n的寡核苷酸相比仅相差一个核苷酸）；反应时间太长/脱保护剂酸性太强则导致序列中脱嘌呤的产生。反应完成后，用乙腈洗涤去除残留的脱保护剂，此步骤中乙腈含水量一般小于20ppm，乙腈需要使用较高流速去冲洗合成柱，脱保护试剂冲洗不干净导致n+杂质的产生。第二步 偶联（Coupling）合成目标的原料，亚磷酰胺保护核苷酸单体，与活化剂四氮唑混合，得到核苷亚磷酸活化中间体，它的3端被活化，5端羟基仍然被DMT保护，与溶液中游离的5端羟基发生偶联反应。为了保证较高的总产率，每个循环中都需要有较高的偶联效率。n-1杂质是偶联中最常见的杂质，它们是偶联效率低于100%的结果。与FLP相比，更高分子量的杂质（例如n+1）也存在于偶联步骤中，n+杂质的形成归因于活化剂四氮唑的弱酸性能移除一部分亚磷酰胺溶液中的DMT基团。第三步 氧化（Oxidation）偶联反应后新加上的核苷酸通过亚磷酯键（三价磷）与固相载体上的寡核苷酸链相连。亚磷酯键不稳定，易被酸、碱水解，在下一个循环的脱保护酸性环境中不稳定，因此需要被氧化成稳定的五价的磷。磷酸二酯键中的2-氰乙基保护基团可以使其在后续合成中更稳定。常用碘溶液将亚磷酰转化为磷酸三酯，得到稳定的寡核苷酸。此外通过将一个硫原子转移到P（三价）上也可以将其转化为P（五价），从而形成硫代磷酸酯键。氧化剂与固相载体的接触时间通常为1-4分钟。第四步 加帽（Capping）由于不可能达到100%的偶联效率，仍存在脱保护后没有反应的5'-OH活性基团（一般少于2%），如果不加处理，那这些基团在下一个循环中仍能发生偶联，产生n-1杂质。通常使用两种试剂（通常使用醋酸酐和N-甲基咪唑的混合液作为加帽试剂）来酰化5'-OH。经过以上四个步骤，一个核苷酸碱基被连接到固相载体的核苷酸上，再以酸脱去它的5'-羟基上的保护基团DMT，重复以上步骤，直到所有要求合成的碱基被接上去。核酸合成系统就是将上述一系列化学合成过程进行自动化，精准化可控制的设备。仪器主要由柱塞系统泵、试剂阀、单体阀、试剂循环阀、紫外检测器、电导率、惰性气体控制盒、压力监测器、合成柱及软件控制系统等多个部分组成。大规模寡核苷酸合成系统采用流穿合成技术，泵精度高，规模广泛，滞留体积低，适用于不同规模和类型的寡核苷酸。其以灵活简便的方式创建和转移方法，为工艺开发和优化提供支持，同时系统先进的数据处理能力和分析工具可高效监测和控制合成。英赛斯大规模核酸合成系统

什么是平行合成？平行合成，一种在化学研究中同时进行多项实验的方法，显著节约了时间并提高了化合物筛选的效率。这一技术在加速新化合物发现的过程中扮演着关键角色，并被广泛应用于筛选更优化的工艺条件。在制药行业，平行合成技术是发现和开发潜在候选药物的重要工具。它能同时合成多种化学结构的化合物库，为筛选具有潜在生物活性的化合物提供了便利。 平行合成的应用范围涵盖了从线索生成、线索优化到筛选最佳反应条件等多个不同规模的过程。它使得研究人员在放大生产与开发过程中，能更深入地理解反应因素（如溶剂系统、最佳温度与浓度、正确的试剂选择、反应时间以及催化剂的选择）对结果的影响，从而加速了工艺的优化。英诺德 INNOTEG EasySyn-12平行合成仪在这一前沿领域，德祥旗下自研品牌英诺德INNOTEG推出了EasySyn-12平行合成仪。作为一款高效、节省时间和劳力的化学反应工作站，该仪器具有以下特点： 多点位反应：最高支持12个反应位点，反应体积从1ml至20ml，适应不同规模的实验需求；强力搅拌功能：搅拌速度50-2000转，保证实验中混合均匀；快速加热：能快速加热至220&ring C，为实验提供必要的温控环境；用户友好操作：快速设置，易于使用，降低操作难度；清晰观察口：方便实验过程中监控管内内容物；可拆卸水冷回流系统：有效控制实验温度；惰性气体环境下操作：适用于敏感反应；耐化学性涂层：含氟聚合物涂层，具有耐化学性和易清洁性；特殊设计的PTFE盖帽：具有1/4“快速螺纹”，可快速且轻松地连接到玻璃管上；方便的可拆卸设计：所有反应管都可同时拆卸，便于快速后合成冷却。英诺德INNOTEG EasySyn-12平行合成仪能在高度一致的反应条件下，同时对多个反应容器进行加热、搅拌和冷凝回流。此外，它还能在惰性环境中进行反应，具有多功能性、高效率和使用方便等特点。该仪器适用于化学、药物科学、新材料开发、生物科学、环境科学以及检验检疫等多个研究领域。 通过EasySyn-12平行合成仪，科研人员能够更高效地进行实验，加速从实验室到市场的过程，这对于科研进展和新药物的开发具有重大意义。如果你对上述产品感兴趣，欢迎随时联系德祥科技/英诺德INNOTEG，可拨打热线400-006-9696或在线留言咨询英诺德INNOTEG英诺德INNOTEG是德祥集团旗下自主研发品牌，专业从事科学仪器设备研发生产的高科技企业，是集实验室设备研发生产、方法开发、实验室仪器销售和技术服务为一体的专业厂家。多年以来，英诺德INNOTEG致力于研发高效的实验室创新设备。公司十分重视技术的研究和储备，一直保持高比例研发投入，创建了一支由博士、硕士和行业专家等构成的经验丰富，技术精湛的研发团队，在仪器分析技术领域开展了颇有成效的研究开发工作。此外，英诺德还与各大科研院所、高校合作，积极推进科技成果项目的产业化。英诺德INNOTEG凭借强大的研发能力，注重前瞻性技术研发，已推出多款科学仪器设备及实验室耗材产品。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

稀土材料在生物医学和高科技领域发挥着不可替代的作用。然而，典型的稀土元素开采和提取方法往往因涉及危险化学品而导致严重的环境问题和资源浪费。尽管生物采矿展示了优雅的替代方案，但由于提取金属的微生物和清除稀土的大分子工具不足，可持续地分离和回收自然界中的稀土仍然面临巨大挑战。为了直接从稀土矿石中获得高性能的稀土材料，需要开发新一代生物合成策略来高效地制备稀土元素(REEs)。在此, 清华大学刘凯研究员、张洪杰院士团队建立了一种微生物合成体系实现了高纯稀土产品的主动生物合成。此外，通过与结构工程蛋白生物偶联的亲和柱，获得了良好的Eu/Lu和Dy/La分离，纯度分别为99.9%(Eu)、97.1%(La)和92.7%(Dy)。更重要的是，原位一锅法合成的稀土依赖的甲醇脱氢酶得到了很好的治理，并独占地吸附了稀土尾矿中的La、Ce、Pr和Nd，具有先进的生物催化作用，具有高附加值的应用前景。因此，开发的新型生物合成平台提供了一个有洞察力的路线图，以扩大生物铸造方面的底盘工程范围，并生产与稀土相关的有价值的生物制品。该研究以题为“The Construction of Microbial Synthesis System for Rare Earth Enrichment and Material Applications”的论文发表在《Advanced Materials》上。在这里，成功地筛选和收集了126株新型稀土吸附菌株，作为轻、中、重稀土的微生物合成系统，实现了高纯度稀土生物产品的制备。新型稀土亲和生物材料通过结构蛋白DLanM的生物偶联，实现了Eu/Lu和Dy/La的良好分离，分别得到99.9%的Eu、97.1%的La和92.7%的Dy。最重要的是，生物工程MDHs可以作为La、Ce、Pr和Nd的选择性吸附剂，显示出在稀土产品中的先进应用。因此，这些生物合成策略为稀土研究建立了一个新的范式，并将促进稀土的高价值应用。图1. 稀土微生物分离筛选及稀土生物材料高值化利用 有效吸附和生物合成稀土的菌株筛选 为了获得能特异吸附稀土进行生物合成的微生物，从所有采集的样品中通过富集培养和鉴定方法分离出126株细菌(命名为清华稀土微生物，TR-1至TR-126)。将获得的菌株的16S rRNA序列与GenBank上的已知序列进行比较分析。结果表明，稀土尾矿场及原矿伴生区中假单胞菌为优势种。假单胞菌属，如铜绿假单胞菌、恶臭假单胞菌、荧光假单胞菌和斯图策尔假单胞菌都能在其微环境中合成无机纳米颗粒。因此，选择收集的菌株(即TR-21、TR-22、TR-27和TR-54)来测试它们对稀土的吸附能力。电感耦合等离子体发射光谱分析结果表明，TR-21对14种稀土元素的吸附能力最强。TR-21对Sm(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)和Tb(Ⅲ)具有较高的吸附容量，但对La(Ⅲ)的吸附能力最弱。用Tb(III)、Dy(III)和Ho(III)在细胞外矿化的稀土盐都是细小的线性形状，长度约为100 nm，并在细胞外使用Er(III)、Tm(III)、Yb(III)和Lu(III)形成层状或水凝胶状的生物合成。在HRTEM下没有观察到该生物合成的明显晶格结构。用高分辨电子能谱对所有从TR-21矿化的纳米线、细丝和片状/水凝胶稀土矿物进行了元素分析，结果表明，矿化产物区含有稀土元素(Ⅲ)、磷、氧和碳。这进一步表明，稀土(III)与PO43−结合后，以矿物相的形式与细菌表面的PO43−共存，即合成的稀土盐为REEPO4。此外，该菌株不仅可以通过表面吸附回收稀土元素，还可以在细胞表面以一锅法原位合成稀土磷酸盐。与这些配合物的化学合成方法相比，微生物原位合成稀土磷酸盐不仅可以减少对环境的污染，而且具有较高的成本效益。稀土磷酸盐具有良好的化学稳定性和热稳定性，被广泛应用于发光材料的制备。当稀土离子浓度较低时，稀土元素主要与细菌细胞壁上的磷酸基团结合。随着时间的推移，生物矿化晶体的数量增加，使稀土以纳米线或片状晶体的形式沉积在细胞表面。当TR-21不与稀土元素相互作用时，细菌细胞呈椭圆形，表面光滑。TR-21对稀土的生物合成发生在细菌细胞的外部。微生物合成稀土磷酸盐后，可通过三种方法回收稀土盐。首先，稀土氧化物可以通过燃烧回收。其次，微生物细胞可以通过细胞超声裂解，稀土磷酸盐可以通过离心法回收。第三，稀土磷酸盐可以通过加入海藻糖降解胞外多糖来回收，从而使稀土磷酸盐解离，然后通过离心法回收。图2.有效吸附和生物合成稀土的菌株筛选 熔融DLanM器件的吸附容量和选择性测试 受LanM的启发，设计了一种新型的含有两个拷贝的LanM的新型嵌合蛋白DLanM。由于DLanM有8个EF-Hand，它不仅可以结合更多的稀土元素，而且对稀土具有高选择性，超快的吸附速度，稳定的吸附能力，对非稀土阳离子没有吸附能力。这使得DLanM成为一种很有前途的回收和分离稀土的生物分子。上述优点使其成为高稀土亲和力功能材料的理想候选者。为了促进转化为具有流动形式的稀土回收能力的产品，我们使用氨基的点击化学将DLanM偶联到修饰的琼脂糖凝胶微球上。在25℃下反应16 h后，DLanM的负载率约为83.3%，蛋白密度为0.678±0.004 μmolDLanM/mL琼脂糖凝胶。DLanM偶联材料具有显著的稀土亲和力。特别是，生物共轭色谱柱可以重复使用几十次，对稀土元素的回收表现出很好的性能。用混合溶液测试了DLanM基柱对稀土元素和其他金属元素的选择性。Eu和Dy可以通过DLanM柱和两步解吸的单一吸附过程从Lu和La中分离出来，从而证明了稀土之间分离的可能性。总之，固定化DLanM材料从广泛的金属离子杂质中选择性地富集稀土的功效，甚至到在稀土中分离特定的离子对。这种改进的选择性代表了现有生物吸附方法的替代使用胶囊细胞或聚合物纳米凝胶。图3.熔融DLanM器件的吸附容量和选择性测试 生物合成工具对稀土尾矿的高效利用 TR-21对稀土具有吸附和生物合成作用，对稀土尾矿中的稀土具有浸出和溶解作用。稀土尾矿中金属元素的形态和含量分析表明，稀土含量较低，使其难以恢复和分离。用离子交换法从低浓度尾矿中提取稀土成本高，而用氯化钠、硫酸铵、氯化铵、硫酸镁作浸出剂，对环境有害。相比之下，TR-21的生物浸出过程相对简单，不会产生二次污染。该方法具有环境友好、经济高效等优点，可作为尾矿中稀土有效浸出回收的一种新方法。甲醇脱氢酶(MDH)是AM1菌株甲醇代谢的关键和必需的酶。最近的研究表明，AM1菌株具有以稀土为辅因子的XoxF型MDH。XoxF型MDH的催化机理除依赖于其辅因子外，还与稀土元素的结合有关。AM1菌株不仅能从稀土尾矿中浸出稀土离子，还能从稀土尾矿中提取稀土离子，也可利用尾矿中的部分稀土进行生物合成，XoxF型MDH可以作为稀土的选择性吸附剂来提纯和分离稀土。图4.生物合成工具对稀土尾矿的高效利用【小结】该研究提出了一种新型的生物合成材料体系，以实现稀土元素的高效制造和先进利用。从稀土尾矿中筛选出的昆明菌株可以通过原位合成的方法从细胞外收集稀土生物产品。将新设计的DLanM蛋白与琼脂糖凝胶进行固定化，制备了一系列高亲和力的稀土生物吸附柱。Eu/Lu和La/Dy对的分离效率分别达到99.9%(Eu)、97.1%(La)和92.7%(Dy)。此外，生物吸附柱可重复使用长达19个周期，显示出良好的稀土回收性能。最重要的是，M.extorquens中的工程MDH不仅可以作为La、Ce、Pr和Nd的选择性吸附剂用于稀土的提纯和分离，还可以作为功能稀土-配体组合用于先进的生物合成。与化学提纯方法相比，这些生物合成策略实现了稀土的一锅法高价值利用。该生物制造系统作为新一代灵活的生物铸造，在稀土微生物底盘工程中显示出巨大的前景，特别是当与先进的编辑工具集成时，如CRISPR或同源定向修复，用于先进的生物修复和有价值的稀土生物制品制造。原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202303457

