抑肽酶

各会员单位、相关单位：根据《中国生化制药工业协会团体标准制定工作程序（试行）》规定，中国生化制药工业协会批准并发布团体标准T/CBPIA 0004-2023 《重组双碱性氨基酸内肽酶质量标准》、团体标准T/CBPIA 0005-2023 《重组赖氨酸内肽酶质量标准》。标准发布日期2023年5月23日，自2023年5月23日起实施。现予公告。中国生化制药工业协会2023年5月23日

就像外来非洲杀人蜂(Africanized honey bees)，工蜂像大多数肿瘤细胞，而蜂王是癌症干细胞。蜂王可以重新再生整个杀人蜂群体，但其生存依赖蜂王浆。如果去除蜂王浆，蜂王死亡和整个杀人蜂群也会被杀死，而研究发现Th22源性IL-22就是蜂王浆。HZA007PoELISA Kit for Angiogenin (ANG) 猪血管生长素(ANG)检测试剂盒HZA147PoELISA Kit for Adiponectin Receptor 1 (ADIPOR1) 猪脂联素受体1(ADIPOR1)检测试剂盒HZA153PoELISA Kit for Alpha-Fetoprotein (aFP) 猪甲胎蛋白(αFP)检测试剂盒HZA062PoELISA Kit for Interleukin 16 (IL16) 猪白介素16(IL16)检测试剂盒HZB650PoELISA Kit for Major Basic Protein (MBP) 猪主要碱性蛋白(MBP)检测试剂盒HZA225PoELISA Kit for Atrial Natriuretic Peptide (ANP) 猪心钠肽(ANP)检测试剂盒HZA172PoELISA Kit for Platelet Factor 4 (PF4) 猪血小板因子4(PF4)检测试剂盒HZA164PoELISA Kit for Ubiquitin (Ub) 猪泛素(Ub)检测试剂盒HZA164SiELISA Kit for Ubiquitin (Ub) 猴泛素(Ub)检测试剂盒CEA968PoELISA Kit for Aprotinin (AP) 猪抑肽酶(AP)检测试剂盒HZA263PoELISA Kit for Creatine Kinase, Mitochondrial 1A (CKMT1A) 猪线粒体肌酸激酶1A(CKMT1A)检测试剂盒HZA083PoELISA Kit for Leptin Receptor (LEPR) 猪瘦素受体(LEPR)检测试剂盒HZA085PoELISA Kit for Leukemia Inhibitory Factor (LIF) 猪白血病抑制因子(LIF)检测试剂盒HZA088PoELISA Kit for Monocyte Chemotactic Protein 2 (MCP2) 猪单核细胞趋化蛋白2(MCP2)检测试剂盒HZA267PoELISA Kit for Cathepsin K (CTSK) 猪组织蛋白酶K(CTSK)检测试剂盒HZA274PoELISA Kit for Insulin Like Growth Factor Binding Protein 6 猪胰岛素样生长因子结合蛋白6(IGFBP6)检测试剂盒(IGFBP6)HZA093PoELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 1 Beta (MIP1b) 猪巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP1β)检测试剂盒HZA095PoELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 3 Alpha (MIP3a) 猪巨噬细胞炎性蛋白3α(MIP3α)检测试剂盒HZA096PoELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 3 Beta (MIP3b) 猪巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP3β)检测试剂盒CEA097PoELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 1 (MMP1) 猪基质金属蛋白酶1(MMP1)检测试剂盒HZA098PoELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 10 (MMP10) 猪基质金属蛋白酶10(MMP10)检测试剂盒HZA277PoELISA Kit for Connexin 43 (CX43) 猪间隙连接蛋白43(CX43)检测试剂盒HZA099PoELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 13 (MMP13) 猪基质金属蛋白酶13(MMP13)检测试剂盒HZA302PoELISA Kit for Galectin 2 (GAL2) 猪半乳糖凝集素2(GAL2)检测试剂盒HZA304PoELISA Kit for Galectin 4 (GAL4) 猪半乳糖凝集素4(GAL4)检测试剂盒Th22是一种免疫细胞类型T细胞的子集，通常情况下，T细胞是免疫系统的“士兵”，杀死肿瘤细胞。在结肠癌的情况下，研究人员发现，Th22作为肿瘤的辅助，实际上支持细胞变得能够再生（肿瘤干细胞的标志之一）。

近期，《2023研究前沿》报告和《2023研究前沿热度指数》报告向全球发布。《2023研究前沿》报告遴选了128个研究前沿，包括110个热点前沿和18个新兴前沿，较为客观地反映了相关学科的发展趋势，涵盖农业科学、植物学和动物学，生态与环境科学，地球科学，临床医学，生物科学，化学与材料科学，物理学，天文学与天体物理学，数学，信息科学，经济学、心理学及其他社会科学等11个大学科。农业科学、植物学和动物学领域居于前10的热点前沿分布广泛，涉及食品科学与工程、植物免疫调控、植物非生物胁迫响应机制、植物生长发育调控、植物基因组，及动物营养等6 个子领域。其中，食品科学与工程子领域热点前沿数量最多，分别是植物肉与细胞培养肉的替代性研究、食品中益生菌的微胶囊化研究、食物蛋白生物活性肽的结构与功能。目前热度较高的植物肉与细胞培养肉的替代性研究则首次入选Top10 热点前沿。 01 重点热点前沿——“植物肉与细胞培养肉的替代性研究”农业技术的进步和畜牧业的集约化提高了肉类生产的效益和产量，因此在发达国家，肉相对便宜 且容易获得，但是密集的肉类生产对公共卫生、环境和动物福利造成了不利影响。联合国粮农组织曾预测，到2050年全球肉类需求将达到 4.55 亿吨，比 2005 年增长 76％。因此，为了减少动物养殖带来的负面影响，学术界和工业界正在努力探索利用非动物来源材料生产肉类，植物肉和细胞培养肉便走人大众视野，引发热议。• 植物肉是人造肉的一种。植物肉主要以大豆、豌豆、小麦等作物中提取的植物蛋白为原料，采用化学分离的方式，从原材料中提取人体所需的植物蛋白，再经过加热、挤压、冷却、定型等一系列步骤，使其具备动物肉制品的质地和口感.据统计，2019年7月到2021年8月，中国植物基食品初创品牌累计获得48次融资，总金额超过12亿元。• 细胞培养肉是指利用细胞培养工程和组织工程等技术，在体外培养动物肌肉组织作为食用材料。这种构想在二十世纪30年代就有了，90年代末和21世纪初国外还出现了相关专利。2013年荷兰人Mark Post组织了世界首个细胞培养牛肉汉堡公开试吃活动并公布了技术细节。2019年底我国南京农业大学周光宏教授团队也培养出中国第一块肌肉干细胞培养肉。• 中国肉类食品综合研究中心首席科学家王守伟教授表示，“细胞农业技术是一项颠覆性科技革命，是多学科交叉融合的创新技术”。王教授认为，在标准和监管体系方面，还有大量的工作要做，特别强调了建立细胞农业技术和产品风险评估体系的重要性。中国肉类协会标准工作委员会秘书长刘蕾女士也表示，细胞农业技术作为一项新型的前沿技术，成立行业平台非常必要，协会会持续关注，共同推进细胞农业在中国的发展 。 02 重点热点前沿——“食品中益生菌的微胶囊化研究”益生菌是一类活性微生物，它通过促进宿主肠道菌群的生态平衡,从而对宿主的健康和生理产生有益的影响。为了发挥其功效，消费者服用的益生菌的活菌数至少为6 Log CFU/g，但是益生菌耐受性差，在加工与储存和消化过程受到高温、压力、氧气、胃酸、胆盐等的侵害，导致其活性大大降低，大量的实验证明，微胶囊化可有效防止益生菌被降解，不仅能维持益生菌在贮藏过程中的稳定性，还能保护其通过消化道抵达结肠，提高活菌在肠道表面粘膜的定植能力。• 益生菌微胶囊技术是将益生菌包埋于具有半透性和生物相容性基质载体的一种技术，通过创建一种物理屏障提高益生菌对不良环境的抗性力，减少保护基质中益生菌的损伤，然后使其到达目标部位顺利释放并发挥作用。目前许多微胶囊技术已被用于益生菌的包埋，常见的微胶囊技术有挤压法、乳化法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等。 03 重点热点前沿——“食物蛋白生物活性肽的结构与功能”食物蛋白在人类的饮食中扮演着重要角色，其作用也得到了广泛认可。近年来，源自食物蛋白的生物活性肽成为研究热点。据相关文献报道，生物活性肽能够对人体健康产生良好的生理作用，并且随着蛋白质组学工具的发展，生物活性肽的识别更加准确快速。• 生物活性肽是如何产生的？生物活性肽产生于食物的加工过程，尤其是熟化/发酵的食物。随着加工时间的增加，其产量在蛋白水解酶的作用下也会不断增加（内肽酶和外肽酶）。食物蛋白酶水解过程中的肽酶作用和生物活性肽的生成过程• 如何确定食物基质生物活性肽？为了在体内产生生理作用，经消化的生物活性肽必须在肠胃消化期间保持不受影响。这也说明了为什么有的肽在体外分析时可以表现出良好的生物活性，而在实验室动物的体内分析过程中却无法表现出这种活性。食物基质生物活性肽识别和确认的传统实证方法SEC：尺寸排除色谱法；CE：毛细管电泳；LC：液体色谱法；IEF：等电位聚焦；HPLC：高效液相色谱法；MS/MS：串联质谱。随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化，我国居民对于食品的要求已从温饱上升至对食品安全品质的关注。我国居民的饮食消费习惯已逐渐向着营养、健康型方向转变。今年的中央一号文件提出：“树立大食物观，要向植物动物微生物要热量、要蛋白。”宏观来看，在环境、资源压力刺激下，加上政策的大力支持，以生物合成的方式替代化工合成在未来有着广阔的前景，植物肉和细胞培养肉仍是近年十分重要且值得广泛关注的发展趋势。

近日，中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发研究组葛广波、杨凌团队研发了一种全新的二肽基肽酶-IV(DPP-IV, CD26)高特异性荧光探针，并将其用于人血及组织中DPP-IV的活性检测以及活细胞和组织层面的目标酶功能成像研究，相关研究成果发表在Biosensors and Bioelectronics上。　　DPP-IV是哺乳动物体内分布的一种重要的丝氨酸水解酶，其参与体内多种生物活性多肽(如肠促胰岛素、神经肽、胃泌素释放肽、生长激素释放激素等)的水解进而导致其部分或完全失活。DPP-IV可快速水解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)进而影响胰高血糖素的合成与分泌，因此其在糖代谢过程中扮演重要角色，被认为是2型糖尿病治疗的关键靶点。此外，DPP-IV还参与了机体的免疫调节、细胞移行、细胞黏附和细胞凋亡等过程，其表达/功能的异常与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。因此，建立适用于复杂生物样品中的DPP-IV活性的高效且实用的检测方法对于糖尿病治疗药物的筛选及临床个性化用药，以及DPP-IV表达/功能异常与疾病的关联性研究等具有重要意义。　　该工作中，研究者基于DPP-IV的酶催化特性，设计研发了一种全新的高特异性双光子荧光探针底物GP-BAN，并基于该探针开发了利用微孔板高通量检测复杂生物样本中DPP-IV活性的超灵敏检测方法。该方法具有以下优点：(1)特异性高，可直接用于血样、细胞及组织等复杂生物样品中DPP-IV的检测 (2)操作简单且可实现高通量检测，单位测试成本低 (3)检测灵敏度高(可达皮摩尔级)，样品需求量小，如血液样品只需2μ L (4)可通过比率法进行目标酶的活性检测，抗干扰能力强。利用该探针不仅可实现活细胞及活组织中目标酶的精确定位及实时动态检测，还可以血液为酶源开展DPP-IV抑制剂的高通量筛选与表征。上述工作不仅为新药研发及临床DPP-IV抑制剂的个性化用药提供了新的工具，也为后续开发商业化的DPP-IV生化检测试剂盒奠定了工作基础。　　上述研究工作得到了国家自然科学基金项目和国家重点基础研究发展计划的支持。　　大连化物所二肽基肽酶-IV生化检测研究获进展

根据《中华人民共和国食品安全法》规定，审评机构组织专家对假肠膜明串珠菌申请新食品原料、聚天冬氨酸钾等16种物质申请食品添加剂新品种、环己胺封端的1,1'-亚甲基二（4-异氰酸基环己烷）均聚物等11种物质申请食品相关产品新品种的安全性评估材料进行审查并通过。特此公告。附件： 假肠膜明串珠菌等28种“三新食品”的公告文本.pdf国家卫生健康委2023年2月7日附件 1新食品原料假肠膜明串珠菌 假肠膜明串珠菌中文名称假肠膜明串珠菌拉丁名称Leuconostoc pseudomesenteroides其他需要说 明的情况1. 批准列入《可用于食品的菌种名单》，使用 范围包括发酵乳、风味发酵乳、干酪、发酵 型含乳饮料和乳酸菌饮料 ( 非固体饮料)，不包括婴幼儿食品。2. 食品安全指标须符合以下规定：铅(Pb，干基计)，mg/kg ≤1总砷(As，干基计)，mg/kg ≤1.5沙门氏菌，/25 g ( mL)0金黄色葡萄球菌，/25 g ( mL)0单核细胞增生李斯特氏菌，/25 g ( mL)0附件 2 聚天冬氨酸钾等 16 种食品添加剂新品种一、食品添加剂新品种序号名称功能食品分类号食品名称最大使用量 (g/L )备注1聚天冬氨酸钾PotassiumPolyaspartate稳定剂和凝固剂15.03.01葡萄酒0.3—二、食品工业用酶制剂新品种序号酶来源供体1氨基肽酶Aminopeptidase米曲霉 Aspergillus oryzae米曲霉 Aspergillus oryzae2蛋白酶 Protease李氏木霉 Trichoderma reesei樟绒枝霉 Malbranchea sulfurea3磷脂酶 A2Phospholipase A2李氏木霉 Trichoderma reesei烟曲霉Aspergillusfumigatus4麦芽糖淀粉酶 Maltogenic amylase酿酒酵母Saccharomycescerevisiae嗜热脂解地芽孢杆菌Geobacillusstearothermophilus5木聚糖酶 Xylanase地衣芽孢杆菌Bacillus licheniformis地衣芽孢杆菌 Bacillus licheniformis6乳糖酶 (β-半乳糖苷 酶 ) Lactase(beta-galactosidase )Papiliotrematerrestris—7羧肽酶Carboxypeptidase米曲霉 Aspergillus oryzae米曲霉 Aspergillus oryzae8脱氨酶 Deaminase米曲霉 Aspergillus oryzae—三、食品用香料新品种序 号名称功能食品分类号食品名称最大使用量备 注12- 己基吡啶 2-Hexylpyridine食品用香料—配制成食品用香精应用于各类食品中( GB 2760-2014 表 B. 1食品类别除外)按生产需要适量使用—

仪器信息网讯 4月8日，由仪器信息网主办的“多肽药物研发与分析检测”网络会议成功召开。为期1天的会议，共吸引800余位医药行业从业人员报名参会，会议现场问题不断，互动氛围热烈。经报告专家准许，现将本次会议的部分报告视频发布，以飨相关领域用户。点击报告名称即可观看视频。报告名称报告嘉宾嘉宾单位多肽药物研发前沿和PDC王珠银兰州大学岛津多肽药物研发与分析全流程解决方案程汉兴岛津企业管理（中国）有限公司糖蛋白IL-17A的化学合成及糖链功能研究董甦伟北京大学药学院从研发到生产：多肽类药物的质量控制和杂质研究张曼玉安捷伦多肽药物长效化及口服制剂设计策略钱海中国药科大学基于质谱技术对多肽中结构类似物杂质分析李明中国计量科学研究院多肽药物及其质量研究冯军上海医药工业研究院/上海多米瑞生物技术有限公司氨基酸构型分析新方法宋洋岛津企业管理（中国）有限公司基于核磁共振的多肽结构分析及多肽与靶标蛋白的相互作用分析田长麟中国科学技术大学蛋白质组学技术在蛋白质与多肽药物分析与质控中的应用杨福全中国科学院生物物理研究所多肽药物在LCMS平台上的生物分析马克军科正源（北京）药物研究有限责任公司上海分公司同位素标记及肽酶辅助的多肽序列分析方法单亦初中国科学院大连化学物理研究所

