等效

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/swdxx2020/" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/339964db-db33-4ba4-ac5f-fa76582b28b9.jpg" title=" image001.jpg" alt=" image001.jpg" / /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 生物等效性用于评价两个药物对某疾病患者的效应(安全性和有效性)是否相同或相近。例如仿制药与标准药,天然药与化学药，口服药与针剂，长效药与短效药，某药低剂量与高剂量的比较需要用生物等效性方法来评价。FDA 规定, 若仿制药品与注册药品间具有生物等效性,申报过程可按缩略申报程序ANDA进行，而不需要按新药申报程序NDA进行,避免了耗时、昂贵的Ⅰ、Ⅲ期临床试验。所以，生物等效性检验在新药临床试验中占有极其重要的地位。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 为加强生物等效性评价的最新研究与技术交流，为来自企业、科研院所、高校与政府监管部门的相关用户搭建交流与沟通平台，仪器信息网将于2020年4月2日举办“生物等效性评价”主题网络研讨会。 strong 点击“我要报名”，免费参会。 /strong /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 最新会议日程（持续更新中& #8230 & #8230 ） /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/03ccbf6a-eb84-4ccc-9222-a98e28ac9e08.jpg" title=" 生物等效性评价会议日程.png" alt=" 生物等效性评价会议日程.png" / strong style=" color: rgb(0, 112, 192) text-align: justify text-indent: 2em " 专家阵容 /strong /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 华西医院 —秦永平 /strong /span /p p style=" text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/930a020d-12f2-479c-a9a4-a4698afa9bf6.jpg" title=" image003.jpg" alt=" image003.jpg" / /p p br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 秦永平，从事生物药物分析实验研究及本科教学工作30余年, 专长是生物药物分析，特别能熟练使用UPLC-MS/MS对复杂生物样品中化学成分进行定性、定量分析,结合半制备HPLC可分离纯化所需成分,有扎实的理论基础及丰富的实验技能。曾负责或主研近百个各类新药药代动力学或生物利用度研究课题，以及国家自然科学基金、省科委、省中医药管理局课题多个。已发表学术论文100余篇。现任四川省分析测试学会常务委员，四川省分析测试学会色谱专业委员会副主任委员,中国西部地区有机质谱委员会秘书长，四川省食品药品安全监测及评审认证中心专家。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 首都医科大学附属北京朝阳医院—李鹏飞 /strong /span /p p style=" text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/518f91eb-0ca8-446c-b094-c21cf8f963c3.jpg" title=" image004.jpg" alt=" image004.jpg" / /p p br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 李鹏飞，首都医科大学附属北京朝阳医院，副主任药师。2006年7月至今先后在火箭军总医院和北京朝阳医院药事部工作，主要从事临床药理、体内药物分析、治疗药物监测等研究工作，负责Ⅰ期临床试验研究室和质谱检测实验室，曾兼医院国家药物临床试验机构秘书，2016年在美国印第安纳大学医学院研修。熟悉I期药物临床试验和质谱进行药物分析的全过程，有20年临床药代动力学和药效学研究经验。作为Sub-I负责I期临床试验的具体开展，组织开展耐受性试验、药代动力学试验和生物等效性试验70余项。2004年至今参加ICH、NMPA等举办的国家级、省部级、学会级GCP、器械GCP、伦理、分析方法验证、测量不确定度等培训40余次。获北京市市委组织部优秀人才培养资助、北京市医管局青苗人才计划，负责国自然青年基金、市科协课题各1项，核心参与 “十二五”GCP平台、863子课题、国自然基金等课题10项。共发表学术论文90余篇，第一作者25篇。国家CFDA审核查验中心检查员，中华医学会临床药学分会青年委员，中国药理学会药代专委会青年委员，中国药理学会治疗药物监测专委会青年委员，北京药理学会药代专委会委员，北京药学会应用与转化药学专委会委员，北京市临床检验中心临床质谱规范化应用委员会委员、北京药师协会药学服务与技术国际交流专委会委员，中国质谱学会质谱网络研讨会特约专家讲师及学术顾问，《中国临床药理学杂志》、《国际检验医学杂志》青年编委，《Journal of Clinical Laboratory Analysis》、《质谱学报》审稿人，“质谱沙龙”继续教育项目的主要组织者。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 安捷伦科技—董敏 /strong /span /p p style=" text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/721c01bf-f9b1-4825-927a-58200a3f6cf2.jpg" title=" image005.jpg" alt=" image005.jpg" / /p p br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 董敏，自2010年加入安捷伦，前后从事过多年LC及LCMS客户支持、制药行业法规咨询服务、实验室合规软件支持及市场发展工作，目前致力于安捷伦信息化软件应用方案开发及推广。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 国科卓越（北京）医药科技研究有限公司—李敬来 /strong /span /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/52067da6-77cd-4c80-afb6-3db3bad8e37e.jpg" title=" 李敬来-生物等效性评价会议日程.png" alt=" 李敬来-生物等效性评价会议日程.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 李敬来，博士，主要研究方向为创新药物代谢与药物检测。担任中科院药物创新研究院北京中心药物代谢部主任，国科卓越（北京）医药科技研究有限公司总经理。现任中国药理学会药物代谢专业委员会委员，中国药理学会药物代谢专业委员会青年委员会副主任委员，中国医药质量管理协会临床研究质量评价专业委员会第一届委员会委员，北京药理学会药物代谢专业委员会副秘书长，北京药学会药物化学生物学专业委员会委员，中国质谱学会质谱网络研讨会特约专家讲师及学术顾问。从事药物代谢与药物动力学研究近20年。曾主持国家自然科学基金项目1项，作为课题骨干参与10余项国家级重大专项课题研究。作为药物代谢负责人承担完成了30余项新药药代报批资料，其中磷酸奥司他韦颗粒剂与胶囊、注射用艾普拉唑钠均已上市；左旋苯环壬酯片(原1.3类)、盐酸羟哌吡酮(1.1类)、盐酸戊乙奎醚R2(原1.3类)、盐酸阿姆西汀(1.1类)、去甲基苯环壬酯左旋体(1.1类)、右旋布洛芬(原1.3类)已进入临床研究不同阶段；发表研究论文40余篇。 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong /strong /span br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 加入“生物安全等效性评价会议交流群”，随时关注会议动向及相关内容交流！ /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 312px height: 418px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/56fbb49c-bdf5-427f-a0a1-a794fbc19378.jpg" title=" 生物等效性评价.jpg" alt=" 生物等效性评价.jpg" width=" 312" height=" 418" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " （点击报名） a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/swdxx2020/" target=" _blank" 2020-04-02 “生物等效性评价”主题网络研讨会（2020） /a /p

生物等效性是什么？生物等效性（BE）评价是通过生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和吸收速度有无统计学差异的人体试验，是我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的重点内容之一。目前，我国生产的药品多以仿制为主，在我国已有的18.9 万个药品批准文号中，95% 以上为仿制药，它在我国的公共卫生体系中发挥着举足轻重的作用，是我国医疗保障制度的重要基础。而仿制药获批上市需满足一定的药学和临床要求，其中，非常关键的临床试验即为生物等效性研究。仿制药为什么要做生物等效性评价？生物等效性评价是仿制药批准上市的基础，其通过比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性，保证仿制药与专利药相比治疗等效，可相互替代，从而确保药品的安全性和有效性。生物等效性评价不仅用于仿制药一致性评价的过程中，在新药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中，也发挥着非常重要的作用。因此，仪器信息网将于2021年6月02日举办“生物等效性评价”主题网络研讨会，将邀请多位业内专家做精彩报告，旨在加强学术、技术交流，为广大从事生物制药研发工作的用户搭建一个即时、高效的交流和学习的平台。（点击下方图片，免费参会）

生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。生物等效性研究作为保证仿制药与原创药、上市药品变更前后产品有着相同的安全性和有效性的研究方法，在药品研发过程中发挥着非常重要的作用。1月26日，为进一步规范仿制药生物等效性研究，药审中心组织制定了《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，自发布之日起施行。1、奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则一、概述奥氮平口崩片（Olanzapine Orally Disintegrating Tablets）用于精神分裂症的治疗，主要成分为奥氮平。奥氮平在体内消除半衰期较长，年龄、性别及吸烟情况会影响其在体内的消除。奥氮平口崩片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。 二、人体生物等效性研究设计 （一）研究类型采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。 （二）受试人群 健康受试者。（三）给药剂量奥氮平口崩片的规格有 2.5mg、 5mg、 10mg、 15mg、 20mg。基于安全性方面的考虑，建议采用 5mg 规格开展生物等效性试验。（四）给药方法奥氮平口崩片说明书中有两种口服给药方法，一种为：将口崩片放入口中，在唾液中分散并吞咽；另一种为：将口崩片放入一杯水或其他适宜的饮料中（如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡），待其分散后立即服用。建议采用第一种给药方式开展临床试验， 观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。（五）血样采集应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。（六）检测物质血浆中的奥氮平。（七）生物等效性评价受试制剂相比参比制剂的 Cmax、 AUC0-t和 AUC0-∞的几何均值比 90%CI 在 80.00%~125.00%范围内。也可采用 AUC0-72hr 来代替 AUC0-t和 AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免 2.5mg、 10mg、 15mg、 20mg规格生物等效性试验：1）5mg 规格符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。2、醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则一、概述醋酸阿比特龙片（ Abiraterone Acetate Tablets） 主要用于治疗前列腺癌， 主要成分为醋酸阿比特龙。本品与食物同时服用时，阿比特龙全身暴露量升高，本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用。醋酸阿比特龙片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。二、人体生物等效性研究设计 （一）研究类型可采用两制剂、单次给药、交叉试验设计，进行空腹人体生物等效性研究。 （二）受试人群健康男性受试者。 （三）给药剂量采用申报的最高规格单片服用。 （四）给药方法口服给药。 （五）血样采集建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。 （六） 检测物质血浆中阿比特龙。 （七）生物等效性评价以阿比特龙的 Cmax、 AUC0-t、 AUC0-∞为评价指标， 生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的 90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过 125.00%。 （八）其他1. 如采用重复试验设计，建议参考相关指南。2. 需告知受试者因目前尚不明确精液中是否会残留阿比特龙或其代谢物，三个月内应无育儿计划，并在研究过程及结束至少一周内需进行避孕。3. 研究过程中需监测生命体征和血清电解质；在基线和研究结束时，进行 12 导联心电图检查。三、人体生物等效性研究豁免不适用。3、醋酸钙片生物等效性研究技术指导原则一、 概述醋酸钙片（ Calcium Acetate Tablets）为磷结合剂，临床用于慢性肾功能衰竭所致的高磷血症，本指导原则适用于高磷血症适应症的醋酸钙制剂研究。醋酸钙通过在消化道与食物中的磷酸盐结合成磷酸钙盐沉淀，减少磷酸盐的吸收，从而降低血中磷酸盐浓度。考虑钙为内源性物质，测定干扰因素多、个体差异大，与本适应症相关性小，因而不适合采用药代动力学研究方法评价其生物等效性。本品仿制药研究建议采用体外磷酸盐结合研究和溶出研究以考察受试制剂与参比制剂磷酸盐结合能力的一致性。二、体外磷酸盐结合研究（一）研究规格667mg（相当于 169mg 钙）。（二） 研究方法应在至少八种不同的磷酸盐浓度下分别针对受试制剂（ T）和参比制剂（ R）产品采用合理的条件开展研究并描绘出典型的磷酸盐结合曲线。最高磷酸盐浓度应保证磷酸根完全沉淀（即应实现最大磷酸盐结合）以考察磷酸盐结合能力。应在至少 12 个制剂单位（ T 和 R）中平行开展磷酸盐结合相关研究，并分别绘制受试制剂和参比制剂的平均磷酸盐结合曲线。计算受试制剂和参比制剂的最大磷酸盐结合量的平均值比（ T/R 结合比），并分别计算受试制剂和参比制剂磷酸盐结合曲线以及游离钙浓度变化曲线的相似因子（ f2）。（三）检测物质上清溶液中未结合的钙离子和磷酸根离子。应使用经验证的分析方法进行测定。 方法学验证建议参考《中国药典》通则《药品质量标准分析方法验证指导原则》和《生物样品定量分析方法验证指导原则》。（四）评价指标受试制剂和参比制剂最大磷酸盐结合量的均值比（ T/R结合比）。（五） 判定标准基于点估计值：T/R 结合比的数值应不低于 90.00%，且不超过 110.00%。三、 溶出研究除质量标准中规定的溶出方法（该方法用于稳定性和质量控制测定）之外，还应开展以下研究：采用桨法、 50 转/分钟，分别在 0.1N 盐酸溶液、 pH 4.5 醋酸盐缓冲液和 pH 6.8硼酸盐缓冲液的溶出介质中，对至少 12 个剂量单位的受试制剂和参比制剂进行溶出曲线相似性比较研究。4、恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则一、 概述恩替卡韦片（ Entecavir Tablets）主要用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，主要成分为恩替卡韦。本品迅速吸收， 0.5~1.5 小时达到峰浓度（ Cmax），进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服 0.5mg 本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的 0.75 小时变为 1.0~1.5 小时）， Cmax降低 44％ ~46%，药时曲线下面积（ AUC）降低 18％ ~20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末消除半衰期约需 128～ 149 小时，半衰期较长。恩替卡韦片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。二、 人体生物等效性试验设计（一）研究类型建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹人体生物等效性研究。也可以采用平行设计。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。（六）检测物质血浆中的恩替卡韦。（七） 生物等效性评价受试制剂相比参比制剂的 Cmax、 AUC0-t和 AUC0-∞的几何均值比值的 90% CI 在 80.00%~125.00%范围内，也可采用AUC0-72hr 来代替 AUC0-t 和 AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。三、 人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免 0.5mg 规格制剂的人体生物等效性研究： 1） 1mg 规格制剂符合生物等效性要求； 2）各规格制剂在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似； 3） 各规格制剂的处方比例相似。5、甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究技术指导原则一、 概述甲磺酸伊马替尼片（ Imatinib Mesylate Tablets）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（ GIST）的成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ Ph+ ALL）的儿童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ Ph+ ALL）的成人患者， 主要成分为甲磺酸伊马替尼。 为降低胃肠道紊乱风险，甲磺酸伊马替尼片应在进餐时服用。甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。二、 人体生物等效性研究设计（一） 研究类型采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。（二） 受试人群健康受试者。（三） 给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四） 给药方法口服给药。（五） 血样采集建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。（六） 检测物质血浆中伊马替尼。（七） 生物等效性评价以伊马替尼的 Cmax、 AUC0-t、 AUC0-∞为评价指标， 生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、 AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的 90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过 125.00%。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，100mg 规格的人体生物等效性试验可豁免： 1） 400mg 规格制剂符合生物等效性要求； 2） 各规格制剂在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似； 3） 各规格制剂的处方比例相似。6、卡马西平片生物等效性研究技术指导原则一、 概述卡马西平片（ Carbamazepine Tablets）用于治疗癫痫和三叉神经痛，主要成分为卡马西平。卡马西平是窄治疗指数药物，其有效浓度与中毒浓度接近；偏离最佳剂量或浓度会导致治疗失败或严重毒性反应；临床应用中需要基于药动学指标进行治疗药物监测；具有中低程度的个体内变异。卡马西平片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》和《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。二、 人体生物等效性研究设计（ 一） 研究类型建议采用完全重复（两制剂、四周期、两序列） 交叉设计， 进行空腹和餐后人体生物等效性研究。（ 二） 受试人群健康受试者。（ 三） 给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（ 四） 给药方法口服给药。（ 五） 血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（ 六） 检测物质血浆中卡马西平。（ 七） 生物等效性评价采用参比制剂标度的平均生物等效性（ Reference-scaledaverage bioequivalence,RSABE）方法进行生物等效性评价，等效性判定标准参照《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免 100mg 规格制剂的人体生物等效性研究：1） 200mg 规格制剂符合生物等效性要求；2） 各规格制剂在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似； 3）各规格制剂的处方比例相似。7、来氟米特片生物等效性研究技术指导原则一、 概述来氟米特片（ Leflunomide Tablets） 用于治疗类风湿关节炎、 银屑病关节炎和狼疮性肾炎， 主要成分为来氟米特，活性代谢产物为特立氟胺。 本品具有半衰期长， 潜在的胚胎-胎儿毒性和肝毒性， 停药需加速清除等特点。来氟米特片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。二、 人体生物等效性研究设计（ 一） 研究类型开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究，可采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计。由于来氟米特的活性代谢产物特立氟胺（ 检测物质） 的半衰期较长，也可考虑采用平行试验设计。（ 二） 受试人群健康成年男性，同时应排除在研究过程中有生育计划的男性受试者。（ 三） 给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（ 四） 给药方法口服给药。（ 五） 血样采集因来氟米特的活性代谢产物特立氟胺的消除半衰期较长， 需设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。若采用平行试验设计，在论证药物分布和消除个体内变异较小的前提下，可用AUC0-72hr代替 AUC0-t或 AUC0-∞， 即采集 0~72 小时的血样。（ 六） 检测物质血浆中特立氟胺。（ 七） 生物等效性评价生物等效性接受标准为受试制剂相比参比制剂的 Cmax和 AUC 的几何均值比 90%置信区间在 80.00%-125.00%范围内。（八）其他考虑由于特立氟胺的半衰期较长，且存在潜在的胚胎-胎儿毒性和肝毒性，基于受试者安全和伦理保护的考虑， 建议申办者和研究者参考原研说明书相关要求， 采用必要的药物清除程序（ 如使用考来烯胺或活性炭等） 消除受试者体内残存的特立氟胺，降低可能的安全风险。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免 10mg 规格制剂的人体生物等效性研究： 1） 20mg 规格制剂符合生物等效性要求； 2）各规格制剂在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似； 3） 各规格制剂的处方比例相似。8、利伐沙班片生物等效性研究技术指导原则一、 概述利伐沙班片（ Rivaroxaban Tablets） 是一种高选择性直接抑制 Xa 因子的口服抗凝药，主要成分利伐沙班在人体内暴露量-效应关系陡峭，其生物利用度随着剂量增高而下降，且饮食状态对不同规格利伐沙班片吸收的影响不同。利伐沙班片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》 、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。二、 人体生物等效性研究设计（一） 研究类型建议采用两序列、两交叉、四周期、 完全重复试验设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。给药前所有受试者应检测凝血酶原时间（ PT）、活化部分凝血活酶时间（ aPTT）和肌酐清除率（ CrCL）， PT 和 aPTT结果应在正常范围内，以防止或避免出血的可能性， CrCL 值应大于 80 mL/min。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集建议合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中的利伐沙班。（七） 生物等效性评价采用平均生物等效性方法， Cmax、 AUC0-t、 AUC0-∞几何均值比值的 90%置信区间应在 80.00%~125.00%范围内；同时，受试制剂与参比制剂个体内标准差比值（ σWT/σWR）的双侧 90%置信区间上限应小于等于 2.5， 具体统计方法参照《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》 。三、 人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免 10 mg、 15 mg 规格制剂的人体生物等效性研究： 1） 20 mg 规格制剂符合生物等效性要求； 2）各规格制剂在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。9、沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究技术指导原则一、概述沙库巴曲缬沙坦钠片（ Sacubitril Valsartan Sodium Tablets）用于射血分数降低的慢性心力衰竭（ NYHA Ⅱ -Ⅳ级， LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险，口服吸收后， 其在体内的主要成分为沙库巴曲和缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》 、 《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》 等相关指导原则要求。二、 人体生物等效性研究设计（一）研究类型可采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计。在试验设计阶段，申请人应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生物药剂学特征和体内过程，估算沙库巴曲和缬沙坦的主要药动学参数（ Cmax、 AUC0-t和 AUC0-∞）的个体内变异系数，并计算所需受试者样本量。为减小受试者样本量，亦可采用部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列）试验设计。进行空腹和餐后人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中的沙库巴曲和缬沙坦。（七）生物等效性评价对于每种检测成分，分别计算受试者服用受试制剂或参比制剂的主要药动学参数 Cmax、 AUC0-t和 AUC0-∞，作为生物等效性评价指标。若采用了部分重复或完全重复试验设计，还应计算上述药动学参数的参比制剂个体内标准差（ SWR）、参比制剂个体内变异系数（ CVW%）。本品生物等效性评价基于沙库巴曲和缬沙坦生物等效性评价指标的统计结果。对于适用 ABE 评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比 90%CI 应在 80.00%-125.00%范围内。对于适用 RSABE 评价方法的生物等效性评价指标，其(𝑌𝑇 - 𝑌𝑅)2 - 𝜃𝑆𝑊𝑅 2 的单侧 95%置信区间上限应小于等于零；其受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究： （ 1） 申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（ 2） 各规格制剂在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似； （ 3）各规格制剂的处方比例相似。若申报的多个规格制剂中包含 50 mg 规格制剂，且 50mg 规格制剂与申报的高规格制剂的处方比例不相似，还需在空腹条件下展开 50 mg 规格受试制剂与参比制剂生物等效性研究10、维格列汀片生物等效性研究技术指导原则一、 概述维格列汀片（ Vildagliptin Tablets）主要用于治疗 2 型糖尿病，是一种二肽基肽酶 IV（ DPP-4）抑制剂，主要成分为维格列汀。维格列汀片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。二、 人体生物等效性试验设计（一） 研究类型建议采用单次给药、两制剂、两周期、两序列交叉试验设计，进行空腹和餐后人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中的维格列汀。（七） 生物等效性评价建议采用平均生物等效性（ average bioequivalence, ABE）方法， 以维格列汀的 Cmax、 AUC0-t、 AUC0-∞为评价指标， 生物等效性接受标准为受试制剂相比参比制剂的 Cmax、 AUC0-t和 AUC0-∞的几何均值比 90%CI 在 80.00%-125.00%范围内。（八） 其他考虑建议评估试验过程中发生低血糖的风险，若有相应的监测或预防措施，应进行详细记录。三、 人体生物等效性研究豁免不适用。11、碳酸镧咀嚼片生物等效性研究技术指导原则《碳酸镧咀嚼片生物等效性研究技术指导原则》.pdf