川宁生物（301301） 2023 上半年实现营收24.2 亿元（+21.8%，括号内为同比数据，下同）；归母净利润3.91 亿元（+64.8%）；扣非归母净利润3.93 亿元（+65.5%），经营性现金流净额10.4 亿元（+1636%），业绩略超预期。Q2 业绩环比再加速，盈利能力加强：单季度看，公司Q2 实现营收11.5亿元（+16.3%），归母净利润2.15 亿元（+57.8%），归母净利润环比+22.8%。业绩快速增长主要因为疫情放开后需求端的快速恢复。盈利能力方面，由于规模效应的体现叠加原材料成本下降，公司Q2 毛利率环比提升4.7pct 至30.9%。期间费用率随着收入增长而下滑，其中管理费用率同比下滑4.3pct 至3.0%，财务费用率同比下滑2.0pct 至1.2%。综合来看，2023 上半年销售净利率同比提升4.2pct 至16.2%，盈利能力不断加强。抗生素中间体疫后恢复良好：分品种看，公司2023 上半年硫红收入7.3亿元（-2.4%）；头孢中间体收入5.3 亿元（+16.3%），青霉素类中间体9.8亿元（+54.7%）；疫情放开后，头孢和青霉素类中间体需求恢复良好；其中，6-APA 平均价格同比涨价6.7%，销售量同比增加50.8%，青霉素G 钾盐平均价格同比涨价3.4%，销售量同比增加16.4%。合成生物学研发管线丰富，产能丰富，项目落地在即：公司在上海建立合成生物学研究院，依托强大的研发团队、4 大底盘菌研发平台等，已有十数个项目管线，且部分管线有望短期落地。川宁生物首个合成生物学产品红没药醇预计在下半年形成收入。随着下半年公司全资子公司疆宁生物绿色循环经济产业园一期投产，公司将完成合成生物学从选品—研发—大生产的全产业链布局。红没药醇、5-羟色氨酸、依克多因、红景天苷等合成生物学系列产品的商业化生产将标志着公司从资源要素驱动向技术创新驱动的成功转变，从而实现公司效益的稳步提升。合成生物学巩留新基地一期有望在2023 年年底前建成，新基地设计产能包括红没药醇 300吨、5-羟基色氨酸 300 吨、麦角硫因 0.5 吨、依克多因 10 吨、红景天苷 5 吨、诺卡酮 10 吨、褪黑素 50 吨、植物鞘氨醇 500 吨及其他原料的柔性生产车间；其中红没药醇已进入动销；5-羟基色氨酸通过合成生物学技术来生产，其工艺达到业内最高的发酵水平和提取收率，该产品通过微生物发酵法生产，故产品天然度为100%，且生产成本低于植物提取，目前该产品仍在中试验证；麦角硫因公司利用合成生物学技术来进行生产，该技术和用蘑菇菌丝体发酵相比具有工艺简单、发酵周期短、产物浓度和糖转化率高等特点，具有显著的竞争优势，目前该产品也在中试验证。两项产品均在中试阶段，即将为公司提供业绩。

微通道反应器技术被公认为是21世纪化学合成技术的革命性成果,在多个应用领域已经实现了化学品的连续合成生产。在原料药、精细化学品和新材料等行业，纯度直接影响到产品的性能与效益。康宁独特的“心型”微通道反应模块极大促进物料高效混合与萃取，帮助客户研发并生产高纯度、高品质的产品。在刚刚结束的API期间举办的制药&精细化工连续流本质安全及自动化生产发展论坛上，来自河南省科学院高新技术研究中心的李中贤博士分享了康宁反应器的一项新的应用研究成果"鱼油残液连续提取高纯度胆固醇的方法"。该研究已经获得中国发明专利（专利号ZL201910160333.3和ZL201910160334.8）本文将为大家介绍这一创新应用案例！胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。研究内容河南省科学院高新技术研究中心余学军主任研究团队创新性的应用康宁微通道反应器实现了连续高效萃取制备高纯度胆固醇的方法。并基于此开发出从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇,同时联产饲料添加剂过瘤胃脂肪，无含盐废水排放，清洁高效, 有利于满足高回收率的工业化生产需求。1.将正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9-1.2: 1.1-1.3: 0.8-1.0: 1体积比混合，静置后分开上、下相，用上相溶液溶解胆固醇粗品，下相溶液用乙酸调节PH=3.7-4.5作为萃取剂。2.将萃取剂泵入微通道萃取系统，所述微通道萃取系统包括n个康宁微通道混合模块M和n个分离模块S，混合模块和分离模块依次间隔，分离模块下相溶液出口连接前一级混合模块的进口，上相溶液出口连接下一级混合模块的进口，如此重复连接。3.具体进料操作步骤：1. 用进料泵分别连接萃取剂和胆固醇粗品溶液储液罐，且每个分离模块下相出口连接进料泵控制流速；2. 萃取剂依次进入混合模块Mn、分离模块Sn；待萃取剂占有分离模块Sn体积的约二分之一时，打开Sn下相溶液出料口，通过进料泵进入上一级混合模块Mn-1；3. 依此操作，逐级逆流至康宁微通道混合模块M1；4. 此时开始向混合模块M1泵入粗胆固醇溶液，二者在混合模块M1中充分混合萃取；5. 混合溶液进入分离模块S1分层，上相溶液进入微通道混合模块M2，下相溶液进入回收罐蒸发回收使用，下相液体流速与萃取剂流速相同；6. 如此逐级连续逆流萃取分离。过程中用气相色谱对每级分离模块上相的胆固醇纯度进行分析，直至纯度≥99.0%，收集该分离模块上相溶液，蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇重结晶得到目标产品。4. 基于上述方法，研究者成功实现从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇。研究结果及讨论 利用康宁微通道反应/混合模块提高萃取效率，胆固醇的回收率≥80%，产品纯度完全满足医药级原料的要求 连续化操作，高效快速，质量稳定，适合大量制备 从鱼油废液中提取胆固醇，变废为宝 减少使用有机溶剂，无含盐废水排放，绿色高效。