来自中国科学院生物物理研究所、牛津大学等单位的科学研究人员经过多年紧密合作于2014年10月19日在Nature杂志上在线发表题为Hepatitis A virus and the origins of picornaviruses的论文，详细阐述了甲型肝炎病毒的独有的结构特性、极强的稳定性、特殊的脱衣壳机制和进化关系。。HAV病毒属于小RNA病毒科肝炎病毒属，科学家对这一病毒的研究也已经持续了很长时间。此次，中国科学院生物物理研究所饶子和院士研究组与牛津大学 David Stuart 教授研究组、中国食品药品检定研究院王军志教授和胡忠玉教授以及北京科兴控股生物有限公司尹卫东和高强等专家共同合作，解析了HAV成熟病毒和空心病毒两种状态的全颗粒高分辨率的晶体结构，结果显示这两种病毒颗粒的结构具有很大的不同。在这一论文中，科学家第一次证明HAV成熟病毒具有衣壳蛋白vp4，而空心病毒颗粒含有的是未被剪切的衣壳蛋白vp0前体。与目前已经解析的小RNA病毒科成员三维结构比较，HAV病毒结构最大的不同在于其衣壳蛋白vp2的N端进行了180度偏移，转向了病毒二次轴处，增强了病毒五聚体与五聚体之间的相互作用力，部分解释HAV病毒具有的极强稳定性。HAV病毒这一独特的构象是在小RNA病毒科中第一次被发现，然而这一构象在昆虫病毒成员中却普遍存在。与昆虫病毒类似，HAV病毒也能够进行细胞之间的传递。这一系列相似的特性，不难想到HAV病毒与昆虫病毒之间的关系。基于全病毒衣壳蛋白三维结构开展的进化关系分析表明，HAV病毒不断进化时，逐渐脱离昆虫病毒方向，衍生出小RNA病毒的结构特征，在HAV病毒的基础上又逐渐进化出更多更高级的小RNA病毒成员。病毒入侵宿主细胞的第一步是与其功能性受体结合，而甲型肝炎病毒与其功能性受体TIM1的结合模式和脱衣壳机制与其它小RNA病毒成员不同。结构分析表明HAV病毒颗粒因较短的vp1 BC loop和vp2 EF loop，使其不具备肠道病毒典型的“峡谷”结构特征，也意味着HAV病毒的受体结合方式与之不同。同时，HAV病毒衣壳蛋白也没有典型的疏水口袋，自然也不含有口袋因子，这暗示着HAV病毒采用不同的脱衣壳机制。HAV病毒具有极强的稳定性，耐酸耐碱耐高温，能在绝大多数有机溶液中存活，在自然环境中可存活几个月之久。热稳定性实验结果表明HAV病毒能够在pH 1-10保持着极好的稳定性，在弱酸环境下，HAV病毒能够忍受的裂解温度可高达81摄氏度。该研究对于进一步解析HAV灭活病毒疫苗的免疫原性和保护机理具有重要意义，对于抗肝炎病毒药物的研发提供理论指导和新方向中文名称：人外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(ENPP2)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Ectonucleotide 中文名称：人卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Lecithin Cholesterol Acyltransferase (LCAT) 中文名称：人白介素19(IL19)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Interleukin 19 (IL19) 中文名称：人C-型凝集素域家族3成员B(CLEC3B)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for C-Type Lectin Domain Family 3, Member B 中文名称：人神经元正五聚蛋白Ⅱ(NPTX2)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Neuronal Pentraxin II (NPTX2) 中文名称：人骨成型蛋白10(BMP10)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Bone Morphogenetic Protein 10 (BMP10) 中文名称：人自身免疫调节因子(AIRE)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Autoimmune Regulator (AIRE) 中文名称：人5羟色胺转运蛋白(SERT)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Serotonin Transporter (SERT) 中文名称：人补体成分9(C9)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Complement Component 9 (C9) 中文名称：人肾连蛋白(NPNT)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Nephronectin (NPNT) 中文名称：人白介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Interleukin 1 Receptor Accessory Protein 中文名称：人髓细胞触发受体2(TREM2)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 中文名称：人泛素羧基端酯酶L1(UCHL1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Ubiquitin Carboxyl Terminal Hydrolase L1 (UCHL1) 中文名称：人HtrA丝氨酸肽酶1(HTRA1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for HtrA Serine Peptidase 1 (HTRA1) 中文名称：人丝氨酸肽酶抑制因子Kazal型1(SPINK1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Serine Peptidase Inhibitor Kazal Type 1 中文名称：人脯氨酰4-羟化酶α多肽Ⅲ(P4Hα3)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Prolyl-4-Hydroxylase Alpha Polypeptide III 中文名称：人干扰素γ诱导蛋白30(IFI30)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Interferon Gamma Inducible Protein 30 (IFI30) 中文名称：人轻肽神经丝蛋白(NEFL)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Neurofilament, Light Polypeptide (NEFL) 中文名称：人视黄醇结合蛋白1(RBP1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Retinol Binding Protein 1, Cellular (RBP1) 中文名称：人转化生长因子β受体Ⅱ(TGFβR2)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Transforming Growth Factor Beta Receptor II 中文名称：人死骨片1(SQSTM1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Sequestosome 1 (SQSTM1) 中文名称：人胃内因子(GIF)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：ELISA Kit for Gastric Intrinsic Factor (GIF)

仪器信息网讯 2015年12月26日，北京环境诱变剂学会环境与健康青年委员会成立大会及首届学术报告会在北京中国医学科学院药物研究所召开。此次报告会共安排了九个报告，各位青年学者就工业大气污染、农药、汽车尾气、农业污染等各类环境问题对人体健康的影响进行了交流，不同行业人员的跨界交流促进了大家对问题的全面理解，现场气氛热烈。北京环境诱变剂学会学会理事长王爱平（左）、北京市科协社团服务中心王松涛（右）致辞　　此青年委员会给致力于环境与健康效应研究的青年学者提供了一个交叉融合、跨界交流的平台，北京环境诱变剂学会理事长王爱平教授和北京市科协社团服务中心王松涛老师分别致辞，中国医学科学院药物研究所新药安全评价研究中心靳洪涛副研究员当选青委会首届主任委员。本届委员会委员62人，主要是来自中国医学科学院、中国疾病预防控制中心、中国科学院、首都医科大学、北京大学医学部、中国食品药品检定研究院、天津医科大学、天津市疾病预防控制中心、河北医科大学等从事环境与健康领域研究的青年学者。　　环境与健康研究中国医学科学院药物研究所分析代谢中心张瑞萍研究员　　张瑞萍研究员以山西南部为例研究了大气污染对人体代谢的影响。山西南部以焦化工业为主的某地为暴露组，宁晋某国家级生态环境保护区为对照组，张研究员课题组选择了多环芳烃和苯两类特征污染物，对儿童组、老年非吸烟组、老年吸烟组三类人群的暴露水平和代谢物进行了相关研究。为准确表示暴露水平，该课题组筛选出苯暴露标志物-苯羟基尿酸和多环芳烃暴露标志物-九种单羟基代谢物来评估内暴露水平。通过数据分析得出，暴露组体内的污染物暴露水平要高于对照组，吸烟者体内暴露水平有显著升高即吸烟对分组是有干扰的。通过对差异代谢物经过筛选，最终筛选出18个差异代谢物，并对污染物暴露与代谢组应答之间的计量-效应进行分析。结果显示，1-OHPH是比1-OHP更灵敏且可靠的多环芳烃暴露标志物。上述研究表明，代谢组学方法可以揭示疾病和外源性环境污染物刺激引起的内源性代谢物分析轮廓的变化，有望成为研究疾病与环境健康的有力工具。北京服装学院龚龑副教授　　龚龑副教授目前正在参与制定纺织行业的大气污染物排放标准，龚教授为我们介绍了纺织行业大量使用的化学药剂以及这些药剂的作用和产生的环境污染问题。但同时这些污染物还可能残留在成衣中，主要可能是卤素和重金属，但在我国，这方面的关注还远远不够。龚老师希望能将自己掌握的污染情况与毒理学研究人员分享，共同对我国纺织行业职业人群的流行病学、成衣毒性毒理评价等课题进行研究。天津市疾病预防控制中心毒理室周殿明博士　　周博士分享了农药残留对小鼠免疫系统影响的研究。目前我国食品的农残标准仅对各项农药分别进行了限值规定，那么如果一种食品含多种农残并且都达标，是否就是安全的呢?为回答这个问题，周博士选用了毒死俾、马拉硫磷、氯氰菊酯、氯氟氰菊酯四种常用农药，研究了标准剂量下其单独以及联合作用对小鼠免疫系统的影响。通过对小鼠体重、CD4细胞、CD8细胞以及血清lgG含量的分析，得出如下结论：浓度为标准限值的几种农药联合作用对雌、雄性小鼠免疫系统未产生显著的影响，然而相同浓度的农药混配后，引起的联合免疫毒性效应具有显著性意义，农药的联合免疫毒性作用应当引起重视。中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所鱼涛助理研究员　　鱼老师介绍了其建立的细胞直接暴露可吸入物质体外实验方法。此方法将细胞置于特殊的生长膜上，膜下放置供细胞生长的培养基，膜上放置倒漏斗型的气体暴露装置，并与光散射、晶体微天平等分析仪器相结合，实现细胞直接暴露于可吸收物质。鱼老师利用此装置在20-40万/ml的接种数量、5-50ml/min的染毒流量、37℃温度、95%RH湿度和5%二氧化碳浓度的条件下，研究了零负荷、53%负荷和全负荷状态下汽油尾气对A549细胞的暴露影响。结果表明，汽油尾气对A549细胞氧化型谷胱甘肽酶含量有影响，在零负荷条件下，对氧化型和还原型谷胱甘肽酶比例有影响 在零负荷和全负荷状态下，汽油尾气对A549细胞的DNA有明显损伤。　　环境污染状况中国科学院地理科学与资源研究所刘洪涛副研究员　　刘洪涛副研究员为我们详细分析了农业生产过程中引入的土壤重金属污染。目前我国重金属污染有三大来源：采矿活动、工业源排放和农业投入品，而其中的农业投入品很容易被人忽略。农业投入品对土壤重金属的影响有多种方式，如磷肥主要原料为磷矿石，而磷矿常与镉伴生，从而将镉引入土壤中 为改善牲畜品质和习性，饲料中常添加砷、铜、镉、铬等重金属，部分重金属通过禽畜粪便施肥进入土壤中 曾有很长一段时间，我国农业灌溉采用污水，而当时污水中重金属问题确没有引起注意。　　健康相关研究中国食品药品检定研究院国家新药安评中心吕建军副主任药师　　吕建军副主任药师以“GLP体制下规范化毒性病理学”为题介绍了我国的毒性病理学发展情况。目前我国毒性病理学存在的问题包括：人员水平参差不齐，缺乏资质认证制度，缺乏培训和再教育的机制，仪器设备水平不一致，缺乏统一术语和标准等。值得高兴的是，今年我国成立了两个毒性病理学专业委员会，并组织了多次活动以促进行业内交流。吕副主任药师还对毒性病理学的人员岗位要求、仪器设施和设备、简单流程以及要求、新技术新方法进行了介绍。总之，毒性病理学是一个经验学科，主观性比较强，需要加强培训交流。首都医科大学公卫学院高艾副教授课题组成员　　高艾副教授课题组的报告题目是“miR34a通过靶基因Bcl-2调控纳米二氧化钛诱导的细胞自噬”。纳米二氧化钛诱导BEAS-2B细胞发生自噬作用，改变了miR34a和Bcl-2的表达，过表达的miR34a可以通过Bcl-2增加纳米二氧化钛诱导的细胞自噬同时引起细胞死亡。首都医科大学附属北京胸科医院岳文涛教授　　岳教授的报告题目为“CCNY：新的肿瘤分子标记物?”。岳教授通过研究在不同肺癌细胞系和临床组织中细胞周期素CCNY的表达，发现CCNY能够促进肺癌细胞的侵袭和转移，并通过动物实验和体外实验进行了验证。岳教授还对作用途径进行了研究，并开发了两种检测试剂盒。　　环境样品采集北京慧荣和科技陈庆欣硕士　　北京慧荣和科技陈庆欣硕士介绍了其公司研发的两款PM2.5在线富集仪器。水浴冷凝式PM2.5在线浓缩富集系统采用冲击切割器、水浴饱和、低温冷冻、虚拟切割器、扩散干燥等技术实现2.5μ m粒子的在线浓缩，浓缩倍数为15-20倍。狭缝分离式PM2.5在线浓缩富集系统采用冲击切割器、二级虚拟切割器实现0.1-2.5μ m粒子的在线浓缩，浓缩倍数为6-10倍。　　靳洪涛主任委员在总结中表示，环境与健康问题涉及多个学科，而且是公众关注热点和政府工作难点之一，值得广大学者深入研究并开展前瞻性的探索和信息收集汇总工作。本届青委会人员组成广，水平高，参与人员对学科交叉和合作富有热情，希望能通过交叉与融合，在环境与健康领域、在今后生态中国、健康中国的发展中做出专委会自身的努力。参会人员合影撰稿：李学雷

砷，俗称砒，是一种非金属元素，在化学元素周期表中位于第4周期、第VA族，原子序数33，元素符号As，单质以灰砷、黑砷和黄砷这三种同素异形体的形式存在。砷元素广泛的存在于自然界，共有数百种的砷矿物是已被发现。砷与其化合物被运用在农药、除草剂、杀虫剂，与许多种的合金中。 在古代，三*化*砷被称为*霜，但是少量的砷对身体有益。其实，我们身边就有砷的存在类金属砷，虽然出身非金属一族，但却有很多与重金属类似的特性，所以食品的重金属污染也不能忽视。地壳的风化把我吹进了大自然的土壤、空气和水中，通过动植物的吸收，食品中也随处可见我的身影，不过食品砷污染与天然来源的砷关系不大，都是工业污染、含砷农药及添加剂的使用惹的祸。人们在吃海产品、大米、水等食物时最容易吃到砷。1，砷对人体健康的作用主要有以下几个方面：2，参与蛋白质的代谢3，影响血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酸转移肽酶的活性4，刺激造血器官5，抑制皮肤老化6，提高人体免疫力砷中毒：砷及其化合物具有毒性，所以当人体砷摄入量过多时，就会造成砷中毒。一般来说，无机砷比有机砷的毒性大，三价砷比五价砷的毒性大。砷的氧化物(如三*化*砷)和盐类绝大部分属高毒，而砷化氢则属剧毒物质，是目前已知的砷化合物中毒性最大的一个。过量的砷会干扰细胞的正常代谢，影响呼吸和氧化过程，使细胞发生病变。砷还可直接损伤小动脉和毛细血管壁，并作用于血管舒缩中枢，导致血管渗透性增加，引起血容量降低，加重脏器损害。三*化*砷和三氧化砷对眼、上呼吸道和皮肤均有刺激作用。同时在食品里以无机和有机两种形态存在，有机形态的毒性较弱，三价的无机砷毒性很大。急性砷中毒会让你呕吐、腹痛、腹泻甚至像武大郎一样七窍流血而亡，而长期接触我可能导致黑脚病，甚至引发皮肤癌、膀胱癌等。所以食品中的砷污染是不得不防的。深圳市芬析仪器制造有限公司生产的重金属多功能检测仪能够快速检测重金属砷，重金属镉，重金属铬，重金属汞，重金属铅等。可以简单快速检测砷的含量，用来杜绝砷中毒的隐患。维护食品安全。深圳市芬析仪器制造有限公司愿为食药监系统、农业系统、畜牧系统、渔业系统、食品企业等提供专业的检测产品、先进的技术支持和高效的整体解决方案。

4月14日，国际著名学术期刊《ACS Nano》在线发表了中国科学技术大学化学与材料科学学院梁高林教授课题组的研究成果，文章标题为《Intracellular Self-Assembly and Disassembly of 19F Nanoparticles Confer Respective &ldquo Off&rdquo and &ldquo On&rdquo 19F NMR/MRI Signals for Legumain Activity Detection in Zebra?sh》。该文章报导了一种智能靶向Legumain(Lgmn)蛋白酶的19F磁共振探针的研制，并在构建有肿瘤模型的斑马鱼上验证了其优异的靶向成像效果(ACS Nano, DOI: 10.1021/nn5b00287)。　　Lgmn是一种属于半胱氨酸蛋白酶C13家族的天冬酰胺内肽酶。它和炎症性疾病如动脉粥样硬化、中风和癌症等密切相关。并且Lgmn过表达在大多数肿瘤中，包括乳腺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤以及中枢神经系统肿瘤中。尽管Lgmn与很多恶性肿瘤关联紧密，但基质衍生Lgmn的确切作用仍然得不到完整的定义。这就需要更加灵敏的和生物兼容的方法来检测体外和体内的Lgmn活性。19F在体内极低的背景信号使得19F MRI具有很高的灵敏度和特异性，而核磁成像技术的强穿透性及无损等优点也使得19F MRI的研究得到越来越多的关注。但是19F MRI通常需要高剂量的探针来提供足够的信号，这就带来了剂量毒性的风险，并且需要耗费大量的化合物。因此发展出&ldquo 智能&rdquo 策略来降低探针剂量实现Lgmn靶向是十分必要的。　　梁高林教授课题组报道了两种可以特异性检测Lgmn活性的19F NMR/MRI探针Cys(StBu)-Ala-Ala-Asn-Lys(FMBA)-CBT(1)及Ac-Ala-Ala-Asn-Cys(StBu)-Lys(FMBA)-CBT(2)。其中Ala-Ala-Asn是Lgmn的酶切底物，如下图所示，当探针1进入细胞内，胞内GSH会还原Cys上的双硫键，Cys和CBT之间则缩合并自组装成纳米粒子，继而导致19F NMR信号峰展宽，信号强度减小。在Lgmn蛋白酶的作用下，组成纳米粒子的二聚体被剪切断开，纳米粒子解组装呈游离单体，19F NMR信号峰得以重新恢复。因此这种on-off-on的过程可以用于相继检测GSH的浓度和Lgmn的活性。而对照探针2进入细胞后，19F NMR的信号是个on-on-off过程。利用这个&ldquo 智能&rdquo 策略和探针1，在生命科学学院胡兵教授课题组以及中科院强磁场科学中心王俊峰研究员课题组的帮助下，研究人员实现了斑马鱼体内Lgmn肿瘤的靶向核磁共振成像，显示该策略在肿瘤成像上有着极大的应用前景。　　该论文第一作者为中国科学技术大学化学与材料科学学院博士生袁月。　　该项目研究得到苏州纳米科技协同创新中心、合肥物质科学技术中心重要方向项目培育基金、国家自然科学基金(21375121，91127036，21175122，21372222)的资助。

春日好时光，杭州办事处的销售同事们结束了一周的工作，踏足西溪太美农场，回归自然、放松心情，享受西溪的田园风光。在田边支起烧烤架，切菜、洗菜、烤肉，自然清新的空气中顿时弥漫起烧烤的香味。春风拂面，岁月静好！快乐，如此简单！ 阅读原文：http://www.liankebio.com/AboutShow/articleID/2014050001.html