p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 297px height: 118px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/c557bf96-9316-411c-adcc-075d3b2cec0a.jpg" title=" image005.jpg" alt=" image005.jpg" width=" 297" height=" 118" / /a /p p style=" text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 生物等效性的研究，反映了药物制剂的生物学标准，为临床疗效提供直接证明。生物等效性用于评价两个药物对某疾病患者的效应(安全性和有效性)是否相同或相近。FDA规定,若仿制药品与注册药品间具有生物等效性,申报过程可避免耗时、昂贵的Ⅰ、Ⅲ期临床试验。所以，生物等效性检验在新药临床试验中占有极其重要的地位。 /span /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" 仪器信息网网络讲堂于2020年04月02日举办“生物等效性评价中的生物分析”主题网络研讨会。多位专家带来实用、精彩的报告，应广大网友听众的强烈要求，现将报告回放视频公布，供大家学习。 /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/73f01a46-b9ff-4cd9-afe4-737151c3775e.jpg" title=" image001.png" alt=" image001.png" / /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 秦永平——四川大学华西医院GCP中心临床药理研究室 /strong /span /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 一致性评价中生物样本检测方法开发及其常见问题 /strong /span /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" & nbsp img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/9000a869-5c62-4b24-ad55-aa904640d3bb.jpg" title=" image002.jpg" alt=" image002.jpg" style=" max-width: 100% max-height: 100% " / /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 董敏——安捷伦科技 /span /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 安捷伦网络版质谱管理系统助力生物等效性评价 /span /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " & nbsp /span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/316314c5-48de-40c5-bb27-93cda6379667.jpg" title=" image003.png" alt=" image003.png" style=" max-width: 100% max-height: 100% " / /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 李鹏飞——首都医科大学附属北京朝阳医院 /span /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 药代动力学和生物等效性研究技术探讨及分析技术概述 /span /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " & nbsp /span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/384d769b-22f4-4361-953e-28cae0e6f79f.jpg" title=" image004.png" alt=" image004.png" style=" max-width: 100% max-height: 100% " / /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 李敬来——国科卓越（北京）医药科技研究有限公司 /span /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " BE研究中生物分析考量要点与典型案例分析 /span /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/3825c716-8cee-4d57-bc4f-2083ba935607.jpg" title=" image005.jpg" alt=" image005.jpg" style=" max-width: 100% max-height: 100% " / /strong /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/Video/Video/Collection/10504" target=" _blank" strong 回放视频集锦 /strong /a /p p br/ /p p br/ /p

路易公司推出人体生物等效性体外试验全套解决方案人体生物等效性试验的体外模型 2015年全球医药市场规模(不含医疗器械)约为10688亿美元，今后5年全球医药销售将保持4%～7%的增长。中国的医药企业正在转型，从大宗的低附加值产品开始向特色原料、专利制药、生物类制药迈进。然而，我国许多仿制药临床疗效差异大已是不争的事实，已上市的部分仿制药与原研药疗效更是无法匹敌。为了提高我国仿制药的质量，食品药品监管总局在2015年发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》中指出，对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录(2012年版)中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，2016年05月19日，国家食品药品监督管理总局根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，又组织制定发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》。该指导原则基于国际公认的生物药剂学分类系统(BCS),适用于口服固体常释制剂，其中BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。检测口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）在体内吸收速度和程度时，主要考虑三个关键因素：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。 应仿制药一致性评价的新趋势，路易（LWL）公司联合美国著名溶出度仪专家李定中博士（Luke Lee），推出了人体生物等效性体外试验全套解决方案，提供定制化仪器配置，方法开发，售后交钥匙工程等一条龙服务。 关于路易公司路易公司自1990年创立以来，见证了中国科学仪器领域的进步与发展，始终致力于引进世界领先的技术和设备，为高端实验室提供专业设备，帮助用户提高实验效率、获得更好的实验成果。目前业务涉及医药、生物工程、科研院校、检验检疫、化工、食品、纳米材料、烟草、农业等领域。公司网址：http://www.lwl.com.hk 联系电话：4008-703-013

12月21日至22日，中国科学院武汉物理与数学研究所承担的中国科学院重大科研装备研制项目——“等效原理实验用喷泉式高精度原子干涉仪”通过了由中科院计划财务局组织的现场测试和验收。来自中科院的管理专家和来自中科院上海光机所、中国计量院、华中科技大学、武汉大学、华中师范大学的专家参加了验收会。与会领导和专家在认真听取了项目负责人王谨研究员所作的仪器研制工作报告、财务报告以及测试专家组所作的测试报告后，对取得的成果表示了充分的肯定，并就下一步如何充分利用该科研装备开展研究工作提出了很好的建议。 　　“等效原理实验用喷泉式高精度原子干涉仪”研制项目综合运用了超高真空、磁屏蔽、激光、磁光阱、原子喷泉等多项复杂技术，实施方案具有创新性。经过三年多的不懈努力，课题组逐项攻克各单项技术难题，完成了方案设计、部件加工、单元测试、安装调试等一系列任务。整套仪器自2010年4月28日起在原子频标实验大楼安装调试，2010年12月8日完成全部安装调试任务。经过现场测试，原子喷泉上抛高度为6米，原子干涉条纹对比度为76%，主要技术指标达到项目任务书的要求，标志着喷泉式高精度原子干涉仪在武汉物理与数学所研制成功。该仪器的整体高度为12.6米，设计的原子最大上抛高度为10米，是目前国际上最高的喷泉式原子干涉仪。 　　验收专家组认为，喷泉式高精度原子干涉仪的研制成功，为基于自由下落微观原子的重力加速度精确测量和等效原理检验实验提供了平台，也为利用原子干涉仪开展精密测量物理实验研究创造了条件。 　　据悉，在武汉建设大型喷泉式高精度原子干涉仪研究平台的最初设想，是2007年5月在中科院武汉物理与数学所学科发展战略研讨会上由冷原子物理研究组提出的，该设想于2007年10月正式付诸实施，先后得到了中科院科研装备研制项目、中科院武汉物理与数学所前沿部署项目和国家自然科学基金委仪器研制重点项目的资助。 　　验收会议现场 　　现场测试 　　等效原理实验用喷泉式高精度原子干涉

p style=" text-align: center " i 推动BE实验高效进行，助力医药行业健康发展 /i /p p 　　2018年3月12日，广州——安捷伦科技公司(纽约证交所：A)今日宣布由安捷伦科技、广州医大新药创制有限公司(以下简称“广医新药”)共同建设的“广州医大新药创制有限公司-安捷伦科技生物等效性分析共建实验室”正式揭牌。双方将在基于质谱技术的生物等效性(Bioequivalence，简称“BE”)分析领域进行合作，从硬件、软件、解决方案等多方面帮助广医新药提升开展BE实验的准确性与效率。 /p p 　　广州医大新药创制有限公司董事长蔡俊鸿先生、广州医大新药创制有限公司总经理吴波先生、广州医科大学药学院院长余细勇教授、安捷伦全球副总裁兼实验室解决方案大中华区总经理陈亮先生、安捷伦实验室解决方案中国南区总经理蔡震先生、安捷伦BE市场业务发展经理董敏女士出席仪式，共同为合作实验室揭牌。 /p p style=" text-align: center " img title=" 揭幕合影.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/a3f71d55-5cd6-4fc0-8e7e-14ae0eff05c7.jpg" / /p p style=" text-align: center " i 由左至右：广州医大新药创制有限公司董事长蔡俊鸿先生、广州医科大学药学院院长余细勇教授、安捷伦全球副总裁兼实验室解决方案大中华区总经理陈亮先生、安捷伦实验室解决方案中国南区总经理蔡震先生 /i /p p 　　中国人口结构逐渐变化，而国家也正在逐年改善和提升医疗条件，在此背景下，国家对药品研发的需求和标准也随之提升，BE试验在药品研发过程中发挥着非常重要的作用。长期以来，安捷伦积极响应国家政策，并同用户紧密协作，采取切实有效的措施助力用户科学开展BE实验。2018年是开展仿制药一致性评价工作的关键之年，安捷伦将继续与客户共建生物等效性实验室，合力守卫仿制药上市前的关键性门槛，从而促进医药行业健康发展。 /p p 　　本次双方的共建测试平台将基于安捷伦的高效液相色谱-三重串联四极杆质谱联用技术，并应用OpenLAB ECM系统进行数据安全管理，在确保准确、高效测量的同时也加强了对原始数据和审计追踪等内容的管控，可以极大地提高用户数据的可靠性。除了上述软硬件设备，安捷伦为广医新药提供的全面解决方案还涉及仪器安装与操作培训、样品前处理、方法开发与优化、应用技术培训等方面的支持与服务。 /p p 　　广州医科大学药学院院长余细勇教授表示：“作为用来评估仿制药与原研药在人体内的疗效是否一致、判定仿制药与原研药是否等效的‘金标准’，进行生物等效性实验至关重要。安捷伦的产品和解决方案将会极大帮助我们解决实验中遇到的疑难并推动BE实验的顺利开展。” /p p 　　安捷伦全球副总裁兼实验室解决方案大中华区总经理陈亮表示：“安捷伦一向致力于为用户的关键问题和挑战提供值得信赖的答案。我们的产品和解决方案如今也成为BE实验室用户必不可少的有力工具，为国民用药构筑一道安全防线。相信通过本次与广医新药的合作，我们将共同打造业内一流的生物等效性实验室，共同树立行业标杆，从而引领行业发展。” /p p 　　安捷伦与广州医大新药创制有限公司的强强联合，将促进BE实验顺利开展 此外，针对华南生物医药BE/1期临床试验与创新研究技术联盟，双方的合作也将助力联盟对外提供高质量的专业服务，推动华南地区医药行业良性发展，并借此提升华南地区整体临床生物样本检测水平。 /p p 　　 strong 关于广州医大新药创制有限公司 /strong /p p 　　广州医大新药创制有限公司由广州医大科技发展有限公司与广东壬丰投资集团有限公司合资创立。公司业务覆盖“先导化合物的发现与筛选——药物制剂与药理毒理学研究——新药临床试验与评价”等新药研发的三个重要阶段，建设创新性的“全链条”生物医药研发平台。公司依托广东省分子靶标与临床药理重点实验室、广东省普通高校重点实验室、广州市分子临床药理实验室，具有雄厚的人才、设备资源，聚焦药物一致性评价和干细胞生物制药工程等前沿领域。 /p p 　　 strong 关于安捷伦科技公司 /strong /p p 　　安捷伦科技公司(纽约证交所：A)是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者。拥有 50 多年的敏锐洞察与创新，安捷伦的仪器、软件、服务、解决方案和专家能够为客户最具挑战性的难题提供更可靠的答案。2017 财年，安捷伦营业收入为 44.7 亿美元。全球员工数约为 13,500 人。 /p

据国家药监局发布的信息，《国家基本药物目录（2018年版）》已于2018年11月1日起施行并建立了动态调整机制，与一致性评价实现联动。通过一致性评价的品种将优先纳入目录，成为政策支持重点，未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。对纳入国家基本药物目录的品种，不再统一设置评价时限要求。在仿制药市场，未通过一致性评价的药品，正在加速被逐出市场。 3月12日，世界科学服务领域赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）与安徽万邦医药科技有限公司（以下简称：万邦医药）正式成立战略合作实验室并举行揭牌仪式，双方将结合彼此技术优势，共同促进医药研发技术服务行业发展。赛默飞色谱质谱总裁Mitch Kennedy先生与万邦医药董事长陶春蕾女士为合作实验室揭牌 参会双方合影 安徽万邦医药科技有限公司成立于2006年合肥，是一家为药品生产企业提供仿制药研发、人体生物等效性及药代动力学试验、包材相容性、遗传毒性杂质研究等服务的高新技术企业。目前为90多家药品生产企业提供300多项优质生物等效性试验服务，“722”之后主持完成BE试验项目60余项，多次通过国家局现场核查，是国内药物临床研究领域最有影响力的CRO公司之一。 赛默飞凭借强大的创新实力和完整优质的产品线，为万邦医药提供自动化、数据化（合规）和高效率的“仿制药一致性评价分析检测解决方案”，助力万邦医药从容面对生物等效性评价（BE）各项流程，并成为医药研发技术服务行业的领跑者。赛默飞色谱质谱总裁Mitch Kennedy先生、赛默飞色谱与质谱中国区商务运营副总裁李剑峰先生与万邦医药董事长陶春蕾女士参观合作实验室 生物等效性评价（BE）作为仿制药一致性评价的核心内容，主要通过体外溶出度- 时间曲线及体内血药浓度- 时间曲线进行仿制药一致性有效评价。仿制药溶出速度直接影响血药浓度，只有达到有效血药浓度才能发挥疗效，低于下限、安全无效；高出上限、会产生较为严重的不良反应。众多的制药企业及技术外包部门都遇到种种问题，企业仍然为高昂的测试费用、BE项目一次成功率低、非常耗时等问题所困扰。 赛默飞分别针对体外和体内评价提供高通量解决方案、自动简化溶出度测定流程、血药浓度分析方案，为BE用户提供完善的创新技术平台和合规性数据管理方案。 赛默飞生物等效性评价解决方案体外评价—高通量解决方案赛默飞超高效液相快速分析、独特的并联、串联色谱分析及高通量光谱分析，协助用户提高分析速度，从繁重的反复性操作中解放出来。 方案举例：超高效液相色谱快速分离赛默飞Vanquish UHPLC系统容纳高达8832个样品，独特的双梯度应用，协助一致性评价用户极大程度降低分析时间并提升分离度，解决大量样品检测的时间效率问题。盐酸氨片主成分和杂质超高效分离快速检测方案（点击查看大图）Vanquish UHPLC液相色谱系统 体外评价—自动简化溶出度测定流程Chromeleon 7.2变色龙色谱数据系统简化样品分析数据处理过程，降低数据转录过程的风险，为用户提供简单智能的数据处理过程” 。 方案举例：eWorkflow一键式解决方案手动创建序列的过程往往效率低下、容易出错。eWorkflow 提供的解决方案可采用预先定义的相关文件和严格定义的结构，轻松创建完整、正确的序列。确保准确无误地执行每次分析，以符合 SOP 要求。 适用于所有类型实验室：质控实验室、方法开发实验室、研发实验室、非自动化仪器流程.技术优势?采用智能运行控制，实现无与伦比的自动化?eWorkflows 自动完成全部色谱处理过程?最少的步骤即可完成样品到结果的操作 体内评价—血药浓度从前处理、分离、检测，到数据分析和管理，涵盖生物样本分析的整个流程，提供整体式合规性DMPK解决方案。 方案举例：双三元液相-在线固相萃取技术体内BE需要测试大量血液样本，待测物往往含量低，干扰大。赛默飞双三元液相-在线固相萃取技术无需复杂的前处理，全自动化进行血液样品处理，进样，分析。结果准确，重复性好，极大提升用户工作效率，节约成本。点击查看大图 方案举例：全方位液相色谱-三重四极杆质谱通过三重四极杆质谱SIM技术的两次选择过滤，可以比单四极杆得到更特异的样品信号。赛默飞三重四极杆质谱家族包括TSQ Fortis、TSQ Quantis、TSQ Altis等系列产品，为BE用户提供降低基质干扰、兼具准确度与精密度、确保高专一性及回收率的方法学验证数据。免疫抑制剂他克莫司的临床血药浓度监测（点击查看大图）TSQ Altis™ 三重四极杆质谱仪技术特点良好的精密度，满足法规要求卓越的灵敏度超宽的分析范围