近日（1月26日），中国国家药监局（NMPA）官网公示，诺和诺德（Novo Nordisk）司美格鲁肽片的新药上市申请已获得批准，用于成人2型糖尿病治疗。司美格鲁肽片是一款口服GLP-1受体激动剂药物（GLP-1RA），它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。 图片来源：中国国家药监局官网多肽药物的发展现状与合成什么是多肽药物？多肽药物作为一种特殊的蛋白质，由多个氨基酸通过肽键连接而成，通常由10~100个氨基酸组成，具有独特的空间结构。相对于小分子和蛋白质药物，多肽药物具有更强的生物活性和特异性，广泛应用于抗肿瘤、内分泌和代谢领域。多肽药物备受医药行业关注全球已有80多种多肽药物上市。GLP-1目前在医药行业可谓备受瞩目，犹如当下备受欢迎的“炸子鸡”。一方面，GLP-1受体激动剂已经取得了显著的市场认可，甚至在2023年超越了胰岛素，成为全球范围内广泛应用于2型糖尿病治疗的主流药物；另一方面，GLP-1受体激动剂在减肥市场上展现出巨大的潜力，使其成为全球范围内备受瞩目的焦点。多肽药物的合成方法尽管技术进步推动了多肽药物的发展，但人工合成的复杂性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化学合成法。● 生物合成法包括天然提取法、酶解法、发酵法和基因重组法。然而，工艺开发大多周期长，粗产品收率低；● 肽还可以通过不同的化学途径合成，液相和固相均可，可以批量生产也可以流动合成。流动合成相对于批量方法的优势在于在线光谱监测、高效混合以及对物理参数的精确控制，从而限制副反应的发生。 资料来源：Chemical Reviews，平安证券研究所Vapourtec固相肽合成方案自2017年以来，Vapourtec一直致力于开发受控可变床流动反应器（VBFR），可容纳树脂生长，减少机械损伤，提高偶联和去保护效率。该反应器实时生成内联数据，支持即时调整合成过程，如通过双重偶联提升肽质量和产量。实时监测密度并自动调整填充床，0.5ul分辨率监测体积变化。目前，VBFR反应器在肽和寡糖合成研究中已取得成功！ Vapourtec R系列流动合成仪搭配VBFR[1]本文展示了Vapourtec R系列流动合成仪的能力，该系统配备了一种新型流动反应器——可变床流动反应器，用于进行连续流动的固相肽合成。通过选择治疗糖尿病的30氨基酸的类胰高血糖素样肽（GLP-1）作为研究对象，我们通过优化树脂活性位点与泵送的试剂之间的接触表面，保持固体介质的持续填充，实现了更高效的合成。可变床流动反应器的应用不仅减少了溶剂用量，还确保了更高的合成效率。整体方案下，GLP-1 30氨基酸的粗品纯度在不到5小时内达到了82%。方案详情与结论GLP-1是一种30个氨基酸的激素，对糖尿病治疗具有重要意义。在合成中，ChemMatrix树脂被广泛用于保持肽溶解，有助于试剂扩散。该树脂适用于复杂肽合成，因仅由聚乙二醇（PEG）链组成。其相对两亲性使其在化学和机械上稳定，提供比聚苯乙烯树脂更好的性能。SPPS协议已适应两种树脂，确保合成挑战性肽（如GLP-1）具有高粗品纯度和产量。 用于GLP-1的R-Series示意图主要的R2C+泵用于自动加载样品环的自动进样器，传递偶联试剂。次要的R2C+泵传递去保护溶液。VBFR在R4加热模块中设置。双核反应器将去保护和偶联反应器放在一个反应器芯片中。氨基酸在1.6ml反应器体积中活化，哌嗪在0.8ml反应器体积中预热。两个输出连接到VBFR反应器底部。使用SF-10泵作为主动BPR，系统压力保持不变。聚四氟乙烯过滤器确保树脂在VBFR中保持。Vapourtec的扩散板确保试剂均匀流过过滤器。Vapourtec 采用CF-SPPS反应协议，适用于0.08-0.11 mmol规模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反应器和VBFR反应器，装载200 mg树脂。通过流动DMF，使树脂膨胀到1.4ml/min，加热至80℃。系统压力为2.5bar。CF-SPPS方案A和B包括去保护和偶联步骤，采用不同参数。最后，通过DMF、DCM、MeOH洗涤，TFA裂解，分离肽，使用HPLC和质谱分析。典型循环中，VBFR体积在去保护和偶联过程中相应调整。结论流动化学在手工操作、反应速率和转化率方面相对于传统的批量SPPS（固相合成）路径具有多重优势。使用流动化学，GLP-1已经成功在不到5小时的时间内合成，只需少于1升的DMF（二甲基甲酰胺），通过HOBt和DIC激活。最终产物的原始纯度超过82%，产率为71%。总结在整个合成过程中，控制树脂的填充密度至关重要。可见，VBFR在合成困难序列时非常有优势，获得的宝贵数据将为工艺科学家提供指导，对于合成工艺的改进和优化提供了有益的数据。VBFR反应器特点玻璃、聚四氟乙烯（PTFE）、氟聚合物（PFA）和卡尔莱兹（Kalrez）材质与强酸碱有抗腐蚀性；全自动体积变化；可加热和冷却，温度范围：-20℃～150℃；工作体积范围从0.3ml到20ml；有三种规格可选：6.6mm、10mm和15mm孔径的反应器；体积变化测量分辨率为0.5微升（6.6mm孔径反应器）；最大工作压力为20bar（6.6mm孔径反应器）；VBFR可以与Vapourtec的R-Series软件接口，体积变化可被记录和图表化。Vapourtec VBFR应用领域 在连续流中使用异质试剂（例如有机金属试剂的形成）；在易于膨胀的支持体上使用固定的异质催化剂（例如聚苯乙烯树脂）；固相合成；捕获和释放的纯化；肽合成（本文中已展示）；寡核苷酸合成；糖基组装。如果你对上述产品或方案感兴趣，欢迎随时联系德祥科技，可拨打热线400-006-9696或点击在线咨询。[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团资深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年，已有20年生产经验。Vapourtec 作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。目前已经Vapourtec流动合成仪证明有效的反应包括：硝化、氧化、还原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氢等。广泛适用于医药，农药，染料，香料，有机光电材料，有机磁性材料，纳米材料，表面活性剂等精细化工中间体和其它特种助剂。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

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江苏省-南京市-栖霞区 状态：公告 更新时间： 2024-09-03 招标文件: 附件1 项目概况 全自动平行多肽合成仪 招标项目的潜在投标人应在线上报名获取招标文件，并于2024年09月24日 14点00分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：ZH2024020196（JSHC-2024070431A3） 项目名称：全自动平行多肽合成仪 预算金额：180.000000 万元（人民币） 最高限价（如有）：180.000000 万元（人民币） 采购需求： 全自动高通量平行多肽合成仪1台 合同履行期限：合同签订后4个月内 本项目( 不接受 )联合体投标。 二、申请人的资格要求： 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定； 2.落实政府采购政策需满足的资格要求： 非专门面向中小企业采购 3.本项目的特定资格要求：3.1满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定：3.1.1具有独立承担民事责任的能力（提供法人或者其他组织的营业执照复印件）；3.1.2具有良好的商业信誉和健全的财务会计制度（提供2023年8月至投标截止时间前任一月份的资产负债表和利润表，或2023年度审计报告，或投标截止时间前三个月银行出具的资信证明，或财政部门认可的专业担保机构出具的投标担保函）；（法人或者其他组织成立未满一年的可以不提供）3.1.3具有履行合同所必需的设备和专业技术能力（根据项目需求提供履行合同所必需的设备和专业技术能力的证明材料或承诺函）； 3.1.4有依法缴纳税收和社会保障资金的良好记录（提供2023年8月至投标截止时间前任一月份依法缴纳税收的凭据，以及缴纳社会保险的凭据（专用收据或社会保险的凭据）。依法免税或不需要缴纳社会保障资金的投标供应商，应提供相应文件证明）；3.1.5参加本次采购活动前三年内（成立时间不足三年的自成立之日起），在经营活动中没有重大违法记录（提供参加本次采购活动前三年内在经营活动中没有重大违法记录的书面声明）；3.1.6投标供应商须提供法定代表人授权书原件、法定代表人身份证复印件、授权代表身份证复印件（如果是法定代表人直接参与投标的可以不提供授权书）。3.2采购项目需要落实的政府采购政策：《政府采购促进中小企业发展管理办法》；《关于政府采购支持监狱企业发展有关问题的通知》；《关于促进残疾人就业政府采购政策的通知》；《关于调整优化节能产品、环境标志产品政府采购执行机制的通知》。3.3本项目的特定资格要求：无。3.4本项目接受进口产品投标，若投标人是进口设备代理商的，必须提供下列授权文件之一（原件或扫描/复印件）：① 该设备制造商出具的授权函；② 制造商的国内子公司或办事处出具的授权函；③ 制造商对授权的区域代理商出具的授权函及该区域代理商出具的授权函；④ 供应商取得的产品代理证书；（注：指产品而非构成产品的零件或部件，本文件所称进口产品是指通过中国海关报关验放进入中国境内且产自关境外的产品）。3.5拒绝下述供应商参加本次采购活动:3.5.1为采购项目提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的；3.5.2供应商单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得参加同一合同项下的采购活动；3.5.3被“信用中国”网站(www.creditchina.gov.cn)或中国政府采购网(www.ccgp.gov.cn)列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人、政府采购严重违法失信行为记录名单的。 三、获取招标文件 时间：2024年09月03日 至 2024年09月10日，每天上午9:00至11:30，下午13:30至17:00。（北京时间，法定节假日除外） 地点：线上报名 方式：本项目仅接受通过邮箱获取采购文件。供应商如确定参加投标，须按要求获取采购文件，否则投标无效。 采购文件售价：￥500（采购文件售后一概不退） 获取采购文件须提供的资料：加盖公章的授权委托书原件或扫描件、加盖公章的被委托人身份证复印件或扫描件，及汇款凭据的截图（付款码见附件）（转账时请务必备注公司名称+431A3）。 获取采购文件电话：025-83609953 邮箱：jshc3333@163.com 售价：￥500.0 元，本公告包含的招标文件售价总和 四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 提交投标文件截止时间：2024年09月24日 14点00分（北京时间） 开标时间：2024年09月24日 14点00分（北京时间） 地点：南京市建邺区嘉陵江东街8号综合体B3栋一单元16层开标大厅 五、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 六、其他补充事宜 1.评标方法和标准：采用综合评分法。 2.此公告在中国政府采购网、南京大学招标办公室首页发布。 3.预算金额：180万元整（注：进口产品不含依法免征的进口环节税，但包含贸易战加征关税等依法征收的税费）。 七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。 1.采购人信息 名 称：南京大学 地址：南京市栖霞区仙林大道163号 联系方式：王老师 025-89688969 2.采购代理机构信息 名 称：江苏省华采招标有限公司 地 址：南京市建邺区嘉陵江东街8号综合体B3栋一单元16层 联系方式：李娆/张婷 025-83603378 3.项目联系方式 项目联系人：李娆/张婷 电 话： 025-83603378 附件下载1 × 扫码打开掌上仪信通App 查看联系方式 $('.clickModel').click(function () { $('.modelDiv').show() }) $('.closeModel').click(function () { $('.modelDiv').hide() }) 基本信息 关键内容：多肽合成仪开标时间：2024-09-24 14:00 预算金额：180.00万元 采购单位：南京大学 采购联系人：点击查看 采购联系方式：点击查看 招标代理机构：江苏省华采招标有限公司 代理联系人：点击查看 代理联系方式：点击查看 详细信息 南京大学全自动平行多肽合成仪公开招标公告 江苏省-南京市-栖霞区 状态：公告 更新时间： 2024-09-03 招标文件: 附件1 项目概况 全自动平行多肽合成仪 招标项目的潜在投标人应在线上报名获取招标文件，并于2024年09月24日 14点00分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：ZH2024020196（JSHC-2024070431A3） 项目名称：全自动平行多肽合成仪 预算金额：180.000000 万元（人民币） 最高限价（如有）：180.000000 万元（人民币） 采购需求： 全自动高通量平行多肽合成仪1台 合同履行期限：合同签订后4个月内 本项目( 不接受 )联合体投标。 二、申请人的资格要求： 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定； 2.落实政府采购政策需满足的资格要求： 非专门面向中小企业采购 3.本项目的特定资格要求：3.1满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定：3.1.1具有独立承担民事责任的能力（提供法人或者其他组织的营业执照复印件）；3.1.2具有良好的商业信誉和健全的财务会计制度（提供2023年8月至投标截止时间前任一月份的资产负债表和利润表，或2023年度审计报告，或投标截止时间前三个月银行出具的资信证明，或财政部门认可的专业担保机构出具的投标担保函）；（法人或者其他组织成立未满一年的可以不提供）3.1.3具有履行合同所必需的设备和专业技术能力（根据项目需求提供履行合同所必需的设备和专业技术能力的证明材料或承诺函）； 3.1.4有依法缴纳税收和社会保障资金的良好记录（提供2023年8月至投标截止时间前任一月份依法缴纳税收的凭据，以及缴纳社会保险的凭据（专用收据或社会保险的凭据）。依法免税或不需要缴纳社会保障资金的投标供应商，应提供相应文件证明）；3.1.5参加本次采购活动前三年内（成立时间不足三年的自成立之日起），在经营活动中没有重大违法记录（提供参加本次采购活动前三年内在经营活动中没有重大违法记录的书面声明）；3.1.6投标供应商须提供法定代表人授权书原件、法定代表人身份证复印件、授权代表身份证复印件（如果是法定代表人直接参与投标的可以不提供授权书）。3.2采购项目需要落实的政府采购政策：《政府采购促进中小企业发展管理办法》；《关于政府采购支持监狱企业发展有关问题的通知》；《关于促进残疾人就业政府采购政策的通知》；《关于调整优化节能产品、环境标志产品政府采购执行机制的通知》。3.3本项目的特定资格要求：无。3.4本项目接受进口产品投标，若投标人是进口设备代理商的，必须提供下列授权文件之一（原件或扫描/复印件）：① 该设备制造商出具的授权函；② 制造商的国内子公司或办事处出具的授权函；③ 制造商对授权的区域代理商出具的授权函及该区域代理商出具的授权函；④ 供应商取得的产品代理证书；（注：指产品而非构成产品的零件或部件，本文件所称进口产品是指通过中国海关报关验放进入中国境内且产自关境外的产品）。3.5拒绝下述供应商参加本次采购活动:3.5.1为采购项目提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的；3.5.2供应商单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得参加同一合同项下的采购活动；3.5.3被“信用中国”网站(www.creditchina.gov.cn)或中国政府采购网(www.ccgp.gov.cn)列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人、政府采购严重违法失信行为记录名单的。 三、获取招标文件 时间：2024年09月03日 至 2024年09月10日，每天上午9:00至11:30，下午13:30至17:00。（北京时间，法定节假日除外） 地点：线上报名 方式：本项目仅接受通过邮箱获取采购文件。供应商如确定参加投标，须按要求获取采购文件，否则投标无效。 采购文件售价：￥500（采购文件售后一概不退） 获取采购文件须提供的资料：加盖公章的授权委托书原件或扫描件、加盖公章的被委托人身份证复印件或扫描件，及汇款凭据的截图（付款码见附件）（转账时请务必备注公司名称+431A3）。 获取采购文件电话：025-83609953 邮箱：jshc3333@163.com 售价：￥500.0 元，本公告包含的招标文件售价总和 四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 提交投标文件截止时间：2024年09月24日 14点00分（北京时间） 开标时间：2024年09月24日 14点00分（北京时间） 地点：南京市建邺区嘉陵江东街8号综合体B3栋一单元16层开标大厅 五、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 六、其他补充事宜 1.评标方法和标准：采用综合评分法。 2.此公告在中国政府采购网、南京大学招标办公室首页发布。 3.预算金额：180万元整（注：进口产品不含依法免征的进口环节税，但包含贸易战加征关税等依法征收的税费）。 七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。 1.采购人信息 名 称：南京大学 地址：南京市栖霞区仙林大道163号 联系方式：王老师 025-89688969 2.采购代理机构信息 名 称：江苏省华采招标有限公司 地 址：南京市建邺区嘉陵江东街8号综合体B3栋一单元16层 联系方式：李娆/张婷 025-83603378 3.项目联系方式 项目联系人：李娆/张婷 电 话： 025-83603378 附件下载1

