尿激酶

2007年7月27日，密理博(MILLIPORE)公司正式发布新品mTOR激酶，作为激酶筛选服务(KinaseProfiler™ Service)的一部分。该产品为目前市面上第一个生物相关的全序列mTOR激酶。激酶筛选服务采用催化放射性同位素分析方法，提供264种激酶的特异性筛选。加入了全序列的mTOR激酶的组合可以提供高质量的混合物筛选，并且保密性强。 最近的相关研究发现，mTOR和许多人类疾病相关，如癌症、糖尿病、肥胖、心血管疾病和神经紊乱等。mTOR在相关疾病的研究中，参与细胞周期、细胞生长、蛋白合成、核糖体生物形成及自我吞噬和对重要靶标的调控过程。 密理博生命科学部提供革新的研发工具、技术服务和生物试剂，让您从事的生命科学研究和药物研发工作更加完美出色。自从2006年收购Chemicon、Upstate和Linco品牌后，产品线迅速拓宽，使密理博成为当今市场上产品种类最齐全的策略性供应商。 了解密理博更多产品信息，请登陆密理博全球官方网站：www.millipore.com，或拨打密理博中国客服热线：800-820-0865或400-889-1988。

密理博（Millipore）公司作为全球生命科学领域的策略性供应商，为生物科学研究和生物制药工业提供技术、工具和服务。2007年11月20日，密理博正式宣布拓宽P13激酶产品线，使其成为目前全球最丰富的脂质激酶产品线。密理博目前提供17种脂质激酶，既可以从市面上购买，也可以参加金标准激酶服务。其他没有一家公司可以提供如此品种繁多的激酶。 脂质激酶是一种新兴的且发展前景良好的潜在药物靶标，P13激酶可以调节各种细胞功能，包括细胞生长、增殖、分化、迁移、生存和细胞间通信。因此，P13激酶功能缺陷会导致多种疾病，包括多种形式的肿瘤。密理博新开发的脂质激酶组合和激酶服务提供切断细胞通信的工具，是开发新疗法的关键步骤。 和密理博卓越的PI3激酶HTRF™ 分析方法、激酶服务和小分子抑制剂相结合，新增的脂质激酶组合为研究者提供脂质激酶信号通路研究的最完整解决方案。新增的脂质激酶组合包括野生型和疾病相关突变型。 密理博作为全球领先的生命科学公司，为生物科学研究和生物制药研发提供前沿的技术、工具和服务。作为策略性合作伙伴，我们携手客户共同面对人类健康问题的挑战。从科研、开发到生产，我们的科学专家和创新的解决方案帮助客户处理最复杂的问题以帮助他们达到预期目标。 了解具体促销信息，请浏览密理博中国主页：www.millipore.com/cn。了解更多产品信息，请浏览密理博全球官方网站www.millipore.com，或拨打亚洲区技术服务热线：400-889-1988。

转化医学系列网络讲座又来啦！讲座时间：2019年9月19日下午14:00-15:00讲座题目：小分子激酶抑制剂研究最新进展主讲人：吕晓冰博士（桑迪亚）讲座形式：网络讲座，手机或PC即可参与（会议链接和如下报名链接相同）内容简介1. 概括介绍目前小分子激酶抑制剂的研究进展2. 从几家新药研发公司看目前比较热门的小分子激酶抑制剂的研究方向3. 小分子激酶抑制剂研发存在的挑战4. 激酶靶点在癌症疾病领域外的应用即刻报名扫描下方二维码，即刻报名吧！主讲人简介吕晓冰 博士华东理工大学生物化学学士；华东理工大学生物化学与分子生物学硕士；lowa State University爱荷华州立大学生物化学与生物物理博士；睿智化学生物体外部副总监；桑迪亚生物体外部高级总监。更多转化医学系列网络讲座安排，具体时间以珀金埃尔默微信推送时间为准。敬请关注！主题预计时间使用Alpha技术研究RNA甲基化“橡皮擦” （ALKBH5）10/24/2019研究蛋白相互作用就是这么简单11/7/2019细胞成像分析前沿应用案例心得分享11/28/2019原来药物研发还可以这样做——基于表型筛选的药物研发11月小动物活体成像技术助力脑靶向载体的研究12/19/2019关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn。