p style=" text-align: center " span style=" font-family: 宋体 " /span /p p style=" text-align: center " img width=" 254" height=" 342" title=" 捕获.PNG" style=" width: 254px height: 342px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/6e39c277-810c-4813-80c0-521e296fa84d.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 宋体 " /span br/ /p p style=" text-indent: 28px " span style=" font-family: 宋体 " & nbsp /span /p p style=" text-indent: 28px " span style=" font-family: 宋体 " /span /p p style=" text-indent: 28px " span style=" font-family: 宋体 " 仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。随着社会的发展，尤其是老龄化的日益加深，居民用药量在逐步增加，国家医保负担愈发沉重。仿制药作为降低持续增加医疗费用的举措之一受到全球各国政府的重视。开展仿制药质量一致性评价工作关系到国计民生，该项工作要求已经批准上市的仿制药品在质量和疗效上与原研药品能够一致，临床上与原研药品可以相互替代。纵观美国和日本仿制药一致性评价发展历程，一致性评价需要长时间持续开展。在我国该项工作自2012年开始提出，经历了漫长的发展过程。直至2015年8月9日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》明确指出力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价，由此仿制药质量一致性评价工作开始全面加速，参比制剂选择、溶出曲线测定与人体生物等效性研究技术（BE）等核心技术指导原则相继出台。2016年3月5日，国务院办公厅正式印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药品口服固体制剂应在2018年底前完成一致性评价，上述范围以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请，至此仿制药一致性评价工作进入政策推动密集期。 /span /p p span style=" font-family: 宋体 " & nbsp /span /p p style=" text-indent: 28px " span style=" font-family: 宋体 " 根据相关规定，除符合《人体生物等效性豁免指导原则》的品种外，其余固体口服制剂的仿制药品均需要开展体内生物等效性试验。此项工作的难点之一在于建立选择性强、精密度和准确度高、灵敏快速、稳定的分析方法，测定生物样品中微量药物和代谢产物浓度。近年来，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）在这一领域取得了巨大的成功，有力的推动药物研究和开发，是生物等效性试验中公认的最佳测量方法。作为全球知名的实验室分析测试服务供应商，岛津致力于提供技术领先的仪器设备及全面可靠的综合方案。在仿制药一致性评价工作中，无论是制剂研发的工艺筛选、还是药代动力学深入研究阶段，岛津将持续提供技术支援。为了满足客户需求和行业发展趋势，岛津公司推出了《仿制药一致性评价之生物等效性评价解决方案》。 /span /p p style=" text-indent: 28px " br/ /p p style=" text-indent: 28px " br/ /p p strong span style=" text-decoration: underline " span style=" color: red " span style=" font-family: 宋体 " 关于岛津 /span /span /span /strong /p p span style=" font-family: 宋体 " span style=" color: rgb(13, 13, 13) " & nbsp & nbsp & nbsp /span span style=" color: rgb(13, 13, 13) " 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司 /span span style=" color: rgb(51, 51, 51) " 以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。 /span /span /p p style=" text-indent: 28px " span style=" font-family: 宋体 font-size: 14px " /span br/ /p p br/ /p

p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 鼻腔给药是一种高效、方便的给药途径，可用于局部治疗或全身治疗。鼻喷雾剂通常由喷雾溶液或混悬液和鼻喷装置两部分组成，通过鼻喷泵装置将包含药物的液滴递送到鼻腔发挥药效。因药物在鼻腔内吸收迅速、起效快，所以局部作用鼻喷雾剂是治疗过敏性鼻炎等鼻部相关疾病的首选药物。 /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 由于鼻喷雾剂涉及到制剂处方、鼻喷装置以及药物与装置的复杂相互作用等因素，所以其质量评价对相应的分析方法有很高的要求。在2020中国药典中，鼻喷雾剂所要求的分析指标包括外观性状、酸碱度pH、有关物质、递送剂量均一性、每瓶总喷次和微生物限度等[1]，通过对这些指标进行全面完整的分析和建立相应的验收标准，以确保与原研药的药学等同。 span style=" font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 240) " strong 但对鼻喷仿制药开发而言，更为棘手的课题是如何评价生物等效性（BE） /strong /span 。 /span /p h1 label=" 标题居中" style=" font-size: 32px font-weight: bold border-bottom: 2px solid rgb(204, 204, 204) padding: 0px 4px 0px 0px text-align: center margin: 0px 0px 20px " span style=" font-size: 18px color: rgb(0, 176, 80) " strong span style=" font-size: 18px font-family: 宋体, SimSun " 获得FDA钦点——图像导向拉曼光谱技术 /span /strong /span /h1 p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 对于全身作用的药物，BE通常采用人体内药代动力学方法（PK），对比研究仿制药和参比制剂的血药浓度来评价其等效性。但对于局部作用鼻喷剂，鼻喷泵将药物递送至鼻腔后，直接在作用位点发挥药效，并不进入系统循环或者入血水平太低，因此难以通过传统的PK方法准确测定血药浓度来评价其生物等效性。国外药品监管部门也一直在积极寻求和评估针对此类局部给药的鼻喷雾剂的BE试验方法。 /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 美国FDA发布的针对局部作用鼻喷雾剂的指南《Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action》中建议[2]，仿制药与参比制剂处方组成(Q1)与用量(Q2)一致，给药装置等同的前提下，通过PK，体外BE(Q3)和临床终点试验相结合的“证据加权法”来进行生物等效性评价，PK试验证明仿制制剂在全身系统安全性上与参比制剂并无太大差别，体外Q3物理和化学特性指标可非常灵敏地评估产品性能的一致性，临床终点研究则用于判断药物在局部作用部位的递药一致性。 /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 2019年2月，FDA修订了糠酸莫米松、布地奈德等5个混悬型鼻喷雾剂的生物等效性个药指南，修订的指南中建议了一种可豁免临床终点研究的新技术—— strong span style=" font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 240) " 图像导向拉曼光谱技术 /span /strong （Morphologically- Directed Raman spectroscopy, MDRS）。根据建议，如果能用经过验证的MDRS分析方法测定仿制药与参比制剂中原料药颗粒的粒度分布一致，则接受用该数据代替临床终点研究[3]。 /span /p h1 label=" 标题居中" style=" font-size: 32px font-weight: bold border-bottom: 2px solid rgb(204, 204, 204) padding: 0px 4px 0px 0px text-align: center margin: 0px 0px 20px " span style=" color: rgb(0, 176, 80) font-size: 18px " strong span style=" color: rgb(0, 176, 80) font-family: 宋体, SimSun " 突破区分原料药颗粒和辅料颗粒的粒度分布难题 /span /strong /span /h1 p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 这一建议的科学依据在于：在Q1/Q2/Q3一致的前提下，药物经鼻喷泵递送至作用位点，如果沉积于作用位点的主药颗粒粒度分布与参比制剂一致，则它应具有与参比制剂等同的局部递药等效性和生物利用度，可作为支持生物等效性的重要依据[4]。 /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 对于局部作用混悬型鼻喷剂，因制剂中原料药颗粒与辅料颗粒共存，传统的颗粒分析技术如激光粒度仪和显微镜等，虽然可以对制剂整体的粒度分布进行测量，但不能区分其中的原料药颗粒和辅料颗粒，直到MDRS技术突破了这一难题， strong span style=" font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 240) " 可以对混合组分中的原料药颗粒和辅料颗粒进行识别和分类，然后计算得到原料药的体外粒径分布结果 /span /strong 。2016年Apotex将MDRS技术应用于糠酸莫米松鼻喷仿制药项目中，并最终获得FDA批准豁免临床终点[5]。 /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " MDRS技术又称为全自动颗粒粒度、粒形和化学成分分析仪，是马尔文帕纳科公司的专利技术。MDRS将基于显微镜的全自动颗粒图像分析仪和拉曼光谱仪集成到一个分析平台上，先对颗粒样品进行扫描成像和图像分析，再进一步通过拉曼光谱对颗粒进行化学成分鉴定，从而计算出混合物中组分特异性的粒度或形貌分布结果。 /span /p h1 label=" 标题居中" style=" font-size: 32px font-weight: bold border-bottom: 2px solid rgb(204, 204, 204) padding: 0px 4px 0px 0px text-align: center margin: 0px 0px 20px " span style=" font-size: 18px " strong span style=" font-family: 宋体, SimSun color: rgb(0, 176, 80) " MDRS测量鼻喷混悬剂中原料药粒度分布方法详解 /span /strong /span /h1 p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " Qing Liu等人对采用MDRS测量鼻喷混悬剂中原料药粒度分布的方法进行了详细介绍，操作步骤如图1所示[4]：a，将鼻喷混悬剂样品制备到载玻片上；b，制备好的样品在光学平台上进行扫描、成像和图像处理；c，通过实积度等形貌因子对样品中团聚和相互接触的颗粒图像加以识别和剔除；d，颗粒分类，先根据原料药颗粒与辅料颗粒的形貌差异，采用延伸度等形貌因子筛选和过滤绝大多数辅料颗粒，然后通过拉曼光谱对残留的少数辅料颗粒加以识别和剔除；e，计算保留下来的原料药颗粒的粒径，并获得具有统计意义的分布结果。 /span /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/6f8c46b1-4c16-47bd-ae7c-b1f087d80214.jpg" title=" 图片13.jpg" alt=" 图片13.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-family: 宋体, SimSun " strong 图1. MDRS测量鼻喷剂药物粒度分布示意图[4] /strong /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " 作为一种创新的分析技术平台，MDRS在Apotex糠酸莫米松鼻喷仿制药项目中的突破性应用引起了药品监管部门和仿制药公司的广泛兴趣。MDRS的图像分析系统采用Nikon高端光学系统，可对0.5 ~ 1300μm粒径范围的颗粒进行自动扫描和成像，以高分辨率图像为基础分析颗粒的粒径大小和形貌特征，一次扫描可分析数千至数十万个数目的颗粒以确保分布结果具有统计学意义；其拉曼光谱功能可对混合物中的颗粒进行化学鉴定和成分区分，从而获得不同成分颗粒的粒度和粒形分布信息。除鼻喷混悬剂以外，MDRS还适用于外用制剂、吸入剂、注射剂等复杂仿制药和某些固体制剂的反向工程和体外等效性研究，是突破仿制药制剂开发瓶颈，加快仿制药开发进程的利器。 /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 宋体, SimSun " strong 参考资料： /strong /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: left " span style=" font-family: 宋体, SimSun " [1]. 2020版中国药典通则0106鼻用制剂，0112 喷雾剂 /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: left " span style=" font-family: 宋体, SimSun " [2]. FDA. FDA Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action. April 2003. /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: left " span style=" font-family: 宋体, SimSun " [3]. FDA. Draft Guidance on Mometasone Furoate Monohydrate, Revised Feb 2019. /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: left " span style=" font-family: 宋体, SimSun " [4.Qing Liu, et al. Scientific Considerations for the Review and Approval of First Generic Mometasone Furoate Nasal Suspension Spray in the United States from the Bioequivalence Perspective. AAPS J. (2019) 21:14. /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: left " span style=" font-family: 宋体, SimSun " [5].& nbsp FDA Embraces Emerging Technology for Bioequivalence Evaluation of & nbsp Locally Acting Nasal Sprays. a href=" https://ww.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM502012.pdf" _src=" https://ww.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM502012.pdf" https://ww.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM502012.pdf /a /span /p p style=" text-align: right text-indent: 0em " strong 作者：文胜 /strong /p p style=" text-align: right text-indent: 0em " strong 马尔文帕纳科产品专家 /strong /p

6月29日至30日，国家重点研发计划NQI专项“国际等效高精度计量仪器和标准器研制(一期)”(2022YFF0607700)项目夏季推进会在上海召开，该项目由湖南省计量院牵头承担。 　　推进会上，项目总负责人李庆先副院长对各单位已取得的初步研究成果给予了充分肯定。截至目前，项目组已取得2项发明专利的授权，发表2篇SCI论文；电学国际计量比对已与澳大利亚国家计量科学研究院(NMIA)达成比对协议，并初步确定好了比对方案；几何量国际计量比对已接收到比对样品，正在进行测量实验工作；项目三大装置样机的研制工作正在按计划进行。李庆先副院长强调，下一阶段要进一步抓好项目技术指标完成、经费执行、过程管理等工作，参与单位之间要进一步加强交流合作和成果共享。会议对项目总体进展和项目经费执行情况进行了调度，宣贯了项目管理的新政策和新要求。各课题牵头单位分别汇报了研究进展，大家就项目管理和研究遇到的问题进行了深入研讨。 　　会议期间，项目组还邀请中国计量科学研究院的张江涛研究员，上海理工大学的张薇副教授和中国电力科学研究院有限公司的白静芬教授分别做了电学、光学方面的学术报告和经验分享。项目组成员前往上海理工大学光电学院超净实验室参观学习，深入探讨了光学计量中的关键问题,有效促进了项目单位的沟通交流和项目的顺利实施。 　　会议由湖南省计量院主办，上海理工大学承办，来自中国计量科学研究院、苏州慧利仪器有限责任公司、长沙天恒测控技术有限公司、北京东方计量测试研究所、上海光学仪器研究所、中国电力科学研究院有限公司、国网湖南省电力有限公司等单位的40余名代表参加此次会议。

p 　　根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第230号)等要求，自2015年12月1日起，化学药生物等效性(以下简称BE)试验由审批制改为备案管理。现将有关事项公告如下： /p p 　　一、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BE试验研究，确保研究的科学性、伦理合理性及研究资料的真实性、准确性，研究过程可追溯性。 /p p 　　二、注册申请人如需进行化学药BE试验，可登陆国家食品药品监督管理总局“化学药BE试验备案信息平台”(以下简称备案平台，网址： a href=" http://www.chinadrugtrials.org.cn" www.chinadrugtrials.org.cn /a )，按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。 /p p 　　三、在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署BE试验合同。 /p p 　　四、注册申请人需监督承担BE试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织BE试验。BE试验完成后，由注册申请人向食品药品监管部门提出药品注册申请并提交相关资料。 /p p 　　五、各省(自治区、直辖市)食品药品监督管理局负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开展的BE试验进行日常监督管理，并对注册申请人完成的BE试验数据的真实性、完整性进行核查。核查通过后，由核查人员起草核查意见，由省级食品药品监督管理局负责同志签发报国家食品药品监督管理总局。 /p p 　　六、国家食品药品监督管理总局对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估，对备案资料存在明显缺陷和安全性存在较高风险的，及时告知注册申请人，终止BE试验。国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术审评过程中，可对备案资料和BE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验 发现真实性存在问题的，将不予批准其申请，并向社会公开真实性方面存在的问题 必要时予以立案调查，追究注册申请人和临床试验责任人的责任，以及当地省级食品药品监管部门有关人员的监管责任。 /p p 　　七、对2015年12月1日前已受理的相关化学药注册申请，注册申请人可以继续通过原有程序审评审批后开展BE试验，也可以主动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展BE试验。 /p p 　　八、2015年12月1日起，我局不再受理符合本公告规定情形的化学药开展BE试验的注册申请。 /p p 　　特此公告。 /p p 　　附件： img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" style=" line-height: 16px " / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201512/ueattachment/395e97fd-e446-4e9e-8abe-0c44e55fdf7c.docx" style=" line-height: 16px " 化学药生物等效性试验备案范围和程序.docx /a /p p style=" text-align: right " 　　食品药品监管总局 /p p style=" text-align: right " 　　2015年12月1日 /p