CEM公司开发的Liberty研究级全自动微波多肽合成系统，自投放市场以来，得到了全球从事多肽合成研究专家们的一致推崇与信任。目前Liberty多肽合成仪在世界各国的用户已达到二百多家。不论从产品的技术创新，还是从产品的销售增长，或者从产品涉及的应用领域，Liberty已被公认为全球第一水平的多肽合成设备。获得这一殊荣，Liberty当之无愧！ Liberty研究级微波多肽合成仪是CEM公司2004年R&D100大奖产品Odyssey的升级产品，它最先被全美最大的实验室Brookhaven，MIT实验室作为SARS研究的重要工具。之后，Liberty用户群开始遍及世界著名的科学研究机构和多肽药物研发企业。目前，Liberty在国内顶级的科研机构，如军事医学科学院、中国药科大学、协和医科大学医学科学研究院、中国检验检疫科学研究院、中国石油大学生物工程中心、中国科学院、中国农业科学院等成功安装，并且使用效果令人鼓舞。 Liberty多肽合成仪突破了一直以来困扰传统固相合成方法以及常规多肽合成仪的技术瓶颈，那就是反应过程中多肽链聚合现象。Liberty采用的是创新的环形聚焦电磁场技术，多肽链在这种环形聚焦电磁场的作用下可以充分的伸展开，从而可以非常高效的进行多肽合成流程中的一系列反应，如脱保护、耦合以及切割反应。使多肽合成时间由过去以小时为单位计算的历史改写为以分钟为单位计算，同时，实现了以往难以想象的长肽以及困难多肽的合成。 Liberty多肽合成仪对反应过程中的每个步骤都完全可控。配套的光纤温度探头对样品温度进行实时的原位监控，使多肽合成反应能够在最佳的环形电磁场的作用下进行。同时，Liberty多肽合成仪能够以极快的时间进行高效的氨基酸耦合反应，因此产物的外消旋也基本消失，多肽产物的活性得到了保证。 CEM公司致力于为国内多肽合成基础研究和多肽药物的开发进度贡献我们的力量！需要详细了解Liberty多肽合成仪的使用效果，请与我们联系。 有关详情请浏览培安公司的网站www.pynnco.com，电子邮件：sales@pynnco.com，电话：010-65528800。 美国CEM多肽合成仪(全自动微波多肽合成仪)