一、新食品原料假肠膜明串珠菌（Leuconostoc pseudomesenteroides）属于明串珠菌属，从传统发酵乳制品中分离得到。该菌种已被列入欧洲食品安全局资格认定（QPS）名单的推荐生物制剂列表以及国际乳品联合会公报（BulletinoftheIDF514/2022）的“在发酵食品中证明安全的微生物品种目录”，并在丹麦、加拿大、韩国等国家已被批准使用。根据《中华人民共和国食品安全法》和《新食品原料安全性审查管理办法》规定，国家卫生健康委员会委托审评机构依照法定程序，组织专家对假肠膜明串珠菌的安全性评估材料进行审查并通过。新食品原料生产和使用应当符合公告内容以及食品安全相关法规要求。该菌种的使用范围包括发酵乳、风味发酵乳、干酪、发酵型含乳饮料和乳酸菌饮料（非固体饮料），不包括婴幼儿食品。该原料的食品安全指标须符合以下规定：铅（以Pb计，干基计）≤1.0 mg/kg，总砷（以As计，干基计）≤1.5 mg/kg，微生物限量为沙门氏菌0/25 g（mL），金黄色葡萄球菌0/25 g（mL），单核细胞增生李斯特氏菌0/25 g（mL）。待食品加工用菌种制剂的食品安全国家标准发布后，按照食品加工用菌种制剂的标准执行。二、食品添加剂新品种（一）聚天冬氨酸钾1.背景资料。聚天冬氨酸钾申请作为食品添加剂新品种。本次申请用于葡萄酒（食品类别15.03.01）。美国食品药品管理局、欧盟委员会、澳大利亚和新西兰食品标准局允许其作为食品添加剂用于葡萄酒。根据联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估结果，该物质的每日允许摄入量“不作具体规定”。2.工艺必要性。该物质作为稳定剂和凝固剂用于葡萄酒（食品类别15.03.01），改善产品稳定性。其质量规格按照公告的相关要求执行。（二）氨基肽酶1.背景资料。米曲霉（Aspergillus oryzae）来源的氨基肽酶申请作为食品工业用酶制剂新品种。法国食品安全局、丹麦兽医和食品局等允许其作为食品工业用酶制剂使用。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化蛋白质氨基端氨基酸的水解。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（三）蛋白酶1.背景资料。李氏木霉（Trichoderma reesei）来源的蛋白酶申请作为食品工业用酶制剂新品种。丹麦兽医和食品局、法国食品安全局等允许其作为食品工业用酶制剂使用。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化蛋白水解。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（四）磷脂酶A21.背景资料。李氏木霉（Trichoderma reesei）来源的磷脂酶A2申请作为食品工业用酶制剂新品种。美国食品药品管理局允许其用于食品。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化磷脂的水解。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（五）麦芽糖淀粉酶1.背景资料。酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）来源的麦芽糖淀粉酶申请作为食品工业用酶制剂新品种。澳大利亚和新西兰食品标准局允许其作为食品工业用酶制剂使用。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化淀粉的水解。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（六）木聚糖酶1.背景资料。地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）来源的木聚糖酶申请作为食品工业用酶制剂新品种。美国食品药品管理局、法国食品安全局、丹麦兽医和食品局等允许其作为食品工业用酶制剂使用。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化木聚糖水解。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（七）乳糖酶（β-半乳糖苷酶）1.背景资料。Papiliotrema terrestris来源的乳糖酶（β-半乳糖苷酶）申请作为食品工业用酶制剂新品种。丹麦兽医和食品局、澳大利亚和新西兰食品标准局等允许其作为食品工业用酶制剂使用。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化乳糖水解和转糖基反应。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（八）羧肽酶1.背景资料。米曲霉（Aspergillus oryzae）来源的羧肽酶申请作为食品工业用酶制剂新品种。法国食品安全局、丹麦兽医和食品局等允许其作为食品工业用酶制剂使用。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化蛋白质羧基端氨基酸的水解。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（九）脱氨酶1.背景资料。米曲霉（Aspergillus oryzae）来源的脱氨酶申请作为食品工业用酶制剂新品种。美国食品药品管理局、日本厚生劳动省允许其作为食品工业用酶制剂使用。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用酶制剂，主要用于催化5’-腺嘌呤核苷酸（5’-AMP）的水解。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 食品工业用酶制剂》（GB 1886.174）。（十）2-己基吡啶1.背景资料。2-己基吡啶申请作为食品用香料新品种。美国食用香料和提取物制造者协会、国际食品用香料香精工业组织、欧盟委员会等允许其作为食品用香料在各类食品中按生产需要适量使用。2.工艺必要性。该物质配制成食品用香精后用于各类食品（《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》表B.1食品类别除外），改善食品的味道。该物质的质量规格按照公告的相关内容执行。（十一）富马酸1.背景资料。富马酸作为酸度调节剂已列入《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760），允许用于胶基糖果、面包、糕点、果蔬汁（浆）类饮料等食品类别，本次申请扩大使用范围用于腌腊肉制品类（如咸肉、腊肉、板鸭、中式火腿、腊肠）（食品类别08.02.02），熏、烧、烤肉类（食品类别08.03.02），油炸肉类（食品类别08.03.03），肉灌肠类（食品类别08.03.05），冷冻挂浆制品（食品类别09.02.02），经烹调或油炸的水产品（食品类别09.04.02），熏、烤水产品（食品类别09.04.03）。美国食品药品管理局、日本厚生劳动省、加拿大卫生部等允许其作为酸度调节剂用于食品。根据联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估结果，该物质的每日允许摄入量“不作具体规定”。2.工艺必要性。该物质作为酸度调节剂用于上述食品类别，调节食品的酸碱度。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 富马酸》（GB 25546）。（十二）乙酸钠（又名醋酸钠）1.背景资料。乙酸钠作为酸度调节剂已列入《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760），允许用于复合调味料和膨化食品的食品类别，本次申请扩大使用范围用于腌腊肉制品类（如咸肉、腊肉、板鸭、中式火腿、腊肠）（食品类别08.02.02），熏、烧、烤肉类（食品类别08.03.02），油炸肉类（食品类别08.03.03），肉灌肠类（食品类别08.03.05），冷冻挂浆制品（食品类别09.02.02），经烹调或油炸的水产品（食品类别09.04.02），熏、烤水产品（食品类别09.04.03）。美国食品药品管理局、日本厚生劳动省、加拿大卫生部等允许其作为酸度调节剂用于食品。根据联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估结果，该物质的每日允许摄入量“不作具体规定”。2.工艺必要性。该物质作为酸度调节剂用于上述食品类别，调节食品的酸碱度。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 乙酸钠》（GB 30603）。（十三）环己基氨基磺酸钠（又名甜蜜素）1.背景资料。环己基氨基磺酸钠（又名甜蜜素）作为甜味剂已列入《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760），允许用于冷冻饮品、果酱、面包、糕点、饮料类、果冻等食品类别。本次申请扩大使用范围用于焙烤食品馅料及表面用挂浆（仅限焙烤食品馅料）（食品类别07.04）和膨化食品（食品类别16.06）。国际食品法典委员会允许其作为甜味剂用于焙烤制品。根据联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估结果，该物质的每日允许摄入量为0-11 mg/kg bw。2.工艺必要性。该物质作为甜味剂用于焙烤食品馅料及表面用挂浆（仅限焙烤食品馅料）（食品类别07.04）和膨化食品（食品类别16.06），赋予食品甜味。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 环己基氨基磺酸钠（又名甜蜜素）》（GB 1886.37）。（十四）维生素E1.背景资料。维生素E作为抗氧化剂已列入《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760），允许用于油炸面制品、方便米面制品、复合调味料、膨化食品等食品类别。本次申请扩大使用范围用于面糊（如用于鱼和禽肉的拖面糊）、裹粉、煎炸粉（食品类别06.03.02.04）。美国食品药品管理局、日本厚生劳动省等允许其作为抗氧化剂用于食品。根据联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估结果，该物质的每日允许摄入量为0.15-2 mg/kg bw。2.工艺必要性。该物质作为抗氧化剂用于面糊（如用于鱼和禽肉的拖面糊）、裹粉、煎炸粉（食品类别06.03.02.04），减缓食品氧化褪色。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 维生素E》（GB 1886.233）。（十五）聚二甲基硅氧烷及其乳液1.背景资料。聚二甲基硅氧烷及其乳液作为食品工业用加工助剂已列入《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760），允许用于肉制品、啤酒、焙烤食品、饮料、薯片等加工工艺。本次申请扩大使用范围用于胶原蛋白肠衣加工工艺。澳大利亚和新西兰食品标准局等允许其作为食品工业用加工助剂用于食品。根据联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估结果，该物质的每日允许摄入量为0-1.5 mg/kg bw。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用加工助剂用于胶原蛋白肠衣加工工艺，消除胶原蛋白肠衣加工过程中产生的泡沫。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 聚二甲基硅氧烷及其乳液》（GB 30612）。（十六）硬脂酸镁1.背景资料。硬脂酸镁作为乳化剂、抗结剂已列入《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760），允许用于蜜饯凉果类、可可制品、巧克力和巧克力制品以及糖果的食品类别。本次申请作为食品工业用加工助剂用于泡腾片压片工艺。美国食品药品管理局、澳大利亚和新西兰食品标准局等允许其作为食品工业用加工助剂用于食品。根据联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会评估结果，该物质的每日允许摄入量“不作具体规定”。2.工艺必要性。该物质作为食品工业用加工助剂用于泡腾片压片工艺，可减少压制泡腾片过程中物料与模具表面的摩擦力，使片面光滑，避免出现裂片。其质量规格执行《食品安全国家标准 食品添加剂 硬脂酸镁》（GB 1886.91）。三、食品相关产品新品种（一）环己胺封端的1,1'-亚甲基二（4-异氰酸基环己烷）均聚物1.背景资料。该物质常温下为淡黄绿色粉末，不溶于水、乙醇和丙酮，可溶于氯仿。欧盟委员会和日本厚生劳动省均允许该物质用于食品接触用PCN塑料材料及制品。2.工艺必要性。该物质用作PCN材料的添加剂，可以提高其抗冲击性。（二）2-[2-（2,4-二氨基-6-羟基-5-嘧啶）二氮烯基]-5-甲基苯磺酸1.背景资料。该物质在常温下为黄色粉末，微溶于水。美国食品药品管理局和日本化学研究检验所均允许该物质用于食品接触用塑料材料及制品。2.工艺必要性。该物质是一种黄色着色剂，在各类塑料中具有较高的着色力。（三）丙烯酰胺与甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、衣康酸和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的共聚物1.背景资料。该物质常温下为浅黄色液体，可溶于水。美国食品药品管理局和德国联邦风险评估研究所均允许该物质用于食品接触用纸和纸板材料及制品。2.工艺必要性。该物质作为干强剂用于食品接触用纸和纸板材料及制品，可增强纸张的拉伸强度、内结合强度和耐破强度。（四）β-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸十八醇酯1.背景资料。该物质常温下为白色结晶性粉末，不溶于水。《食品安全国家标准 食品接触材料及制品用添加剂使用标准》（GB 9685-2016）已批准该物质作为添加剂用于食品接触用橡胶、油墨、黏合剂以及聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）和聚苯乙烯（PS）等多种塑料材料及制品。本次申请将其使用范围扩大至涂料及涂层。欧洲委员会、日本厚生劳动省和南方共同市场均允许其用于食品接触用涂料及涂层。2.工艺必要性。该物质是一种抗氧化剂，用于涂料时，可避免环境中的氧气和其他化学物质导致的降解；也可用于涂布过程，避免涂膜收缩起皱。（五）萘磺酸与甲醛聚合物的钠盐1.背景资料。该物质常温下为淡黄棕色粉末，可溶于水。GB 9685-2016已批准该物质作为添加剂用于食品接触用涂料及涂层、黏合剂以及纸和纸板。本次申请将其使用范围扩大至丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（ABS）塑料材料及制品。美国食品药品管理局和德国联邦风险评估研究所均允许该物质用于食品接触用ABS塑料材料及制品。2.工艺必要性。该物质作为乳化剂用于ABS塑料材料及制品，可减少凝结物的形成。（六）C1~C18单、多元脂肪醇的脂肪酸酯1.背景资料。该物质在常温下为白色固体。GB 9685-2016已批准该物质作为添加剂用于食品接触用纸和纸板材料及制品。本次申请将其使用范围扩大至食品接触用塑料材料及制品。美国食品药品管理局、欧盟委员会、日本厚生劳动省和南方共同市场均允许该物质用于食品接触用塑料材料及制品。2.工艺必要性。该物质能够改善加工过程中塑料材料的流动性，提高整体加工速度或改善表面性能。（七）二氯二甲基硅烷与二氧化硅的反应产物1.背景资料。该物质为白色粉末，不溶于水。GB 9685-2016、原国家卫生计生委2017年第9号公告和国家卫生健康委2018年第11号公告中已批准该物质作为添加剂用于食品接触用聚对苯二甲酸乙二酯（PET）、PP和聚偏氟乙烯（PVDF）等多种塑料材料及制品和涂料及涂层。本次申请将其使用范围扩大至食品接触材料及制品用黏合剂和油墨。欧盟委员会和日本厚生劳动省允许该物质用于食品接触材料及制品用黏合剂；瑞士联邦食品安全和兽医办公室和欧洲油墨协会均允许该物质用于食品接触材料及制品用油墨。2.工艺必要性。该物质用作黏合剂的消泡剂，利于黏合剂的生产及使用；用作油墨的分散剂，达到提高粘度的效果。（八）一氧化碳-乙烯-丙烯三元聚合物1.背景资料。该物质在常温下为白色固态颗粒，不溶于水。美国食品药品管理局和欧盟委员会均允许该物质用于食品接触用塑料材料及制品。2.工艺必要性。该物质主要用于复合包装，具有较高的阻隔性能，可有效阻隔氧气渗透，防止内容物氧化。（九）4-乙基苯酚与间甲酚、对甲酚、对叔丁基苯酚和甲醛的聚合物1.背景资料。该物质常温下为深琥珀色固体，不溶于水，溶解于醇类、酮类溶剂。欧洲委员会和美国食品药品管理局均允许该物质用于食品接触用涂料及涂层。2.工艺必要性。该物质为涂料的主要成膜物质，可增加涂层的柔韧性和延展性。（十）乙二醇与2,2-二甲基-1,3-丙二醇、对苯二甲酸、间苯二甲酸、己二酸和衣康酸的聚合物1.背景资料。该物质常温下为透明固体，不溶于水，可溶于酯类溶剂。欧洲委员会和日本厚生劳动省均允许该物质用于食品接触用涂料及涂层；南方共同市场和日本黏合剂行业协会均允许该物质用于食品接触材料及制品用黏合剂。2.工艺必要性。以该物质为原料生产的涂料具有较高的表面张力，可提升涂层的防污性能；以该物质为原料生产的黏合剂则具有较高密封强度和易揭等性能。（十一）间苯二甲酸与间苯二甲胺和己二酸的聚合物1.背景资料。该物质常温下为无色透明颗粒，不溶于水。国家卫生健康委2022年第2号公告已批准该物质用于食品接触用塑料材料及制品，使用温度不得超过100℃，本次申请将其使用温度限值提高至121℃。欧盟委员会和日本厚生劳动省均允许该物质在使用温度不超过121℃时用于食品接触用塑料材料及制品。2.工艺必要性。以该物质为原料生产的塑料薄膜，具有良好的氧气阻隔性能、热稳定性能和热成型性能。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院司同课题组联合中国医学科学院杨兆勇课题组，在国际学术期刊 Chemical Science 在线发表了题为：Directed evolution of a cyclodipeptide synthase with new activities via label-free mass spectrometric screening 的研究论文。该研究依托深圳合成生物研究重大科技基础设施（简称为“合成生物大设施”），开发了无标记质谱筛选技术，应用于环二肽合酶的定向进化改造，快速得到了 F186L 突变体催化合成野生型天然酶无法产生的新二酮哌嗪分子。定向进化是酶工程的重要方法，需要开展反复多轮的突变文库构建和筛选。现有面向酶定向进化的高通量筛选方法，通常利用偶联反应、生物传感器等手段，将底物或产物浓度信息转化成光学、电化学等信号。开发筛选方法的过程不但费事费力，且通常需要使用衍生化、特殊标记底物等方法，不利于发现新的催化活性。另一方面，质谱分析基于离子的质荷比（m/z）对反应物进行定性与定量测定，具有更好的普适性。更为重要的是，基于无标记（label-free）原理，可以通过非靶向质谱方法识别新的酶促产物，从而发现对应的新催化活性。但质谱筛选的这一能力在酶定向进化中的应用还非常有限，主要限制因素是检测样品进入质谱仪之前通常需要经过耗时的样品制备和色谱分离步骤，限制了质谱筛选的通量该研究依托深圳合成生物大设施的机器人平台，针对酶突变文库构建和筛选过程中的不同环节，如分子克隆、微生物培养、产物乙酸乙酯萃取、MALDI-TOF 质谱分析、数据处理等，开发了对应的自动化流程和方法，实现了微生物发酵产物的无标记质谱筛选，通量为每样品5秒钟（图1）。图1：高通量、无标记质谱筛选用于酶新催化活性的定向进化研究文章以环二肽合酶（cyclodipeptide synthases, CDPSs）为研究对象，验证无标记质谱筛选在酶定向进化中的应用。环二肽合酶利用氨酰-tRNA底物可以合成二酮哌嗪（diketopiperazines, DKPs）骨架；含有这类骨架的天然产物可以通过肠屏障、血脑屏障，是重要的药物先导化合物。然而，基于蛋白质工程改造环二肽合酶的成功案例非常有限，部分原因在于缺乏高通量的产物分析方法，相关研究仅限于少数理性设计突变。研究团队以链霉菌（Streptomyces noursei）来源的 AlbC 作为研究模型，使用大肠杆菌底盘进行文库构建与筛选。重组表达野生型 AlbC 的大肠杆菌的主要环二肽产物为 cFL。作者首先利用半理性设计，选取底物结合口袋附近的10个位点及口袋外与 tRNA 密切作用的4个位点，构建和筛选了定点饱和突变（site-saturation mutagenesis，SSM），快速发现了多个产物谱发生明显变化的突变体。其中，有文献报道的8个突变体数据与本文实验结果相符，验证了方法的可行性与准确性；在此基础上，结合新的质谱筛选方法，本文首次对选取的14个位点的266个可能突变体中的238个进行了系统性表征，大大拓展了环二肽酶关键位点的突变效应数据。遗憾的是，从半理性设计文库中并未发现可以合成新产物的 AlbC 突变体。研究团队进一步利用易错 PCR 技术构建了 AlbC 随机突变文库，对4500个随机挑选的克隆开展无标记质谱分析，最终筛选得到3个突变体。与野生型相比，这3个突变体质谱谱图中出现了新的质荷比为247的离子峰，经高分辨质谱和二级质谱分析，新的产物鉴定为cFV，在表达野生型AlbC的菌株中未被检测到。并且，这3个突变体经 DNA 测序分析发现均只含有F186L单一突变（图2）。文章最后，作者利用分子动力模拟技术，对 F186L 突变效应的分子机制进行了推测。图2：无标记质谱方法筛选得到AlbC突变体生产新的环二肽产物cFV总的来说，该研究依托深圳合成生物大设施的机器人平台，开发了面向酶定向进化的无标记质谱筛选技术，在新催化活性发现这一工程目标方面进行了概念性验证。未来发展方向包括进一步提高筛选通量、扩大适用分子范围、对接不同类型质谱仪等。论文链接：https://doi.org/10.1039/D2SC01637K