p 　　2012年初的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出全面提高仿制药质量，对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。2012年11月，原国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》，旨在通过仿制药质量一致性评价，促进我国仿制药整体水平的提升。时隔两年，在近日发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称《意见》)中，再次提出“推进仿制药质量一致性评价”。对此，业内人士在肯定的同时也强调，仿制药质量一致性评价仅仅依靠几个文件远远不够，更期待各方面携手打出配套“组合拳”，该项工作任重道远。 br/ /p p 　　 strong 判定“一致”仍需探索 /strong /p p 　　目前，国内专家对采用何种评价手段判断仿制药与被仿制药“一致”仍存在分歧：有人支持采取“体外溶出度”评价方法，有人则提倡进行生物等效性试验或临床试验。 /p p 　　上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师是第一种评价方法的支持者。他表示，作为评价药物质量的核心，体现吸收速度和程度的生物利用度是决定疗效的关键。制药界通常通过测定仿制药与被仿制药在不同环境下溶出度的对比，来推测药品在人体内生物利用度的差异。如果在进行仿制的过程中没有进行这样的对比，或者在对比中没有科学的设计方法和指标，就很难成功仿制出高质量的药品。 /p p 　　对于反对者提出的“光凭体外溶出曲线够吗，要不要做生物等效性和其他临床试验来判定一致”的疑问，谢沐风的个人见解是：“若通过体外溶出度实验判定一致的话，至少有90%以上的概率可以判断仿制药与原研药质量一致，临床疗效一致。问题的关键是，应建立能客观反映制剂特点、具有适度灵敏度和区分力的方法。所确定的溶出条件，应针对不同类型的制剂，采用有针对性、有区分力的多种介质 应是在剖析了大量原研制剂多条特征溶出曲线的基础上，总结大量仿制制剂研发案例后得到的。” /p p 　　上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授的观点则是，对于体外溶出度指标，部分品种，特别是生物药剂学分类系统(BCS)中的第2类药物，即低溶解、高渗透的药物适用，但对于大多数药物还不完全适用。而体内生物利用度或等效性指标，一直被当成“一致”的金标准。但是，对于有些缓慢吸收或中毒浓度与有效浓度接近的品种，则不能根据简单的生物等效性试验来判断其“一致”，还需要药效学的验证。因此，仿制药质量一致性评价需要“case by case”，而不是一个模型通吃。 /p p 　　“目前，全球通行的做法是：仿制药必须首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究，而不需要做大规模的临床试验。仿制药以原研药为对照进行生物等效性的对比研究，在80%~120%之间即认为两者具有生物等效性。”但是，首都医科大学北京天坛医院药剂科赵志刚教授表示，仿制药生物等效性的研究仅以少数健康志愿者作为受试人群，无法提供临床患者的药代动力学数据，临床等效需要进一步的临床对比研究才能获得可靠的数据。特别是对于癫痫、帕金森病、精神疾病、器官移植、心血管疾病和感染性疾病等领域治疗窗较窄的药物，仿制产品的使用仍是一个存在争议的问题。虽然各国药政部门要求仿制药要满足与原研药生物等效才能获准其上市，但对生物等效性的具体指标要求不尽相同。 /p p 　　在9月25日召开的2015药品审评审批制度改革与药物创新国际化合作研讨会上，中国食品药品检定研究院化药所副所长许鸣镝表示，仿制药质量一致性评价，应根据品种特性，采用适宜的技术方法。可首先选用体外评价方法，鼓励采用体内方法。前提条件是，与参比制剂进行全面比对研究，保证药学等效。体外评价方法，包括体外溶出曲线比较法，和其他反映产品内在质量特征的关键指标，如特征性杂质、原料晶型、辅料等 体内评价方法，包括生物等效性试验和临床有效性试验。 /p p 　　 strong 参比制剂首选原研 /strong /p p 　　业内对仿制药质量一致性评价的另一个关注点，则落在参比制剂上。赵志刚和谢沐风表示，1996年之前，我国的仿制药均由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是质量一致性评价的重点。1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但这所谓的“新药”其实大多也是仿制国外的药物，虽然都按照国家法规做了一些研究，但并未要求做高标准的生物等效性试验，而且往往同时会有很多厂家被批准生产。结果出现一种奇特的现象：一家企业仿制原研药，达到了90%的生物利用度，按生物等效是合格的，被批准了 第二家仿制企业又按照第一家仿制企业做生物等效性试验，也达到90%的生物利用度，虽然也等效合格了，可实际只相当于原研药80%的生物利用度。如此一家一家仿下去，生物利用度却越仿越低。由此看出，参比的“标杆”是多么重要。 /p p 　　“好的仿制药应以原研药为仿制对象，这也是仿制药成为合格品的基本条件。”赵志刚表示，各个国家都规定仿制药的生物利用度与被仿制药相比，上下可以浮动20%，如果研发一个仿制药用的是另一个已经上市的仿制药为仿制对象，那么前者与原研药的生物利用度上下浮动的幅度可能就会超出20%。美国食品药品管理局(FDA)就要求，FDA不需要一种仿制药对另一种仿制药进行对比检测，仿制药只需以创新原研药作对照。2007年《药品注册管理办法》实施之后，我国也要求仿制药尽量以原研药为仿制对象。 /p p 　　此次《意见》中明确：对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。 /p p 　　那么，对于参比的原研药，如果出现批次间体外溶出曲线不一致的情况怎么办?谢沐风认为，应秉承“不怀疑原研制剂品质”的理念。即便其体外溶出曲线有波动，也属于正常现象，该溶出行为的波动不会影响体内生物利用度和临床疗效。如果某条溶出曲线波动的确过大，可以不评价这条曲线。谢沐风强调，有条件的企业可以加强基础研究，先就同规格、同剂型的原研制剂进行溶出曲线剖析，为下一步开展工作进行准备。“一定要剖析哪些原研药的溶出曲线是代表其优良品质的关键曲线，即千万别比歪了”。 /p p 　　虽然目前针对仿制药质量一致性评价工作已发布了《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《口服固体制剂参比制剂确立指导原则》等，但陈桂良强调，目前评价工作的主要困难仍集中于参比制剂的选择以及体内体外评价指标的确定方面，而这两项工作没有临床医生、制剂学家的参与也很难获得认可。 /p p 　　 strong 企业期待细则出台 /strong /p p 　　自2012年仿制药质量一致性评价工作开展以来，外界称其进程缓慢。而放眼国际，日本进行仿制药质量一致性评价用了10多年时间，目前仍在进行。我国仿制药数量多，评价工作复杂，需要的时间可能更长。 /p p 　　许鸣镝透露，当前阶段，仿制药质量一致性评价的具体任务是：2007年10月1日前批准的国家基本药物中，化学药品仿制药的口服固体制剂300个品种，将在2018年底完成一致性评价。这300个品种涉及17897个批准文号、1883个药品生产企业。陈桂良介绍，中国食品药品检定研究院对75个品种进行了分配，其中39个品种找到了原研药，而36个尚无原研产品，目前该院网站上公示了5个品种溶出曲线评价方法的草案。 /p p 　　对此，谢沐风认为，2018年底，完成基药目录内300个化学仿制药口服固体制剂品种的一致性评价应该不成问题。但是，针对目前市场上近3000个化学仿制药口服固体制剂品种，评价任务依然艰巨。 /p p 　　因此，在一致性评价工作的推进中，需要各方携手，其中企业的参与至关重要。陈桂良表示，此次改革传递出的信号是，一致性评价的重点已经从药检系统转移到了生产企业，这是十分可喜的进步。许鸣镝指出：“在评价工作中，强调了企业的主体责任。”药品生产企业需要做的工作很多：按照公布的品种目录确定自身开展评价的品种(鼓励开展目录外品种的评价研究) 主动选择参比制剂，开展对比研究 完成研究工作，递交申报资料 积极配合药监部门开展的检查、检验工作 通过评价的品种，严格按照核准的处方、工艺生产等。 /p p 　　当然，谢沐风提醒，目前评价工作仍有一些问题尚未定论，只有在国家出台相关操作细则后才好紧密跟进，企业此时不宜盲干。 /p p 　　绿叶制药集团高级副总裁薛云丽告诉记者，绿叶制药有少量技术含量高、难度大的仿制药，在开发阶段就做了有深度的研究工作 近年又开展了相关探索及质量评价研究，获得了评价性数据，取得了阶段性成果。在工作中也发现了优势和不足，对提升产品内在品质起到良好的促进作用。但是，目前一致性评价启动的仅有口服基药，尚未建立参比制剂目录，也没有为企业非基药一致性评价的申报开辟通路，对不同口服剂型的评价也没有明确规定。 /p p 　　北京太洋药业有限公司有70多个制剂品种，一致性评价工作量之大可以想见。除了希望尽快出台相关品种的具体评价方案、尽快确定参比制剂外，该公司注册经理蔡莉萍还建议，如果某品种实验完成后与参比制剂不一致，将要面临变更工艺的补充申请，希望能够建立补充申请的快速审批通道。而对于没有参比制剂的品种，企业需要做临床试验，对于一些利润已经接近盈亏平衡线的品种及睡眠品种，如果再让企业拿出数目不菲的临床费用，对企业的决策层又是一个不小的考验。 /p p 　　《意见》中提及：“在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册 通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”蔡莉萍认为，这还需要及时出台配套的政策及细则加以明确。比如，允许通过评价的企业在说明书或标签上标注什么样的内容?在临床应用、招标采购、医保报销等方面具体如何支持，有关部门如何执行?薛云丽也呼吁，企业由于增加了在评价研究方面的投入，产品成本也随之升高，利润降低，希望尽快出台配套的价格、招标采购及医保政策的支持办法。 /p p br/ /p

p 　　 strong 1 稳态测量 /strong /p p 　　1.1 稳态过程与稳态系统的特征 /p p 　　一个电化学系统，如果在某一时间段内，描述电化学系统的参量，如电极电势、电流密度、界面层中的粒子浓度及界面状态等不发生变化或者变化非常微小，则称这种状态为电化学稳态。 /p p 　　稳态不等同于平衡态，平衡态是稳态的一个特例。同时，绝对的稳态是不存在的，稳态和暂态也是相对的。稳态和暂态的分界线在于某一时间段内电化学系统中各参量的变化是否显著。 /p p 　　1.2 稳态极化曲线的测量方法 /p p 　　稳态极化曲线的测量按照控制的自变量可分为控制电流法和控制电势法。 /p p 　　控制电流法亦称之为恒电流法，恒定施加电流测量相应电势。控制电势法亦称之为恒电位法，控制研究电极的电势测量响应电流。 /p p 　　本质上恒电流法和恒电势法在极化曲线的测量方面具有相同的功能，如果电化学体系中存在电流极大值时选择恒电势法，存在电势极大值时选择恒电流法。 /p p 　　1.3 稳态测量方法的应用 /p p 　　稳态极化曲线是研究电极过程动力学最基本的方法，在电化学基础研究方面有着广泛的应用。可根据极化曲线判断反应的机理和控制步骤 可以测量体系可能发生的电极反应的最大反应速率 可以测量电化学过程中的动力学参数，如交换电流密度、传递系数、标准速率常数和扩散系数等 可以测定Tafel 斜率，推算反应级数，进而获取反应进程信息 此外，还可以利用极化曲线研究多步骤的复杂反应，研究吸附和表面覆盖等过程。 /p p 　　 strong 2 暂态测量 /strong /p p 　　2.1 暂态过程与暂态系统的特征 /p p 　　暂态是相对稳态而言的，随着电极极化条件的改变，电极会从一个稳态向另一个稳态转变，在此期间所经历的不稳定的、电化学参量显著变化的过程称之为暂态过程。 /p p 　　暂态过程具有如下基本特征：①存在暂态电流——该电流由双电层充电电流和电化学反应电流组成，前者又称之为非法拉第电流或电容电流，后者常常称之为法拉第电流 ②界面处存在反应物与产物粒子的浓度梯度——即电极/溶液界面处反应物与产物的粒子浓度，如前所述，不仅是空间位置的函数，同时也是时间的函数。 /p p 　　2.2 暂态过程中的等效电路分析及其简化 /p p 　　由于暂态过程中的各参量是随时间变化的，与稳态过程比较，更为复杂。为便于分析和讨论，将各电极过程以电路元件组成的等效电路的形式来描述电极过程，等效电路施加电流后的电压响应，应与电极过程的电流电压响应一致。典型的两电极测量体系等效电路如图 5 所示。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/a705964b-ec79-49be-86a2-0967442f14c9.jpg" title=" 5.jpg" alt=" 5.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图 5 两电极体系电解池的等效电路 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　　Fig.5 Equivalent circuit of two electrode system /span /p p 　　图 5 中，A 和 B 分别代表研究电极和辅助电极(两电极体系)，R A 和 R B 分别表示研究电极和辅助电极的欧姆电阻，C AB 表示两电极之间的电容，R u表示两电极之间的溶液电阻，C d 和 C d & #39 分别表示研究电极和辅助电极的界面双电层电容，Z r 和 Z r & #39 分别表示研究电极和辅助电极的法拉第阻抗。 /p p 　　若 A、B 均为金属电极，则 R A 和 R B 很小，可忽略 由于两电极之间的距离远大于界面双电层的厚度，故 C AB 比双电层电容 C d 和 C d & #39 小得多，当溶液电阻 R u 不是很大时，由 C AB 带来的容抗远大于 R u ，故C AB 支路相当于断路，可忽略 此外，若辅助电极面积远大于研究电极面积，则 C d & #39 远大于 C d ，此时，C d & #39 容抗很小，相当于短路，故等效电路(图 5)最终可简化为如图 6 所示。这相当于在电池中一个电极的电阻很小时的情况，如采用金属锂负极的两电极电池。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/29358b29-15c6-41d9-a13a-a6df8af6f153.jpg" title=" 6.jpg" alt=" 6.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图 6 两电极体系电解池的简化电路 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　　Fig.6 Simplified circuit of two electrode system /span /p p 　　由于电极过程的多步骤和复杂性，不同速率控制步骤下，电极体系的等效电路不尽相同，有时可以进一步简化，常见的有如下三种情形。 /p p 　　(1)传荷过程控制下的等效电路 /p p 　　暂态过程中由于暂态电流的作用使得电极溶液界面处存在双电层充电电流，该双电层类似于平行板电容器，可用 C d 表示，相应的充电电流的大小用i c 来表示。此外，界面处还存在着电荷的传递过程，电荷的传递过程可用法拉第电流来描述，由于电荷传递过程的迟缓性，导致法拉第电流引起了电化学极化过电势，该电流-电势的关系类似于纯电阻上的电流-电势关系，因而电荷传递过程可以等效为一个纯电阻响应，用 R ct 表示。由于传荷电阻两端的电压是通过双电层荷电状态的改变而建立起来的，因而，一般认为 R ct 与 C d 在电路中应属于并联关系，传荷过程控制下的简化等效电路如图 7 所示。需要指出的是，这一简化模型基于传统电化学体系，锂离子电池中，电极在多数状态下。大量电荷存储在电极内，造成电容效应，可以称之为化学电容 C chem ，与C dl 应该是串联关系。在实验上与 R ct 并联显示在阻抗谱半圆上的到底应该是电双层电容还是化学电容还是两种电容之和取决于哪一个电容值更低。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/4da71da6-e74d-48c7-baa1-c8b81d1d0072.jpg" title=" 7.jpg" alt=" 7.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图 7 传荷过程控制下的界面等效电路 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　　Fig.7 Equivalent circuit of interface under the conditionof charge transfer /span /p p 　　(2)浓差极化不可忽略时的等效电路 /p p 　　暂态过程中，对于惰性电极，由于电极/溶液界面处存在暂态电流，因此开始有电化学反应的发生，界面处不断发生反应物消耗和产物积累，开始出现反应物产物浓度差。随着反应的进行，浓度差不断增大，扩散传质过程进入对流区，电极进入稳态扩散过程，建立起稳定的浓差极化过电势，由于浓差极化过电势滞后于电流，因此电流-电势之间的关系类似于一个电容响应。可以用一个纯电阻 R w 串联电容 C w 表示。该串联电路可用半无限扩散模型来模拟，如图 8 所示。这种情况在电池中也会经常出现。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/963f9efd-7c04-4fb1-853d-a76ccf60a7c3.jpg" title=" 8.jpg" alt=" 8.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图 8 半无限扩散阻抗等效电路 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　　Fig.8 Impedance equivalent circuit of semi-infinitidiffusion /span /p p 　　上述 R w 和 C w 的串联结构可用一个复数阻抗 Z w来表示，Z w 可理解为半无限扩散阻抗。由于扩散传质过程和电荷传递过程同时进行，因而两者具有相同的电化学速率，在电路中应属于串联关系。一般在阻抗谱上表现为 45 o 的斜线。在锂离子电池中，取决于电极材料颗粒尺寸的大小和孔隙率的大小，锂离子在电极材料内部的扩散或者在电极层颗粒之间的孔隙或者含孔颗粒内电解质相的扩散成为控制步骤。由于存在边界条件约束，往往显示出有限边界条件下的扩散。在浓差极化不可忽略的情形下，可以如图 9 所示。有限边界条件下扩散的等效电路元件只是将 Z w 换为相应的等效电路扩散元件。 /p p 　　(3)溶液电阻不可忽略时的界面等效电路 /p p 　　当溶液电阻不可忽略时，由于极化电流同时流经界面和溶液，因而溶液电阻与界面电阻应属于串联关系，典型的浓差极化不可忽略、溶液电阻不可忽略时的等效电路如图 10 所示。在锂离子电池中，由于是多孔粉末电极，有时电极的欧姆电阻也不可忽略，与电解质电阻是串联关系，一般合并在一项中。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/0ae51846-5fa6-44f0-a26d-d5dd6b3603ba.jpg" title=" 9.jpg" alt=" 9.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图 9 浓差极化不可忽略时的界面等效电路 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　　Fig.9 Equivalent circuit of interface under the conditionof concentration polarization /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/ac8e06da-7dd5-42e8-a1de-5cbca2510e05.jpg" title=" 10.jpg" alt=" 10.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " /span br/ /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图 10 包含 4 个电极基本过程的等效电路 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　　Fig.10 Equivalent circuit including four basic electrodeprocess /span /p p 　　2.3 暂态测量方法的分类及其特点 /p p 　　暂态过程测量方法按照自变量的控制方式可分为控制电流法和控制电势法 按照自变量的给定方式可分为阶跃法、方波法、线性扫描法和交流阻抗法。用暂态测量能比稳态测量给出更多的电化学参量信息。一般来说，暂态测量法具有如下特点：①暂态法可以同时测量双电层电容 C d 和溶液电阻 R u ②暂态法能够测量电荷传递电阻 R ct 。因此，能够间接测量电化学过程中标准速率常数和交换电流的大小 ③暂态法可研究快速电化学反应，通过缩短极化时间，如以旋转圆盘电极代替普通电极，并加快旋转速度，可以降低浓差极化的影响，当测量时间小于 10 ?5 s 时，暂态电流密度可高达 10 A/cm 2 ④暂态法可用于研究表面快速变化的体系，而在稳态过程中，由于反应产物会不断积累，电极表面在反应时不断受到破坏，因而类似于电沉积和阳极溶解过程，很难用稳态法进行测量 ⑤暂态法有利于研究电极表面的吸脱附结构和电极的界面结构，由于暂态测量的时间非常短，液相中的杂质粒子来不及扩散到电极表面，因而暂态法可用于研究电极反应的中间产物和复杂的电极过程。 /p p 　　以上两小节介绍的内容主要适用于传统的电化学体系，氧化还原反应发生在电极表面，电极为惰性电极，电解质为稀浓度电解质，更详细准确的描述参见电化学的教科书。锂电池与传统电化学测量体系显著不同之处是氧化还原反应发生在电极内部而非电极表面，离子的扩散、电荷转移，相变可以发生在电极内部。锂电池的电极一般是非均相多孔粉末电极，孔隙之中存在着电解液，电解液中离子的浓度达到 1 mol/L 甚至更高， 这些不同导致获得可靠的锂离子电池电极过程动力学参数非常困难。而锂空气电池的研究涉及到多种中间产物的分析，圆盘电极和环盘电极等暂态测量被广泛应用。 /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " i 　　文章摘自Energy Storage Science and Technology（储能科学与技术），2015,4（1），（凌仕刚，吴娇杨，张舒，高健，王少飞，李泓，中国科学院物理研究所） /i /span /p