全息术是一种能够对光波前进行记录和重建的技术，自从 1948 年匈牙利-英国物理学家 Dennis Gabor 发明全息术以来，该技术不仅得到了显微学家，工程师，物理学家甚至艺术家等各领域的广泛关注，还使他获得了 1971 年的诺贝尔物理学奖。干涉术作为光学中另一个主要研究领域，是利用光波的叠加干涉来提取信息，其原理与全息术都是用整体的强度信息来记录光波的振幅和相位，虽然记录的方法有很大不同，但随着 20 世纪 90 年代，高采样密度的电子相机的出现，可用来记录数字全息图，则进一步增强了二者的联系。近日，针对全息术对表面形貌的干涉测量的发展的推动作用，来自美国 Zygo Corporation 的 Peter J. de Groot、 Leslie L. Deck，中国科学院上海光机所的 苏榕 以及德国斯图加特大学的 Wolfgang Osten 联合在 Light: Advanced Manufacturing 上发表了综述文章，题为“Contributions of holography to the advancement of interferometric measurements of surface topography”。本文回顾了包括相移干涉测量，载波条纹干涉，相干降噪，数字全息的斐索干涉仪，计算机生成全息图，震动、变形和粗糙表面形貌和使用三维传输方程的光学建模七个方面，从数据采集到三维成像的基本理论，说明了全息术和干涉测量的协同发展，这两个领域呈现出共同增强和改进的趋势。图1 全息术的两步过程图2 干涉术的两步过程相移干涉测量术 因为记录的光场的复振幅被锁定在强度图样中的共同基本原理，全息术和干涉测量术捕获波前信息也是一个常见的困难，用于表面形貌测量的现代干涉仪中，常用相移干涉测量术（PSI）来解决这个问题，PSI 的思路是通过记录除了它们之间的相移之外几乎相同的多个干涉图，以获取足够的信息来提取被测物体光的相位和强度。Dennis Gabor 早在 1950 年代搭建的全息干涉显微镜使用偏振光学隔离所需的波前，引入除相移外两个完全相同的全息图。如图3所示，Gabor 的正交显微镜使用了一个特殊的棱镜，在反射光和透射光之间引入了 π/2 的相移。因此，可以说，用于表面测量的 PSI 首先出现在全息术中，然后独立出现在干涉测量术中。PSI 现在被广泛用于光学测试和干涉显微镜，虽然许多因素促成了其发展，但其基本思想可以追溯到使用多个相移全息图进行波前合成的最早工作。图3 Gabor正交显微镜简化示意图载波条纹干涉测量术 通过使用角度足够大的参考波来分离 Gabor 全息图中的重叠图像，从而使全息图形成的重建真实图像和共轭图像在远场中变得可分离，是全息术的重大突破之一， 到 1970 年代，人们意识到传播波阵面的远场分离等价物可以在没有全息重建的情况下模拟干涉测量。这一概念在 1982 年武田 (Takeda) 的开创性工作中广受欢迎，他描述了用于结构光和表面形貌的干涉测量的载波条纹方法。载波条纹干涉测量术的基本原理源自通信理论和 Lohmann 对全息重建过程的傅里叶分析。到 2000 年代，计算机和相机技术已经足够先进，可以使用高横向分辨率的二维数字傅里叶变换进行实时数据处理，赋予了载波条纹干涉技术的新的生命。图4 从干涉图到最后的表面形貌地图的过程此外，在菲索干涉仪中，参考波和物体表面的相对倾斜会导致相机处出现密集的干涉条纹。如果仪器在离轴操作时，具有可控制或可补偿的像差，所以只需要对激光菲索系统的光机械硬件进行少量更改，就可以实现这种全息数据采集。因此，载波条纹干涉仪通常是提供机械相移的系统的选择。相干降噪 虽然可见光波段激光器的发明给全息术带来重要进展，然而，在全息术和干涉测量术中不使用激光的主要原因是，散斑效应和来自尘埃颗粒和额外的反射而产生的相干噪声。通过仔细清理光学表面只能很小部分的噪声，而围绕系统的光轴连续地旋转整个光源单元就可以解决这个问题。如果曝光时间很长，这种运动会增强所需的静态图样，同时平均化掉大部分相干噪声。常用的实现平均化的方式包括围绕光轴旋转光学元件、沿着照明光移动漫射器、用旋转元件改变照明光的入射方向，或在傅里叶平面中移动不同的掩模成像系统。激光在 1960 年代开始出现在不等路径光学装置中，最初为全息术开发以减少相干噪声的平均方法，被证明也可有效改善干涉测量的结果。图5中，是 Close 在 1972 年提出的一种基于脉冲红宝石激光器的便携式全息显微镜。显微镜记录了四个全息图，每个全息图都有一个独立的散斑图案，对应于棱镜的旋转位置，由全息图形成的四个图像不相干叠加以减少相干噪声和散斑粒度。图5 使用旋转楔形棱镜的相干降噪系统数字全息菲索干涉仪 Gabor 的背景和研究兴趣使他将全息术视为一种具有大景深的新型显微成像技术，使显微镜学家可以任意地检查图像的不同平面。记录后重新聚焦图像的能力仍然是全息术的决定性特征之一，使我们无需仔细地将物体成像到胶片或探测器上。它还可以记录测量体积，能够清晰地成像三维数据的横截面。而数字全息术使这种能力变得更具吸引力，其重新聚焦完全在计算机内实现。虽然数字重聚焦在数字全息显微镜中很常见，但它通常不被认为是表面形貌干涉测量的特征或能力。尽管如此，从前面对该方法的数学描述来看，在采集后以相同的方式重新聚焦常规干涉测量数据是完全可行的。随着数据密度的增加，人们对校正聚焦误差以保持干涉测量中的高横向分辨率感兴趣。图6 激光菲索干涉仪的聚焦机理与全息系统不同，传统干涉仪的布置方式是在数据采集之前将物体表面精确地聚焦到相机上。图 6 说明了一种简化的聚焦机制。聚焦通常是手动过程，涉及图像清晰度的主观确定。由于光学表面通常在设计上没有特征，因此常见的过程包括将直尺放置在尽可能靠近调整表面的位置并调整焦距，直到直尺看起来最锋利。繁琐的设置和人为错误的结合使得我们可以合理地断言，今天很少有干涉仪能够充分发挥其潜力，仅仅是因为聚焦错误。数字重新聚焦提供了使用软件解决此问题的机会。计算机产生全息图 早在 1960 年代后期，学者们就已经对波带片与计算机生成全息图 (CGH) 之间的类比有了很好的理解，这是因为在开发新的基于激光的不等径干涉仪来测试光学元件的表面形状的应用时，需要对具有非球面形状的透镜和反射镜进行精确测试。图7 计算的菲涅尔波带片图样和牛顿环（等效于单独的虚拟点光源产生的Gabor全息图）然而，干涉仪作为最好的空检测器，在比较形状几乎相同的物体和参考波前时能提供最高的精度和准确度，虽然有许多巧妙的方法可以使用反射和折射光学器件对特定种类的非球面进行空测试，但 CGH 可通过简单地改变不透明和透明区域的分布来显着增加解空间。CGH 空校正器的最吸引人的特点是波前构造的准确性在很大程度上取决于衍射区的平面内位置，而不是表面高度。因此，无需费力地将非球面参考表面抛光至纳米精度，而是可以在更宽松的尺度上从精密参考波来合成反射波前。图8 使用激光菲索干涉仪和计算机产生的全息图测试非球形表面的光学装置振动、变形和粗糙表面形貌 全息干涉测量术是全息术对干涉测量术最明显的贡献，从技术名称中就可以看出。这项发现的广泛应用引起了计量学家高度关注，包括用于通过全息术定量分析三维漫射物体的应力、应变、变形和整体轮廓的方法。全息干涉测量术的发现对干涉测量术的能力和可解释性产生了深远的影响，为了辨别这些联系，首先考虑在同一全息图的两次全息曝光中，倾斜一个平面物体。两个物体方向的强度图样的不相干叠加，调制了全息图中条纹的对比度，而当这个双曝光全息图用参考波重新照射，以合成来自物体的原始波前时，结果也是条纹图样。因此，我们看到传播波前的全息再现，可用于解调双曝光全息图中存在的非相干叠加的干涉图案，将对比度的变化转换为表示两次曝光之间差异的干涉条纹。由于全息图中这些叠加的图案相互不相干，它们可以在不同的时间、全息系统的组成部分的不同位置、甚至不同的波长等条件下生成，因此，该技术的应用范围十分广泛。图9 模拟平面的双曝光全息使用三维传输方程的光学建模 使用物体表面的二维复表示，对本质上是三维问题的传统建模，是假设所有表面点可以同时沿传播方向处于相同焦点位置。因此，这种二维近似的限制是表面高度变化相对于成像系统的景深必须很小。全息术影响了三维衍射理论的发展，进一步影响了干涉显微镜的评估和性能提升。光学仪器的许多特性可以使用传统的阿贝理论和傅里叶光学建模来理解，包括成像系统的空间带宽滤波特性。干涉仪的傅立叶光学模型的第一步，是将表面形貌的表示简化为限制在垂直于光轴的平面内的相位分布。但对于使用干涉测量术的表面形貌测量，这并不是一个具有挑战性的限制，因为普通的菲索干涉仪的景深大约为几毫米，表面高度测量范围可能为几十微米。因此，在高倍显微镜中采用三维方法的速度更快，特别是对于共聚焦显微镜，在高数值孔径下，表面形貌特征不能都在相对于景深的相同的焦点。然而，二维傅里叶光学的近似对于干涉显微镜来说是不够精确的，因为在高放大倍率下，仅几微米的高度变化，就会影响干涉条纹的清晰度和对比度。基于 Kirchhoff 近似推导出了 CSI 的三维图像形成和有效传递函数，其中均匀介质的表面可表示为连续的单层散射点。这种方法已被证明具有重要的实用价值，不仅可以用于理解测量误差的起源，是斜率、曲率和焦点的函数，还可以用于校正像差。本文总结 基于激光的全息术的出现带来了一系列快速的创新，这些创新从全息术发展到干涉测量术。虽然文中提到的七个方面无法完全概括全息术的贡献，但一个明显的趋势是全息术对用于表面形貌测量的干涉测量技术的影响正在不断增加， 这最终可能会导致全息术与通常不被认为是全息术的技术相融合，而应用光学计量的这种演变必将带来全新的解决方案。论文信息 de Groot et al. Light: Advanced Manufacturing (2022)3:7https://doi.org/10.37188/lam.2022.007本文撰稿： 刘子维（英国剑桥大学，博士后）

化学作为一门创造性的学科，已渗透进制药、环境等各领域。近年来，化学产业的迅猛发展与精密仪器、实验技术的不断提升都密不可分。7月26-28日，德祥科技旗下品牌INNOTEG英诺德新品仪器——EasySyn-12平行合成仪，将亮相由湖南大学和吉首大学联合承办的第四届全国大学生化学实验创新设计大赛（华南赛区）。德祥将为来自华南各地的师生带来一场全新的智能化合成体验，以前沿技术助力高校化学创新。本次大赛将于湖南省湘西土家族苗族自治州吉首市湘泉阳光酒店（人民中路 387 号）举行，欢迎大家莅临大赛现场，共同交流。同时，INNOTEG英诺德EasySyn-12平行合成仪新品预约活动正在火热进行中！新品发布：INNOTEG英诺德EasySyn-12平行合成仪 德祥科技旗下品牌INNOTEG英诺德正式推出新品——EasySyn-12平行合成仪，用于平行溶液相化学和固体支持试剂合成的有效个人合成站。EasySyn-12位于INNOTEG英诺德WM-1磁力搅拌器上，可同时加热至室温至180&ring C（短时间220&ring C）的12次反应，精度为±1&ring C。INNOTEG英诺德WM-1 的Pt1000温度传感器可以实现更高的精度。Pt1000温度传感器允许用户通过块温或溶液温度进行控制。将温度传感器插入铝基座或通过盖子直接插入反应溶液中。产品优势● 多点位反应，最高12位，反应体积：1ml—20ml；● 强大，均匀的搅拌50-2000转；● 快速加热至220&ring C；● 快速设置和易于使用；● 清晰的观察口在实验过程中容易观察管内容物；● 可拆卸水冷回流进出口；● 可在惰性气体环境进行反应；● 含氟聚合物涂层具有耐化学性和易清洁性；● PTFE盖帽具有独特的1/4“快速螺纹”，可快速连接到玻璃管上，降低旋盖的工作量；● 可拆卸,使得所有反应管能够同时被移除以转移到支架或用于快速后合成冷却。产品性能品牌INNOTEG英诺德型号EasySyn-12反应器工位12*20ml反应器类型试管控温范围RT-220℃集中进出气√单独气路开/关阀门√冷凝回流功能√中途进样√快速取样√搅 拌磁子搅拌关于本次竞赛全国大学生化学实验创新设计大赛于2019年开赛，已成功举办三届，是全国性大学生学科顶级竞赛。大赛旨在夯实大学生化学基础知识、基本理论和基本技能，强化大学生发现问题、分析问题和解决问题的能力，培养大学生的创新意识、创新精神和创新能力。7月26日-28日，将有上百支高校队伍参加本次华南赛区竞赛，展现化学设计创新实力，共同交流化学前沿技术。关于INNOTEG英诺德INNOTEG英诺德是德祥科技旗下一家专业从事科学仪器设备研发生产的高科技企业，是集实验室设备研发生产、方法开发、实验室仪器销售和技术服务为一体的专业厂家。公司十分重视技术的研究和储备，一直保持高比例研发投入，创建了一支由博士、硕士和行业专家等构成的经验丰富，技术精湛的研发团队，在仪器分析技术领域开展了卓有成效的研究开发工作。此外，INNOTEG英诺德还与各大科研院所、高校合作，积极推进科技成果项目的产业化。INNOTEG英诺德凭借强大的研发能力，注重前瞻性技术研发，已推出多款科学仪器设备及实验室耗材产品。关于德祥集团德祥集团成立于1992年，总部位于香港特别行政区。作为卓越的科学仪器供应商和服务商,德祥服务于大中华区和亚太地区，每年都为数以千计的客户提供全套解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。作为深耕科学仪器行业的供应商与服务商，德祥现已服务于政府、高校、科研、制药、检测、食品、医疗、工业、环保、石化以及商业实验室等众多领域。公司目前在亚太地区设有13个办事处和销售网点，3个维修中心和1个样机实验室。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度*代理商”、“年度最高销售奖”等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为*的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每*都在使这个世界变得更美好！

