从科幻到人间，基因检测在中国的商业化
汪建是谁?他今年61岁,头发略显花白,热爱户外运动,不管是爬山、上班还是出席大型论坛,他都穿着橄榄褐色户外款上衣搭配一条浅褐色长裤。 他还有一份很精确的个人说明书——在这个数据库里,不但保存了他的全基因组数据和干细胞,还连续记录了他十几年来的遗传信息、蛋白、微生物菌群、代谢、运动、营养、饮食等指标。在56岁时,汪建根据自己的基因图谱发现,他患心脑血管疾病、心脏猝死的概率接近于零,就和几名登山者去了珠穆朗玛峰,并成功登顶。 对人体基因数据的利用在好莱坞大片中并不少见。1997年上映的科幻电影《千钧一发》(Gattaca)中甚至想象了一个“基因决定命运”的未来世界。在那里,大部分人经过基因加工出生,而且一出生就会拥有一份基因检测报告,上面的一系列数据比如未来的身高、智商、患病概率甚至寿命,决定了这个人一生的命运。回到现实,几十年来,科研机构和生物技术公司一直寻求通过基因组测序技术发现并记录神秘的致病基因,从而让预防和治愈癌症、老年痴呆和中风等成为可能。2005年,由美国率先提出、全球多个国家参与的“人类基因组计划”完成。但由于成本过高、检测过于耗时等原因,相关技术并未在商业医疗领域推广。最近5年,随着高通量测序(即可以一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定)技术的出现,几乎每6个月基因检测就因检测效率增加一倍而成本下降一半。2014年1月,美国Illumina公司推出全球首个突破1000美元成本门槛的测序平台HiSeq X Ten。基因检测的普及随之加速。 当一些著名的面孔出现时,人们的注意力会更加集中。2013年5月,安吉丽娜朱莉(Angelina Jolie)在《纽约时报》发表一篇名为My Medical Choice的专栏文章,接受预防性的双侧乳腺手术。其原因在于她通过基因检测发现自己患乳腺癌概率高达87%,而手术可以将患癌概率降到不足5%。这个以性感著称的好莱坞明星的做法促使前往专业机构咨询问题和进行检测的人数大幅增加,被《时代》杂志称为“安吉丽娜效应”。“(移除乳房组织暂时做填充)的手术大概需要8个小时,你醒来时胸部满是导引管和扩展器, 感觉就像科幻电影里的场景。”朱莉在文章中说。 在中国,基因测序行业目前主要集中在测序服务领域。随着2012年第一款临床应用产品——无创产前基因检测在各个地方的推广,这个充斥着如RNA(核糖核酸)、碱基(分为A、T、C、G、U共5组)等专业术语的领域日渐火热。中国证券网的报道称,近3年来中国共有20万孕妇接受产前基因检测,市场规模约为人民币10亿元,粗略估计基因检测的中国市场规模未来将超过人民币1000亿元。而这也是一个技术难点和政策限制交织,还涉及伦理、隐私和生物安全等问题的领域。整个市场在政策方面经历了灰色地带和全面叫停,从2014年下半年才逐渐破冰。 今年1月,国家卫计委下发《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》,被叫停近一年的临床应用的二代基因测序再次开闸——2014年2月,国家食品药品监督管理总局(CFDA)和国家卫计委叫停了临床基因测序,原因是相关产品和技术并没有通过审批。3月11日,科技部牵头召开国家首次精准医疗战略专家会议,提出中国精准医疗计划——2030年前,中国精准医疗将投入人民币600亿元。3月27日,第一批共109家肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单发布。 申银万国分析师谢伟玉预测,基因测序市场未来5年将保持两位数的增长,其中中国增速最快,有望超过20%。民生证券发布的《二代基因测序:下一个百亿美元市场》报告认为,随着政策的逐渐开闸,未来会有越来越多的公司和检测项目得到CFDA的认可。