近日，中国科学院深圳先进技术研究院司同课题组联合中国医学科学院杨兆勇课题组，在国际学术期刊 Chemical Science 在线发表了题为：Directed evolution of a cyclodipeptide synthase with new activities via label-free mass spectrometric screening 的研究论文。该研究依托深圳合成生物研究重大科技基础设施（简称为“合成生物大设施”），开发了无标记质谱筛选技术，应用于环二肽合酶的定向进化改造，快速得到了 F186L 突变体催化合成野生型天然酶无法产生的新二酮哌嗪分子。定向进化是酶工程的重要方法，需要开展反复多轮的突变文库构建和筛选。现有面向酶定向进化的高通量筛选方法，通常利用偶联反应、生物传感器等手段，将底物或产物浓度信息转化成光学、电化学等信号。开发筛选方法的过程不但费事费力，且通常需要使用衍生化、特殊标记底物等方法，不利于发现新的催化活性。另一方面，质谱分析基于离子的质荷比（m/z）对反应物进行定性与定量测定，具有更好的普适性。更为重要的是，基于无标记（label-free）原理，可以通过非靶向质谱方法识别新的酶促产物，从而发现对应的新催化活性。但质谱筛选的这一能力在酶定向进化中的应用还非常有限，主要限制因素是检测样品进入质谱仪之前通常需要经过耗时的样品制备和色谱分离步骤，限制了质谱筛选的通量。该研究依托深圳合成生物大设施的机器人平台，针对酶突变文库构建和筛选过程中的不同环节，如分子克隆、微生物培养、产物乙酸乙酯萃取、MALDI-TOF 质谱分析、数据处理等，开发了对应的自动化流程和方法，实现了微生物发酵产物的无标记质谱筛选，通量为每样品5秒钟（图1）。图1：高通量、无标记质谱筛选用于酶新催化活性的定向进化研究文章以环二肽合酶（cyclodipeptide synthases, CDPSs）为研究对象，验证无标记质谱筛选在酶定向进化中的应用。环二肽合酶利用氨酰-tRNA底物可以合成二酮哌嗪（diketopiperazines, DKPs）骨架；含有这类骨架的天然产物可以通过肠屏障、血脑屏障，是重要的药物先导化合物。然而，基于蛋白质工程改造环二肽合酶的成功案例非常有限，部分原因在于缺乏高通量的产物分析方法，相关研究仅限于少数理性设计突变。研究团队以链霉菌（Streptomyces noursei）来源的 AlbC 作为研究模型，使用大肠杆菌底盘进行文库构建与筛选。重组表达野生型 AlbC 的大肠杆菌的主要环二肽产物为 cFL。作者首先利用半理性设计，选取底物结合口袋附近的10个位点及口袋外与 tRNA 密切作用的4个位点，构建和筛选了定点饱和突变（site-saturation mutagenesis，SSM），快速发现了多个产物谱发生明显变化的突变体。其中，有文献报道的8个突变体数据与本文实验结果相符，验证了方法的可行性与准确性；在此基础上，结合新的质谱筛选方法，本文首次对选取的14个位点的266个可能突变体中的238个进行了系统性表征，大大拓展了环二肽酶关键位点的突变效应数据。遗憾的是，从半理性设计文库中并未发现可以合成新产物的 AlbC 突变体。研究团队进一步利用易错 PCR 技术构建了 AlbC 随机突变文库，对4500个随机挑选的克隆开展无标记质谱分析，最终筛选得到3个突变体。与野生型相比，这3个突变体质谱谱图中出现了新的质荷比为247的离子峰，经高分辨质谱和二级质谱分析，新的产物鉴定为cFV，在表达野生型AlbC的菌株中未被检测到。并且，这3个突变体经 DNA 测序分析发现均只含有F186L单一突变（图2）。文章最后，作者利用分子动力模拟技术，对 F186L 突变效应的分子机制进行了推测。图2：无标记质谱方法筛选得到AlbC突变体生产新的环二肽产物cFV总的来说，该研究依托深圳合成生物大设施的机器人平台，开发了面向酶定向进化的无标记质谱筛选技术，在新催化活性发现这一工程目标方面进行了概念性验证。未来发展方向包括进一步提高筛选通量、扩大适用分子范围、对接不同类型质谱仪等。

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p　　12月6日，国家自然科学基金委员会(以下简称基金委)审议批准同意“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划(以下简称该计划)结束。该计划是基金委在“十一五”期间启动的第一批重大研究计划，也是基金委启动的化学生物学领域的第一个重大研究计划。自2007年2月启动以来，共资助项目160项，其中培育项目132项，重点项目14项，集成项目9项，战略研究项目5项，资助费用2亿元，全部资助项目已于2015年底结题。/pp　　信号转导是生命的最基本活动，是本世纪的研究前沿与热点领域。开展基于分子探针的信号转导过程研究，一方面可以更深刻地认识生命的本质和规律，另一方面可以为精准调控和利用这些过程提供物质(探针分子和药物)和技术(检测和诊断方法)储备。该计划既推动了化学和生物医学领域的深度交叉与融合，又面向国家重大发展战略需求，与《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中涉及的生物医学等内容形成有机互补，充分发挥了化学与生命科学等多学科综合交叉的优势。/pp　　计划实施期间，研究人员以化学小分子探针及相应的新方法、新技术为主要研究手段，针对生命体系信号转导中的重要过程，开展化学生物学研究，揭示信号转导的调控规律，为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构，为创新药物的发现奠定基础，取得了如下主要学术成果：/pp　　一是创新性地发展了一系列多种探测信号转导过程的化学方法，实现了在分子水平、细胞水平和活体动物水平上获取生物学信息的新技术突破 特别是发展了针对生物大分子的合成、特异标记与操纵方法，使生物大分子的化学合成、修饰和生物正交调控能力获得了极大的提高。如北京大学陈鹏课题组将非天然氨基酸定点插入技术与生物正交的“化学脱笼”技术相结合，提出了一种理性设计小分子酶激活剂的全新策略：先通过非天然氨基酸技术将激酶的关键赖氨酸残基(保守位点)保护起来，使其丧失活性 再通过开发生物正交断键反应将保护脱去，使其从抑制状态中恢复活性。这一突破把“蛋白质激活的理性设计”从概念验证提升到了拓展应用阶段，具有重要的意义。该技术已经成功应用于重要的激酶如MEK-1、FAK及原癌基因Src激酶的特异激活，为研究与激酶相关疾病的分子基础提供了有效工具。/pp　　二是系统性地获取了300多种针对细胞信号转导过程的新型分子探针，并以此为工具，围绕细胞命运调控的重要节点和细胞信号转导过程的关键分子事件，深入研究了其调控规律，揭示了相关分子机制，充分展现了化学探针在揭示生物学通路和作用机制研究中的巨大潜力。如上海交通大学陈国强课题组和中国科学院昆明植物研究所孙汉董课题组合作，对近500个新天然小分子化合物的抗白血病效应进行筛选，发现了adenanthin(腺花素)和pharicin B等在白血病细胞中调控基因表达和细胞分化的分子探针 进而基于腺花素分子探针发现了其靶向的过氧化还原酶Prx-I/II，揭示了腺花素靶向Prx-I/II诱导AML细胞分化的信号通路。在此基础上，他们以PRX-I为靶标发现了新的诱导AML细胞分化的新化合物。上述研究为开展靶向Prx I和Prx II的抗肿瘤药物研发奠定了重要基础。/pp　　三是将信号转导过程研究与靶标发现相结合，将靶标发现与功能确证和化合物筛选相融合，基于化学生物学的药物发现新模式，发现了一批重要的药物先导化合物。如中国科学院上海药物研究所蓝乐夫、杨财广、蒋华良和华东理工大学李剑等课题组在研究致病菌信号转导调控致病力的生物学途径和分子机制的基础上，发现了小分子化合物可通过“非抗生素”效应减弱致病力，控制耐药菌感染。他们基于转肽酶SrtA晶体结构设计筛选策略，结合结构优化，获得具有广谱活性的小分子抑制剂，具有在细菌上靶向性干预SrtA的生物学功能。进而基于金黄色色素的表型筛选策略获得窄谱抑制剂萘替芬，发现并确证其作用靶标是CrtN。上述小分子抑制剂不杀菌或者抑制细菌生长，但是均可以有效治疗耐药金黄色葡萄球菌感染的实验小鼠。这些成果为旨在缓解抗生素耐药的“非抗生素”策略抗菌感染新药研究验证了概念，提供了新靶标和先导化合物。/pp　　在该计划资助下，研究人员发表研究论文2400余篇，其中Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Blood、Cell Stem Cell、Cancer Cell等有重要有影响的化学生物学、化学、生物学和医学杂志370余篇，全部论文他引总计超过5万次，单篇引用超过50次的论文230余篇 获国内专利授权149项，国际专利授权9项。研究团队在计划执行期间，培养了千余名研究生和博士后，3名项目承担专家当选中国科学院院士，13名项目承担人获得国家杰出青年基金资助，2支研究团队获得基金委化学生物学创新研究群体资助，极大地推动了我国化学生物学专门人才队伍建设。/pp　　评估专家组认为，十年来，我国的化学生物学学科在该计划的执行中实现了从小到大、从散到整、由浅入深、由弱到强的提升，目前已经形成了较完整的化学生物学学科体系，实现了跨越式发展，进入化学生物学研究领域国际先进行列。/pp　　该计划指导专家组提出，未来我国化学生物学领域应继续发挥学科交叉优势，围绕生物大分子的动态修饰与化学干预等前沿问题开展研究，发展新技术、新方法，推动化学生物学的研究从静态走向动态，从体外走向体内、从定性走向定量、从简单体系走向复杂体系。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201612/insimg/f30973f5-3057-4d64-a911-456d674efa37.jpg" title="XBb0-fxypunk6594961.jpg"//pp style="text-align: center "图1 基于“化学脱笼”的酶激活策略/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201612/insimg/87964cb5-926e-4719-be2d-1992b8027834.jpg" title="9lVj-fxypiqy2776867.jpg"//pp style="text-align: center "图2 基于腺花素探针发现白血病分化新机制/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201612/insimg/9ed96f0d-230f-4e9a-8a44-18a3aaa28fed.jpg" title="OsmO-fxypunk6594964.jpg"//pp style="text-align: center "图3 抗细菌致病力靶标发现与确证/ppbr//p

大家好，本周为大家分享一篇发表在J Proteome Res.上的文章，Systematic Identification of Proteins Binding with Cisplatin in Blood by Affinity Chromatography and a Four-Dimensional Proteomic Method，该文章的通讯作者是华中科技大学药学院的杜支凤教授。以顺铂为代表的铂类抗癌药物广泛应用于治疗多种癌症肿瘤，如胃肠道癌、头颈部癌和卵巢癌等。在静脉滴注后，这些药物水解形成活性分子，与DNA结合并抑制DNA链的合成与复制，最终致使细胞死亡。然而，由于铂与硫醇的高亲和力，大多数铂在静脉注射后会与血液中的蛋白质结合；例如，人血清白蛋白 (HSA) 是含量最丰富的血清蛋白，也是血液中铂类药物的主要结合蛋白；另外，在红细胞中负责运输氧气的血红蛋白 (HB) 也被发现与铂结合，因此，有必要研究铂类药物在血液中的蛋白结合行为。先前的研究已经证明，利用质谱方法可以实现对高丰度蛋白质的可靠鉴定；然而，由于高丰度蛋白的干扰，占总蛋白的 80% 以上的低丰度蛋白则很少被鉴定。此外，由于缺乏足够信息，以及在胰蛋白酶消化过程中还原和烷基化剂的使用导致蛋白上的铂化位点无法被确定。更重要的是，目前排除假阳性结果的唯一方法是根据铂化肽的特征同位素模式，人工对比理论同位素和实验同位素，从而导致鉴定过程非常耗时并且具有较强的主观性。因此，有必要开发一种可靠、高效的方法来鉴定血液中铂类药物的结合蛋白质组。在血液蛋白质组学研究中，免疫亲和层析常用于消耗高丰度蛋白并富集低丰度蛋白。它有利于低丰度蛋白的鉴定和定量，从而可以提高血液中的蛋白质组覆盖范围。除了色谱分离外，离子淌度质谱 (IM−MS) 根据离子的迁移率差异进行分离，同样有助于低丰度蛋白质的分析。在金属化蛋白的鉴定中，金属化肽和游离肽的同位素分布模式明显具有差异，这有助于确定这些肽是否与金属药物结合。已经开发了一些数据处理软件程序来自动分配金属药物在已知蛋白质上的结合位点，如智能数字注释程序 (SNAP) 算法和 Apm2s 。本文结合高丰度蛋白分离和4D蛋白质组学方法 (IM-MS) ，系统、全面地鉴定了血液中顺铂的结合蛋白，并利用铂化肽的特征同位素模式和相似性算法来消除假阳性的识别。如图1所示，首先用超滤去除游离药物，然后使用多亲和去除柱分离血液样本中的高丰度和低丰度蛋白；用FAIMS Pro界面的nano-LC−MS/MS进行消化和分析；用MaxQuant对铂化的多肽和蛋白进行鉴定，用相似性算法Apm2s排除假阳性结果。在此基础上，采用基于平行反应监测 (PRM) 的方法测定了血浆中多肽与顺铂的结合率。本研究为系统鉴定血液中金属药物的结合蛋白提供了一种新方法，鉴定出的蛋白可能有助于了解铂类抗癌药物的毒性。图1 铂化蛋白的分离和鉴定以及用蛋白质组学方法测定顺铂与多肽之间的结合率的示意图本研究采用顺铂与人血浆的反应混合物建立了一种分析方法。为了与文献进行比较，样品的制备方法与文献中的制备方法相同1。选择CID作为碎裂方式，结果表明，从低丰度部分共鉴定出212个蛋白，从高丰度部分共鉴定出169个蛋白。在低丰度部分，共鉴定出1192个游离肽和208个铂化肽。其中，154个铂化肽被排除为假阳性结果，如文中表S1所示。高丰度部分的游离肽数和铂化肽数分别为1124个和169个，其中，144个铂化肽被排除为假阳性，如表S2所示。低丰度结合蛋白的鉴定在以往的研究中，由于高丰度蛋白的干扰，很少发现低丰度蛋白与铂的结合。本研究在高丰度蛋白被消耗后，从29个蛋白中共鉴定出54个铂化肽。APOA4中铂化肽的理论和实际质谱如图2所示，前体离子和铂化产物离子表现出特征的同位素峰。图片显示了关键的碎片离子的质谱图，用于分配铂化位点。在鉴定出的铂化蛋白中，CERU、FETUA、ITIH1和B4E1Z4有4个或更多的含铂肽，这表明铂可以与这些蛋白质的多条肽段结合。虽然低丰度蛋白只占血液中蛋白的一小部分，但它们具有非常重要的功能，对于维持正常生理活动不可或缺。例如，CERU可以将Fe2+氧化为Fe3+，并在铁代谢中发挥重要作用；B4E1Z4与补体激活相关。顺铂与这些蛋白的结合是否会对其功能产生影响仍有待进一步研究。图2 从低丰度蛋白部分鉴定出的铂化蛋白APOA4。(A)铂化肽的理论（左）和实验质谱（右）；(B)铂化肽的MS/MS和指示铂化位点的关键碎片离子的质谱图高丰度结合蛋白的鉴定IGHG1中一个铂化肽的理论和实验质谱如图3所示，其前体离子和铂化产物离子表现出特征同位素峰。根据关键的碎片离子确定了铂化位点。在已鉴定的蛋白中，ALBU（白蛋白）和CO3（补体C3）有4个或更多的含铂多肽。HSA负责血液中药物和小分子的运输，CO3在补体系统的激活中起着重要作用。高丰度蛋白与顺铂的结合已被用于提高肿瘤化疗的疗效和选择性，而新发现的高丰度结合蛋白有助于相关研究。与低丰度组分鉴定的铂化蛋白相比，大部分与低丰度组分蛋白不同，两个组分中仅共同检测到FETUA和CFAH作为铂化蛋白，这表明亲和层析对高丰度蛋白和低丰度蛋白的分离效果较好。图3 从高丰度蛋白部分鉴定出铂化蛋白IGHG1。(A)铂化肽的理论（左）和实验质谱（右）；(B)铂化肽的MS/MS和指示铂化位点的关键碎片离子的质谱图IM−MS分离铂化肽异构体如图4所示，通过nano-LC−IM−MS/MS成功分离了低丰度蛋白组分中FETUA的铂化肽异构体。同分异构体a和b是典型的铂化肽，由质谱图的同位素模式显示，它们被很好地分离。它们的MS/MS不同，根据关键碎片离子，异构体a和b的铂化位点分别被划分为M和H/T。这个例子显示了IM−MS对复杂样品的分辨能力。图4 用nanoLC−IM−MS/MS分离的低丰度蛋白组分中FETUA的铂化肽异构体。(A)m/z=764.67提取离子色谱和异构体a、b的质谱，理论质谱见中间；(B)异构体的MS/MS和关键碎片离子的质谱图结合蛋白的铂化位点在本文的两项研究中，His 和 Met 是首选的铂结合位点。此外，D、E、S和Y也被发现是铂结合位点。这也是合理的，因为血清蛋白的供氧氨基酸已被证明是顺铂的动力学首选结合位点。很少有Cys残基被鉴定为结合位点，这可能是由于没有还原和烷基化。肽的半胱氨酸常形成二硫键，不经还原和烷基化就无法识别，因此，序列覆盖率会很低。在未来的研究中，应使用替代还原剂来提高肽序列覆盖率。生物信息学分析 为了揭示铂化蛋白质的定位、功能和途径，将从高丰度和低丰度部分中鉴定的蛋白质组合起来并通过生物信息学工具进行分析。如图5A所示，GO分析表明大部分结合蛋白位于细胞外区域，发挥蛋白结合、金属离子结合、酶抑制剂等功能；因此，镀铂蛋白的定位证实了鉴定的可靠性。此外，这些蛋白质参与内肽酶活性、免疫系统过程、补体激活、炎症反应和凝血的负调节。为了阐明所涉及的途径，对鉴定的蛋白质进行了KEGG途径富集分析，结果表明最显着的富集途径是补体和凝血级联途径（图5B）。补体和凝血级联途径已被证明在造血干/祖细胞的动员中发挥关键作用，这对造血具有重要意义。顺铂的血液学毒性与其在补体和凝血级联途径中与血液蛋白的结合之间的相关性值得进一步研究。图5 (A)通过GO 分析确定的铂化蛋白的定位、分子功能和生物学过程；(B)铂化蛋白的富集途径血液蛋白与顺铂的结合率 由于未检测到一些铂化肽的游离形式，因此仅使用高丰度组分中的13种肽进行亲和力研究。可靠地计算了属于五种蛋白质的六种铂化肽的结合率。PRM分析中这些肽的信息见表S5，定量结果见图6。其中，富含组氨酸的糖蛋白的一种肽与顺铂的结合率最高，这可能是由于顺铂对含组氨酸和带负电荷的生物分子的高亲和力。Apoa1 蛋白的一个肽与顺铂的结合率最低。在本研究中可以确定结合率的铂化肽数量较少，这主要是由于某些肽的质谱响应低以及某些肽存在氧化形式。因此，这些肽的结合比率不能通过 PRM 方法确定。然而，与以往的研究相比，根据属于同一蛋白质的肽的质谱计数粗略估计某种蛋白质的丰度，这种方法可以更准确地确定高丰度肽与铂的结合率。图6 根据PRM分析多肽与顺铂的结合亲和力顺铂与血液蛋白的结合与其药代动力学、活性、毒性和副作用密切相关。然而，血液蛋白质组的复杂性限制了低丰度结合蛋白的鉴定。在本研究中，基于亲和色谱和nanoLC-IM-MS/MS 的 4D 蛋白质组学方法被用于分离低丰度和高丰度蛋白质并分析这两个部分。基于铂化肽的特征同位素分布和相似性算法，排除了假阳性鉴定。结果，共有 39 种蛋白质被鉴定为铂化蛋白质，这比之前研究中的数量要高得多。随后的生物信息学分析表明，这些结合蛋白位于细胞外区域，主要参与内肽酶活性、免疫系统过程、补体激活、炎症反应和凝血的负调控。最显着的富集途径是补体和凝血级联，这可能与顺铂的血液学毒性有关。高丰度部分的 PRM 分析表明，富含组氨酸的糖蛋白中的肽与高丰度组分中的顺铂的结合率最高。综上所述，本研究揭示了人类血液中与顺铂结合的蛋白质组，并计算了顺铂与血液蛋白的结合率。这种方法虽然在数据分析方面比较耗时，但它可以识别复杂系统中金属药物的低丰度结合蛋白，并且可以准确测量药物与血液蛋白的结合率。