2023年4月3日，中国上海——安捷伦科技公司 （纽约证交所：A）今日宣布刘陈立研究员荣获安捷伦“思想领袖奖”。该奖项将支持他在合成生物学领域的开拓性研究，重点包括采用自下而上的方式理解生物基因回路，通过协同个体细胞功能特性构建可自我复制的合成细胞。刘陈立研究员现任中国科学院深圳先进技术研究院 （ SIAT ） 副院长，深圳理工大学（筹）学术委员会副主任，也担任中国最大的合成生物学研究院——深圳合成生物学创新研究院（iSynBio ）的创始人。他还是深圳合成生物研究重大科技基础设施的首席科学家。刘陈立研究员的实验室致力于定量合成生物学研究，基于“定量解析、合成重构”的研究思路，聚焦复杂生物系统形成过程的基本原理，合成生物系统的理性设计原理等重要科学问题开展工作。安捷伦全球副总裁兼大中华区业务总经理 杨挺（左）为刘陈立研究员颁发安捷伦“思想领袖奖”奖杯刘陈立研究员所带领的深圳合成生物学团队始终坚持面向世界科技前沿和国家重大需求，积极在重大原始创新、原创技术策源和关键核心技术突破等方面发挥作用，推动合成生物学领域技术水平和创新能力的不断发展，旨在补齐该领域基础研究的短板，克服研发过程中的固有挑战，不断完善“基础研究+技术攻关+成果产业化+科技金融”的全过程创新生态链。刘陈立研究员表示：“很荣幸能够获得安捷伦思想领袖奖。合成生物学是国际前沿交叉科技领域之一，其产生的一系列颠覆性技术将极大可能催生未来生物医药、食品和可持续发展的科技革命，我们也将持续着力探索，力争筑造深圳成为全球合成生物学科技高地。相信在安捷伦的支持下，在分析检测技术和解决方案的帮助下，我们在合成生物学领域的研究将很快结出硕果，并以期可以推动合成生物科技取得关键性突破进展。”安捷伦高级副总裁兼首席技术官 Darlene Solomon 博士表示：“可以说，自人类发现 DNA 螺旋结构以来，合成生物学的快速发展正在掀起第三次生物技术革命。对于人类如何生产更具可持续性的产品，合成生物学这一革命性技术将带来深远影响。过去几年，安捷伦一直专注于合成生物学领域，为以刘陈立研究员为代表的前沿研究人员提供支持，突出体现了我们的一贯承诺。”参加颁奖典礼的双方嘉宾合影（从左至右：安捷伦整机销售团队南区销售经理 廖斌，安捷伦整机销售南大区销售总经理 杨亮，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所 罗小舟研究员，刘陈立研究员，安捷伦全球副总裁兼大中华区业务总经理 杨挺，安捷伦大中华区行业拓展与应用创新团队经理 安蓉，安捷伦学术与材料行业拓展与应用创新团队经理冉小蓉博士）安捷伦全球副总裁兼大中华区业务总经理杨挺表示：“合成生物学是一个非常有发展前景的研究领域，科学成果将为所有人带来巨大的价值。安捷伦很荣幸能够为刘陈立研究员提供完整的解决方案，如基因研究解决方案、细胞分析解决方案、色谱和质谱解决方案等，助力刘陈立研究员及早实现他在中国塑造合成生物学研究创新生态系统的研究目标。”“安捷伦思想领袖奖”项目为生命科学、诊断学和化学分析领域的权威思想领袖的研究提供科研经费、产品和专业技术方面的支持，将推动基础科学的长足进步。如需了解更多信息，请访问安捷 伦思想领袖奖 网站。关于中国科学院深圳先进技术研究院2006年2月，中国科学院、深圳市人民政府及香港中文大学友好协商，在深圳市共同建立中国科学院深圳先进技术研究院，实行理事会管理，探索体制机制创新。深圳先进院以提升粤港地区及我国先进制造业和现代服务业的自主创新能力，推动我国自主知识产权新工业的建立为使命，目前已初步构建了以科研为主的集科研、教育、产业、资本为一体的微型协同创新生态系统。了解深圳先进院详细信息，请访问 www.siat.ac.cn。关于安捷伦科技安捷伦科技有限公司（纽约证交所：A）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，致力于为提高生活质量提供敏锐洞察和创新经验。安捷伦的仪器、软件、服务、解决方案和专家能够为客户最具挑战性的难题提供更可靠的答案。2022财年，安捷伦的营业收入为68.5亿美元，全球员工数为18,000人。

春回大地，万物复苏。在这个充满生机与希望的时刻，中共中央总书记、国家主席习近平在2月23日召开的中央财经委员会第四次会议上，强调了加快产品更新换代对于推动高质量发展的重要性。作为科学仪器行业的我们，积极响应国家号召，致力于推动科学仪器设备的更新。近年来，在国家宏观战略指引下，合成生物学研究和产业发展一路高歌猛进，已成为未来生物产业发力的一个关键方向。然而，风口之下：谁是走在最前面的“妙手”？谁又会是扛旗者？谁已经用合成生物学技术取得了突破性成果？如何重塑传统行业边界？新产品将以何种方式胜出，又面临哪些关键瓶颈？又有哪些新模式、新技术和新未来？一步一个台阶，一年一个脚印、一届一份答卷。由南京江北新区生命健康产业发展管理办公室、中国微生物学会等单位指导的2024第二届合成生物学产业博览会（简称：SBC2024），将于4月12-13日在南京扬子江国际会议中心再度起航，本次大会以“建物致知，建物致用”为主题，汇聚业界专家聚焦合成生物学颠覆性技术，共话合成生物未来蓝图，助力合成生物产业的蓬勃发展。参会观展门票限量放送中...4月12-13日（周五、周六）江苏 • 南京扬子江国际会议中心1场主论坛，10场分论坛80+演讲嘉宾，3000+行业观众100+行业代表展商，X+特色活动日程安排大会议程↓↓10大主题专场聚焦合成生物热门领域↓↓◎09:00-09:10 开幕致辞中国微生物学会、南京江北新区◎09:10-11:30 院士报告赵国屏 中国科学院院士邓子新 中国科学院院士曾安平 德国工程院院士◎11:30-12:10 圆桌讨论：如何以合成生物学为突破口，打造“新质生产力”？讨论嘉宾：曾安平 德国工程院 院士 范代娣 西北大学 院长&教授张浩千 蓝晶微生物 联合创始人&CEO 方柏山 厦门市合成生物技术重点实验室 创始主任李翔宇 嘉必优生物 CEO更多嘉宾持续更新....◎13:30-14:05 中国合成生物行业现状及未来发展前景展望孙 榕 头豹上海研究院 医疗行业首席◎14:05-14:40 国际工程菌药物研发的创新发展李 平 知易生物 副总经理◎14:40-15:15 合成生物学：绿色制药的机遇和挑战梁恒宇 健康元生物医药研究院 副院长&首席科学家◎15:15-15:25 Break Time◎15:25-16:00 合成生物学生产医药化学品袁其朋 北京软物质科学与工程高精尖中心主任，原北京化工大学生命科学与技术学院院长◎16:00-16:35 毕赤酵母基因编辑及其在重组人白蛋白生物制造中的应用龚国利 通化安睿特生物研发总监&陕西科技大学教授◎16:35-17:10 微生物合成生物学制药毛旭明 浙江大学 教授议程待更新....◎13:30-14:05 重组胶原蛋白的生物制造及应用范代娣 西北大学 院长&教授◎14:05-14:40 合成生物技术设计和开发高活性、高稳定性透皮纤连蛋白崔俊锋 柏垠生物 CEO&联合创始人◎14:40-15:15 话题待定张浩千 蓝晶微生物 联合创始人&CEO◎15:15-15:25 Break Time◎15:25-16:00 四面体框架核酸TDN与皮肤抗衰老李海航 创健医疗 首席技术官◎16:00-16:35 抗衰新宠-麦角硫因张 巍 麦角硫因 CEO◎16:35-17:10 细菌纤维素：全能的智能生物材料项 威 中科光谷 技术部经理◎09:00-09:35 下一代工业生物技术高性能生产PHA曹铭楷 微构工场 创新中心副总监◎09:35-10:10 生物发酵法生产1，3-丙二醇刘剑波 清大智兴 总经理◎10:10-10:20 Break Time◎10:20-10:55 话题待定贻如生物◎10:55-11:30 合成生物学如何从研发走向生产黄永康 梅特勒托利多 细分市场◎11:30-12:05 重组蛛丝蛋白的设计和商业化应用王博祥 灵蛛科技 创始人&CTO◎13:30-14:05 秸秆基生物合成的体系构建与产业应用张天元 聚维元创 创始人&CEO◎14:05-14:40 非模式工业菌株重编程优化及产业化应用杨世辉湖北大学 教授&国家重点实验室副主任◎14:40-15:15 合成生物技术转化二氧化碳制化学品的工业化探索汪庆卓 食气生化 COO◎15:15-15:25 Break Time◎15:25-16:00 工程微生物系统光合转化CO₂生产化合物倪 俊 上海交通大学生命学院高等研究院副教授&博士生导师◎16:00-16:35 结合生态改良与土地修复的非粮纤维素资源生产与工程应用张玟籍 柯纳生物 董事长◎16:35-17:10 工业尾气生物合成乙醇及蛋白技术晁 伟 首钢朗泽 副总经理&高级工程师◎13:30-14:05 人工智能超级计算精准药物发现：花椒素与抗衰老魏冬青 上海交通大学长聘教授&皇家化学会会士◎14:05-14:40 植物二萜的合成生物学研究王 勇 中科院分子植物科学卓越创新中心研究员◎14:40-15:15 药用植物天然化合物的合成生物学研究与应用开发周志华 生合万物 研究员◎15:15-15:25 Break Time◎15:25-16:00 中药成分的生物“智”造谭仁祥 南京大学教授&医药生物技术国家重点实验室主任◎16:00-16:35 植物天然产物的合成生物学制造周景文 江南大学 未来食品科学中心副主任&教授◎16:35-17:10 中草药活性分子的生物转化与合成魏勇军 郑州大学 副主任/副教授◎09:00-09:35 代谢工程与合成生物技术构建工业微生物菌种应用恩和生物（TBD）◎09:35-10:10 话题待定衍微科技◎10:10-10:20 Break Time◎10:20-10:55 生物学平台-在医药大健康领域中的应用刘华涛 欣贝莱生物 高级项目经理◎10:55-11:30 无细胞蛋白质合成产业化平台发展和创新药开发郭 敏 康码生物 创始人&董事长&CEO◎11:30-12:05 微生物分析技术与仪器研究万 逸 海南大学 南海海洋资源利用国家重点实验室 博士&教授&博士生导师◎13:30-14:05 RNA生物农药的研发现状、机遇与挑战苗雪霞 植生优谷 董事长◎14:05-14:40 抗菌肽的植物合成生物学生产方式王少林 中国农业大学动物医学院 教授◎14:40-15:15 精准基因编辑技术的开发与应用（拟）Kevin Zhao 齐禾生科 CTO◎15:15-15:25 Break Time◎15:25-16:00 RNA生物农药（核酸干扰素）的生物合成及绿色制造唐雪明 上海交通大学 首席研究员&教授&博导◎16:00-16:35 RNA药物在农业病害防治方面的研究和应用赵弘巍 南京农业大学植保学院教授◎16:35-17:10 RNAi技术在蚊虫防控中的应用崔春来 华东师范大学 研究员&紫江青年学者◎13:30-14:05 人工智能和代谢机理模型驱动的细胞工厂理性设计研究鲁洪中 上海交通大学 副教授◎14:05-14:40 酶进化技术如何赋能合成生物产业升级刘 想 镁孚泰生物 总经理◎14:40-15:15 基于人工智能和计算生物医学的合成生物学元件设计郑良振 智峪生物 CTO◎15:15-15:25 Break Time◎15:25-16:00 生成式人工智能，驱动合成生物学数智化创新李 健 亚马逊云科技 大中华区首席医疗行业总监◎16:00-16:35 DNA生物合成及其应用江会锋 中国科学院天津工业生物技术研究所 研究员◎16:35-17:10 大数据和人工智能双驱动的合成生物制造源头创新技术体系胡黔楠 中国科学院上海营养与健康研究所 研究员◎09:00-09:35 生物反应器与智能生物制造庄英萍 华东理工大学 教授◎09:35-10:10 生物合成商业化生产发酵系统的设计和工艺开发王立蒙 珐成浩鑫 高级技术经理◎10:10-10:20 Break Time◎10:20-10:55 柑橘天然产物高辨识分离与生物制造技术邹 祥 西南大学 教授◎10:55-11:30 从合成生物实验室到绿色生物制造工厂：让梦想照进现实李向科 天俱时 医药化工工程设计公司总工程师◎11:30-12:05 智能生物制造关键技术夏建业 中国科学院天津工业生物技术研究所 智能生物制造中心主任&研究员◎13:30-14:05 “智”曲房的设计与应用夏小乐 江南大学&天津科技大学 教授&院长◎14:05-14:40 连续色谱技术在功能性低聚糖分离纯化中的应用吴菁岚 南京工业大学 教授◎14:40-15:15 混合分离技术在生物发酵领域的应用丁永建 思勃分离技术（上海）有限公司 高级产品经理◎15:15-15:25 Break Time◎15:25-16:00 高通量生物育种装备助力合成生物学产业发展王立言 清华大学无锡应用技术研究院生物育种研究中心常务副主任、天木生物总经理◎16:00-16:35 基于合成生物技术的高值医/化产品的生物制造