据国家食品药品监督管理局网站消息，为加强药品监管，保障公众用药安全，根据全国药品抽验工作计划，国家食品药品监督管理局在全国范围内组织对国家基本药物品种三七胶囊，以及大活络丸等其他11个制剂品种进行了质量抽验。结果显示，本次抽验的12个品种2415批次产品中，有2387批次产品符合标准规定，28批次产品不符合标准规定。具体抽验结果如下： 本次抽验的国家基本药物品种三七胶囊，共抽样189批次，涉及17家生产企业，经浙江省食品药品检验所检验，全部符合标准规定。本次共抽验大活络丸制剂、灯盏花素制剂、氟罗沙星制剂、复方氨酚烷胺制剂、骨肽注射液、七厘散制剂、硫普罗宁注射液、复方甘草口服制剂、注射用尿激酶、人参健脾丸、银杏叶片等11个制剂品种2226批次，其中2198批次产品符合标准规定，28批次产品不符合标准规定。

安捷伦科技推出用于生物标记物发现的表达激酶组研究的靶向序列捕获系统 该系统可帮助研究人员寻找新的癌症疗法和药物靶标 2010年10月，北京&mdash &mdash 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）今日推出SureSelect激酶组靶向序列捕获试剂盒，帮助研究者实现针对表达激酶（激酶组）的新一代测序研究。科研人员逐渐发现，人体内的激酶不仅是一个丰富的生物标记物来源，还是治疗癌症和其他疾病的潜在药物靶标。 这种由荷兰癌症研究所Antoni van Leeuwenhoek医院的Rene Bernards博士开发的新型分析试剂盒，能够特异性地捕获500余种已知激酶基因以及一些癌症基因和非翻译区。 &ldquo 能够同时研究大约500种激酶基因，其优势是显而易见的，通过这种方法我们可以了解激酶突变情况及其与疾病状态的关联关系，从而为在日后实现为每个癌症患者制定个性化的治疗方案提供可能，&rdquo Bernards博士说道，&ldquo 通过在SureSelect研究获得的信息，我们可以更好地将患者群分层，为他们提供特定的靶向治疗方案。因为这些激酶基因的突变通常是反映病人对癌症靶向治疗应答效果的重要生物标记物，所以我们可以借助该试剂盒对激酶进行更深入的研究。通过集中精力研究有限的基因，我们能够将测序深度最大化，并且大幅降低总体测序费用。&rdquo &ldquo 通过与Bernards博士携手合作，安捷伦成功推出了人类激酶组试剂盒，该产品能够全面富集激酶和激酶相关基因，&rdquo 安捷伦应用与化学研发基因组学中心主任Emily LeProust博士说道，&ldquo 该试剂盒使科学家能够高效地绘制整个基因组的突变，加速生物标记物的发现，并实现对患者群更合理的分层。&rdquo SureSelect 激酶组靶向序列捕获试剂盒以安捷伦高度成熟的SureSelect平台为基础，后者可以仅针对目标基因组区域进行测序，从而大大简化了实验流程。仅今年一年，在涉及各类遗传性疾病研究的论文中，就有8篇引用了SureSelect靶向序列捕获系统。 安捷伦SureSelect靶向序列捕获系统提供目前市场上最全面的的靶向富集产品以及针对多种不同测序方法和平台的最优化方案。SureSelect产品线目前包括16种产品，更多产品正在开发当中。SureSelect产品可实现在单管中富集从200 Kb到50 Mb的靶向序列。本方案除了可以支持Illumina单末端测序、双末端测序和索引方案外，还支持SOLiD系统上的片段文库格式、双末端测序和条形码方案。 用户使用安捷伦eArray xD桌面设计工具，可以轻松设计出在单管中捕获任意目标基因组的定制产品，从而提高研究效率。安捷伦还提供eArray在线设计工具，用户使用该工具可定制和安捷伦目录SureSelect试剂盒类似的产品，例如SureSelect人全外显子系列产品。SureSelect系列产品均可采用安捷伦自动化解决方案中的机器人系统，实现高度的流程自动化。 要了解更多信息，请访问www.agilent.com/genomics/sureselect 和www.agilent.com/genomics/earray 安捷伦科技公司简介 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是全球领先的测量公司，是化学分析、生命科学、电子和通信领域的技术领导者。公司的18,500名员工在100多个国家为客户服务。2009财政年度，安捷伦的业务净收入为45亿美元。要了解更多安捷伦科技的信息，请访问：www.agilent.com.cn