仪器信息网讯 2012年11月23日，由中国环境报社主办的“2012年大气PM2.5监测与治理技术研讨会”(以下简称“研讨会”)在北京燕京饭店举行。 　　会上，环境保护部环境标准研究所所长武雪芳、中国环境监测总站大气室潘本锋、中国环境科学研究院环境污染与健康研究室主任张金良等分别做了大会报告。 　　环境保护部环境标准研究所所长 武雪芳 　　报告题目：我国环境保护标准的现状与展望 　　武雪芳介绍了环境标准研究所主编、参与编制已发布的主要的28项环境保护标准以及目前正在制修订的9项环境保护标准。武雪芳在报告中介绍了我国的二氧化硫、二氧化氮、细颗粒物污染状况及煤炭等能源的消耗情况，进而阐述了以此为基础我国标准工作所面临的巨大的压力和机遇。在报告中，武雪芳从我国环保标准发展历程及现状出发，以环境空气质量标准的制修订为例，介绍了标准修订的必要性、国内外标准发展历程、标准制修订的原则与思路、修订的主要内容、空气质量评价结果、成本测算、征求意见和社会舆论等。 　　中国环境监测总站大气室 潘本锋 　　报告题目：PM2.5自动检测仪器测试介绍 　　潘本锋介绍了目前四种主流PM2.5监测技术的基本原理和特点，包括β+DHS等效方法、TEOM+FDM等效方法、β+DHS+光散射等效方法以及光散射等效方法，并介绍了美国及欧盟PM2.5监测仪器类型的使用情况。在报告中，潘本锋还介绍了今年中国环境监测总站结合几个地方中心站所完成的三次比对测试工作。PM2.5监测仪器比对测试按照国际通用的相关操作规范要求进行，以《环境空气PM10和PM2.5的测定-重量法》(HJ618-2011)规定的手工标准为基准，对国内外十多个品牌的不同监测方法的仪器设备的测试，并发布了测试结果和各种监测方法的优缺点总结。 　　中国环境科学研究院环境污染与健康研究室主任 张金良 　　报告题目：PM2.5的健康效应 　　张金良首先介绍了颗粒物的健康风险，并进一步谈及PM2.5的特征以及其对人体的影响。并从急性、慢性两方面详细介绍了其对人体各器官、各系统的危害。 　　当天下午，研讨会的特邀专家报告会上，来自科研院所、环境监测站的数位相关研究人员做了报告。以下对其中几个报告进行简单介绍。 　　东莞理工学院化学与环境工程学院 白云鹤 　　报告题目：固定污染源大气颗粒物评价解析方法的国际标准化和研究开发动向 　　白云鹤从PM10、PM2.5的监测技术与对健康的影响出发，引出了最新的健康影响研究与检测评价的国际研究动向。并特别介绍了其分离装置评价方法的标准化状况，其中白云鹤认为虚拟冲击性分级方法值得关注。他还认为我国研究人员应该积极参加相关领域国际国内标准化工作。 　　中国环境科学研究院 高健 　　报告题目：大气环境污染监测技术、方法及管理对策 　　高健的报告从特征、标准、监测、模拟、评价和控制六个方面介绍了PM2.5各项工作的情况。他详细介绍了目前用于PM2.5监测的四种方法的原理，并对基于不同方法的仪器测试进行了比对。此外，他还强调应该注重对颗粒物的公共健康风险评价。高健认为，我国应该注重划定重点区域、区域联防联控、制定中长期控制策略以及完善统计方法等。 　　四川大学国家烟气脱硫工程技术研究中心 李建军 　　报告题目：烟气脱硫脱硝技术对PM2.5的影响 　　李建军首先介绍了川大国家烟气脱硫工程技术研究中心的情况，随后他介绍了目前所采用的脱硫技术：石灰石-石膏法、半干法、氨法、活性焦法及新型催化法 两种脱硝技术：SCR(选择性催化还原法)和SNCR(选择性非催化还原法)，他还进一步介绍了这些脱硫、脱硝技术的方法原理及其优缺点，并总结了这些技术对PM2.5的影响。 　　上海市环境监测中心 段玉森 　　报告题目：PM2.5监测设备的选型与思考 　　段玉森的报告从颗粒物基本特性、PM2.5监测技术、PM2.5比对监测以及质量浓度监测及QA/QC四个方面展开，并给出了美国、欧盟PM2.5检测仪器的使用情况。报告中段玉森对现有的TEOM+FDM等效方法、β+DHS等效方法、光散射等效方法以及β+DHS+光散射等效方法等PM2.5的监测技术进行了介绍，并将其同手工重量法进行了比对。此外，他还介绍了PM2.5监测中需要注意的各种质控质保方法及措施。

各有关单位：为进一步规范兽药比对试验工作，依据《兽药管理条例》和《兽药产品批准文号管理办法》，我局组织修订形成了《兽药比对试验要求（修订征求意见稿）》，拟自2024年6月1日起执行，按照原要求进行比对试验的兽药产品，于2024年5月31日前（含）在我部受理申请的，可继续按原要求受理审查，正在进行比对试验且未受理申请的兽药产品，按照修订后要求执行。现公开征求《兽药比对试验要求（修订征求意见稿）》及执行时间等意见，请于2023年12月27日将书面意见反馈我局药政药械处。联系方式：010－59192829；邮箱：syjyzyxc@agri.gov.cn附件：1.兽药比对试验要求（修订征求意见稿）2.兽药比对试验要求修订说明农业农村部畜牧兽医局2023年12月13日附件1兽药比对试验要求（修订征求意见稿）按照《兽药产品批准文号管理办法》规定，申请兽药产品批准文号需要实施的比对试验包括生物等效性试验和休药期验证试验。生物等效性试验应按照有关部门发布的兽用化学药品生物等效性试验相关指导原则进行；休药期验证试验应按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》进行。一、比对试验品种有关要求（一）实行比对试验管理的兽药品种按照科学合理、分类实施、逐步推进的思路，依据中国兽药典收载品种、兽药注册情况以及兽药制剂性质与特点，分期、分类实施比对，具体品种以农业农村部发布的比对试验目录为准。列入比对试验目录、并收载于中国兽药典的品种，按照比对试验产品进行管理。（二）实行比对试验管理兽药品种的含量规格原则上，受试品应与参比品最高含量进行比对，其他低含量规格不再进行比对，但申请其他低含量规格兽药产品批准文号时应同期提交低含量规格产品的药学研究资料。受试品可与参比品较高含量规格进行比对，其他低含量规格不再进行比对，进行比对试验的参比品含量规格确定后，高于其含量规格的不予批准；若确定进行比对试验的参比品为最低含量规格，仅批准该含量规格；若参比品只有一个含量规格的，则仅能与参比品批准的规格进行比对，仅批准进行比对试验的含量规格。如批准参比品增加含量规格的，受试品应按照原程序提交药学研究资料，申请增加含量规格的兽药产品批准文号。二、参比品、受试品有关要求（一）参比品原则上应为原研发生产企业的产品。若原研发生产企业的产品不再销售，则应选择市售合格的该品种主导产品，并由农业农村部公布。中国兽药典收载品种的参比品，由中国兽医药品监察所遴选、农业农村部公布。参比品质量由申请比对试验的兽药生产企业负责，经检验合格后方可进行比对试验。（二）受试品应为符合中国兽药典和企业兽药质量标准的兽药产品，并在兽药生产企业兽药GMP生产线上抽取。受试品经省级兽药检验机构按照中国兽药典和企业兽药质量标准复核检验合格后，方可用于比对试验。三、比对试验靶动物有关要求应为参比品批准使用的靶动物。本着比什么靶动物批什么靶动物的基本原则，兽药生产企业可从参比品批准使用的靶动物范围选择具体的靶动物种类开展比对试验，未开展比对试验的靶动物不予批准。如批准参比品增加靶动物的，受试品申请增加靶动物，应按照原程序进行比对试验，不再提交药学研究资料；参比品减少靶动物的，受试品仍可按原批准的靶动物进行比对试验。按照我部公告第330号要求，对中国兽药典和兽药质量标准汇编收载品种变更注册增加靶动物的，其他兽药生产企业应按要求进行比对试验，申请增加靶动物。四、比对试验活动有关要求受试品应与参比品批准的适应证进行比对。若采用临床疗效验证试验的，应与参比品批准靶动物的所有适应证进行比对试验。若参比品批准靶动物增加适应证的，应按照原程序进行比对试验，申请增加适应证，不再提交药学研究资料；参比品减少适应证的，受试品仍可按原批准的适应证进行比对试验。具体适应证比对要求，将在比对试验目录分别明确。（一）血药浓度法生物等效性试验要求能够用血药浓度法进行生物等效性试验的制剂品种，应优先进行血药浓度法生物等效性试验。进行生物等效性试验除应遵循有关部门发布的兽用化学药品生物等效性试验相关指导原则之外，还应注意以下几点：1.试验设计。用家畜作为试验动物的，一般选择交叉设计。若药物有很长的消除半衰期或者交叉设计时两阶段间的清洗期持续时间太长，以至试验动物出现明显的生理变化时，可选用平行设计。用鸡作为试验动物的，一般选择平行设计。选择平行设计的，试验动物数量每组不少于30头（只）。2.给药剂量。一般只做单剂量试验。给药剂量应与临床单次用药剂量一致，通常选用参比品的最高给药剂量进行试验。3.其他注意事项。有关生物样品采集、样品分析方法的建立与确证、数据处理与统计分析、结果评价和研究报告内容等按照有关部门发布的《兽用化学药品血药浓度法生物等效性试验指导原则》执行。（二）临床疗效验证试验要求不能采用血药浓度法进行生物等效性试验的兽药品种，应进行临床疗效验证试验。要求如下：1.发病动物模型。一般使用人工发病动物。无法人工发病的，可使用自然发病动物进行试验。2.试验设计。一般采用3个处理的平行设计，即分为参比品组（阳性对照组）、受试品组（试验组）和发病不给药组（阴性对照组）。选择自然发病动物模型时，可采用2个处理的平行设计，即分为参比品组（阳性对照组）、受试品组（试验组）。3.其他注意事项。每组动物数量、观察指标、统计分析和结果判断，按照相关药物类（抗菌药物、抗寄生虫药物等）Ⅱ期或Ⅲ期临床药效评价试验指导原则或其他指导原则有关规定执行。用于乳房炎防治的药物可按抗菌药物Ⅲ期临床试验指导原则的要求进行临床疗效验证试验。（三）休药期验证试验要求生物等效性试验反映的是制剂产品中活性药物的吸收过程，不能反映药物代谢及药物/代谢物的消除。虽然两个产品生物等效，也不能直接采用参比品的休药期。因此，用于食品动物的产品还应验证受试品的休药期是否与参比品相同或少于参比品休药期天数。用于宠物的产品不必进行。对于需要休药期验证品种，注射剂需包含注射部位肌肉休药期验证，奶牛做比对试验的产品，需增加奶牛弃奶期验证。休药期验证试验可按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》进行，也可采用单一时间点法进行。其中，单一时间点法是按照参比品的休药期，设计一个受试品组，设置动物数10头（只），在参比品休药期时间点宰杀全部动物，测定靶组织中残留标示物的残留量。弃奶期验证试验与休药期验证试验相同，可采用单一时间点法进行，设置奶牛20头，按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》取样，测定牛奶中残留标示物的残留量。有关生物样品采集、样品分析方法的建立与确证、数据处理与统计分析、结果评价和研究报告内容等按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》执行。五、其他相关要求（一）在线抽样量受试品应在产品生产线上抽取。抽样量应满足产品质量检验、生物等效性和休药期验证3个试验的用量。（二）比对试验批准内容审查合格的比对试验兽药产品，核发兽药产品批准文号、公布批准的标签和说明书、核准企业兽药质量标准。其中，兽药产品批准文号、批准的标签和说明书、批准的靶动物可登陆“中国兽药信息网”的“国家兽药基础信息查询系统”查阅；核准的企业兽药质量标准，由兽药生产企业和中国兽医药品监察所分别留存，相关监管部门因工作需要可向兽药生产企业和中国兽医药品监察所索取。（三）比对试验标识审查通过比对试验的兽药产品，兽药生产企业可在其标签和说明书右上角上印制“通过兽药比对试验审查”字样，字体和颜色与兽药通用名称保持一致。（四）兽药产品批准文号换号有关要求按原要求进行比对试验的兽药产品申请批准文号换发的，按照本公告规定，如需保留批准的所有靶动物，需对未进行比对试验的靶动物重新进行比对试验，申请换发时一并提交相关比对试验资料；如无需保留批准的所有靶动物，则提交换发申请时，仅批准进行了比对试验的靶动物。附件2兽药比对试验要求修订说明一、必要性2016年5月1日实施的新修订《兽药产品批准文号管理办法》，重点创设了兽药比对试验制度，逐步提高兽药产品批准文号技术门槛，引导兽药生产企业不断强化产品生产工艺、质量研究等技术工作，不断提升产品质量。经过7年多来，兽药生产企业通过进行比对试验，获批产品批准文号205个，在现行有效文号数量中占比很小，比对试验制度实施成效不明显。为进一步规范和优化兽药比对试验，引导兽药生产企业关注产品药学研究、生产工艺、质量研究，我局组织对兽药比对试验要求进行了系统修订，形成了《兽药比对试验要求（修订征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”）。二、主要内容征求意见稿保持了原要求中的基本体例，主要对比对试验品种、参比品与受试品、比对试验靶动物等进行了修订。一是关于比对试验品种和含量管理，不再局限于新兽药、进口兽药注册品种，扩展到中国兽药典收载品种，同时将受试品与参比品比对试验的含量规格进一步细化，便于企业自由选择和实施。二是关于参比品与受试品质量管理，明确了参比品、受试品质量由申请比对的生产企业负责，允许生产企业自建受试品质量标准，为创新构建兽药标准管理体系提供依据。同时，明确参比品遴选和公布要求，解决生产企业难以获得参比品的突出问题。三是关于比对试验靶动物，明确了“比什么靶动物批什么靶动物”的原则，利于生产企业自由选择比对，找准企业竞争优势，为标签说明书具体化奠定基础。同时，针对原研单位变更注册减少靶动物的情形，明确比对试验不受减靶影响。四是关于其他新增要求，明确了兽药比对试验批准内容包括了核发的文号、批准的具体化标签说明书、批准的靶动物、核准的该品种企业质量标准，并说明了查询和索取途径；增加了比对试验标识，允许通过比对试验取得文号的产品，在标签说明书标注“通过兽药比对试验”字样，区别于常规兽药产品，提高生产企业进行比对积极性。特此说明。