DNA合成领域的新兴企业「芯宿科技」宣布完成数千万元天使轮融资，本轮融资由峰瑞资本领投，嘉程资本跟投。“合成生物学”被认为即将推动“第三次生物科技革命”，是下一个千亿美元产业的孵化地。这个前沿学科自21世纪初兴起，在系统生物学基础上，结合了工程学思想与基因组测序、计算机模拟、化学合成技术等新技术，最终形成以重组或从重新合成新的、具有特定功能的人造生命为目标的，推动了生命科学由解读生命到编写生命的跨越。在国内，有能力涉足DNA合成行业的初创公司实属凤毛麟角；在全球，二代及三代DNA合成技术主要被TWIST等海外公司掌握。芯宿科技成立于2021年，将半导体技术应用于合成生物学，目标直指三代DNA合成技术。芯宿科技CEO赵昕博士表示：“DNA合成技术处于生物产业最上游，未来应用场景极为广泛，可应用于合成生物学、DNA存储、抗体药物筛选等诸多领域，DNA合成辐射超千亿美元市场。另一方面，免疫检测火热发展，临床诊断和科学研究，对免疫检测的灵敏度提出了更高的要求，比如ELISA再调高1000倍。可见，不论是DNA合成市场，还是免疫检测市场，都拥有巨大拓展潜力。但现有的DNA合成技术远远无法满足低成本、高通量和高准确度的要求。”国际上共同面临的挑战，是要把长链DNA合成成本降低下来。面对这个难题，芯宿科技的解决方案是利用硅芯片与微流控开发新一代DNA合成技术，硅芯片与微流控技术内在的小型化与高集成特性可提供超高通量与超高灵敏度，这将极大地降低长链DNA合成的成本，以满足合成生物学与DNA存储快速发展的需求。同时，利用同一技术平台，芯宿科技也在开发比传统检测方式灵敏度高2至3个数量级的数字免疫检测系统，以满足临床和生命科学研究中对低丰度蛋白质标志物的检测的要求。“当前企业处于研发阶段，将与科研院所及企业建立合作。有两种合作模式：针对大体量客户采用CRO模式，针对小体量客户则是销售打印机。”赵昕博士表示：“打印机设备是提高销售量最快的模式，很多二代DNA合成技术是做不了打印机的，芯宿科技能够跨越这个门槛，这也是我们的重要优势。”峰瑞资本创始合伙人李丰表示：“芯片和医疗是现在最热的两个领域，也是创新集中喷发的两个领域。在这两个领域的交叉节点，由MIT的年轻科学家来探索合成生物学和单分子检测的应用，我们非常看好。”芯宿科技的创始团队成员均为MIT博士，在半导体、微流控和生物科技等方面有十余年研究和开发的积累。联合创始人赵昕本科以第一名成绩毕业于北京大学物理学院，其后在MIT攻读博士，从事半导体工艺与器件研究，并入选国家级人才计划。赵昕在国际上首次设计并制备了世界上尺寸最小、跨导最高的垂直结构场效应管（MOSFET），被2017年国际元件与系统蓝图选为产业界未来二十年内最理想的场效应管，是下一代集成电路元器件最有力的竞争者之一。该器件技术发表40余篇论文（GoogleScholar引用700余次），工作受到世界多个顶尖科研小组的跟进（美国四院院士EliYablonovitch等）与高度评价（中国科学院黄如院士与郝跃院士等），其半导体器件研究成果被包括台积电、IBM、IMEC、Sematech、Lam Research与Oxford Instruments等在内的国际领先半导体公司采用，验证了创新技术转化为产品并且在产业上逐步落地的全过程。联合创始人吴丹毕业于MIT机械系，在超声影像、生化、细胞操控与微流控技术方面有超过10年的科研与产业经验，独立研发了用于检测脓毒症高通量，高灵敏度的POC免疫检测平台，该平台被诺华生物医学研究中心应用于监测CAR-TTherapy病人的细胞因子释放综合征。2021年，赵昕与吴丹从美国回到中国，联合创立芯宿科技。嘉程资本创始合伙人李黎表示：“合成DNA是合成生物学的基础，基于芯片的高通量合成难度很大，团队需要很强的交叉学科背景。”据了解，芯宿科技即将开展新一轮融资，目标融资额为5000-6000万元，倾向专注医疗或深科技的投资机构。2016年-2019年全球合成生物学领域投资情况，图源：Synbiobeta近年来，全球资本市场逐渐表现出对合成生物学产业的青睐。据Synbiobeta统计，2019年上半年全球65家合成生物学相关公司筹集资金达19亿美元的资金，行业发展十分迅猛。赛道上，国内先锐企业还有迪赢生物、蓝晶微生物等。峰瑞资本执行董事马睿表示：“作为新的智能基础设施，芯片+微流控往往能够为生物场景提供真正的高通量、超高灵敏的检测能力和高度集成的轻便硬件。芯宿科技创始团队均为MIT博士，在生物芯片、传感器、微流控系统、MEMS等的设计和制造领域有着多年工业经验和深厚的技术积累。非常看好公司利用新的生物芯片和半导体技术在合成生物学领域探索DNA高通量合成，以及在数字免疫领域推行蛋白质的单分子检测等应用的落地。”

6月16日晚7点，由中国农药工业协会和康宁反应器技术有限公司联合举办的“绿色创新合成、分离技术在农药产业转型升级中的应用”技术交流会，将在中国农药工业协会官方微信公众号直播大厅举行。欢迎您关注“康宁反应器技术“公众号点击阅读原文了解详情并报名参会！背景硝磺草酮（通用名：mesotrione；商品名：Callisto）是先正达成功开发的HPPD抑制剂类除草剂中的领军产品。硝磺草酮结构式硝磺草酮的常规合成方法是1,3-环己二酮和2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯酯化后再重排反应制得。前人对该合成工艺做了很多优化工作，但大都是基于釜式基础上的改进。浙江工业大学的研究人员基于前人的研究基础上成功地开发了全连续酯化-重排合成硝磺草酮的工艺，并实现了丙酮氰醇的无害化处理，总收率为90.5% ，纯度 99% 。该工艺实现了多步安全连续化反应，提高了酯化反应速度（20s vs.釜式3h）和总收率（较釜式提高3.9%）。本文将为您简单介绍相关内容。研究过程一. 从反应机理出发，分解研究内容从下图的反应机理可以推测：初始物料1,3-环己二酮经历酯化、重排后得到最终产物。图1. 反应机理作者重现了釜式工艺，也验证并认可上述反应机理。基于此，研究人员分步研究了酯化反应和重排反应连续化的可行性。二. 溶剂研究前人研究的釜式工艺中，大多溶剂不能完全溶解反应物或中间体。为了避免由于体系存在固体堵塞反应通道，作者首先对溶剂做了优化，重点研究了烯醇酯在各种溶剂中的溶解度以及不同溶剂对重排反应的效果和影响。经研究发现烯醇酯在乙腈中的溶解较高，且乙腈条件下酯化和重排的分离产率较高，因此选择乙腈作为连续流反应溶剂。三. 酯化反应连续化研究1. 酯化反应阶段釜式工艺问题：不安全，反应放热剧烈，有安全风险；时间长，反应物未完全溶解在溶剂中，且需要缓慢加入三乙胺，反应时间长（3 h）；副反应，反应过程中产生不稳定中间体，易发生副反应；收率低，反应物转化率、收率较低。2. 连续流工艺，非常适合中间体不稳定的反应，具有以下优势：反应安全，传热效率提高，可以迅速移走反应过程中的热量，提高反应安全性；时间变短，精准控制物料，物料混合效率高，反应时间可大大缩短；减少副反应，可以精确控制反应温度，减少或消除副反应；收率提高，通过优化反应条件，使反应完全高效，提高收率。3. 连续酯化工艺流程图2.酯化连续流工艺如上图作者将2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料，在乙腈中加入1,3- 环己二酮和三乙胺配成另外一股物料，进行预冷/预热后，通过一个三通混合，注入管式反应器。在水浴中进行延迟循环后，将反应液收集在 -20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者优化了反应条件，发现在酯化反应中停留时间是影响收率的关键因素，时间过长产物发生副反应的可能性增大，三乙胺需要过量。最终确定了反应温度为20℃，反应时间20 s。分离收率99%，纯度98.6%。四. 重排反应连续流工艺的研究1. 重排反应阶段釜式工艺的主要问题是酯化反应产物烯醇酯易发生副反应，由于釜式工艺温度很难精准控制导致副反应的发生。2. 连续流工艺可以精确控制反应条件，最大程度上减少副反应的发生。并且其相对密封的反应体系也有助于解决当前工业生产中的毒性试剂接触性安全问题。3. 连续重排反应工艺流程图3.重排连续流工艺如上图作者将烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、丙酮氰醇溶液，经过管道进行预冷/预热后，通过T形接头注入管式反应器。在水浴中经过延迟反应，将反应液收集到-20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者同样做了条件的优化，该重排过程中反应温度对收率的影响较大，最终选择反应温度为25 °C，停留时间为252min，收率为91.3% ，纯度为99.3% 五. 全连续工艺图4.全连续流程如图4所示，为了充分发挥连续流动反应的技术优势，研究人员设计了全连续流动酯化重排制备硝磺草酮的工艺。由于丙酮氰醇有毒性，需要进行处理以降低对环境的影响。研究者参考文献选用次氯酸钠和丙酮氰醇反应。次氯酸钠溶液，经预冷/预热管道泵入带有反应混合物的管式反应器，40 °C下反应30min。酯化-重排和丙酮氰醇淬灭3步反应温度分别为20 °C、25 °C 和40 °C，停留时间分别为20s，252min，30min。表1.釜式工艺和连续流工艺对比综上采用连续流工艺发现：酯化反应时间和总反应时间显著减少。纯度和分离收率都有所提高。此外，还增加了丙酮氰醇的无害化处理。研究结果研究人员开发了一种连续合成硝磺草酮的新工艺；该方法提高了反应效率，减少了酯化后处理操作，降低了成本，减少了连续流工艺中重排副产物；此外，采用连续流工艺可以强化传热，避免操作人员过多接触丙酮氰醇，提高了工艺安全性；该工艺酯化收率为99% ，重排反应收率为91.3% ，纯度分别为98.6% 和99.3% 。酯化连续重排合成硝磺草酮的分离收率为90.5% ，纯度 99%。参考文献：Journal of Flow Chemistry 12, 197–205 (2022)编者语全连续合成一直是近几年农药先进工艺研究非常热门的话题，但是实现全连续的工业化生产的例子却凤毛麟角。康宁反应器无缝放大的特性有利于连续化生产的快速实现。同时连续化生产技术是一项综合的科学技术，离不开连续化合成、分离、提纯等生产工艺技术、PAT分析技术、专业技术培训等各个方面的进步与发展。更离不开企业在相关技术的投入与支持。为了让更多的农药企业了解连续合成工艺和分离技术的应用与进展，6月16日晚7点我们特邀浙江工业大学化学工程设计研究所所长姚克俭教授与康宁AFR项目经理周太炎先生，在线畅谈农药绿色工艺研究和自动化分离技术等话题！欢迎您点击阅读原文或拨打400-812-1766联系康宁反应器技术了解详情。