p style="text-indent: 2em text-align: left "strongspan style="text-indent: 2em "仪器信息网讯/span/strongspan style="text-indent: 2em " 2月19日凌晨，西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室（施一公任主任）研究团队的鄢仁鸿（一作）、周强（通讯作者）等在预印版平台bioRxiv上线最新研究成果：利用冷冻电镜技术，成功解析新冠病毒受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的全长结构。span style="text-indent: 2em color: rgb(0, 112, 192) "成果对抗疫特效药研发具有重大指导意义，这也是全球首次成功解析ACE2的全长结构。/span/span/pp style="text-indent: 2em "span style="text-indent: 2em "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 342px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/4b257d5c-8236-478c-93f3-907498318ef9.jpg" title="00.png" alt="00.png" width="600" height="342" border="0" vspace="0"//span/pp style="text-indent: 2em "span style="text-indent: 2em color: rgb(127, 127, 127) "（注：预印本网站bioRxiv的所有论文未经同行评议）/span/pp style="text-indent: 2em "span style="text-indent: 2em color: rgb(127, 127, 127) "几天前，2月15日/spanspan style="text-indent: 2em color: rgb(0, 0, 0) "，/spana href="https://www.instrument.com.cn/news/20200217/522050.shtml" target="_blank" style="color: rgb(84, 141, 212) text-decoration: underline "span style="color: rgb(84, 141, 212) "美国卫生总署(NIH)与美国得克萨斯大学奥斯汀分校Jason S. McLellan研究组合作在预印本平台bioRxiv上发表论文，报道了新冠病毒（2019-nCoV）S蛋白的首个冷冻电镜结构。/span/a/pp style="text-indent: 2em "血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS冠状病毒（SARS-CoV）的表面受体，与刺突糖蛋白（S蛋白）直接相互作用。 ACE2也被认为是新冠状病毒（2019-nCoV）的受体，表现为严重的呼吸综合征。 B0AT1（SLC6A19）是中性氨基酸转运蛋白，其在肠道细胞中的表面表达需要ACE2。 发表成果中，西湖大学研究团队成功解析了与B0AT1结合的全长人ACE2的2.9埃分辨率冷冻电镜结构。 该复合物组装成ACE2-B0AT1异二聚体的二聚体，由于ACE2的肽酶结构域（PDs）转移，显示出开放和封闭的构象。 ACE2上新解析的类集合域（CLD）介导了同源二聚化。 结构建模表明ACE2-B0AT1复合物可以同时结合两个S蛋白，为冠状病毒识别和感染的分子基础提供了重要线索。/pp style="text-indent: 2em "strongACE2/strong主要生理作用是促进血管紧张素的成熟，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。但当病毒入侵时，ACE2就被病毒“绑架”了。ACE2是SARS冠状病毒和人类冠状病毒NL63的受体，可以说是多数冠状病毒侵入人体的关键。/pp style="text-indent: 2em "strong西湖大学研究团队称/strong：“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人体的过程中，ACE2就像是‘门把手’，病毒抓住它，从而打开了进入细胞的大门。”/pp style="text-indent: 2em "ACE2全长结构的解析，对于后续疫苗和抗病毒药物的研发，无疑提供了重要的结构生物学数据支撑。/pp style="text-indent: 2em "根据西湖大学公布的资料，ACE2的全貌如下：/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/noimg/8d748624-c69c-46dc-8357-e206d6d1b33a.gif" title="bf26资料图.gif" alt="bf26资料图.gif"//pp style="text-indent: 2em "上面的蓝色和灰白色部分，是ACE2的两个结构PD（肽酶结构域）和CLD（样域），但ACE2很难在体外稳定获得，常常是与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1打包一同出现。/pp style="text-indent: 2em "strong西湖大学研究团队给出假设/strong：这个复合物极有可能稳定住ACE2，并通过共表达的方法，能够获得优质稳定的复合物，就构成了上面这种X形状。/pp style="text-indent: 2em "在确定了ACE2的这种特殊存在形态后，就在冷冻电镜下解析了它的三维结构：/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 538px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/892b1c38-aa26-4f48-a8a5-9009ef1ddfad.jpg" title="1.png" alt="1.png" width="450" height="538" border="0" vspace="0"//pp style="text-indent: 0em text-align: center "span style="color: rgb(0, 176, 240) "分辨率为2.9埃的ACE2三维结构图/span/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 315px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/6193d14b-1fc4-455a-8b2e-28927a0b1189.jpg" title="2.png" alt="2.png" width="450" height="315" border="0" vspace="0"//pp style="text-indent: 0em text-align: center "span style="color: rgb(0, 176, 240) text-indent: 2em "整/spanspan style="color: rgb(0, 176, 240) text-indent: 2em "个ACE2的结构图/span/pp style="text-indent: 2em "研究团队称，这一研究揭示了二聚体组装中全长ACE2的高分辨率结构。 建模分析表明，冠状病毒的两个S蛋白三聚体同时与ACE2二聚体结合。本研究的结构为阐明2019-nCoV感染的机制提供了一个重要的框架，并可能促进潜在疗法的发展。/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 300px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/5098d370-0dd0-44d9-a878-7b7120e1e300.jpg" title="3.jpg" alt="3.jpg" width="450" height="300" border="0" vspace="0"//pp style="text-indent: 0em text-align: center "span style="color: rgb(0, 176, 240) "第一作者鄢仁鸿（左）与通讯作者周强（右）/span/pp style="text-indent: 2em "这项研究中，西湖大学的冷冻电镜和超级计算机中心分别提供了冷冻电镜和计算支持。并获得国家自然科学基金（项目31971123，81920108015，span style="text-indent: 2em "31930059）和浙江省重点研发计划（2020C04001）的资助。/span/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(0, 112, 192) font-size: 18px "strong▊关于浙江省结构生物学研究重点实验室/strong/span/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 333px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/c1dc0fa7-335f-48e8-9d1a-4addcb741fec.jpg" title="4.jpg" alt="4.jpg" width="450" height="333" border="0" vspace="0"//pp style="text-indent: 2em "浙江省结构生物学研究重点实验室是西湖大学第一批获准成立的浙江省重点实验室之一。/pp style="text-indent: 2em "strong研究内容和方向/strong：旨在建设一个能够引领世界结构生物学研究方法和技术发展的重点实验室。实验室将围绕重要的生物学问题和技术需求，以冷冻电子显微学为核心（包括单颗粒冷冻电子显微镜三维重构、冷冻电子显微镜断层成像、冷冻电子显微镜交叉学科发展三个研究方向），以X-射线晶体学、化学生物学、蛋白质设计、分子动力模拟等相关学科为助力，充分发挥各前沿学科的优势，探索出一套高效的多学科人才合作研究新机制，开发出若干具有我国自主知识产权的革新技术与软件算法，取得一系列具有里程碑意义的结构生物学原创成果，促进浙江省乃至我国在相关领域内基础研究力量和创新能力的提升，以及相关研究成果的转化。/pp style="text-indent: 2em "strong人员构成/strong：国际著名结构生物学家、中国科学院院士、西湖大学校长施一公教授任实验室主任。中科院上海生科院植物生理生态研究所研究员张鹏教授任学术委员会主任。全球范围内遴选的多名优秀青年科学家担任重点实验室骨干。/pp style="text-indent: 2em "strong发展方向/strong：实验室将整合多学科优势，积极推进基础科研应用和后期成果转化，在未来5-10年开发一系列具有深远影响的结构生物学新成果新技术，促进浙江省生物技术、生物制药等相关产业的发展。/pp style="text-indent: 2em " /pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(0, 112, 192) "论文链接/span：a href="https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1" target="_blank" style="color: rgb(127, 127, 127) text-decoration: underline "span style="color: rgb(127, 127, 127) "https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1/span/a/p

蜀科大容量冷冻离心机由变频电机驱动、微机控制,液晶、数字双屏显示，转头自动识别，在行业中质量领先。今天小编来分析一下大容量冷冻离心机未来的发展趋势。 在国内，如今大容量冷冻离心机产品面临着前所未有的发展时机。一些国外知名公司进入我国，也为交流和学习有关工作的先进技术和管理方法供应了便当条件。但是因为我国的离心机工作起步较晚，所以我国大容量冷冻离心机长期以来一直是种类规范少、出产规划小、流通不疏通，中低档产品多，中高级产品少。一些外资公司出产的高级离心机，因为价格昂贵而影响其推广应用。而对于我国的离心机公司来说，太没有集中性，厂点太多太散，产品质量跟不上；对于离心机的商场来说，无序的比赛是商场较为混乱。 大容量冷冻离心机在将来五年将坚持持续快速增长的商场才干，商场规划将不断扩大，商场前景的看好会吸引更多公司进入该工作进行博奕，但进入者需要站稳脚步就必须体现自身的技术优势，加强自动化、制造技术以及材料质料外观设计等方面的研讨，学习国外先进技术，要让公司直接与这些高校和科研单位以多种形式联合，让公司成为技术创新的主体。当前的大容量冷冻离心机市场还有很多缺乏的东西，这缺乏也意味着时机，就看行业里的企业能不能把握住时机了。

仪器信息网讯 由中国化学会主办，生命分析化学国家重点实验室承办的“第七届全国化学生物学学术会议”于2011年8月27-29日在南京召开。来自国内外化学生物学及其相关领域的500余位专家学者参加了此次会议。　　　　“第七届全国化学生物学学术会议”会议现场　　此次会议邀请了何川教授、王柯敏教授、吴家睿教授、陆艺教授、陆五元教授、谭仁祥教授、赵新生教授7位国内外知名专家学者就化学生物有关学术领域的前沿热点问题作大会报告，会议期间还安排了56个邀请报告、62个口头报告，287个海报及“院士论坛”。　　何川教授在报告中介绍，对核酸和蛋白质可逆的化学修饰作用决定了细胞的性质。组成核酸的五个碱基——A、T、C、G、U可利用化学的方法进行修饰，这些修饰过程对生物学，尤其是基因表达方面有着重大意义。何教授在此次会议介绍了其课题组研究的新的核酸修饰方法及可使核酸氧化的AlkB蛋白的研究进展。同时，何教授根据其近年来的研究预测，新的生物密码规则是由RNA的可逆化学修饰过程决定，并将其称之为“RNA Epigenetics”。　　何川(The University of Chicago, USA)　　报告题目: Oxidative modification and de-modification of nucleic acids　　王柯敏教授在报告中指出，随着现代分析化学与生物、物理、信息等多学科的交叉与融合，在极力探索和发展超灵敏、高选择性、高精确度的体外相关离子和分子等分析新方法与新技术的同时，细胞与活体作为整体分析对象已逐渐成为现代分析化学密切关注的焦点。而大多数经典的细胞和活体终点分析方法很难满足细胞与活体层面生命活动进程的动态性、复杂性和多样性的需求。王教授在大会上分别介绍了其课题组设计的具有信号放大效应和低背景的多种功能性核酸探针和新型功能化纳米材料、以及其课题组发展的包括细胞相关蛋白的免标记、实时、动态监测新方法。　　王柯敏(湖南大学)　　报告题目：细胞与活体层面的纳米表征新进展　　吴家睿教授在报告中介绍，目前化学生物学主要关注的是个别基因和蛋白质，随着研究者对生物系统复杂性的理解的逐渐加深，作为研究工具的化学生物学引来了一系列新的挑战。首先，生物体的生理和病理活动设计到大量的生物分子和它们之间复杂的相互作用。“如何用小分子来研究这些生物分子形成的相互作用网络”成为了新的难题。其次，生物体是一个随机的、非线性系统。随着非编码RNA的发现，“发展针对这些非编码RNA的小分子化合物以及相关的研究技术”成为了另一个新的难题。　　吴家睿(中科院上海生命科学研究院)　　报告题目：化学生物学面临的生物学挑战与机遇　　目前，在生化分析和医疗诊断领域，DNA、RNA、蛋白质等大分子标记物的研究较为深入，但小分子标记物的研究较少，因此，发现和检测出更多的非DNA、RNA、蛋白质的生物标记分子成为了生化和医疗诊断研究学者关注的焦点。陆艺教授在报告中介绍，生物医药和自然环境中的代谢物/标记物的种类繁多，结构区别小，含量少，这为生化分析领域提供了独特的挑战和机遇。陆教授在会上详细介绍了发展针对多种目标物的传感器和成像试剂的一般策略。他指出，功能DNA和纳米科技相结合构建的传感器和成像试剂有稳定性高、选择性好，并且可以对多种目标物进行检测和定量的优点。　　陆艺(University of Illinois at Urbana-Champaign, USA)　　报告题目：Functional DNA and its applications in biosensing, imaging and medicine　　陆五元教授在报告中介绍，肿瘤抑制蛋白p53是人体内天然抗癌防御的重要支柱。几乎在所有癌症患者中，导致p53基因失活是由两个不同机制造成的。其中，在50%的人类肿瘤中，p53是通过在DNA键合范围内的点突变而失活。p53基因的活性及稳定性是由E3泛素连接酶MDM2和其同源MDMX调控。陆教授介绍，其课题组利用噬菌体表达的肽库筛选和基于结构合理设计方法研制了三种不同类别的肽酶抑制剂，即L-α-肽，微型蛋白质，和D -α-肽。　　陆五元(马里兰大学医学院)　　报告题目：Peptide activators of the p53 tumor suppressor for anticancer therapy　　谭仁祥教授在报告中提到，目前植物、微生物等产生的天然产物依然是新药物分子或先导化合物的重要来源。在物竞天择的“铁理”下，只有进化获得比较完善的代谢酶系统的物种才能适应各自所处的环境。研究发现其化学生物学本质大多是那些酶系统可合成大量结构各异的活性产物(小分子有机物)来保障自身生存和物种延续。因此，某些生物学现象早已悄然暗示着重要活性天然产物的存在。谭教授在会议中重点介绍了基于互惠共生等生物学现象发现的全新天然活性化合物及其在新药发现方面的意义。　　谭仁祥(南京大学)　　报告题目：基于生物学现象的天然产物研究　　赵新生教授在报告中介绍，目前单分子探测法在生命科学研究中得到了重视和应用。赵教授及其课题组在十多年前一直致力于发展自己的单分子探测手段，开展生物分子在活细胞中的转运研究，小热休克蛋白的组装和解聚，DNA杂交，蛋白质折叠，细胞外膜蛋白质生成的质量控制，酶的催化等生物化学过程的单分子检测，并取得了一系列有意义的成果。赵教授在报告中重点接受了DNA杂交和细菌外膜蛋白质生成的质量控制的机理和动力学。　　赵新生(北京大学)　　报告题目：生物化学过程的单分子探测　　此外，本届会议还评选了“优秀墙报奖”，用于表彰在化学生物学领域取得突出成就的青年学子。　　颁奖现场