在背景与目标红外辐射量差距不大或背景较为复杂等情况下，传统红外成像技术对目标进行探测与识别的难度较大。而红外偏振探测在采集目标与背景辐射强度的基础上，还获取了多一维度的偏振信息，因此在探测隐藏、伪装和暗弱目标和复杂自然环境中人造目标的探测和识别等领域，有着传统红外探测不可比拟的优势。但同时，偏振装置的加入也增加了成像系统的复杂度与制作成本，且对于远距离成像，在红外成像系统前加入偏振装置对成像系统的探测距离有多大的影响，也有待进一步的研究论证。据麦姆斯咨询报道，近期，中国科学院上海技术物理研究所、中国科学院红外探测与成像技术重点实验室和中国科学院大学的科研团队在《红外与毫米波学报》期刊上发表了以“考虑探测器非理想性的红外偏振成像系统作用距离分析”为主题的文章。该文章第一作者为谭畅，主要从事红外偏振成像仿真方面的研究工作；通讯作者为王世勇研究员，主要从事红外光电系统技术、红外图像信号处理方面的研究工作。本文将从分析成像系统最远探测距离的角度出发，对成像系统的探测能力进行评估。综合考虑影响成像系统探测能力的各个因素，参考传统红外成像系统作用距离模型，基于系统的偏振探测能力，建立了红外偏振成像系统的作用距离模型，讨论了偏振装置非理想性对系统探测能力的影响，并设计实验验证了建立模型的可靠性。红外成像系统作用距离建模目前较为公认的对扩展源目标探测距离进行估算的方法是MRTD法。该方法规定，对于空间频率为f的目标，人眼通过红外成像系统能够观察到该目标需要满足两个条件：①目标经过大气衰减到达红外成像系统时，其与背景的实际表观温差应大于或等于该频率下的成像系统最小可分辨温差MRTD（f）。②目标对系统的张角θT应大于或等于相应观察要求所需要的最小视角。只需明确红外成像系统的各项基本参数与观测需求，我们就可以计算出系统的噪声等效温差与最小可分辨温差，进而求解出它的最远探测距离。红外偏振成像系统作用距离建模偏振成像根据成像设备的结构特性可分为分振幅探测、分时探测、分焦平面探测和分孔径探测。其中分时探测具有设计简单容易计算等优点，但只适用于静态场景；分振幅探测可同时探测不同偏振方向的辐射，但存在体积庞大、结构复杂，计算偏振信息对配准要求高等问题；分孔径探测也是同时探测的一种方式，且光学系统相对稳定，但会带来空间分辨率降低的问题；分焦平面偏振探测器具有体积小、结构紧凑、系统集成度高等优势，可同时获取到不同偏振方向的偏振图像，是目前偏振成像领域的研究热点，也是本文的主要研究对象。图1为分焦平面探测系统示意图。图1 分焦平面探测器系统示意图本文仿真的分焦平面偏振探测器，是在红外焦平面上集成了一组按一定规律排列的微偏振片，一个像元对应着一个微偏振片，其角度分别为 0°、45°、90°和135°，相邻的2×2个微像元组成一个超像元，可同时获取到四种不同的偏振态。图1为分焦平面探测系统结构示意图。传统方法认为在红外成像系统前加入偏振装置后，会对系统的噪声等效温差与调制传递函数MTF（f）产生影响，改变系统的最小可分辨温差，进而改变系统的最远探测距离。本文将从偏振装置的偏振探测能力出发，分析成像系统的最小可分辨偏振度差，建立红外偏振成像系统的探测距离模型。我们首先建立一个探测器偏振响应模型，该模型将探测器视为一个光子计数器，光子被转换为电子并在电容电路中累积，综合考虑探测器井的大小、偏振片消光比、信号电子与背景电子的比率以及入射辐射的偏振特性，通过应用误差传播方法对结果进行处理。从噪声等效偏振度（NeDoLP）的定义出发，NeDoLP是衡量偏振探测器探测能力的指标，即探测器对均匀极化场景成像时产生的标准差。对其进行数学建模，进而分析得到红外偏振成像系统的最远探测距离。图2 DoLP随光学厚度变化曲线对于探测器来说，积分时间越长，累积的电荷越多，探测器的信噪比（SNR）就越高，但这种增加是有限度的。随着积分时间的增加，光生载流子有更多的时间被收集，增加信号。然而，同时，暗电流及其相关噪声也会增加。对于给定的探测器，最佳积分时间是在最大化信噪比和最小化暗电流及噪声的不利影响之间取得平衡，为方便分析，我们假设探测器工作在“半井”状态下。通过以下步骤计算红外偏振成像系统最远作用距离：a. 根据已知的目标和背景偏振特性以及环境条件，计算在给定距离下，目标与背景之间的偏振度差在传输路径上的衰减。b. 结合系统的探测器性能参数，确定目标在给定距离下是否可被观察到。如果不能则减小设定的距离。目标被观察到需同时满足衰减后的偏振度差大于或等于系统对应于该频率的最小可分辨偏振度差MRPD，目标对系统的张角θT大于或等于相应观察要求所需要的最小视场角。c. 逐步增加距离，直到目标与背景之间的偏振度差不再满足观察要求。这个距离即为成像系统最远作用距离。τp (R)为大气对目标偏振度随探测距离的衰减函数，可根据不同的天气条件，根据已有的测量数据进行插值，计算出不同探测距离下大气对目标偏振度的衰减，图4. 5给出了根据文献中测量数据得到的偏振度随光学厚度增加衰减关系图。这里给出的横坐标是光学厚度，不同天气条件下，光学厚度对应的实际传播距离与介质的散射和吸收系数有关。综上，我们建立了传统红外成像系统和考虑了偏振片非理想性的红外偏振成像系统的作用距离模型，下面我们将对模型的可靠性进行验证，分析讨论探测器各参数对成像系统探测能力的影响。验证与讨论由噪声等效偏振度的定义可知，其数值越小，代表偏振探测器的性能越优秀。下面我们对影响红外偏振成像系统探测性能的各因素进行讨论，并设计实验验证本文建立模型的正确性。偏振片消光比消光比是衡量偏振片性能的重要参数，市售的大面积偏振片的消光比可以超过200甚至更多。对其他参数按经验进行赋值，从图3可以看到，对于给定设计参数的探测器，偏振片消光比超过20后，随着偏振片消光比的增加，探测器性能上的提升微乎其微。对于分焦平面探测器，为实现更高的消光比，不可避免地要牺牲探测器整体辐射通量。由于辐射通量降低而导致的信噪比损失可能远远超过消光比增加所获得的收益。这一结果同样可以对科研人员研制偏振片提供启发，对需要追求高消光比的偏振片来说，增大透光轴方向的最大透射率要比降低最小透射率更有益于成像系统的性能。图3 偏振片消光比与探测器噪声等效偏振度关系图探测器井容量红外探测器的井容量是指探测器像素在饱和之前能够累积的电荷数量的最大值。井容量是衡量红外探测器性能的一个关键参数，井容量通常以电子数（e-）表示。较大的井容量意味着探测器可以在饱和之前存储更多的电荷，从而能够在更大的亮度范围内准确检测信号。这对于在具有广泛亮度变化的场景中捕获清晰图像至关重要。从图4可以看出，增大探测器井的容量，同样能很好的提高成像系统的偏振探测能力。图4 探测器井容量与探测器噪声等效偏振度关系图然而，井容量的增加可能会导致像素尺寸增大或探测器面积减小，这可能对系统的整体性能产生负面影响。因此，在设计红外探测器时，需要权衡井容量、像素尺寸和其他性能参数，以实现最佳性能。目标偏振度虽然推导出的噪声等效偏振度公式包含目标偏振度这一参量，但目标的偏振度本身对探测器的噪声等效偏振度没有直接影响。NeDolp 是一个衡量探测器性能的参数，它主要受探测器内部噪声、电子学和其他系统组件的影响。然而，目标的偏振度会影响探测器接收到的信号强度，从而影响信噪比（SNR）。从图5也可以看出，探测器的NeDolp受目标的偏振度影响不大。图5 目标偏振度与探测器噪声等效偏振度关系图读取噪声与产生复合噪声比值读取噪声主要来自于探测器的读出电路、放大器和其他电子元件。它通常在整个光强范围内保持相对恒定。产生复合噪声是由光子的随机到达和电荷生成引起的，与光子数成正比。在低光强下，产生复合噪声通常较小；而在高光强下，它会逐渐变大。通过计算读取噪声和产生复合噪声的比值，可以确定系统的性能瓶颈。如果读取噪声远大于产生复合噪声，这意味着系统在低光强下受到读取噪声的限制。在这种情况下，优化读出电路和放大器等元件可能会带来性能提升。如果产生复合噪声远大于读取噪声，这意味着系统在高光强下受到产生复合噪声的限制。在这种情况下，提高信号处理和光子探测效率可能有助于改善性能。从图6可以看出，降低读取噪声与产生复合噪声比值可以有效提升系统偏振探测能力。图6 δ与探测器噪声等效偏振度关系图信号电子比例综合图4~6可以看出，提升β的数值可有效提高探测器的偏振探测能力，由β的定义可知，对于确定井容量的探测器，β的取值主要取决于探测器的各种噪声与积分时间，降低探测器的工作温度、优化探测器结构、减少表面和界面缺陷等途径都可以降低探测器的噪声，调节合适的积分时间也有助于探测系统的性能提升。实验验证根据噪声等效偏振度的定义，利用面源黑体与红外可控部分偏振透射式辐射源创建一组均匀极化场景。如下图7所示，黑体发出的红外辐射，经过两块硅片，发生四次折射，产生了偏振效应，通过调节硅片的角度，即可产生不同线偏振度的红外辐射。以5°为间隔，将面源黑体平面与硅片间的夹角调为10°~40°共七组。每组将面源黑体设置为40℃和70℃两个温度，用国产自主研制的红外分焦平面偏振探测器采取不少于128帧图像并取平均，然后将每组两个温度下相同角度获得的图像作差，以减少实验装置自发辐射和反射辐射对测量结果的干扰，差值图像就是透射部分的红外偏振辐射。对差值图像进行校正和去噪后，即可按公式计算出探测器对均匀极化场景产生的偏振度图像。计算出红外辐射的线偏振度，为减小测量误差，仅取图像中心区域的像元进行分析。该区域像元的标准差就是该成像系统的噪声等效偏振度（NeDoLP）。探测器具体参数如表1所示。图7 实验示意图表1 偏振探测器参数利用本文建立的探测器仿真模型计算出硅片的线偏振度仿真值，公式19计算出硅片线偏振度的理论值，与实验的测量值进行对比，图8展示了三组数据的变化曲线，从图中可以看出，三组数据存在一定偏差，这可能与硅片调节角度误差、面源黑体稳定性、干涉效应、硅片摆放是否平行等因素有关，但在误差允许的范围内，实验验证了偏振探测系统的性能，也证明了本文建立仿真模型的可靠性。NeDoLP测量结果如表2所示。图8 线偏振度理论值、测量值与本文模型仿真值曲线图表2 实验结果从上表可以看到NeDoLP的测量值与仿真值的差值基本能控制在5%以内，实验结果再次印证了本文设计的模型的可靠性。实例计算应用建立的模型对高2.3m，宽2.7m，温度47℃，发射率为1的目标的最远探测距离进行预测，目标差分温度6℃；背景温度27℃；发射率1；目标偏振度30%，背景偏振度1%，使用3.2节中样机的探测器参数，最后，采用文献中介绍的“等效衰减系数-距离”关系的快速逼近法对红外探测系统最远作用距离R进行求解，得到表3的结果。表3 红外成像系统的最远作用距离根据红外探测系统最远探测距离，利用本文第二节提出的方法，得到不同探测概率下红外偏振成像系统最远作用距离结果如表4所示。表4 红外偏振成像系统的最远作用距离所选例子为目标与背景偏振度差异大于其温差，所以在这种探测场景下红外偏振成像系统的探测能力要优于红外成像系统。探测器的参数不同，探测场景与目标的变化都会对模型的结果产生影响，但本文提供的成像系统作用距离模型可为实际探测中不同应用场景下的成像系统选择提供参考。结论针对不同的探测场景，红外成像系统与红外偏振成像系统在最远探测距离方面哪个更有优势并没有定论，探测目标的大小，背景与目标的温差与偏振度差，大气透过率，具体探测器的参数等因素都会对成像系统的最远探测距离产生影响。经实验验证，本文所建立的非理想红外偏振成像系统的响应模型是可靠的，可以用于估算成像系统的最远作用距离，针对不同的探测场景，读者可通过实验确定探测器的具体性能参数，利用仿真软件或实验测量的方式获取探测目标的温度与偏振信息，明确探测环境的具体大气参数，利用模型对红外成像系统与偏振成像系统的最远作用距离进行预估，选择更具优势的成像系统。这项研究获得上海市现场物证重点实验室基金（No. 2017xcwzk08）和上海技术物理研究所创新基金（No. CX-267）的资助和支持。论文链接：http://journal.sitp.ac.cn/hwyhmb/hwyhmbcn/article/abstract/2023041

负泊松比结构材料是一种在受压时表现为横向收缩，在受拉时表现为横向膨胀的有序多孔介质。独特的变形特性赋予了负泊松比结构材料诸多优异的力学性能，如高剪切强度、高抗压痕/抗冲击性能、高抗断裂性及能量吸收等。自从Lakes等人首次报道负泊松比聚氨酯泡沫以来，众多研究者都致力于开发新型负泊松比结构材料并寻找其潜在应用。内凹蜂窝结构是一种典型的二维负泊松比结构材料，通过内凹机制使材料呈现负泊松比效应。然而，由于高孔隙率，其刚度远低于组成材料的刚度。通过加入加强杆、制备负泊松比复合材料、设计变梯度结构、引入层次结构等方法可以显著提高结构材料的刚度。然而，上述方法大多数适用于二维的内凹蜂窝结构，这就意味着其负泊松比效应只能在平面内方向出现。相比之下，三维内凹结构材料的工程应用潜力更大，但其刚度和负泊松比之间仍然存在此消彼长的问题且二者都与其胞元结构有着密切的关系。为满足日益增长的实际工程需求，需要设计一种既能保证负泊松比效应又能提升整体刚度的增强型负泊松比结构材料，并寻找胞元结构与泊松比和刚度的关联机制，最终实现通过结构参数对泊松比和刚度同时进行调控的目标。近日，中国工程物理研究院唐昶宇研究员团队和西南交通大学许阳光副教授团队共同设计了一种新型的三维内凹负泊松比结构材料并对其结构参数与等效弹性模量（与刚度相关）和泊松比的关联机理开展了系统的研究。通过在典型的三维内凹结构（图1a）上添加箭头结构来实现增强目的（图1b和图1c），利用微尺度3D打印机（nanoArch P150，摩方精密）制备了增强型结构样品（图1d）。结合实验和有限元模拟发现，三维增强型内凹结构的等效弹性模量和负泊松比可以通过不同的结构参数（即厚度比h、斜杆长度比a、竖杆长度比b和重入单元的角度q）进行调整。例如，通过优化结构参数，增强型内凹结构的等效弹性模量比典型内凹结构提高12.32倍，而二者的泊松比均为-0.28。 图1.(a)典型三维内凹结构(RS)单元；(b)带有加强杆的三维内凹结构(RRS)单元；(c)对应的几何构型以及(d)实验样品照片（从左至右为RRS1-5）此外，研究团队还探究了相对密度与等效弹性模量比、泊松比的关系,如图2所示。等效弹性模量比1，表明增强型内凹结构在相同相对密度下有更高的刚度。此外，在相同的相对密度下，增强型内凹结构可以实现保持几乎不变的泊松比但显著提高材料的刚度，如图2(b)所示。添加的箭头结构与内凹结构之间形成了一种双箭头结构，形成的双箭头结构进一步促使了新结构在受压时产生收缩。因此该增强型内凹结构能在几乎不变的泊松比下有更高的刚度。图3中的位移云图也表明增强型内凹结构具有负泊松比效应。图2.增强型内凹结构和典型内凹结构相对密度与等效弹性模量比、泊松比的关系 图3.在沿z方向的单轴准静态压缩试验下，试样RRS2在x方向上的位移云图总的来讲，该工作通过独特的结构设计，实现了在几乎不牺牲负泊松比效应的前提下显著提高材料的刚度，为进一步拓宽负泊松比结构材料的应用范围提供了一种有效的解决方案，也对这类结构超材料性能导向的结构逆向设计进行了有益探索。上述研究成果以题为“A 3D Re-entrant Structural Metamaterial with Negative Poisson’s Ratio Reinforced by Adding Arrow Structures”发表在《Smart Materials and Structures》期刊上。论文第一作者为中国工程物理研究院和西南交通大学联合培养的硕士研究生王杰，通讯作者为中国工程物理研究院的唐昶宇研究员和西南交通大学的许阳光副教授，中国工程物理研究院总体工程研究所的硕士研究生吴宗泽和浙江大学的肖锐研究员在研究工作的开展和论文撰写过程中提供了重要帮助。

美国食品药品管理局与欧洲医药管理机构12月18日宣布，双方将在批准非专利药申请有关药物生物等效性检查方面开展合作，建立联合检查机制，以适应药物开发全球化发展趋势。药物生物等效性检测，目的是证明非专利药与专利药具有相同的效果。双方合作的主要内容包括生物等效性研究检测的信息共享、开展联合检查、人员培训等。参加该合作项目的单位除了欧盟医药管理机构(EMA)外，还包括法国、德国、意大利、荷兰和英国等欧盟成员国。

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具有负泊松比效应的拉胀结构是一类功能和结构一体化的力学超结构。由于反常规的负泊松比效应，拉胀超结构具有诸多独特的力学性能和广阔的工程应用前景。相较于缺失支柱胞元结构，手性拉胀结构（Chiral auxetics）可以在大应变下保持平滑的变形，并且对制造误差相对不敏感。缺失支柱胞元结构（missing rib auxetics）是一类典型的手性拉胀结构，可视为由传统手性拉胀结构的中心圆环替代为中心支架而成（图1）。 图1 传统手性及缺失支柱拉胀结构相较于传统手性拉胀结构，缺失支柱拉胀结构在大变形范围内具有更稳定的负泊松比响应，但由于中心支架缺乏有效支撑，其旋转效应无法得到充分发展从而拉胀性能较弱。为提高其结构刚度并获取可调范围更广的负泊松比，研究团队基于已有缺失支柱型结构发展了几种增强型结构，包括增强六手臂缺失支柱手性结构（Enhanced Hexa-missing rib）、增强三手臂缺失支柱反手性结构（Enhanced Anti-tri-missing rib）及增强四手臂缺失支柱反手性结构（Enhanced Anti-tetra-missing rib）。四手臂缺失支柱手性结构也是一种经典的缺失支柱胞元结构，并且由于对称性的缺失表现出独特的单斜性质（即：单轴拉伸/压缩时结构会产生耦合拉伸/压缩-剪切变形，如图2所示）。图2 传统四手臂手性拉胀结构（a）及四手臂缺失支柱手性拉胀结构（b）在单轴拉伸荷载下的变形图单斜特性对拉胀超结构力学性能的影响还鲜有报端。近期，西南石油大学朱一林副研究员团队发展了一种新型增强四手臂缺失支柱手性结构（Enhanced Tetra-missing rib，图3）。这种结构的单胞由两个”Z型”手臂及一个增强矩形框格组成，与团队之前发展的增强四手臂缺失支柱反手性结构（图1b）具有相同的基本单元（图3）。 图3 四手臂增强缺失支柱手性（a）及反手性（b）单胞结构为了确定可调的力学性能并为实际应用提供指导，研究团队基于卡氏定理推导了小变形下等效弹性常数的理论模型。由于单斜特性，推导等效弹性模量、泊松比和剪切模量时需要分别施加固定端部拉伸（fix-end uniaxial tension）荷载及固定拉伸的剪切（fix-tension shear）荷载。 图4 固定端部拉伸（a）及固定拉伸剪切（b）示意图通过调控结构的几何形状，即可获取大范围可调的力学性能（图5）。研究团队开展了系统的有限元计算（施加了周期性边界条件的单胞层面）。有限元计算结果与理论结果吻合度很高（图6），验证了理论推导的正确性。 图5 等效泊松比（a），弹性模量（b）及剪切模量（c）云图图6 理论及有限元分析等效弹性常数增强四手臂缺失支柱手性和反手性拉胀结构具有相同的基本单元，因此，研究团队对比了相同几何参数下两种结构的等效弹性模量和剪切模量（图7）。结果表明，单斜特性可显著增强结构的刚度，最高可达两个数量级。该研究成果为如何在不牺牲拉胀性能的同时提高拉胀结构的刚度提供了新的思路，具有重要的意义。 图7 增强四手臂缺失支柱手性及反手性胞元结构等效弹性模量及剪切模量对比此外，研究团队进一步通过结构层面的实验和有限元计算验证了理论公式的正确性。实验基体材料为HTL光敏树脂（弹性模量和屈服应力分别为0.6GPa和14MPa），试样利用微尺度3D打印机(nanoArch P150，摩方精密)制备，最薄处截面尺寸为0.15mm×1.0mm。结构层面的实验和有限元分析变形图吻合度很高（图8），并且弹性常数的理论结果与单胞层面的有限元分析结果、结构层面的有限元分析结果以及实验结果均吻合的很好（图9），进一步验证了理论公式的有效性。 图8 实验及有限元分析变形图 图9 理论、实验及有限元分析等效弹性常数该研究成果以“A novel monoclinic auxetic metamaterial with tunable mechanical properties”为题发表在国际权威期刊《International Journal of Mechanical Sciences》上。西南石油大学土木工程学院朱一林副研究员为第一及通讯作者；欧洲科学院院士、德国锡根大学结构力学系张传增教授为论文共同通讯作者；课题组硕士研究生江松辉、张祺，中国工程物理研究院总体工程研究所李建助理研究员，西南交通大学力学与工程学院于超教授为论文合作作者。该研究受到了国家自然科学基金、四川省科技厅国际合作项目、成都市科技局国际合作项目及国家留学基金的支持。