“未来的医疗发展之路,会从原来粗犷的、单一的、依赖于单个医生,以治疗疾病为目的走向变成更加个性化的、有针对性的、依赖大数据分析的以预防疾病为宗旨的新型模式,所有的变革和颠覆都离不开革命性的技术:二代基因测序。” 周代星亲历了高通量基因测序技术在中美两个市场的关键时刻。1990年,预算高达30亿美元的“人类基因组计划”正式启动,一批生物科技公司因此备受美国资本市场青睐。Lynx Therapeutics就是其中之一。但2002年周代星加入 Lynx Therapeutics任生物信息部主管时,由于测序仪研发技术进入瓶颈期,公司已经开始走下坡路。当美国国家基因组研究院提出新目标——把全基因组测序成本从当时的2000万美元降至1万美元,全球仅有的几家掌握基因测序技术的公司开始进入为技术疯狂的时期。2005年1月, Lynx Therapeutics与Solexa合并 2006年9月,Solexa在美国新奥尔良举办的人类遗传学大会上正式宣布Genome Analyzer研发成功——这种仪器能够更快速、更低价地测量海量DNA数据。“这意味着基因测序又要进入另一个阶段。”周代星回忆说,“会上每个人都很兴奋,甚至有人拿着支票问什么时候能把机器运到实验室去。” 2007年1月,Solexa被Illumina收购,周代星以Illumina公司亚太区测序市场销售总监身份来中国,想把产品卖进新市场。但他在这里没有感受到同样的兴奋。他想方设法接触了50多家科研机构和实验室,但绝大多数机构都不感兴趣,只有华大基因最终和他敲定了意向。“当时华大基因也还在研究一代测序,但已经敏锐地捕捉到新技术的前景。”周代星回忆。 总部位于深圳的华大基因前身——北京华大基因研究中心在1999年因参与“人类基因组计划”的中国部分(即“1%计划”)成立,如今已是世界最大的基因组学研发机构。见到周代星之前,华大基因创始人兼董事长汪建一直关注测序技术进展,高通量技术的出现被他视为行业拐点,“基因组学发展将迎来新机遇,如果华大基因想要在生物技术领域干出一番事业必须赶上这一新一波。” 但在当时,作为中科院下属机构,华大基因编制只有90人,领导层一直希望扩大规模。而且,在完成“人类基因组计划”中国部分后,当汪建向中国科学院提出应该购买设备并继续进行基因研究时双方出现理念分歧。“我们老板当时想采购更多的测序仪,”时任华大工厂行政部门负责公关事务的邓文茜在2013年接受《彭博商业周刊》采访时说,“但是北京不支持。” 同样在2007年,华大基因脱离中科院体系,汪建和目前担任华大基因主席、华大基因学院院长的杨焕明带着44名员工一起南下深圳。另外两位创始人于军和刘斯奇则留在了中科院体系下的北京基因组研究所。根据此前《彭博商业周刊》的报道,深圳市政府为华大深圳工厂提供人民币1000万元人民币作为开办费,每年另外再补贴2000万元。该公司随后将名称变更为深圳华大基因研究院。 很快,华大基因开始大量购买设备,实施人海战术。2010年1月,在美国摩根大通保健大会上,Illumina在发布全新测序仪HiSeq2000的同时,宣布已签下来自华大基因订购128台的第一笔订单,每台仪器的价格约80万美元。这是Illumina发展史上最大的一笔订单,华大基因也因而成为全球拥有测序仪数量最多的机构。 如今,华大基因的业务领域已经涉及测序及分析、基因筛查与检测、分子育种和动物克隆。在深圳盐田区一个由旧鞋厂改造的8层办公楼里,借助240台基因测序仪,华大基因5000名员工每天都在从事大规模数据处理工作:DNA样品用特殊运输车带到这里,经过一系列化学处理,再被送进五楼测序仪实验室进行自动化测序 测序获得的信息会直接传输到生物信息组工作人员的电脑,再由不同项目组的员工分别进行不同领域的解读工作。2014年,该基因组平台处理了涉及几十万人、超过20PB(1PB=1024TB,1TB=1024G)的大数据,相当于超过3000个国家图书馆的数据总量。 