近日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命联合中心、北京大学合成与功能生物分子中心王初课题组在RSC Chemical Biology杂志上发表了题为“ Discovery of Cisplatin-binding Proteins by Competitive Cysteinome Profiling”的研究文章。在这项工作中，作者应用基于竞争的定量化学蛋白质组学策略rdTOP-ABPP，在MCF-7活细胞体系中全局性地鉴定了顺铂(cisplatin)结合蛋白与其结合顺铂的位点,发现并证明了顺铂可以结合谷氧还蛋白1(GLRX1)与具有硫氧还蛋白结构域的蛋白17(TXNDC17)的活性位点。除此之外也发现了一个全新的顺铂结合蛋白甲硫氨酸氨肽酶1(MetAP1)，并发现其对顺铂的细胞毒性有一定的保护作用。顺铂是1965年被发现的化疗药物，其在如睾丸癌，卵巢癌等癌症的治疗过程中被广泛应用。其在进入细胞后生成的活性的二价铂离子会进攻DNA上的腺嘌呤或鸟嘌呤，从而引起DNA损伤，最终杀死癌细胞，这个过程被认为是顺铂细胞毒性的主要原因。而近年来很多研究也发现活性二价铂离子除了结合DNA之外，其也会与细胞质中大量亲核性物质反应，比如GSH，RNA以及金属硫蛋白等进行结合，据统计，仅有1%左右的铂是结合到DNA上。大量游离的活性二价铂离子会与细胞中多种有功能的蛋白质结合，从而影响其正常的功能，因此对顺铂结合蛋白的研究有助于我们更完整的理解顺铂细胞毒性的机理以及帮助我们避免顺铂耐药性。目前已经有很多组学上鉴定顺铂结合蛋白的方法，例如利用Pt的特征同位素分布的特点，在一级质谱层面筛选那些潜在的顺铂结合蛋白 或者将ICP-MS与二维凝胶电泳结合，从而在组学层面鉴定潜在的顺铂结合蛋白等，但这些方法受限于较低的灵敏度和通量。对顺铂进行生物正交基团改造，从而通过生物素-亲和素富集来鉴定顺铂结合蛋白的方法也被开发，并成功在酵母细胞中鉴定到数百种潜在的顺铂结合蛋白。但由于顺铂的分子较小，并且其作为无机药物，在其上进行官能团化修饰可能会一定程度上改变顺铂本身的性质，并影响最终的鉴定结果。鉴于活性二价铂离子易与半胱氨酸残基反应并结合，因此作者考虑使用基于竞争的定量化学蛋白质组学策略rdTOP-ABPP来鉴定顺铂结合蛋白。首先作者在活细胞水平上证明了顺铂可以与半胱氨酸特异性反应的探针IAyne竞争结合蛋白质的半胱氨酸残基。在优化了质谱条件后，作者在三次重复的质谱实验中共鉴定并定量到1947个肽段，对其进行条件筛选，定义顺铂处理后肽段的色谱强度与对照组中相同肽段色谱强度比值为Ratio，作者认为三次重复的Ratio平均值与对应的p value满足-log10(p value) x log2(ratio) 1.5的是潜在的顺铂结合位点，共筛选到125个肽段归属于107种蛋白。这些蛋白显著富集于核质交换通路以及氧化还原相关通路，这与之前报道的顺铂会引起DNA损伤以及顺铂会引发细胞产生氧化应激相对应。　　随后作者在筛选的107种蛋白中，选择了归属于氧化应激通路的已知的与顺铂有关的靶点蛋白GLRX1以及TXNDC17进行验证，纯蛋白层面的竞争标记与ICP-MS结果均表明这两种蛋白为顺铂结合蛋白，并且其顺铂结合位点均是质谱鉴定到的位点，且均是两个蛋白的活性中心位点，暗示了顺铂结合可能会影响两种氧化还原相关的酶的活性，进而引起氧化应激。纯蛋白质谱实验中，二级谱也表明两个蛋白与顺铂的结合均是桥连结合，这与文献中报道过的其中一种顺铂与蛋白结合的模式是相对应的。　　之后作者选择了另一种尚未明确是否与顺铂有相互作用的蛋白MetAP1进行了后续的生化验证。纯蛋白层面的竞争标记实验与ICP-MS的实验结果证明MetAP1是顺铂结合蛋白，且其顺铂结合位点为我们鉴定到的C14位。随后我们测量了顺铂对MetAP1活性的影响，发现顺铂不会明显影响MetAP1纯蛋白的活性，但可以抑制MetAP1在体内的活性，表明顺铂会在活细胞中影响新生成蛋白的N端甲硫氨酸切割，最后通过比较MetAP1的敲除细胞系和野生型的细胞系对顺铂的MTT曲线，作者发现MetAP1在顺铂引起的细胞毒性中起到了一定程度的保护作用。　　总之，作者应用竞争性ABPP策略，在MCF-7活细胞中鉴定到了107种潜在的顺铂结合蛋白，并对其中的三个靶标进行了验证。作者发现顺铂可以结合与氧化还原相关的酶GLRX1与TXNDC17的关键酶活中心，暗示了顺铂结合可能会影响两种氧化还原相关的酶的活性，进而可能影响细胞的ROS水平。也证明了顺铂通过结合来影响MetAP1的活性从而影响新生成蛋白的N端甲硫氨酸的加工，并表明MetAP1可以作为提高顺铂细胞毒性以避免肿瘤耐药性的潜在靶点。本文的通讯作者为北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命联合中心、北京大学合成与功能生物分子中心的王初教授。其指导的化学与分子工程学院2019级博士研究生王相贺为本文的第一作者。该工作得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划的经费支持。　　本文作者：WXH　　责任编辑：JGG　　原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/cb/d3cb00042g　　文章引用：DOI: 10.1039/D3CB00042G

美国GoodRx网站公布了全球10大最贵药物榜单，其中诺华的SMA基因疗法Zolgensma以212.5万美元的天价位居榜首，且整体来看TOP10主要以治疗罕见病的孤儿药为主，其中生物药占据主要地位。目前我国关于“孤儿药”的研发甚少，罕见病患者所需的治疗药物基本依赖于国外进口，导致国内许多罕见病患者只能选择昂贵的进口药甚至无药可用。⑽Soliris（eculizumab）Soliris(依库珠单抗)是一种抑制剂终末补体 (C5a 和C5b)的单克隆抗体，用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)和成人视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)。由美国Alexion Pharma研发，于2007年首次在美国批准上市，后陆续在欧洲、日本和中国上市。Soliris的包装及其上市情况⑼RavictiRavicti是Horizon Pharma公司研发的一种氮结合剂的小分子，用于部分2岁或以上尿素循环障碍(UCD)患者的长期治疗。Ravicti于2013年首先在美国上市，后续在许多国家上市，它作为一种液体制剂，患者每天需要服用三次，据统计，该药的年人均支出费用达69.5万美元。Ravicti的结构式及上市情况⑻Blincyto（blinatumomab）博纳吐单抗是Amgen公司研发的一个双特异性抗体(CD3和CD19)，用于治疗费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(rrALL)。于2014年首次在美国获批上市，后陆续在欧洲、日本和中国上市。Blincyto采用周期给药，一个治疗周期包括给药前服用抗炎药物，后持续静脉输注28天，最后休息14天。Blincyto的作用机理和给药周期⑺BrineuraBrineura是由BioMarin研发的一种酶替代疗法，其活性成分(cerliponasealfa)是人类TPP1的重组形式，于2017年四月首次在美国被批准上市，成为首个针对晚发婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症(CLN2)的疗法，CLN2又被称为三肽基肽酶-1（TPP1）缺乏症，是Batten病的一种。治疗中需通过特殊脑室内注入装置将Brineura输送至患者脑脊髓液[2]。由于缺少竞争对手，其价格较为昂贵，每年治疗费用高达73万美元。脑室注入系统装置图⑹Folotyn（Pralatrexate）普拉曲沙是由Allos Therapeutics公司开发的一款叶酸代谢小分子抑制剂，于2009年9月获得美国FDA批准上市，后陆续在许多国家上市，是首个用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的二氢叶酸还原酶抑制剂。Folotyn的给药方式为静脉注射，一般每周一次，其单价为5880美元，年治疗费约79万美元。Folotyn的结构式及上市情况⑸LuxturnaLuxturna是由Spark Therapeutics公司研发用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦(LCA)的首个被获批上市的基因疗法注射剂(2017年底美国首次获批)。其作用机制是将RPE65序列编码到AAV2载体后将其注射到患者的视网膜内，从而使之表达[3]，通常来说患者只需单次注射一支就可达到治疗的效果，Luxturna的单价为42.5万美元，双眼治疗费用为85万美元。Luxturna的作用机制示意图⑷MyaleptMyalept是由Amryt公司研发的用于治疗先天性或获得性全身脂肪代谢障碍患者的瘦素缺乏并发症。在患有全身性脂肪代谢障碍的患者中，脂肪组织的损失导致瘦素缺乏进而加剧了代谢异常，皮下注射的myalept通过结合并激活瘦蛋白受体(Leptin Receptor)，进而提高患者的胰岛素敏感性以及降低食物的摄入量[5]。Myalept首次于2013年在日本上市，后陆续在美国、欧洲等地上市，由于Myalept是目前唯一治疗该罕见病的上市药，因此其定价较高，年治疗费用约89万美元。Myalept的作用机理示意图⑶DanyelzaDanyelza是由Y-mAbs公司研发的用于治疗骨骼或骨髓神经母细胞瘤的一种靶向神经节苷脂GD2的单克隆抗体。其杀死癌细胞的方式有两者：补体依赖性细胞毒性 ( CDC )和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 ( ADCC )。Danyelza的每个治疗周期为10天，分别在1、3、5天静脉给药，且给药前五天以及给药期间需要皮下注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和其它治疗疼痛的药物，治疗周期每四周重复一次，直到癌症缩小或消失。Danyelza于2020年获得美国FDA加速批准上市，年治疗费用约97万美元。Danyelza的作用机制和治疗周期⑵Zokinvy（Lonafarnib）Zokinvy是由EigerBio Pharmaceuticals公司研发的用于治疗哈金森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)和早衰样核纤层蛋白病(PL)的小分子药物，它是一种口服法尼基转移酶抑制剂，通过抑制早衰蛋白的异戊二烯化，进而降低早衰蛋白在细胞核中的积累。Zokinvy于2020年获得美国FDA批准上市，是美国第一个用于治疗早衰的药物，年治疗费用约103万美元。Zokinvy的结构式⑴ZolgensmaZolgensma是由Novartis Pharma AG公司研发的用于治疗脊髓性肌萎缩(Spinal Muscular Atrophy,SMA)的AAV基因药物，于2019年首次在美国被批准上市，目前在全球已获批的SMA疗法有3款，分别是Zolgensma、lonis的Spinraza以及罗氏的Evrysdi。与另外两种药物相比，Zolgensma只需一次静脉注射给药，患者全身就能长期表达survival of motor neuron(SMN)蛋白，达到长期缓解甚至治愈的效果，因此其定价也较高，年治疗费用约212万美元。

近日，广州超视计生物科技有限公司(下称“超视计科技”)宣布完成超5000万元Pre-A轮融资，本轮是由北极光创投领投，凯风创投、鼎晖资本、达晨财智、启迪之星联合投资。　　本轮融资后，面对活细胞超分辨成像的机遇与挑战，超视计科技选择直面应用痛点、追求源头技术创新、主导核心部件国产化、丰富超分辨显微成像的产品管线、提供更加智能的成像应用场景，完善包括细胞培养、样本标记、成像采集、图像重建、数据后处理分析、数据展示等步骤的全链式服务范式。　　超视计科技是一家专注于活细胞超分辨成像研发与应用的高科技企业。超视计科技于2019年4月成立，总部位于广州市黄埔区黄埔实验室园区，于2020年4月获种子轮融资。超视计科技的主营业务包括超分辨显微镜的研发、生产、销售以及生物样本服务，服务包括：对批量生物样本的定制化成像检测、数据处理、定量分析、可视化等。聚焦于先进超分辨率仪器的制造和应用推广，超视计科技期待能够揭示活细胞内的微观精细结构及其生命动态，结合单细胞组学分析，进一步揭示疾病发展的表型与机制间联系，进而发现新的疾病生物标志物与创新药物靶点。超视计科技的三位创始人是来自北京大学和哈尔滨工业大学的科学家，开发了自主原创且国际领先的颠覆性技术。该技术可以超越传统光学显微镜分辨率极限，填补光镜和电镜的分辨率跨度，能够动态观测单个活细胞下的亚细胞器结构和蛋白分布，揭示细胞/细胞器互作、病毒入侵细胞的整个过程，可以加速发现新的疾病生物标志物与新药研发进程。　　超视计科技科研团队主要是来自北京大学生物、物理、应用光学、应用数学、微电子等相关专业多年从业经验的专家 产业团队拥有成功研发制造数百万元高端科研仪器的经验，并致力于打破国外对于该领域核心技术与设备的垄断。经过两年多的发展壮大，目前公司全职人员42人，专家顾问6人，实习生10人，2022年7月待入职8人。其中，图像算法部门10人，硕博占比100% 生物成像应用部门12人，硕博占比83%。　　超视计科技广州总部拥有2000平米办公区域，内部拥有两间万级洁净度的细胞培养操作实验室 一间拥有两台自主生产的超分辨显微镜产品的细胞成像实验室 一间拥有各类光、机、电、控制等核心零部件的显微成像技术研发实验室 一间包含超分辨显微镜各个模块的生产检测、整机装配检测、软件功能检测、生物样本成像测试的流水线车间，可同时容纳3台超分辨显微镜产品生产制造 一座面向PB级活细胞大数据的高性能计算中心。除广州总部外，超视计科技于2021年3月在北京市海淀区智谷中心建成500平米的北京研发中心，内部拥有与广州总部同等规模的细胞培养间和成像间，中心常驻多位核心研发和实验测试人员。未来，受益于超分辨成像技术的快速发展，具有“智能成像、智能分析、智能操控”的活细胞观测工具将成为研究疾病的重要手段。通过建立超分辨成像组学，与单细胞转录组学、蛋白质组学、代谢组学等空间多组学数据融合，付诸揭示疾病发展的表型与机制间联系。进而，依赖于在细胞、组织微环境、在体等不同尺度下的光学显微成像手段和数据后处理分析方法，绘制如心血管、肿瘤以及代谢疾病中精细亚细胞结构、细胞功能变化以及转录组、蛋白质、代谢组等分子全景图谱，解析这些复杂疾病的发病机制，发现新的疾病生物标志物，寻找创新药物靶点，助力重大疾病的临床精准诊疗。对于此次投资，部分投资机构的投资理由如下：投资机构简介关于北极光北极光由邓锋先生于2005年创立，是一家以“成就世界级的中国企业家，培育世界级的中国企业”为宗旨的风险投资机构。目前旗下管理6支美元基金和4支人民币基金，管理资产规模逾三百亿元人民币，长期专注于投资早期、科技创新型优秀企业。迄今已在新技术、医疗健康以及新消费领域投资了400余家优秀企业。北极光创投于 2009 年进入医疗健康领域，十余年间，北极光涵盖创新药+生物技术、医疗器械+IVD+LifeScience、数字医疗、新型医疗服务等多个细分领域投资，几乎覆盖全产业链。先后投资了中信医药、华大基因、燃石医学、泽璟制药、奕瑞科技、康乃德医药、Cytek、国科恒泰、太美医疗、信念医药、怡道生物、东方启音、卡尤迪等90余家境内外医疗创新企业，致力于推动技术发展、社会进步，与企业家携手共进。关于凯风创投凯风是一家专注于早期科技型企业投资的中美双币风险投资机构，提倡平等、透明、分享、创新的团队文化。公司成立于2009年，重点关注医疗健康和IT硬科技领域，管理规模超50亿元人民币，先后为100多个优秀项目提供资金和资源支持。凯风创投助力Cytek、Thrive、旭创科技、康乃德、创耀科技、同程艺龙、矩子科技、敏芯股份等10余家高科技企业成功上市，同时赋能太美医疗科技、臻和科技、华科精准、创鑫激光等一大批企业在各自细分领域脱颖而出。关于鼎晖投资鼎晖成立于2002年，是中国最具影响力的另类资产管理机构之一。截止目前，管理资金规模超过1700亿元人民币。鼎晖投资拥有私募股权投资、风险投资、证券投资、地产投资、夹层投资、财富管理等六大业务板块。鼎晖陆续投资了200多家企业，其中70余家在国内外上市，培育了一批行业领导品牌。鼎晖致力于成为全球投资者发掘最佳投资机遇的长期合作伙伴，成为被投企业创造长期价值的伙伴、中国产业转型及人民生活质量提升的加速器。关于达晨财智达晨财智是中国最具影响力的风险投资机构之一，凭借优异的业绩表现其在中国创投委、清科集团、投中集团、融资中国等权威机构评选中连续多年名列前茅。达晨财智秉持长线、专业、价值投资理念，以研究驱动投资，聚焦医疗健康、信息技术、智能制造、节能环保、大消费和企业服务、文化传媒、军工等领域。目前，达晨财智管理基金规模超过360亿元，已投资逾650家企业，成功退出234家，其中124家企业上市，包括了爱尔眼科、康熙诺、亿纬锂能、明源云、尚品宅配等众多明星上市企业。达善天下，晨见未来！达晨财智与投资人、企业家和合作伙伴携手共进，为中国经济转型升级和创新发展做出积极的贡献。关于启迪之星启迪之星成立于2014年，是启迪控股旗下专注早期硬科技的投资管理平台。截止目前，启迪之星已通过自有直投、基金管理、出资参股等方式，在早期硬科技领域实现多行业、多区域、多基金的覆盖，已累计受托管理十三期科技创投基金，参股20+支基金，累计管理资金规模20亿元，长年蝉联清科、投中、36kr、母基金联盟、科技日报等权威媒体早期科技机构的第一梯队和TOP10。启迪之星创投目前正在逐步完善金融化、专业化、国际化、网络化、集群化的战略布局，致力于为被投企业打造资金链、产业链及服务链等全链条创新生态体系。