一个以德国科学家为主的欧洲研究团队在微重力下的量子气体(QUANTUS)项目上取得重要进展，他们成功开发出一种仪器，其可在失重条件下产生玻色—爱因斯坦凝聚态。科学家希望借助这种零重力下的超低温量子气体研制原子干涉仪等高精密测量仪器，以用于测量地球的重力场，同时解决物理学领域的一些基础问题。相关成果发表在最新的《科学》杂志上。 　　物质波干涉开辟了计量学和基础物理学领域精确测量的全新办法。一个充满希望的干涉源就是玻色—爱因斯坦凝聚。玻色—爱因斯坦凝聚态是原子在冷却到绝对零度左右时所呈现出的一种气态的、超流性的物态。在这种状态下，几乎全部原子都聚集到能量最低的量子态，原子因此失去其独立的身份，可以用一个波函数来描述。这种物质状态显示出和激光巨大的相似性。将玻色—爱因斯坦凝聚体中的原子相干耦合输出，就可得到一种性能全新的相干物质波源——原子激光。这种原子激光是将来提高原子干涉仪灵敏度和准确性的关键。 　　现在，由德国汉诺威大学领导的QUANTUS项目组成功研发出一种新仪器，其外形是一个与门差不多高和宽的圆柱体，内部安装有原子芯片、螺线管、激光器和摄像头。该设备已在不来梅应用空间技术和微重力中心(ZARM)146米的下降塔中得到应用，并在失重条件下成功获得了玻色—爱因斯坦凝聚态。 　　在不来梅下降塔的自由下落实验中，科学家在原子芯片上创造了一个数毫米大的宏观波包，并且观察其演变超过1秒。归功于类似激光的特性，科学家们借助光诊断的方法确认这个物质波包中超过10000个原子是不确定的(即处于玻色—爱因斯坦凝聚态)。研究小组在不来梅下降塔进行投放试验超过180次，是目前为止最复杂和最稳定的试验。这些试验结果为未来利用原子干涉观察量子物质演变以及将其作为惯性传感器的研究奠定了基础。 　　未来原子干涉仪的应用范围将从地球重力场测量的跨学科应用延伸至弱等效原则的量子试验。弱等效原则是广义相对论的理论基石。与组成无关的物质波以同样的方式在重力场中下降需要弱等效原则。等效原则试验或许有助于将量子力学和广义相对论统一到一个共同的理论里。因此，这个量子物质等效原则试验是利用玻色—爱因斯坦凝聚态验证爱因斯坦相对论的一个令人鼓舞的做法。

近日，暨南大学研究员陈振强团队揭示了自旋-轨道光学拉比振荡现象，首次在理论和实验上同时展示了自旋-轨道耦合的拉比振荡行为。相关研究论文发表于Light：Science & Applications。陈振强带领的光场调控科研团队研究无发散结构光场与人工晶体相互作用，在高阶光学体系下构建赝自旋-1/2模型，分别在强、弱耦合条件下实现自旋-轨道拉比振荡。此外，通过外场调控等效磁场，实现拓扑荷可调的角动量光场。研究结果有望在经典和量子光学中找到应用。拉比振荡是二能级量子波包在外磁场驱动下发生周期性振荡的现象，是物理学中重要的基本物理效应之一，已在诸多领域得到应用，如核磁共振成像。目前，拉比振荡已逐渐扩展到其它物理体系，包括原子分子物理、声学、凝聚态物理、光学等。在现有研究工作中，拉比振荡只涉及两种独立的振荡形式：自旋态振荡和轨道态振荡。如何在高阶物理体系实现自旋-轨道耦合的拉比振荡？针对这一基本问题，研究人员通过类比量子力学自旋1/2系统，利用左、右旋圆偏振涡旋光场构建高阶光学体系的赝自旋1/2系统，并导出相应的等效磁场模型。在等效磁场的作用下，高阶赝自旋态（结构光场模式）在两“能级”间发生周期性振荡。研究人员进一步利用外电场调控等效磁场，操控拉比振荡光场的演化行为。在电场的驱动下，实现不同拉比振荡模式的切换，这一现象为光场多维调控提供新的技术原理。上述研究得到国家自然科学基金项目、广东省重点项目、广州市科技计划项目、珠江人才计划项目等的支持。

p 　　 span style=" color: rgb(75, 172, 198) " strong 一见知真身 粒度一致性 /strong /span /p p 　　仿制药作为原研药的“替代品”，其质量和疗效需与原研药一致，即“等效”。 /p p 　　而我们知道，我国很多仿制药不能“等效”原研药，很大一部分原因是我们对细微流程的不重视：比如未重视原料药的粒度分布，未严格把控制粒后的粒度分布范围，从而造成批内溶出不均一。 /p p 　　所以，在制备工艺中，需要严格检测原料药、辅料的粒度及粒度分布，并设定内控标准。 /p p 　　贝克曼库尔特公司旗下的 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 纳微米LS 激光粒度仪 /span 开发有专利的PIDS技术(专利号：4953978及5104221)， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 更符合ISO 13320 /span 中对于微纳米粉体的高分辨率检测。 /p p 　　在提供最高分辨率的同时，也拥有多达132个“X”型检测器，可以自动分析样品是单峰还是多峰。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/a1683950-f91c-4ead-bb53-a26748391cdd.jpg" title=" 1.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 　在上图案例中，原料药中的细粉(& lt 1μm)如超过10%即会引起片剂的粉碎。我们使用配有通用液体样品台ULM的纳微米LS 激光粒度仪，可以准确检测细粉的占比，以确保原料药符合标准。 /span /p p 　　 strong span style=" color: rgb(75, 172, 198) " 再见“我”是“你” 生物等效性 /span /strong /p p 　　而我们知道原料药并不是药，只有最终的制剂才是药，所以，疗效才是硬道理，而反映仿制药“等效”原研药的重要指标主要体现在药物的体外溶出度和体内生物等效性上。 /p p 　　以五大高难度仿制药之一的难溶性药物为例，其药物的粒度分布是影响药品溶出的最重要因素。 /p p 　　因此， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 需要考察何种粒度下，仿制药在体外的溶出与原研药拟合度最高?何种粒度下，仿制药在体内与原研药有着类似的体内性能?是D90在30μm以下，还是在20或35 μm以下? /span /p p 　　此时，也需要使用 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " LS激光粒度仪 /span 定时考察不同粒径制备的制剂与原研药间的相关性，并对未知的大颗粒进行有效的监控，确保准确检测和分析仿制药的粒径，即使其和原研药间的粒径差异很小也能准确识别出，如此更能保证药物的体外溶出度和生物等效性。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/53d53ad8-a41d-4b1c-9f22-d34563f4e96f.jpg" title=" 2.jpg" width=" 400" height=" 265" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 400px height: 265px " / 　 /p p style=" text-align: right " *该产品仅用于科研与工业，不用于临床诊断。 /p p style=" text-align: right " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 欲知详情，点击下方。 /span /p

简要回顾2015中国制药行业临床数据造假以及1989美国仿制药丑闻 刚刚过去的2015年，如同2007年一样，注定会成为我国仿制药行业不平凡的一年。所谓"史上最严"的临床试验数据核查工作，撕开了我国仿制药行业临床数据造假行为的面纱。行内造假的心照不宣与社会对我国仿制药质量的惊恐形成了赤裸裸的对比，这不得不使人们开始怀疑我国药品行业的监管力度以及制药企业的诚信问题。 积蓄已久的药品临床试验数据造假会是"中国特色"吗？仔细回顾药品行业历史，不难发现，早在近30年前，美国的那场仿制药丑闻事件，与今日我国药品行业临床试验数据造假成风竟有些大同小异。 1989 年美国仿制药申请中的欺诈和虚报行为导致数百个ANDA 最终被撤回， 22 家公司和 70名个人（制药公司和FDA雇员）受到刑事定罪，此事亦导致美国公众对仿制药和 FDA监管药品行业能力的信任严重动摇。 通过比对中美两国制药行业数据造假的异同点，有利于我国吸取更多经验引导行业走上正轨，与此同时，也利于制药行业自觉规范自己的行为。 中美两国临床试验数据造假的相同点 1.利益驱使 89年美国仿制药丑闻起源于制药公司迈兰。其药品申报靠前，却迟迟不见批准，而其竞争对手公司的药品申报较晚，却连续获得批准。迈兰公司通过雇用私人侦探对包括 FDA 仿制药评审室技术方面的官员在内的行政官员进行调查，发现原来是一些仿制药生产公司在申请材料中申报假数据，并欺骗和贿赂FDA评审官员，得到了审批上的优惠。面对大量的研发投入却被别人弄虚作假而捷足先登，迈兰公司自然不会善罢甘休，由此美国仿制药丑闻被公布于众。 而我国目前的审批顺序也是按"先报先审"，能得到首仿或进入第一梯队，往往预示着该品种日后对公司的回馈（当然，你的销售团队要足够强大，否则被别人后来居上就丢人了）。而没有进入前几名的企业，前期的研发成本也就打了水漂，即使最终通过了审批并得到了批件，也很难在相同品种的市场中占有一席之地。现在一个仿制药品种从立项到资料申报再到临床试验，往往会有上千万的投入，如此巨大的投入有时不得不逼着企业走歪门邪道，投机违法也就顺理成章了。而至于贿赂审评官员，小编猜测自"郑筱萸案"后，目前我国CFDA还是值得信赖的。 2.法律法规不完善，惩罚力度不够 美国仿制药丑闻，引发了公众对FDA的不信任，这更多来源于法律法规的不完善与惩罚力度不够，让一些制药公司的犯罪成本降低。丑闻发生前，FDA对数据造假、行贿的公司及当事人并没有明确的惩罚政策，这让许多公司敢于大胆冒险尝试。《仿制药实施法案》的出台，拉开了美国对仿制药严格监管的序幕。 我国自2007年对药品注册要求提升后，仿制药质量的准入门槛得到大幅提高，这让我国仿制药在技术层面上得到了质的飞跃，许多品种的质量已经可与国际大型制药公司媲美。但相应的法律法规还不够明朗，惩罚力度不够，这样无法从根本上杜绝造假、行贿等危害仿制药行业发展的行为。2015年CFDA对药品行业的整顿，势必会起到一定的约束作用，但为了长治久安，一部法律的出台更是让人期待。 3.造假手段、方式 美国仿制药丑闻的造假手段和方式主要集中在生物等效性试验方面。如用购买到的专利品牌药冒充自己生产的仿制药进行生物等效性试验。此外，还公然将改头换面的专利品牌药，代替自己的仿制药样品送交 FDA 检验。 我国2015年临床数据造假也集中在生物等效性环节，相比于美国购买原研药品来开展仿制药生物等效性工作，我国的生物等效性实验数据造假更是五花八门。"选择性使用数据"、"试验用药品不真实"、"虚假数据"、"修改数据"、"原始记录不完整"、"数据不可溯源"、"隐瞒弃用试验数据且未给出理由"、"临床试验过程不可溯源"等等。 中美两国临床试验数据造假的不同点 1.数量范围不同 美国仿制药丑闻最终结果为，数百个ANDA 最终被撤回， 22 家公司和 70名个人（制药公司和 FDA 雇员）受到刑事定罪。而截至到目前为止，国内已有上百家企业主动撤回注册申请，而主动撤回的注册申请数量"破千"指日可待。我国药审中心主要承担国内仿制药企业的药品注册申请，而美国FDA面对的却是全球的注册申请，由此可见，我国此次药品临床数据造假规模着实惊人。 2.重灾区不同 美国仿制药丑闻的重灾区主要集中在生物等效性方面，试验制剂来源于原研制剂，主要是在真实性方面进行造假。而我国临床试验数据造假在真实性、规范性、完整性等方面均有问题。真实性方面编造数据、篡改数据、瞒报数据、原始数据无法溯源、试验用药品不真实等等。规范性、完整性等方面如实验数据缺失、违反GCP相关规定的行为等等。 3.操作手段方式中的技术含量不同 美国仿制药丑闻案主要是药品来源方面存在问题，原研药与原研药一起做生物等效性实验，结果自然是令人满意的，这很容易蒙蔽FDA审评工作人员。我国数据造假方面相对而言就比较低端了。数据的规范性和完整性方面出现问题，比比皆是，这些面子工程都不舍得做，其仿制药质量可想而知。有些数据造假的例子甚至可笑至极，企业竟然拿自己的受试样品作为参比样品进行试验，这简直是在和药审中心的老师们开玩笑。 通过美国FDA对丑闻的补救工作来思考我国下一阶段药监工作 在这里，吉星达成小编认为一部严格的法律出台是最有效的解决办法。 1993年，美国颁布了《仿制药实施法案》，修正了《食品、药品和化妆品法》，为防止药品注册申报材料的作弊提供了预防措施，并授权FDA可矫正任何犯罪行为，规定了强制性永久撤销作弊人员在制药行业的从业资格。 不久前，国家食品药品监管总局、公安部、高法院、高检院、国务院食品安全办联合印发了《食品药品行政执法与刑事司法衔接工作办法》，五部门联合工作自然使食药总局在打击违法犯罪力度方面得到提升。这不仅仅是给予了食药总局更多的权利，也是国家整顿药品行业的决心。虽然，一部优秀的法案出台不能急于求成，但《工作办法》毕竟不能与法律相提并论，行业的肃清有待于一部严格的法律出台。

仿制药质量与疗效一致性评价工作真的在全面提速。　　2月的最后一天(2月29日)一份名为国务院办公厅《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》PDF文件在业内传开。文件从六个方面对一致性评价工作进行了总体部署。虽说官方全文版本尚未正式挂网，但可以肯定的是，国家层面对仿制药质量和疗效一致性评价工作的推进已提至国家战略高度。　　同一天，国新办就食品药品安全召开的新闻发布会上传出消息，上述意见已正式印发，部署了以下几个方面的内容：一是仿制药质量与疗效一致性评价的主体是企业，企业要主动寻找产品参比制剂，按规定的方法研究和进行临床试验 二是政府要统筹协调产品参比制剂的确认、评价方法和资料申报、评价及对这项工作给予指导 三是在临床使用和医疗保险方面给予政策支持 四是明确推进的时间节点。2018年底之前完成2007年10月1日新的药品注册办法实施前批准的《国家基药目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价。　　上述工作的推进对提高制药工业发展品质，以及对我国从制药大国向制药强国转变，做强做大“两个市场”都至关重要。记者将网传《意见》与此前挂网的征求意见稿做了对比，其总体思路一致，在细节和表述上则有些调整。　　新增或修改了什么　　文件明确“对2007年10月1日前批准的《国家基药目录》(2012年版)中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价”，新增了“需要开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年前完成一致性评价”的内容。逾期未能通过一致性评价的产品将“注销药品批准文号”的表述改为“不予再注册。”　　还有两处新增内容值得关注　　一是在选用评价方法上，强调“原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价”。但对允许做体外溶出试验的产品做了界定，只有符合豁免生物等效性原则的品种才行，具体是哪些品种值得关注。　　二是文件中增加了“对于国内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国、日本获准上市的药品，视同通过一致性评价”的表述。至于鼓励企业开展一致性评价，写明开展上市许可持有人制度试点区域的企业可申请作为该品种的上市许可人委托其他企业生产。　　尽管官方版本尚未挂网，但从网传文件内容看，很可能已接近答案。不少负责仿制药质量和疗效一致性评价的一线研究专家均表示，“文件更科学，更务实了。”　　观点分享　　标准、期限就在那里，企业加油　　颜杰：从具体细节上看，应该是更务实了，利用博弈的原理，推着国内的仿制药企不断向前走。标准就在那里，期限就在那里，只要在规定的时间内没有按照既定标准通过的，就视作自动放弃了。所以，假定有10家企业，如果有3家企业做了，就足够了。毕竟国内也有一些仿制药品质量做得好的、比较有实力的企业，这些企业当中只要有30%的企业做了，这个市场应该可以满足。　　之所以以国办的形式发文，就是要强力地推进，实施效果值得期待。　　(深圳信立泰药业股份有限公司副总经理，研发负责人)　　“老师批过的作业，学生不用批改”合情理　　曹家祥：当前国家对药品质量十分重视，尤其是仿制药质量和疗效一致性评价工作的推进，作为企业我们坚决支持。为通过一致性评价，制药企业必须提高标准，生产出质量可靠、疗效确切的药品，而不是安全的无效药，从而实现仿制药质量和疗效与原研药在真正意义上的一致。但值得一提的是，国内的不少品种质量确实堪忧，之前的标准太低，加上国内少有具备一致性研究方面经验的专家人才，所以时间紧迫。　　具体看细节，网传文件增加了一种可以延期的情况：“其中需要开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年前完成一致性评价。”“存在特殊情形的品种”在文件中并未明确提及，但可能是针对中国自主改变剂型或剂量的品种，因为这些品种在短期内难以有充分的药学依据，所以允许有一定的延期。　　文件还提到“对于国内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国、日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。”将欧盟、美国、日本发达地区已批准进口的品种视作通过一致性评价是较为合情理的。可以作一个简单类比，“相当于老师批过的作业，学生不用批改。”　　此外，参比制剂的选择是重点。对于已无原研对照的品种，如果由企业主动去获得参比制剂难度较大，因为企业难以将市面上所有同类品种做全面研究，建议可以考虑由中检院牵头，对国内已经上市的所有同品做统一评估，提供参比标准。　　如果参比制剂尚未在中国上市，需要生产企业自行购买。那么，企业必须报备一次性进口批准、填表，还涉及药品海关通关等多环节，是否可以将这一系列程序放宽或简化?只要是企业通过正规渠道顺利取得国外上市的参比制剂，均可用于一致性评价，期望能在后续临床中继续加强监管。　　文件正式发布后，仿制药企都将投入大量精力来推进一致性评价，在这过程中，一定会淘汰一些不符合要求的药品。对于已明确的2018年时间节点，是否可以留一条申诉的渠道，由于某些具体原因，一些没有按时通过的品种可以施以“缓刑”。　　(上海睿智化学制剂部负责人，执行总监 Teva北美制剂研发中心原副总监)　　可操作性更强，同时关注药物研发新困扰　　左联：看到这份网传文件的总体感觉是更加具有可操作性。比如，关于体外溶出是否能够证明质量和疗效的一致性，前不久业内一直有所争议。按该文件说法，操作层面更明确了。口服药物中有BCS分类，这个分类实际上已经决定了哪些药物适合做体外溶出，哪些药物适合做体内生物等效。允许BCS分类中的高溶解、高渗透的产品做体外溶出度试验，科学性更高。　　有一点毫无疑问，即体外溶出行为相似的药物更容易获得体内生物等效。目前，生物等效性试验已由审批制改为备案制，我国的仿制药研发将因此获益。这一改变更加科学，药物研发人员可根据生物等效性试验的结果对处方工艺加以调整，以便于保持和原研产品质量和疗效的一致性。　　由于国内认证临床基地数量不足，将大大影响生物等效和药代动力学试验研究的实施。在对临床机构GCP和GLP的高要求之下，部分临床医院不做或少做BE\PK研究，尤其是集中对临床基地开展严格核查后，部分医院临床基地有的表示不愿承担BE\PK研究，有的开出天价，这可能为药企的研发带来新困扰。希望能进一步放开BE和PK的临床试验。　　另外，参比制剂的遴选是仿制药一致性评价中的关键因素，是用以评价的参照标准。今后将分期分批推出参比制剂目录，值得期待。我们关心的是，要求企业自己选择参比制剂是否顺利出现新问题?对已没有原研的老药，可将国内已上市的所有同品种做全面的对比研究，评估出最好的国产品作为参比制剂。同样，对变更了剂型、酸碱根等品种，这些都是国内自行创新的品种，按照新文件要求，都缺少参比制剂，如何进行参比制剂的选择，仍是难题。　　(海南皇隆制药股份有限公司首席科学家、博士)