某种程度上,高通量测序技术的出现使基因测序服务变得可规模化,就像制造业外包的转移一样,廉价的外包服务模式使得华大把业务迅速从本土扩张到欧美市场。测序仪自动化程度越来越高,基因组学也还是一门新兴学科,华大启用一批大学毕业生来“边干边学”,甚至还有部分高中生和大学肄业生。这些学历不一、拿低工资的信息分析师被外界认为是华大成立至今最大的成本优势。“仪器平台产出成本各家区别不大,低价要么牺牲质量,要么是便宜劳动力。”中国科学院北京基因所技术研发中心常务副主任任鲁风说。 综合公开信息,2009年华大基因营业额是人民币4亿元,2010年超过人民币10亿元。《财经国家周刊》披露华大基因在2012年的详细数据:约人民币11亿元的营业额中,政府科研项目占比约10%,海外收入达30%-40%,国内科研服务占比20%-30%,临床收入为10%-20%。科研服务贡献主要收入但本身的商业潜力并不大,真正打开中国基因测序领域商业化蓝图的是产前基因检测。2014年6月30日,华大基因成为全球首家CFDA批准的无创产前基因检测机构。深圳市盐田区经济促进局局长陈晓武接受《深圳商报》采访时说,2014年华大基因的销售收入为人民币12.5亿元,今年第一季度的销售收入达到人民币3.2亿元,同比增长44%。 在公开场合,华大高层常常会强调其是一个自给自足的民营机构,但深圳市政府在其发展过程中都或多或少地扮演了开山辟路的角色。在产前基因检测领域,一些地方政府也同样担任着助推器的角色。 产前检测针对发病率高、病情严重德遗传性疾病或先天畸形进行筛查,其中唐氏综合征是最常见的遗传性新生儿出生缺陷。在中国,每年新增唐氏患儿约2.66万人,平均每20分钟就有一位唐氏患儿出生。过去,孕妇筛查采用羊水穿刺、绒毛膜取样、脐带血取样等侵入式检查方式,使用率最高的羊水穿刺则伴随约0.5%的流产风险。基因检测是抽取孕妇外周血了解胎儿是否有患病风险,可以避免检查风险。 湖南省是国内最早推动这项新的技术应用进入医院的省份。2011年3月,卫生部召开专家组会议,肯定了湖南湘雅医院和北京贝瑞和康生物技术有限公司共同合作的相关临床试验。随后,湖南省卫生厅给予其准入证并开始临床试点。一般而言,一项新检测技术在同一地区高一级别的公立医院推行开来,其他医院也会跟随,贝瑞和康迅速把产品推广到其他7家湖南省内医院。这是周代星离开Illumina后和5个朋友于2010年5月18日创办的公司。 华大基因在2008年也开始唐氏综合征无创产前筛查技术的开发,到2013年3月共完成109582例样本的临床试验并申请了13项专利,参与制定了深圳市地方标准。 深圳市政府在鼓励产前基因检测发展上的举动不小。2013年,深圳市设立了无创产前基因检测产业科研基金,对无创产前基因检测技术给予为期3年人民币3000万元的支持,将无创产前基因检测纳入医保补贴范围,相当于政府为每位接受检测的孕妇提供600元财政补贴,并增加400元妇幼婴儿保险,华大基因也提出减免300元的优惠,这样一来,检测费用从2012年的2000元降到了700元。 这使得中国第一款基因测序领域的临床应用产品在早期得以快速推广。湖南和深圳之后,唐氏综合征无创产前筛查在湖北省、天津等地展开了省级试点。“科学技术的应用只有是与否的区别,消费者是很清楚的,只有在研发方面足够严谨,才能在有需求的消费者那里站稳脚跟。这毕竟是一个新技术、新产品,如果市场不认可,即便是政策惠及也不可能发展这么快。”君联资本董事总经理蔡大庆说。2011年,贝瑞和康获得了来自君联资本的1780万美元A轮融资。 试点单位不断增加,临床数据越来越多,国际上也出现更多相关文献,这些都有利于无创产前基因检测产品在医院、消费者中间的传播。而在开拓市场的过程中,整个检测报告反馈的时间也从最初半个月一步步改变为5个工作日,到现在只需要3个工作日。 另一方面,测序成本再次下降,更有利于无创产前基因检测产品的普及。但由于没有经过正式审批,一切都还处于灰色地带。