国家&ldquo 十一五&rdquo 和&ldquo 十二五&rdquo 计划中，在促进生物产业加快发展的若干政策的推动下，创新发展的举国行动，投入160多亿元，确立了生物制药行业的战略性地位，提出较为具体的生物制药行业发展战略。从长期发展来看，中国生物医药行业迎来发展机遇。　　成绩喜人　　在国家重大创新专项的支持下，2014年我国新药发展形势看好。　　2014年，国家&ldquo 重大新药创制专项&rdquo 项目，由江苏豪森自主研发的吗啉硝唑，具有抗菌活性强、耐受性好、安全性高等特点，也是中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市的我国首个拥有自主知识产权的新一代1.1类(NME)硝基咪唑类抗菌药 江苏恒瑞自主研发的甲磺酸阿帕替尼片以1.1类新药申报，其原料药由江苏盛迪医药公司获得 糖尿病新获批药品和二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)相关的是诺华的二甲双胍维格列汀片和二甲双胍维格列汀片，于2014年12月最新上市。　　消化系统用药中，江苏奥赛康药业股份有限公司的注射用雷贝拉唑钠抢于2014年12月获批 深圳微芯生物科技有限责任公司的1.1新药西达本胺片最受关注，据称是我国首个获美国FDA核准在美国进行临床研究的中国化学原创新药，已完成美国I期临床试验研究及生物制药13件生产批文。　　据不完全统计，临床批件中1.1类化学药品有68件、生物制品有102件，其中治疗用生物制品70件，预防用生物制品32件。值得注意的是，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体&mdash 抗体融合蛋白，注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体、重组全人源抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液、重组人&mdash 鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液2、人源化抗人TNF&alpha 单克隆抗体注射液和注射用重组人源化抗肿瘤坏死因子&alpha 单克隆抗体也获批临床。经过一定时间临床研究后，可能有的能成为上市新药。　　2014年，我国共有56家企业进入了化药1.1类新药的报批，而生物药企业也有24家进入了新药的报批，业绩高于2013年。为缓解新药审评排队压力，利用CFDA开辟了优先审评通道，去年年末有10个化学药物和11个生物药获准进入相应审评程序。其中令人印象深刻的是全人源抗肿瘤单抗已经获批临床，针对H7N9禽流感病毒的特效生物药&ldquo 重组人源化抗H7N9单克隆抗体注射液&rdquo ，为全球首创的特效靶向药，填补全球空白，目前该产品已申请临床。　　这些业绩与国内政策和市场需求的推动有关，政策激发企业的研发投入更大胆 也与创新人才成长和引进有关，一些有经验的医药海归人才回国创业 还有积极的新药投资热情，提升未来医药创新市场发展，使之成为创新热点。　　2008~2014年，国内企业申报了数千个产品。如按每个申报产品投入1000万元计算，估计达到600多亿元以上，加上国家投入的160亿元，总计会达到800亿元。　　国际合作意识增强　　从2014年报道的统计看，几乎月月都有技术转让与合作，中国开始发力参与国际竞争。由于我国药品审批严重滞后，越成熟的项目代价越高，有多个新药苗头被跨国企业高价收购或买断，所以在尝试新药合作开发的早期实践中，应该偏重于早期研发项目。使得一些有前途的、得到国家创新支持的新品被国外企业收购，或到欧美申报新药。　　从2014年已经披露的合作数据看，大部分项目是中国生物医药企业与欧美中小企业签约合作的项目，在一定程度上反映出中国企业创新活力正在增长。在中国自主研发取得实质性进展和获得足够积累之后，未来会有更多的中国新药通过与外方合作，借船出海走向世界。中国企业在这方面的进步很快，自信心在增加，是中国医药企业实力和底气上升。以后会有更多中外合作项目在国内外生根开花结果。　　有的企业能因势利导地在国际合作中发挥自身优势。如华海药业公司利用制剂研发优势，成为我国化学药物制剂走向世界的典范。产品通过美国FDA的GMP认证而进入美国、欧盟、澳洲市场。2013年第四次零缺陷通过美国cGMP认证，2009年抗癌制剂苯那普利片进入美国，成为首家制剂输出企业。2013年首个拉莫三嗪缓释制剂在美国上市，并占有美国40%的市场份额。企业在美国建立研发基地对推进产品FDA注册起到积极作用。该企业为中国制剂产品走向世界、缩短国际差距做了榜样。　　江苏恒瑞2014年上半年营业收入35.10亿元，企业的业绩是喜人的，其研发投入2014年上半年公司共投入2.64亿元，约占其收入的8%、其利润的35%，远远高于国内企业的平均水平。如今恒瑞已成为国内一流制药企业，多个产品获得在欧美上市。　　问题犹存　　从国际上来看，生物医药发展迅猛。近年来，我国涌现出一批生物制药公司，生物产品注册也形成高潮。　　尽管我国生物医药产品多，但目前正在申报注册的产品主要以化学仿制为主，生物创新产品少，生物类似物正在起步。　　当前，生物医药发展主要问题是研发力量不足、前沿性研发不够、低水平重复生产且相互削价、自主创新科技成果转化率低、小企业众多缺乏市场竞争力、国有医药大企业创新乏力、研发和审批体制机制不适应，评价、定价和市场准入等方面没有形成科学体系，难以满足生物制药大规模产业化。积压品种过万件等待CFDA审批，使部分优秀品种失去开发上市的机会，既影响医疗新药可及性，又浪费企业资金和影响企业研发的积极性。　　全球生物医药发展速度远超小分子药物，但引领医药制药行业的仍然是小分子药物。我国是仿制药大国，新一波生物类似物发展大潮来临激发了本土研发型企业的积极性。　　相比化合药物等传统医药领域，中国在生物医药领域的基础研究并非落后，具有赶超欧美发达国家的基础，这也是该领域被纳入我国战略性新型产业体系的原因之一。　　要承受创新失败的风险　　在制药行业有一个公认的事实，新药的研究与开发有三大特性：耗资大、周期长、风险高。缩短研发周期成为制药企业控制成本和减少失败风险的关键。在新药开发过程中，医药企业需要提高研发质量和把握成功的每一个战略性的决策能力。　　从转化医学的角度，新药研发的第一期转化是肯定候选化合物的可开发性，根据临床前基础研究，证明一种治疗方法、技术或药物在随机试验中的有效性和安全性 第二期转化是肯定候选化合物的成药性，基于一期研究的有效性和安全性研究能够应用到临床实践 第三期转化是肯定研究中新药的产业可持续性，基于II-IV期研究的有效性和价值有效性，使之成为可持续的解决健康需求问题。在三期转化研究，把握安全、有效、质量可控性和产业化可行性是关键。　　2013年以来，中国医药民营企业敢于投资更为早期的创新研发药项目，在新药开发的合作模式上尽量与国际接轨。　　而担当民生医药责任的国有企业在我国创新研发中并不是主力。国家&ldquo 十一五&rdquo 和&ldquo 十二五&rdquo 计划投入160多亿元用于创新发展，但在举国行动中国有企业的创新主力军地位不明显。作者：刘昌孝

大家好，今天为大家介绍一篇ACS Chemical Biology的文章，标题为“Generation of Potent and Stable GLP-1 Analogues Via ‘Serine Ligation’ ”，文章的通讯作者是来自美国华盛顿大学的David Baker教授。在这项工作中，作者受“Serine Ligation”方法的启发，介绍了一种具有位点特异性的生物偶联策略。该策略依赖于带有 1-氨基-2-羟基官能团的非天然氨基酸的多肽和水杨醛酯之间的偶联，实现多肽上的化学修饰。具体来说，作者利用这个技术对类似于索马鲁肽 (Semaglutide) 的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 26位的赖氨酸以及18位的丝氨酸分别修饰，得到了GLP-1类似物G1和G2。结果显示，修饰后的G1和G2在基于细胞的激活试验中比GLP-1更有效，同时能提高其在人血清中的稳定性以及体内葡萄糖处理效率。这种方法展示了“Serine Ligation”在化学生物学中各种应用的潜力，特别是发展稳定的多肽治疗剂（图 1）。图 1 基于“Serine Ligation”的GLP-1位点特异性修饰胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一类多肽激素，源自于胰高血糖素原肽的组织特异性翻译后加工，具有通过增强胰岛素分泌从而降低血糖水平的能力。二肽基肽酶 (DPP-4)可以切割GLP-1 N端8位的丙氨酸，因此内源GLP-1的半衰期只有2 min左右。虽然有许多旨在于解决稳定性问题的方法，例如在降解位点引入“不可切割”的氨基酸，但这些方法通常以牺牲稳定性为代价来换取多肽的功能和效力。因此人们对开发既能维持效力，又能稳定多肽治疗剂的新技术产生了很大兴趣。另一方面，多肽和蛋白质的偶联彻底改变了人们对于引入各种官能团来扩展新应用的认识。其中便包括蛋白质组学和高分辨率成像技术。由于多肽或蛋白质中存在多个可反应的活性位点，利用传统的共轭策略，例如N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS) 酯，会导致产物的异质性，进而引起分离提纯困难以及生物学活性下降等诸多问题。因而具有位点特异性的新修饰方法亟待开发。作者从“Ser/Thr Ligation”(STL) 中获取灵感，发现该偶联主要发生在C 端的水杨醛酯和 N 端含有丝氨酸或苏氨酸的残基之间。因此，作者通过合成和引入带有1-氨基-2羟基的非天然氨基酸，并将其与水杨醛酯的衍生物偶联，实现了多肽位点特异性的化学修饰（图 2）。图 2 “Serine Ligation”与引入非天然氨基酸的位点特异性生物偶联作者首先评估了该方法的普适性，合成了生物素、花青-3、一种棕榈酸类似物，以及单分散PEG 水杨醛酯。然后将这些探针特定地偶联到带有 1-氨基-2-羟基的非天然氨基酸的模型肽 1 上，生成产物 2-5（图 3）。为了代表性地评估产物的转化率和纯度，作者监测了多肽反应物1和生物素水杨醛之间的反应，发现几乎在30 min后实现了定量转换。图 3 对未保护模型肽的位点特异性修饰之后作者探究如何利用该生物偶联技术增强多肽的稳定性。最常用的方法包括聚乙二醇化和脂化。事实上，两种 GLP-1药物，索马鲁肽和利拉鲁肽都是脂化的，目前用于治疗 2 型糖尿病。基于此，作者利用STL合成了两种GLP-1类似物G1和G2。二者都含有一个类似索马鲁肽的杂合 PEG 和脂肪酸侧链。不同之处在于，G1的修饰在26位的赖氨酸上，与索马鲁肽的修饰位置相同。同时，为了增强稳定性，对G1多肽8号位的丙氨酸也进行了修饰，引入了2-氨基异丁酸 (Aib)。G2的修饰则在18位的丝氨酸上。借助于冷冻电镜，发现18位的丝氨酸在GLP-1与GLP-1受体的结合模型中是溶剂暴露的，因此不会干扰多肽激素的天然功能。在这种条件下，我们可以不对G2的8号位丙氨酸引入修饰，因为18号位丝氨酸引入的脂肪链离N端的距离近，可以保护8号位的丙氨酸不被蛋白水解（图 4）。图 4 GLP-1多肽类似物G1, G2的设计许多生化和结构研究表明GLP-1 内的一个扩展的两亲性 α-螺旋是负责与GLP 受体 (GLP-1R) 的细胞外结构域高亲和力结合的。为了去评估这些外加修饰是否会破坏多肽二级结构，作者使用圆二色谱 (CD) 来表征。相对于显示出特征性螺旋折叠的GLP-1，G1 和 G2 也都显示出螺旋结构；然而，它是低于天然GLP-1的。G1与G2的数据与在索马鲁肽上的脂质修饰相一致，说明了二级结构的丢失是脂质修饰引起的。GLP-1 与 GLP-1R 的内源性结合会导致募集G蛋白的细胞内重排，随后刺激cAMP的产生。cAMP来源于ATP并会导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌。为了去评估GLP-1 类似物 G1 和 G2 去激活人源GLP-1R的能力，在过表达人 GLP-1R 的 CHO-K1 细胞中去监测cAMP的积累。细胞最初用天然 的GLP-1 和索马鲁肽进行处理。相比之下，G1 和G2 比未加修饰的GLP-1表现更好，并且与 Semaglutide 大致等效，EC50值为 0.97 ± 0.2 和 0.73 ± 0.2 nM（图 5A）。这些数据表明26位的赖氨酸和18位的丝氨酸的脂质修饰不会对其内源功能造成影响。为了补充体外的药理学分析，作者接下来用反向高效液相色谱 (RP-HPLC) 比较GLP-1类似物G1，G2，天然 GLP-1以及索马鲁肽在人血清中的稳定性。在这个测定中，每种肽在人血清中孵育最多48 小时，取出等分试样并通过 RP-HPLC 分析（图 5B）。相对于天然 GLP-1，G1 显示出显著的稳定性曲线，t1/2 ≈ 40 小时。同时G2也非常稳定，相对于天然 GLP-1 稳定性增幅超过了14倍，几乎与索马鲁肽相似。在得到理想的激活和稳定性数据之后，作者接下来使用标准葡萄糖耐量实验 (GTT) 在动物体内进行测试。更具体地说，在禁食 16 小时后，用 10 nmol/kg 剂量向小鼠注射多肽，其次是 2 g/kg 葡萄糖。血糖水平用血糖仪测量，然后在不同的时间长度之后进行定量（图 5C）。在这种急性 GTT 实验中，G1 和 G2 相比于天然的GLP-1显示出具有统计学意义的血糖控制能力，这与他们的体外数据相一致。这些数据表明脂质化修饰能够在不损害效力的前提下显著增加稳定性，从而改善急性高血糖小鼠模型的体内活性。图 5 脂化对细胞活性，蛋白水解的稳定性以及控制血糖能力的影响为了深入了解 G1 和 G2 是如何与GLP-1R相互作用，作者对相应的配体-受体复合物进行了计算建模。GLP-1R 肽结合模型是基于最近发表的GLP-1R 与未修饰的 GLP-1 复合物的Cryo-EM 结构。索马鲁肽、G1 和 G2 模型与 GLP-1R 的复合物表明脂质化18位的丝氨酸或26位的赖氨酸是溶剂暴露的，可能不会干扰与激活有关的相互结合作用（图 6）。图 6 GLP-1R-Semaglutide、GLP-1R-G1 和 GLP-1R-G2 复合物模型总结来看，作者介绍了一种强大的，基于“Serine Ligation”的位点特异性生物偶联策略。作者应用该方法合成了有效且稳定的GLP-1类似物。该类似物具有一个混合聚乙二醇和脂肪酸侧链，类似于广泛使用的糖尿病药物索马鲁肽。这两种化合物在激活GLP-1R的能力上与索马鲁肽等效；相比于天然的GLP-1，G1，G2在人血清中显示出显著改善的稳定性，并且在小鼠体内的改善血糖能力优于天然的GLP-1。在未来，该方法也显示出构建其他GPCRs稳定且有效的类似物潜力。原文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.2c00075

p style="text-indent: 2em "NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）可检测微生物感染或内源性危险信号并激活 NLRP3 炎性小体，后者在宿主防御中具有重要功能，并有助于炎症性疾病的发病，因此需要严格控制。NLRP3 的去泛素化被认为是 NLRP3 炎性小体激活的关键步骤。但是，去泛素化控制 NLRP3 炎症小体激活的机制尚不清楚。br//ppbr//pp style="text-indent: 2em "2020 年 11 月 27 日，山东大学赵伟团队在 Nature Communications 在线发表题为 UAF1 deubiquitinase complexes facilitate NLRP3 inflammasome activation by promoting NLRP3 expression 的研究论文，该研究显示 UAF1 / USP1 去泛素酶复合物选择性去除 NLRP3 的 K48 连接的多泛素化并抑制其泛素介导的降解，增强细胞 NLRP3 的水平，这对于随后的 NLRP3 炎症小体组装和激活是必不可少的。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "此外，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 复合物通过抑制泛素化介导的 p65 降解来促进 NF-κB 活化，增强 NLRP3 和促炎细胞因子（包括促 IL-1β，TNF 和 IL-6）的转录。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "因此，在体外和体内，Uaf1 缺乏都会减弱 NLRP3 炎性小体激活和 IL-1β 分泌。该研究表明，UAF1 去泛素酶复合物通过靶向 NLRP3 和 p65 并导致 NLRP3 炎性体激活来增强 NLRP3 和 pro-IL-1β 的表达。/pp style="text-align: center text-indent: 2em "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 518px height: 322px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/97977483-8da6-4393-ad9b-b20ed4d59589.jpg" title="微信图片_20201204192638.jpg" alt="微信图片_20201204192638.jpg" width="518" height="322"//ppbr//pp style="text-indent: 2em "NLRP3 炎性小体是一种多分子复合物，包含 NOD 样受体 NLRP3，ASC 和效应蛋白 caspase-1。NLRP3 炎性体识别来自入侵的微生物的病原体相关分子模式（PAMP）和从受损或垂死的细胞中释放的内源性危险信号（损伤相关分子模式 DAMP）。NLRP3 在接收到来自通 TLR 的启动信号和来自各个 NLRP3 炎性小体激活剂（例如细胞外 ATP，尼日利亚霉素，β- 淀粉样蛋白等 ）的激活信号后，与 ASC 和 procaspase-1 组装了炎性小体复合物。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "NLRP3 炎性小体复合物随后充当半胱氨酸蛋白酶 caspase-1 的自我切割和活化的成分，促进 IL-1β 和 IL-18 的成熟和分泌，并诱导焦磷酸化。异常的 NLRP3 炎症小体激活与多种疾病有关，例如传染病，痛风，2 型糖尿病，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病和癌症。因此，应严格调节 NLRP3 炎性小体的活性，以避免此类疾病。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "泛素化是控制 NLRP3 炎性小体活化的关键翻译后修饰（PTM）。在静止的巨噬细胞中，NLRP3 被混合的 K48 和 K63 泛素链多聚泛素化，这对于维持 NLRP3 失活至关重要。NLRP3 在引发和激活后会去泛素化，这是 NLRP3 炎性体形成和激活的关键步骤。ABRO1 募集 BRCC3 来去除 NLRP3 的 K63 泛素化，从而促进 NLRP3 炎性小体的组装和激活。K48 连接的泛素化介导 NLRP3 的蛋白质降解，因此限制了 NLRP3 炎性体的激活。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "尽管已报道了几种 E3 泛素连接酶，例如 TRIM31，March7，ARIH2 和 FBXL29 通过介导 NLRP3 蛋白降解来减弱 NLRP3 炎性小体活化，但 K48 连接的去泛素化对 NLRP3 炎性小体活性的功能仍不清楚。是否存在任何去泛素化酶以特异性去除 NLRP3 的 K48 连接的泛素化，稳定其表达并因此获得 NLRP3 炎性体激活的许可，仍有待研究。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "泛素特异性肽酶 1（USP1）相关因子 1（UAF1，也称为 WDR48 或 p80）是三种去泛素化酶的结合伴侣，并构成了三种去泛素化酶复合物，包括 UAF1 / USP1，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46。UAF1 与 USP1，USP12 和 USP46 组成性结合，这种结合极大地增强了它们的去泛素酶活性。UAF1 / USP1 复合物可泛素化多种底物，并已参与 DNA 修复过程的调控，肿瘤发病机制和抗病毒先天免疫。 /ppbr//pp style="text-indent: 2em "USP1 可以去泛素化并稳定 DNA 结合蛋白（IDs）的抑制剂，并随后促进骨肉瘤中间充质干细胞的维持。USP12 和 USP46 还通过去泛素化和稳定不同的靶标而参与肿瘤的发病过程，这些靶标包括 PH 结构域富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶 1（PHLPP1），TP53 和雄激素受体（AR）。但是，UAF1 去泛素酶复合物在炎症中的潜在作用尚不清楚。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "在这里，该研究显示 UAF1 通过招募去泛素化酶 USP1，USP12 和 USP46 来促进 NLRP3 炎性体激活。UAF1 / USP1 复合物与 NLRP3 相互作用，去除其 K48 连接的多聚泛素化，并稳定 NLRP3 蛋白。UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 复合物与 p65 相互作用并抑制其泛素化和降解，促进 NF-κB 活化，从而导致 NLRP3 和 pro-IL-1β 表达增强。因此，UAF1 去泛素酶复合物通过靶向 NLRP3 和 p65 促进 NLRP3 炎性体的激活。/ppbr//pp style="text-indent: 2em "总之，该研究揭示了调节 NLRP3 炎性小体激活的机制，并提出了一种有前途的调节 NLRP3 依赖性免疫病理学的方法。/ppbr//p