p 　　利用气相组分的变化分析反应过程特征广泛应用于众多领域，如能源、材料、医药、化工等等，目前普遍采用的气相组分检测参数是“浓度”，然而其作为相对值，无法真实地反映出反应过程质量的动态变化 而物质质量的变化率(产率)虽能够客观代表反应动态特征，但实现多组分气体产率的同步实时精确检测一直是国际性技术难题。 /p p 　　研究所创新提出了质谱定量分析的多输入多输出非线性系统理论模型，发展为多组分气体产率的质谱定量测试分析方法-等效特征图谱法(ECSA)。该方法遵循质谱检测工作原理与气体流动过程特点，基于气体动力学、热力学、信号处理等多学科、领域的基础理论，通过建立气体流动、采样、电离、质量分析等多环节相耦合无量纲参数，自适应消除检测过程的温度依赖特性、压力变动造成的信号漂移，实现复杂多组分气体产率的同步原位检测。在国际上首次破解了质谱检测信号从理论上未能与气体参数建立定量物理关系的核心科学问题。 /p p 　　在研究活性焦的吸附与再生性能的典型应用实例中，通过吸附前、后活性焦的燃烧特性研究，利用吸附气体污染物组分的释放产率，可以准确定量获得活性焦自身吸附气相污染物的能力、确定再生工艺条件，检测结果实现了物料、组分、元素的质量三平衡，具有高度的重复性与再现性，充分体现了等效特征图谱法对气相组分产率实时分析的可靠性。 /p p 　　目前等效特征图谱法(ECSA)已经在能源、地质、医药、材料、环境、化工等多领域支持国内外的科学研究与技术发展，支持了中科院过程所的有机物质检测、中国医学科学院药物所的心脑血管药物及辅料分析、北京有色金属研究院的金属氢化物特性分析、北京化工大学的石墨烯催化特性研究等，相关成果已发表在Nature Chemistry、Carbon、Fuel、Fuel Processing Technology等国际期刊 并针对上百种气体已完成标定并形成标准的三维指纹信息图谱库，与国际知名设备企业如日本理学公司、德国耐驰公司等形成了良好的合作关系。 /p p style=" text-align: center " img width=" 500" height=" 276" title=" 质谱定量分析理论-等效特征图谱法ECSA模型.png" style=" width: 500px height: 276px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 质谱定量分析理论-等效特征图谱法ECSA模型.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/4cb3a8b9-6756-4c4b-8ba7-3636b9132754.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " 图1. 质谱定量分析理论-等效特征图谱法ECSA模型 /p p style=" text-align: center " img width=" 500" height=" 335" title=" 气相组分产率实时分析在活性焦的吸附特性与再生工艺条件研究中的应用.png" style=" width: 500px height: 335px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 气相组分产率实时分析在活性焦的吸附特性与再生工艺条件研究中的应用.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202004/uepic/513873ab-bb56-47f8-ada1-68bafbd277a5.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " 图2. 气相组分产率实时分析在活性焦的吸附特性与再生工艺条件研究中的应用 /p p 　　 strong 背景资料： /strong /p p 　　热重质谱联用TG-MS： /p p 　　热重分析法(TG)是应用热天平在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种热分析技术，具有仪器操作简便、准确度高、灵敏快速以及试样微量化等优点，因此广泛应用于无机、有机、化工、冶金、医药、食品、能源及生物等领域。但热重分析法无法对体系在受热过程中逸出的挥发性组分加以检测，这给研究反应进程，解释反应机理带来了一定的困难。质谱具有灵敏度高，相应时间短等突出优点，在确定分子式方面具有独特的优势。通过TG-MS联用，可以扩大分析内容，是现代热分析仪器的发展趋势。 /p p 　　具体仪器信息请点击查看: a href=" https://www.instrument.com.cn/zc/68.html" target=" _self" 热分析联用仪专场 /a /p p 　　TG-MS系统的等效特征谱分析方法(ECSA)： /p p 　　在ECSA中，对所有被测气体的特征光谱和相对灵敏度进行了标定。该方法有效地分离了质谱，消除了特征峰重叠时的质量分辨和温度依赖效应。在碳酸钙和碳酸钙分解的基础上，动态测定了实际气体流量和单个组分浓度，分析的逸出气体质量流量与ECSA和TG分析的实验数据吻合较好。 /p p 　　日本理学： /p p 　　理学公司的前身是理学电机制作所，创立于1923年，是世界上研制和生产X射线科学分析仪器的开拓者之一。1951年正式创立理学电机株式会社，十年后1962年又创立理学电机工业株式会社，此后又相继创立了理学计测株式会社、日本仪器株式会社、理学服务株式会社和株式会社理学等机构。半个多世纪以来，理学公司一直致力于研制和开发X射线科学分析仪器，并为世界科学分析仪器的发展做出了重要的贡献。 /p p 　　德国耐驰： /p p 　　德国耐驰仪器制造有限公司(NETZSCH Scientific Instruments Trading (Shanghai) Ltd.)是世界著名的分析仪器制造厂商之一，其产品主要包括热分析仪器、导热分析仪与树脂固化监测仪三大类。 在热分析仪器领域，耐驰公司拥有60余年的软、硬件研制及应用经验，其产品覆盖了热分析的各个分支领域。 /p p 　　相关文献： /p p 　　Equivalent characteristic spectrum analysis in TG–MS system, Thermochimica Acta 602 (2015) 15–21. /p p 　　Quantitative Study on Adsorption and Regeneration Characteristics of Activated Coke using Equivalent Characteristic Spectrum Analysis [J]. Ind. Eng. Chem. Res. 2019 58 5080-5086. /p p br/ /p

下面我们来了解一下目前司法部SF系列毛发检测的技术规范和行业标准中色谱分析的技术信息。 1SF大麻素类毛发检测标准细则* 司法部：《毛发中△ 9 -四氢大麻酚、大麻二酚、大麻酚的液相色谱-串联质谱检验方法》SF/Z JD0107022-2018目标物：Δ9 -四氢大麻酚、大麻二酚、大麻酚内标：甲氧那明/或近似物液相色谱柱：Restek Allure 五氟苯基柱PFP Propyl 100mmx2.1mmx5 μm或等效色谱柱液相色谱流动相：B：20mmoL乙酸铵+0.1%甲酸水溶液 A：乙腈液相色谱流速：0.3mL/min进样量5 μL2SF可卡因类毛发检测标准细则* 司法部：《毛发中可卡因及其代谢物苯甲酰爱康宁的液相色谱-串联质谱检验方法》SF/Z JD0107016-2015目标物：可卡因、苯甲酰爱康宁内标：可卡因D3苯甲酰爱康宁D8/或近似物液相色谱柱：Restek Allure 五氟苯基柱PFP Propyl 100mmx2.1mmx5 μm或等效色谱柱液相色谱流动相：B：20mmoL乙酸铵+0.1%甲酸水溶液 A：甲醇液相色谱流速：0.2mL/min进样量5 μL3SF常见毒品等毛发检测标准细则* 司法部：《毛发中15种毒品及代谢物的液相色谱-串联质谱检验方法》SF/Z JD0107025-2018内标：甲氧那明/或近似物液相色谱柱：Restek Allure 五氟苯基柱PFP Propyl 100mmx2.1mmx5 μm或等效色谱柱液相色谱流动相：B：20mmoL乙酸铵+0.1%甲酸水溶液 A：乙腈液相色谱流速：0.35mL/min进样量5 μL4SF常见合成大麻素毛发检测标准细则* 《毛发中 5F-MDMB-PICA 等 7 种合成大麻素类 新精神活性物质的液相色谱-串联质谱检验 方法 》SF/T 0094—2021内标物：N-(1-金刚烷基)-1-戊基吲唑-3-甲酰胺-d9(APINACA-d9)液相色谱柱：Acquity TM UPLC HSS T3（100mm×2.1mm×1.8μm）或其它等效柱液相色谱流动相：A ：20mmol/L 乙酸铵缓冲溶液（含 0.1%甲酸和 5%乙腈），流动相 B ：乙腈；液相色谱流速：0.3mL/min进样量5 μL5SF苯丙胺类同分异构体毛发检测标准细则* 《尿液、毛发中 S(+)-甲基苯丙胺、R(-)-甲基苯丙胺、S(+)-苯丙胺、R(-)-苯丙胺的液相色谱-串联质谱检验方法》SF/Z JD0107024-2018内标物：4-苯基丁胺液相色谱流动相：0.1%（v/v）冰醋酸 0.02% （v/v）氨水的甲醇溶液液相色谱柱：Supelco Astec Chirobiotic V2手性柱（250mm×2.1mm×5μm）或其它等效柱液相色谱流速：0.25mL/min进样量20 μL尿液中 LOD:0.02ng/μL LOQ: 0.05ng/μL毛发中 LOD:0.05ng/mg LOQ: 0.1ng/mg 6SF/T 0065-2020色胺类毛发检测标准细则* 司法部：毛发中二甲基色胺等16种色胺类新精神活性物质及其代谢物的液相色谱-串联质谱检验方法 SF/T 0065-2020内标：赛洛西宾D4/赛洛新D10/或近似物液相色谱柱：Acquity TM UPLC HSS T3（100mm×2.1mm×1.8μm）或其它等效柱液相色谱流动相：A ：20mmol/L 乙酸铵缓冲溶液（含 0.1%甲酸和 5%乙腈），流动相 B ：乙腈；液相色谱流速：0.3mL/min进样量5 μL7SF/T 0066-2020芬太尼类毛发检测标准细则* 生物检材中芬太尼等31种芬太尼类新精神活性物质及其代谢物的液相色谱-串联质谱检验方法 SF/T 0066-2020内标：赛洛西宾D4/赛洛新D10/或近似物液相色谱柱：Acquity TM UPLC HSS T3（100mm×2.1mm×1.8μm）或其它等效柱液相色谱流动相：A ：20mmol/L 乙酸铵缓冲溶液（含 0.1%甲酸和 5%乙腈），流动相 B ：乙腈；液相色谱流速：0.2mL/min进样量5 μL体液中 LOD:0.1ng/mL LOQ: 0.5ng/mL毛发中 LOD:0.005ng/mg LOQ: 0.01ng/mg *数据内容来源司法部相关标准/规范文件 u 色谱方案及新技术多样化的前端液相分离系统 1. 采用超临界萃取技术（Nexera UC）可以实现自动化的毛发样品萃取； 2.使用Co-Sense for BA在线生物样品净化系统及大体积在线固相萃取系统(AOE)可有效解决生物基质对样品分析的干扰，提升仪器的稳定性及分析结果的可靠性； 3.优势化的方法开发系统可以全自动优化液相分析条件，将毒品疑似物中的同分异构体或同系物完全拆分，降低检测结果的出错几率。 u 优势化方法包应对2159种化合物MRM条件7000张MS/MS 谱图谱库检索功能需要另外购买Insight Library Screening软件授权 u 常规定量检测的功能化方法包LCMS/MS 法医毒物快筛（半定量）方法包 • 15min快速筛查231种化合物（滥用药物，安眠药，精神药物和其他天然毒素等）• 采用QuEChERS前处理方法（建议结合Micro Volume QuEChERS kit 使用）• 使用Diazepam-d5和Phenobarbital-d5作为内标，实现半定量分析• Analytical Column : Kinetex XB-C18 (2.1 mmI.D. × 100 mmL., 2.6 μm) (Phenomenex)• MRM条件+MS/MS谱图库谱库检索功能需要另外购买Insight Library Screening软件授权 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

2013年6月20日，ECHA将以下6种物质列入SVHC清单中，截至目前，ECHA已发布九批的SVHC清单，共计144种物质。这6种物质及其性质如下表所示： 编号 物质名称 EC号和CAS号 性质 1 镉 EC号231-152-8 CAS号7440-43-9 致癌（条款57a） 可能对人体健康产生严重危害的等效物质（条款57f） 2 氧化镉 EC号215-146-2 CAS号1306-19-0 致癌（条款57a） 可能对人体健康产生严重危害的等效物质（影响肾脏和骨头）（条款57f） 3 十五代氟辛酸铵盐(APFO) EC号223-320-4 CAS号3825-26-1 生殖毒性（条款57c） PBT（条款57d） 4 全氟辛酸 （PFOA） EC号206-397-9 CAS号335-67-1 生殖毒性（条款57c） PBT（条款57d） 5 邻苯二甲酸二正戊酯 (DPP) EC号205-017-9 CAS号131-18-0 生殖毒性（条款57c） 6 乙氧基化壬基酚（分支的或线性的）（包括含有9个碳烷基链的所有直链和支链的结构）4-Nonylphenol, branched and linear, ethoxylated[substances with a linear and/or branched alkyl chain with a carbon number of 9 covalently bound in position 4 to phenol, ethoxylated covering UVCB- and well-defined substances, polymers and homologues, which include any of the individual isomers and/or combinations thereof] EC号:-- CAS号:-- 可能对人体健康产生严重危害的等效物质（内分泌干扰）（条款57f）

为落实中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于完整准确全面贯彻新发展理念做好碳达峰碳中和工作的意见》中“完善标准计量体系，建立健全碳达峰、碳中和标准计量体系”的明确要求和生态环境部印发的《碳监测评估试点方案》中“构建量值准确、统一的环境温室气体监测量值溯源体系”的明确要求，中国环境监测总站联合中国计量科学研究院共同编制完成了《环境空气二氧化碳高精度监测量值溯源技术规定(试行)》、《环境空气甲烷高精度监测量值溯源技术规定(试行)》、《环境空气二氧化碳、甲烷标准气体高精度光谱法定值技术规定(试行)》三项技术规定，并于近日组织召开专家论证会，邀请科研院所、高校、环境监测机构、计量技术机构等多领域专家对上述文件进行技术论证。 　　会上，专家一致认为上述三项技术规定是目前开展高精度温室气体监测的质量基础，对我国建立自主可控、国际等效可比的量值溯源体系以保障高精度温室气体监测的量值准确与等效可比具有重要意义。 　　《环境空气二氧化碳高精度监测量值溯源技术规定(试行)》和《环境空气甲烷高精度监测量值溯源技术规定(试行)》规定了以通过国际比对取得国际等效度的国家基准作为量值源头，通过高精度逐级定值将基准量值准确复现至工作标气，工作标气用于高精度在线监测系统的数据校准和质量控制。 　　《环境空气二氧化碳、甲烷标准气体高精度光谱法定值技术规定(试行)》提出了环境空气CO2/CH4标气高精度定值的技术要点，包括定值系统组成、定值系统各环节性能要求、定值方法、质量控制和质量保障等。上述技术规定的发布对进一步规范生态环境系统CO2/CH4监测量值溯源体系框架以及标准气体高精度逐级定值工作具有重要意义。 　　总站将继续发布系列温室气体监测量值溯源相关技术规定，进一步健全温室气体监测量值溯源技术体系建设，为我国温室气体监测提供坚实的计量技术保障。