事实上,在正式叫停之前,根据举报信,国家监管部门已发出两次叫停信号。监管部门认为,对遗传性疾病有诊断、咨询意义的基因测序服务应该在严格监管下展开。在一位健康管理公司创始人看来,一些测序服务机构没有资质、科研能力,宣称可以提供基因测序解读服务,从体检机构、医院等各个渠道拿到样品,出具未获认证的诊断书,缺乏充分临床研究基础的基因检测诊断一旦造成判断出入,后果很严重。该人士因不愿意公开评价本行业而希望匿名。 早在2012年4月,华大基因收到一次调整通知,原因是其使用的Illumina Hiseq2000型号的测序仪及其配套试剂没有提交相应医疗器械或药品注册证明文件。事实上,当时国内测序服务公司大都依赖于Illumina的测序仪,而这些测序仪在美国第三方实验室使用大多数都没有在美国食品药品监督管理局(FDA)完成审批,也无法提供注册文件。 一些公司开始积极采取应对措施。贝瑞和康选择继续与Illumina合作,双方共同生产新型测序仪,并向CFDA申请注册。由此,Illumina公司的测序平台进入了中国的注册审批程序。华大基因、达安基因则与Life Technologies公司合作,将其测序平台Ion Proton进行国产化并在国内申报注册。Life Technologies是一家总部位于美国纽约的生命科学和生物技术供应公司,也是Illumina的全球竞争对手。(2014年2月,Life Technologies被默飞世尔科技公司收购。)2013年,在一轮针对华大科技(华大基因旗下为高校和研究院提供基因序列检测和基因信息分析的子公司)高达人民币13.98亿元的融资之后,华大基因还宣布收购总部位于美国加州山景城的DNA服务公司Complete Genomics。2014年在国内首次获批的两款华大第二代基因测序仪,其中一款BGISEQ-1000就基于Complete Genomics的测序技术。2014年11月5日,达安基因成为国内第二家获得CFDA获批基因检测的机构。这是一家成立于2001年的广东中山大学下属企业,2004年8月在深交所挂牌上市。 而政府叫停临床基因测序之后,采取产品逐个报批、每家试点机构逐一放开的方式,进行了一轮审批后,基因检测重新开放。2014年年末,国家卫计委医政医管局发布关于《开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》,涉及3个专业(遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断),批准了7家北、广两地的试点机构,其中包括安诺优达、博奥、华大、达安基因在内的第三方检验机构。今年3月,109家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床试点获批,远超此前获批的第三方检验机构的数目。这109家医疗机构获准开展产前筛查与诊断前咨询、知情同意书签署、临床资料收集和标本采集、检测报告审核使用、检测后临床咨询、高风险孕妇的后续临床服务等相关业务,但必须使用CFDA已获批上市的基因测序仪及配套试剂。目前,中国仅华大基因和达安基因两家企业有产品批文。 作为通过此次审批的机构之一,浙江迪安诊断技术股份有限公司的副总裁姜傥透露:“获得资质后,我们正通过把所有生化、影像、病理的数据通过算法进行数据重构和分析。在某些疾病领域,我们会用移动医疗的工具更好地实现数据采集、交互和运用。”该公司成立于2001年,2011年7月在创业板上市。 相比需要诊断治疗的人群,想通过各种方法维持健康状态的需求构成更大的市场。当基因检测只需用一点唾液就能完成时,用互联网方式服务大众的商业模式也开始崭露头角。 “个人基因检测”在2008年被美国《时代》杂志评为年度最重要发明之一。2006年,以人类23对染色体命名,谷歌创始人谢尔盖布林(Sergey Brin)前妻安妮沃西基(Anne Wojcicki)在美国加利福尼亚山景城创办23andMe。