您是否难以在肿瘤学、关节炎或体内炎症模型中获得与生理相关的监测时间点？在临床前研究中，监测和可视化分析生物系统中的生物学靶点，信号通路和疾病发生过程的能力至关重要。诸如MMPSense系列的近红外荧光探针正是帮助您推进针对炎症、关节炎和肿瘤学研究计划所需要的体内成像剂。什么是MMPs，它们的功能是什么?基质金属蛋白酶(MMP)是钙依赖性的含锌内肽酶，可促进多种组织的体内平衡，并通过降解细胞外基质参与多种生理过程，例如组织重塑，血管生成，免疫和伤口愈合。在健康的生物学模型中，其激活受到多种机制调节。而在疾病发病过程中，MMP激活失去调控，且可能对基础结构蛋白造成潜在地严重破坏。因此，我们不仅需要在病灶处检测常规MMP的表达水平，更须具备区分活性和非活性MMP的能力，使得我们能够揭示独特的局部生物学作用以及评估特定药物的治疗功效。正常以及异常激活MMP时检测和定量体内活性MMP的能力可以反映许多疾病相关过程的进展和严重程度，包括：1癌症，肿瘤转移，血管生成2心血管重塑，心脏代谢疾病，动脉粥样硬化3炎症4肺部疾病 5类风湿关节炎，自身免疫，骨关节炎 6寄生虫感染7缺血性脑损伤图1. 基质金属蛋白酶在组织重塑区域中具有活性，在这种情况下，在肿瘤生长、侵袭和血管形成部位处MMPs高度表达且具有活性。MMPSense近红外荧光探针的作用原理是什么？MMPSense近红外(NIR)荧光探针使用新型专利技术*实现体内蛋白酶活性的可视化成像。在完整的探针中，荧光团彼此靠近并发生淬灭，因此不发光（图2a）。在活性基质金属蛋白酶存在的情况下，会切割短的底物序列或支架，使得荧光团彼此分离并去猝灭，最终在被激发光激发后发射出荧光信号（图2b）。图2. MMPSense探针激活原理图。(a)与荧光团非常接近的信号淬灭探针，(b)蛋白酶切割将荧光团分开，从而能够去淬灭并被激活。如何使用MMPSense近红外荧光探针？我们在此介绍了两项应用案例以说明 MMPSense 荧光探针的应用方法。应用研究 1 - 关节炎模型使用MMPSense 680监测关节炎的进展和体内治疗在用胶原蛋白免疫或全身注射抗胶原抗体的关节模型中，水肿、炎症和抗胶原的免疫反应会导致关节中组织和骨骼的破坏。这些通常都表现为爪子肿胀程度的变化。目前，最常通过爪子肿胀减轻、主观临床评分和组织病理学来追踪抗炎和抗关节炎疗法的功效。使用MMPSense，除了进行上述的标准评估方法外，您可以无创检测和监控潜在炎症过程中的早期细微变化，通过监测MMP活性这一手段所反映的疾病进展与药物疗效，与后期的组织学评估结果相吻合。在图3中，您可以在给予MMPSense 680后24小时（图3a）模拟健康爪子（对照）和（图3b）胶原处理的患有发展性关节炎的鼠爪中观察到MMP激活。图3. 使用MMPSense 680，在健康和胶原处理的鼠爪中MMP激活。在FMT4000小动物活体荧光断层成像系统上成像。应用研究 2 – 肿瘤模型通过植入的4T1肿瘤细胞在乳腺脂肪垫模型中监测肿瘤发展借助MMPSense荧光探针，可进行多时间点化疗药物治疗下的肿瘤进展观察。图4显示了未治疗的对照乳腺脂肪垫肿瘤（对照），用N-乙酰半胱氨酸和MMP抑制剂(NAC + pan-MMPI)治疗的动物以及用治疗剂多西环素治疗的动物。注射MMPSense 750 FAST探针后12小时，通过落射荧光成像观察肿瘤进展。图4. 注入小鼠乳腺脂肪垫模型中的植入Bioware Brite 4T1-Red-Fluc肿瘤细胞的肿瘤发展和监测。使用MMPSense 750 FAST荧光探针和FMT4000小动物活体荧光断层成像系统对结果进行可视化。将 MMPSense 荧光探针检测融合到完整活体检测解决方案中珀金埃尔默提供了完整的体内成像解决方案，包括试剂、仪器和支持专业知识，这可以帮助您监测和设计实验，以了解疾病的进展及其相关过程，并评估针对疾病潜在机制的药物潜在治疗效果。MMPSense用于探测病灶中高表达的基质金属蛋白酶（MMP，metalloproteinase，包含MMP2、3、7、9、12、13）的活性，适用于肿瘤、关节炎、肺炎、心血管疾病动物模型的研究及相关药物研发。MMPSense提供三种波长：645、680和750nm。MMPSense FAST（Fluorescent Activatable Sensor Technology，荧光激活传感器技术）系列具有更出色的药代动力学特征，能够在更早的时间点提供更高的靶标特异性信号，降低了背景，同时还缩短注射后的等待成像时间。现针对MMPSense系列产品可享受一次性50%折扣优惠，促销活动至2020年3月31日截止。（*专利9574085-具有生物相容性的含N，N-二取代磺酰胺的荧光染料标签。）现针对MMPSense系列部分产品可享受一次性50%折扣优惠，促销活动至2020年3月31日截止。促销产品目录MMPSense 645 FAST货号：NEV10100MMPSense 645nm 近红外荧光探针 (FAST系列)，具有更高特异性及更快动力学特性，用于探测病灶中高表达的基质金属蛋白酶(MMP, metalloproteinase)活性，包含MMP2/3/7/9/12/13，可用于癌症、关节炎、肺炎、心血管疾病研究。原价：￥5,750促销价：￥2,875识别二维码下单MMPSense 680货号：NEV10126用于探测病灶中高表达的基质金属蛋白酶(MMP, metalloproteinase)活性，包含MMP2/3/7/9/12/13，可用于癌症、关节炎、肺炎、心血管疾病研究。原价：￥5,750促销价：￥2,875识别二维码下单MMPSense 750 FAST货号：NEV10168MMPSense 750nm 近红外荧光探针 (FAST系列)，用于探测病灶中高表达的基质金属蛋白酶(MMP, metalloproteinase)活性，包含MMP2/3/7/9/12/13，可用于癌症、关节炎、肺炎、心血管疾病研究。原价：￥5,750促销价：￥2,875识别二维码下单

近日，发表在国际杂志Journal of the American Chemical Society上的一篇研究论文中，来自斯克里普斯研究所的研究人员通过研究开发出了一种细菌酶类，其或许可以被用作候选药物来帮助吸烟者戒烟，研究者指出，这种特殊的细菌酶类可以在实验室中被获取并且具有一系列药物开发的潜力特性。研究者Kim Janda教授表示，目前我们的研究尚处于早期阶段，但相关研究结果表明细菌酶类具有正确的特性来变为成功的戒烟疗法，这种新型的戒烟疗法或可代替当前的戒烟策略，当前的戒烟策略已经在至少80%至90%的吸烟者中被发现是无效的。细菌产生的特殊酶类在尼古丁进入到吸烟者大脑之前就可会被酶类所破坏，进而降低吸烟者对尼古丁的依赖性，从而达到戒烟的目的。在至少超过30年的时间里，研究者和其同时一直致力于在实验室开发这种特殊酶类，当前他们利用恶臭假单胞菌成功地制造产生了名为NicA2的酶类，实验结果表明这种细菌可以有效消耗尼古丁。研究者表示，这种细菌就好象是“吃豆人”一样，其会不断前进并且吃掉尼古丁；这项研究中研究人员对负责降解尼古丁的细菌特殊酶类进行了特性研究，并且检测了这种酶类作为疗法的有效性；首先研究者在一根香烟中将小鼠血清和一个剂量的尼古丁相结合，当添加特殊酶类后，尼古丁的半衰期从原来的2-3小时降低为9至15分钟，而高剂量的酶类可以更加有效缩短尼古丁的半衰期，从而尽可能地保持其不进入吸烟者的大脑。下一步研究者计划将这种酶类进行测试来验证其是否可以作为候选戒烟药物来使用，研究者Song Xue说道，这种酶类在血清中相对稳定，因此其对于开发新型治疗性药物非常关键；研究者计划后期通过改变细菌的酶类组成来帮助其更加有效地作为戒烟的新型策略xyL872Hu01USP6氨基端样蛋白(USP6NL)重组蛋白Recombinant USP6 N-Terminal Like Protein (USP6NL)Homo sapiens (Human)xyL882Hu01UL16结合蛋白2(ULBP2)重组蛋白Recombinant UL16 Binding Brotein 2 (ULBP2)Homo sapiens (Human)xyL907Ra01N-myc下游调节基因2(NDRG2)重组蛋白Recombinant N-myc Downstream Regulated Gene 2 (NDRG2)Rattus norvegicus (Rat)xyL915Hu01Nei内切核酸酶Ⅷ样蛋白1(NEIL1)重组蛋白Recombinant Nei Endonuclease VIII Like Protein 1 (NEIL1)Homo sapiens (Human)xyL917Hu01信号素3A(SEMA3A)重组蛋白Recombinant Semaphorin 3A (SEMA3A)Homo sapiens (Human)xyL918Hu01信号素3B(SEMA3B)重组蛋白Recombinant Semaphorin 3B (SEMA3B)Homo sapiens (Human)xyL919Hu01信号素3C(SEMA3C)重组蛋白Recombinant Semaphorin 3C (SEMA3C)Homo sapiens (Human)xyL920Hu01信号素3E(SEMA3E)重组蛋白Recombinant Semaphorin 3E (SEMA3E)Homo sapiens (Human)xyL921Hu01信号素4A(SEMA4A)重组蛋白Recombinant Semaphorin 4A (SEMA4A)Homo sapiens (Human)xyL924Hu01信号素5A(SEMA5A)重组蛋白Recombinant Semaphorin 5A (SEMA5A)Homo sapiens (Human)xyL926Hu01信号素5B(SEMA5B)重组蛋白Recombinant Semaphorin 5B (SEMA5B)Homo sapiens (Human)xyL930Hu01信号素3F(SEMA3F)重组蛋白Recombinant Semaphorin 3F (SEMA3F)Homo sapiens (Human)xyL934Hu01NEL样蛋白2(NELL2)重组蛋白Recombinant NEL Like Protein 2 (NELL2)Homo sapiens (Human)xyL935Hu01再生蛋白1(NEO1)重组蛋白Recombinant Neogenin 1 (NEO1)Homo sapiens (Human)xyL939Hu01神经束蛋白(NFASC)重组蛋白Recombinant Neurofascin (NFASC)Homo sapiens (Human)xyL941Mu01激活T-细胞核因子1(NFATC1)重组蛋白Recombinant Nuclear Factor Of Activated T-Cells, Cytoplasmic 1 (NFATC1)Mus musculus (Mouse)xyL969Hu01醌NADH脱氢酶1(NQO1)重组蛋白Recombinant NADH Dehydrogenase, Quinone 1 (NQO1)Homo sapiens (Human)xyL979Hu01核糖体蛋白S6激酶β1(RPS6Kβ1)重组蛋白Recombinant Ribosomal Protein S6 Kinase Beta 1 (RPS6Kb1)Homo sapiens (Human)xyL980Hu01增殖关联蛋白2G4(PA2G4)重组蛋白Recombinant Proliferation Associated Protein 2G4 (PA2G4)Homo sapiens (Human)xyM011Hu01肽酶D(PEPD)重组蛋白Recombinant Peptidase D (PEPD)Homo sapiens (Human)

德清县位于浙江北部，东望上海、南接杭州、北连太湖、西枕天目山麓，处长三角腹地。总面积约936平方公里，现辖9个镇、2个乡，常驻总人口约43万。 德清因濒临余不溪，取政德清明如水之义。宋代诗人葛应龙《左顾亭记》道：“县因溪尚其清，溪亦因人而增其美，故号德清。 德清历史悠久，人文荟萃。有着五千年文明史的良渚文化和古代防风文化在这里留下不少印迹和传说。德清建县已近1800年历史，沈约、孟郊、管道升、俞平伯等都是德清籍的历史文化名人。 “人有德行，如水至清”我们禾工人也是一样：诚实、绩效、真实、 勇于改错、认真负责，把握每一个细节、责权明确，目标清晰、勇于承担责任、一诺千金，信誉至上、站在客户的立场上考虑一切流程莫干山合影留念 山路十八盘，莫干山景色优美，空气清新怡人。笋特别新鲜好吃，是短途旅行好去处。建议去玩穿运动鞋，在山上可以住2晚，一天去看景点，一天可以留着去挖笋，如果你喜欢的话，深入体验这种大自然馈赠的乐趣。 特别建议大家去别墅群和蒋介石的府邸，雨后的景色真是太美了 莫干山以笋出名，鲜笋营养美味，但要分时节才能吃到。将笋干由毛笋晒干制成，方便常年保存。那当地人一年四季都吃的到了。无论是煲汤还是炒菜，总少不了笋的影子。 下渚湖异名颇多，因传"防风氏所居"，故叫风渚湖或封渚湖 又因与"哑子"谐音，俗称哑子湖。此外也有叫九里湖、巽湖的。下渚湖为一具有多样性景观的典型天然湖泊湿地，原生状态保持最完整的天然湿地之一。下渚湖国家湿地公园里港叉交错，芦苇成片，湖水清澈，野鸟群息，水生动植物遍布，至今仍保持了自然质朴、原始野逸的江南水乡风貌。600余个墩岛散布湖面，1000余条港汊纵横交错，还有800多种动植物在这此繁衍生息，其中就有被誉为植物中的"大熊猫"的野生大豆、有被誉为动物中的"大熊猫"的朱鹮。 下渚湖合影留念 五朵金花 诗写梅花月，茶煎谷雨春。人生雅事，莫过如此……江南灵秀之 下渚湖风光（1）(20张)地德清，山水清嘉，历史悠久。东苕溪、古运河流淌不息，曾孕育像唐代诗人孟郊、当代红学大师俞平伯等一大批历史文化名人，厚德载物，名扬天下。一方水土养一方人，德清，人且尚德，如水至清，民风古朴，茶事清雅。比如下渚湖畔的“三道茶”风俗，就深深烙有古代茶道遗风。 德清杨墩休闲农庄基地团队拓展训练 换装-紧急集合-立正-向右看齐-向前看-稍息，一系列口号。有一种血液叫沸腾；有一种勇气叫挑战；有一种紧张叫千钧一发；有一种感觉叫妙不可言； 最cool最high的体验，尽在“军事外展”训练。 开心的时光总是过得特别的快，但美好的记忆和愉快的心情被带回来了，大家的身心得到放松和调整，同事之间增进了解，营造了团结、活跃、奋进的氛围，而且还将延缓着…… 累并快乐着，一张张照片记录了大家的欢愉、激情与青春

据5月2日新华社报道，4月底，长沙市和雨花区工商执法人员突击检查一个肮脏恶臭、无证无照的猪油作坊时，发现这里在用廉价收购的生猪屠宰“下脚料”炼猪油，时间已达3年多。在长沙市查办此案过程中，权威部门出示的检验报告却显示，在这种地方生产的“下脚料猪油”竟是“合格食品”。　　尽管，一位街道办干部说，“见过那个场面，一辈子都不想再吃猪油!”更有卫生监督部门专家指出，“这种东西应该只能炼工业油脂。做食用油，恶心啊!”可是，眼见的事实好像并没有十足的说服力，这些用廉价收购的生猪屠宰“下脚料”炼的猪油，在经历了权威部门最严格的“全检”后，已经“过关斩将”，过了“理化关”“水分关”和“重金属关”，专家称，需要数天时间才能出结果的微生物检验通不过的可能性不大——或许，连那些无证无照的黑猪油作坊主，都会惊诧于自己产品的质量水准吧!早知道质量如此过硬，我们何必偷偷摸摸地生产啊!　　这即意味着，即使是肮脏恶臭、无证无照，即使是“做食用油，恶心啊”，即使是“四处飘荡着腥臭味，成群的苍蝇嗡嗡乱飞”，这些食品，却是硬碰硬、实打实的“合格食品”，如果不是无证无照，它照样能畅销于市场，“行走”于千家万户!此情此景，我倒要建议那些设备精良、卫生可靠的正规生产厂家，多去肮脏恶臭、无证无照的猪油黑作坊参观学习吧，学学人家如何在条件极端恶劣的小作坊里，潜心埋伏、不畏脏臭，却照样生产出令世人震惊的“合格食品”来!　　这是一种怎样的讽刺和嘲笑啊!貌似严格、精良的检测设备，竟然不及人们的肉眼、不及人们的感官，最后还告诉我们，这样的食品，仍属“合格食品”，雷人之极!荒诞之极!以至于一位参与查办此案的专家也无奈地说：“标准太低，覆盖面太窄，太没有技术含量!”我国很多食品卫生的标准，还是上个世纪“食品短缺”时代制定的，很多标准没有与社会日益发达的物质文明相衔接。此外，与“黑心食品”制造技术不断升级相比，执法检验手段也明显落后。　　这样的说辞和原因，我们多么似曾相识!　　几年前，人造鸡蛋“风起云涌”，一市民投诉买到了蛋清、蛋黄和蛋壳全部是用化学原料制成的人造鸡蛋，记者联系了一系列相关部门，希望能作出科学的测定，结果却大失所望——农业部门所属的农产品[15.40 2.80%]检测站答复：没有获得检测许可，不能做此类的质量检验。国家也没有出台鸡蛋真伪的辨别标准，所以很难鉴定。找到质量技术监督局下属检测中心，该中心的检测员也称无法为“人造鸡蛋”进行检测。　　唉!究竟是我们太小瞧了类似“下脚料猪油商”的食品安全意识，还是我们的监管手段、技术甘当“马后炮”，永远在“亡羊补牢”?