多模微波→驻波单模→环形聚焦单模 有机合成的反应具有多样性和复杂性，关键取决于控制目标性反应结果准确性，保证分子链准确结合是合成技术的关键，精确高效的耦合能提高转化率。 一、一代多模微波为何不适用于药物合成 技术上，同一微波装置不能同时实现多模和单模两种发射模式，多模微波基于家用微波炉技术，具备功率大，腔体大50-60L的优点，缺点是能量分布模式不均匀和不确定性（图1），控制精度低±15-25w，所以需要不停进行腔内转动。多模反应不能保证反应的一致性和重复性。市场上，多模微波普遍只用于破坏分子键的消解反应。对小样量药物筛选合成，目前使用的是单模微波。难以想象将2mL的小样品置于60L多模腔体中进行合成，如何保证反应重复性和一致性。市场上，有多模仪器冒充单模的欺骗用户。 二、第二代30mL驻波单模受制于空间限制 驻波单模技术，采用单通道单向耦合（图2），驻波微波受制于波长和反射角限制，其谐振腔体积无法改变和扩展，单模截面直径只为2.5cm，30mL腔体只能放入10-15mL容器，大于20mL易导致耦合位置排斥，影响单模反应的一致性。而且，单模调节精度 ±3-9w，会随功率提高迅速降低，只能使用小功率磁控管，因高密度小体积会产生瞬间强量热破坏性耦合，极易造成研究失败。从而小腔体无法进行扩大反应、加气反应、机械搅拌、循环回流、连续流动和低温反应能力，限制了发展的要求。 三、第三代300mL环形聚焦单模大体积 高精度和高转化率 CEM第三代微波技术，它使单模体积从30mL扩展到300mL，反应物体积尺寸和极性提高10倍，而稳定性不受影响。Auto-Tuning自动调节11通道专利耦合技术，进行环向聚焦辐射，能量耦合精度和均匀性高，形成能势阱效应，确保大规模反应结果高转化率，保持重复性和再现性。多通道能量耦合使控制精度提高10-40倍，自动调控精度达0.818w.实现单模技术量和质的双突破，使单模的平台扩展到更适合多样性的合成化学。2009年7月经ACS推荐，获R&D100技术创新大奖。 四、功率调节精度比较——Discover取得合成技术的重大进步 微波反应均可以直接和瞬时方式更快，更高效地进行体积传递能量。这些微波特性为有机化学家提供了更好更高的合成转化率，并更好地控制了反应条件，从而获得了精准的结果。由于这些明显的优势，微波化学是药物化学、纳米材料合成和学术教学实验室的行业标准。微波类型微波功率体积波导通道调节率%调节精度多模1500-2500W50-60L单腔±1%±15-25W驻波单模300W30mL单通道±1%±3W环形单模0-900W300mL11通道±1%±0-0.818W CEM第三代微波化学技术其高精度和定量耦合完美的能量谐振效果，是微波动力的重大突破，大大领先驻波形单模微波技术。Discover 2.0其高效安全精确的动力同步冷却体系，可在数分钟内驱动极为困难的化学合成，提高转化率，防止高能量产生的热破坏性。辅助冷却阻止后一反应的出现，降低副反应，实现真正的目标绿色化学。 Discover 2.0成功用于小分子合成、组合化学、药化、化工、材料、生物等，帮助化学家进行前沿性R&D研究。在世界著名的大学、研究机构如哈佛大学、MIT和医药公司中，包括: Pfizer，GlaxoSmithkline，Merck&Co，Bristol-MyersSquib，AstraZeneca，J&J，Pharmacia，Lilly，AHP，Plough等已得到广泛的应用，多样化平台，节约时间，增进产出，降低成本，带给市场安全有效的新药。

一、背景介绍新冠疫情蔓延全球，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多中心临床试验（Solidarity Clinical Trial）。美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。抛开羟氯喹是否能成为治疗新冠病毒的特效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！ 二、羟氯喹的逆合成分析从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。 三、连续流合成研究研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。?四、Zaiput在线连续分离由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。Zaiput高效液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。 五、中间体(6)(11)的合成化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。七、羟氯喹的连续釜式合成为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。实验总结：• 连续合成工艺大大缩短了反应时间• 减少了步骤并提高了单个反应的收率• 使用了更具成本效益的起始原料和试剂• 连续合成与连续分离技术的完美结合，促使了整个过程的连续化• 具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. doi:10.3762/bjoc.14.45康宁在中国独家代理：Zaiput 高效液液分离器以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用过程中不需要任何准备或校准。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。产品特性:• 分离液体不依赖密度差，可分离乳液• 在连续流动过程中，分离器可实现连续在线分离• 非常低的死体积，优异的化学耐受性，可在压力下运行• 可实现实验室规模放大至工业化生产规模• 高效分离降低萃取溶剂消耗• 非常适合活性或不稳定中间体的分离

近日，中国科学技术大学教授梁海伟课题组与北京航空航天大学教授水江澜课题组等合作，发展了一种高温硫锚定合成方法学，实现了小尺寸金属间化合物（IMCs）燃料电池催化剂的普适性合成，成功构建出由46种Pt基二元和多元IMCs催化剂组成的材料库，并基于该材料库发现了IMCs电催化氧还原活性与其二维晶面应力之间的强关联性。该项研究成果发表在国际期刊《科学》上。　　金属间化合物又称原子有序合金，具有规整的表面或近表面原子有序排列结构和独特的电子特性，在众多化学反应中表现出优异的催化性能并因此受到广泛关注。特别是在质子交换膜燃料电池领域中，Pt基IMCs有望成为新一代低Pt阴极氧还原催化剂并大幅降低燃料电池核心部件膜电极的成本。虽然在热力学上，IMCs结构相对于传统的无序固溶体合金结构是稳定相，但IMCs的合成往往需要高温热处理来克服固相中原子有序化重排的动力学能垒（图2A）。然而，高温热处理不可避免会造成金属颗粒的严重烧结和活性金属表面积的降低（图2B），并最终导致Pt利用率的下降和燃料电池成本的大幅提升。因此，发展小尺寸Pt基IMCs催化剂的合成方法是大幅降低燃料电池成本的关键所在。　　在该项工作中，研究人员基于梁海伟课题组近期在金属—碳载体强相互作用领域取得的系列成果，使用硫掺杂碳（S-C）为载体，发展了一种高温硫锚定合成策略（图2C），构建出由46种小尺寸Pt基IMCs催化剂组成的材料库，包括20种二元（囊括了所有3d过渡金属元素和数种p区元素）以及26种多元IMCs（图3）。系列谱学表征证实Pt和碳载体中掺杂的硫原子之间存在强键合作用，该作用极大程度上抑制了合金颗粒在高温下的烧结，从而能够在高温下形成平均尺寸小于5纳米的IMCs催化剂。X射线衍射和球差电镜表征证明了IMC物相的成功合成、小尺寸性、高度有序性以及规整的原子有序排列结构（图4）。　　基于构建的庞大、完备的材料库，研究人员发现IMCs电催化氧还原本征活性与其二维晶面应力存在强关联性：在很宽的压缩应变范围内，其氧还原活性随着压缩应变的增加呈现单调上升趋势（图5A、B）。该现象不同于现有经典理论预测的火山关系趋势。研究人员猜测，由于存在压缩应变弛豫现象，最外层原子的真实压缩应变会显著小于测量值，从而无法表现出存在峰值的火山曲线关系。基于此，研究人员进一步预测：若能进一步通过减小IMCs的晶格常数增大压缩应变，将有望将催化活性推向峰值。　　研究所制备的部分IMCs催化剂表现出优异的电催化氧还原性能。特别是氢氧燃料电池测试表明，PtNi IMC催化剂展现出记录性催化活性（0.9V电压下，质量活性高达1.84 A/mgPt）（图5C）。在氢空燃料电池测试中，尽管Pt用量比商业Pt/C催化剂低10倍以上，PtCo IMCs催化剂表现出与Pt/C催化剂相当的电池性能（图5D）。具有超低Pt负载的PtCo IMC阴极在高化学计量比气流下达到了1.08 W/cm2的峰值功率密度，展现出优异的应用前景。未来通过对碳载体的多孔结构和表面化学性质进行优化改性，有望降低局部氧传输阻抗来进一步提高氢空燃料电池性能。　　本项工作的合作者还包括中科院高能物理研究所副研究员储胜启、中国科大同步辐射国家实验室教授朱俊发、电子科技大学教授崔春华以及中国科大微尺度理化中心博士林岳。该项工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项基金、北京市自然科学基金重点研究专题以及中科院青促会的资助。　　论文链接