用户只要在网上付款,然后按步骤用公司寄来的采样器取唾液样本再寄回,4-6周后再登录网站浏览自己的检测报告,生成的报告涉及240多项健康状况特点,还包含家谱、病史、遗传性状等信息。而这些信息随着解读基因组带来的新变化不断更新,以现有科研速度几乎每个星期都会有新成果。在将近10年时间里,23andMe还把基因检测的价格从999美元降到了99美元。 23andMe的成立让中国创业者看到了更多机会。2012年,赵伟从奇虎360公司离职创办了360基因,是国内较早以23andMe模式进入基因检测领域的公司。目前,360基因可根据不同产品类型检测相应易感基因定制基因芯片,覆盖孕前、产前、慢性病等大健康应用场景。 在基因检测官方叫停时,360基因被点名了。这次事件使公司断了收入来源,成为其面临的最大一次危机。好在监管部门的态度开放,并没有明确反对360基因这样的模式。360基因完成了一套算法分析体系的构建,并尝试咨询监管部门申请审批这套体系。“北京市药监局回复说没有这方面的报批办法。”赵伟说,“虽然现在还没有行业规范标准,我们还是要积极做准备,只是有点没方向。” Illumina中国区前产品经理郝向稳在去年创办基云惠康,为个人提供精准的数据化健康管理。他推出“百人基因组计划”,用1万元成本价加公司原始股份期权的方式吸引用户,目前计划已经完成。“我们要想给出精准的健康管理意见,就必须有足够的中国人基础数据。”郝向稳说。目前基云惠康已经拿到天使轮投资,由树兰医疗CEO、OMAHA联盟发起人郑杰以及滴滴打车联合创始人王刚联合投资。 郑强在2014年年底创办的WeGene,是一个以基因检测为基础的互动社区,用户购买1299元的个人基因检测产品并在网络社区形成互动。在郑强看来,WeGene这个平台最需要跨越的门槛是生物信息解读。目前,该公司正在构建免费开放的中国祖源分析系统。“数据分析难度不小,能服务用户的基础科学研究仍然有必要。”他说。 Hi基因是一家在2014年2月创立的互联网基因检测平台,售卖酒精代谢、成人健康无忧等不同主题的产品包,创始人何文迪早前在香港摩根士丹利做医疗与IT结合方向的创业投资。何文迪找到有遗传学背景的杨菲来做合伙人,负责检测后咨询的专业规划。Hi基因还计划在资金充足时尝试借助线下体验店取样、咨询的方式建立从线上到线下的闭环。何文迪表示,公司初始资金来自合伙人自筹,目前正在进行A轮融资,但他不愿意透露投资方与金额。 然而,基因检测最终的解读依赖于数据挖掘和分析能力,这样的能力建立在足够大的检测数据基础上。中国官方至今没有完整的中国人基因数据库,虽然人类基因组信息可以实现共享,但中国人种数据非常少,照搬白种人为主的数据库来建立模型并不严谨,国内面向健康大众的基因检测平台可能需要从零开始。360基因、WeGene、Hi基因都是根据国际权威期刊发表已验证过的科研结果,与用户检测数据一一比照分析。这样就形成一个僵局:没有那么多用户检测就无法根据数据库增加更多有效信息解读,如果不能给用户更多更精准的有效结果,用户也不愿意为此服务买单。在一直参与医疗机构投资与收购的环球律师事务所合伙人赵博嘉看来,这类基因检测公司的商业价值远远低于临床应用方向,在技术创新上的差距太大。 初趣旅行联合创始人李昂是WeGene的第一批用户,他从朋友那里知道这款产品后,立刻买了一份。整个流程和23andMe一样,4周后看到了包含祖源分析、健康风险、药物反应、遗传性疾病、天赋特征等200多项分析结果。 “报告显示没有重大遗传性疾病,看到一些指标不正常,能够指导我改善不当的生活行为。我喝咖啡一直会特别不舒服,检测后知道我的咖啡因代谢速度慢,就戒咖啡了。”李昂说,他所在的一个科技创业群大部分人得知这个项目都买来体验。在他看来,能够获得自己的DNA数据还是很有意义,尽管现在对患病风险判断还很有限,但看到一些指标不正常,就能够指导日常生活行为的改变。 众筹已成为互联网基因检测平台的推广窗口。WeGene把首批目标人群定在科技行业从业者,选择分享高品质消费品和使用体验的网络社区KnewOne进行众筹,999元包括60万个位点的检测。HiGene在京东发布一款面向儿童的基因检测产品众筹。“用户对产品接纳度比想象要高,一些人做过无创产前基因检测有一定了解,他们对价格反而不太敏感,最关心的是产品能够创造什么价值。”何文迪说。 但是医生有不同的看法。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科主任医师步召德提醒说,“肿瘤成因和治疗极为复杂,单一按易感基因预测各类肿瘤不严谨,也会导致一些人为或许永不会降临的疾病而忧虑。是否带有易感基因都 需要保持健康生活方式,反过来说,比如一个人没携带猝死基因是不是可以拼命熬夜工作了?” 李昂则认为,个人基因检测的用户体验还有上升空间,比如报告中有不少专业术语,普通人不太能理解。“要推广基因检测的大众产品,提供后续专业咨询服务是关键。美国已经有遗传咨询师这个职业体系,用户完成检测后可以获得更精确的咨询。但中国现在很缺乏这类人才。”武汉未来组生物科技有限公司创始人汪德鹏说。在华大基因工作了6年的汪德鹏于2011年正式创办自己的公司,主营业务也是为科研院所提供测序分析服务。 而且,即便是增添一些趣味性内容,包括通过检测乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的常见突变,推测人的“酒量”,还有男性用户有没有可能秃头、减肥适合的运动方法等,大部分用户也不会像买游戏产品、买一件衣服那样消费基因检测。 “这门科学发展实在太快,以至于任何基于今天的理解而做出的遗传风险预测,都随时有可能被明天的新发现所修改。随着基因检测的逐渐改进,以及其他关键信息如家族病史、现在的健康状况与DNA检测结果更加有效地结合,这幅图像才会变得越来越清晰。从事这个行业的任何人都必须有所准备,根据新知识不断重新评估风险将成为惯例。”“人类基因组计划”的首席科学家、美国国立卫生研究院主任Francis S. Collins在2011年出版的《生命的语言:DNA和个体化医学革命》一书中说。 根据摩根大通和Market and Markets预测,全球生物信息市场到2018年有60亿到90亿美元,复合年增长率大约20%~25%。美国市场已经开始细化分工,一批基因数据服务公司也已经进入成熟发展期,包括Google投资的DNA Nexus、Seven Bridges Genomics、Next Code等。这些大大小小的公司,分别专注在系统、云计算、微生物等细分领域,也有面向消费者健康市场或主攻临床市场。“在美国,短短几年产业洗牌过程中已经淘汰了很多生物信息公司,现在进入市场的公司避免与大平台竞争,争取做到小而美、小而精。”在一家位于美国波士顿的生物信息云计算公司从业者说。该人士因未获得公司批准而希望匿名。 像是回到1999年时候的生物科技热,新一波基因产业发展潮在显现,资本市场持续升温。在美国,2013年成为自2000年生物技术行业上市之后最活跃的年份,而过去的2014年更是持续这一狂潮,IPO数量翻了一番,募集资金 也从2013年的29亿美元跃升到63亿美元。借助整体生物技术板块的强劲势头,基因测序创业十分乐观。在生物信息领域,2013-2014年经历了收购狂潮,比如Qiagen收购了 CLC bio和Ingenuity,Illumina买了Nextbio等。 中国的生物信息行业热也是近一两年的事。罗奇斌曾师从中科院北京基因组研究所副所长于军。直到去德国慕尼黑工业大学读完生物信息博士学位,又回到中科院北京基因组研究所
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