2007年1月8 日在 Billerica, Massachusetts，Millipore 宣布已与强生制药研发公司(J&JPRD)下属部门Janssen Pharmaceutical N.V.签定有关应用Upstate KinaseProfilerTM激酶筛选服务的协议，此项服务为Millipore利用放射性测量的金标准。根据这项协议，J&JPRD将提供潜在蛋白激酶抑制剂，用于Millipore的252种蛋白和脂质体激酶的筛选。 Millipore 的筛选服务帮助世界一流制药公司评价潜在的先导化学药物，及指导医用化学、优化最有前景的化合物，从而避免高成本的非特异性先导化合物筛选。KinaseProfilerTM的激酶库可用于大多数疾病相关的蛋白激酶筛选研究，并且在Millipore 位于Dundee 和 Scotland 的工厂，这一激酶库仍在发展、拓宽。Millipore KinaseProfilerTM服务的分析流程便捷、灵活，同时其严格按规则执行的操作流程保证了结果的可靠性——可重复性和可验证性。 Millipore 提供“整套”的产品和服务用于新药开发和评价，极大地加速药物开发的速度。“整套”服务包括化合物的筛选、多孔滤膜板、试剂、关键靶向治疗药物的免疫测定和应用范畴的确定，以及规范的临床前期和临床期试验结果的分析等。 更多关于 Millipore 药物开发的信息，请拨打 Millipore 免费技术服务热线800-820-0865，或访问www.millipore.com/drugdiscovery。

p 　　据外媒报道，天士力(600535)的生物科技子公司，上海天士力药业有限公司，计划2018年下半年在香港IPO，融资10亿美元。 /p p 　　天士力控股集团有限公司创建于1994年，是以大健康产业为主线，以生物医药产业为核心，以健康保健产业、医疗与健康服务产业为两翼的高科技国际化企业集团。集团成立以来，始终秉承“追求天人合一，提高生命质量”的企业理念和“创造健康，人人共享”的企业愿景，致力于打造中药现代化、国际化领航品牌。同时，积极开拓大健康产业，推进天士力大健康产业持续快速发展。旗下天士力医药集团股份有限公司是天士力控股集团的核心企业，是我国中药现代化的标志性企业，于2002年8月在上海证券交易所挂牌上市。上海天士力药业有限公司成立于2001年，坐落于上海浦东新区张江高科技园区，是具有独立法人资格的药品生产企业，是天士力制药集团股份有限公司的全资子公司。 /p p 　　上海天士力药业有限公司是天士力集团大健康产业的重要组成部分，是集团生物药核心企业，致力于打造现代治疗性生物制药产业化基地。目前已累计投入约4亿元人民币，建设完成按照国家2010年版GMP标准要求的集基因工程、大规模细胞培养、蛋白质纯化及冻干粉针剂生产线和现代化办公设施。 /p p 　　上海天士力药业有限公司研发的注射用重组人尿激酶原(Recombinant Human Prourokinase for Injection，简称pro-UK)商品名普佑克，属于治疗用生物制品，用于心脑血管类疾病——急性心肌梗死的治疗，是国家重大新药创制科技重大专项首个生物I类新药，也是我国“十一五”期间唯一一个生物I类新药，已于2012年成功上市销售。 /p p 　　上海天士力药业有限公司以“做新、做高、做强”生物药为总目标，坚持创新，坚持集成化管理，坚持走国际化的发展道路，专注于我国哺乳动物细胞大规模培养新工艺技术的研发和突破，有效促进我国生物制药技术的发展和科研成果的产业化，打造我国生物制药领域人才培养基地。希冀立足于上海浦东新区这片改革开放的热土，为我国生物制药产业的发展贡献一己之力。 /p p 　　参考资料： /p p 　　China& #39 s Tasly to list biotech arm in $1 billion Hong Kong IPO: sources /p p 　　Chinese medicine player Tasly considers Hong Kong IPO for its biotech arm: report /p

镧系解离增强荧光免疫分析技术(DELFIA)作为目前最灵敏的荧光生物检测方法，在科学研究和医疗领域已获得广泛的商业应用。商用的DELFIA试剂盒采用传统的分子探针如稀土螯合物作为标记物，存在着稀土离子标记比率低(最高10~30个稀土离子)、光化学稳定性差和价格昂贵等缺点。与稀土螯合物相比，稀土纳米发光材料具有化学稳定性高、可修饰性好、潜在生物毒性低等优点，是目前普遍看好的新一代荧光生物标记材料。然而，由于稀土离子4fN电子组态间的禁戒跃迁特性，直接利用稀土离子自身的敏化发光无法达到高灵敏检测的需求。因此，科学家设想能否结合DELFIA技术，将稀土纳米晶作为纳米探针替代分子探针稀土螯合物，利用纳米晶高度浓缩的稀土离子(每个纳米晶含成千上万个稀土离子)来提高其标记比率，并借助DELFIA增强液将纳米晶溶解生成大量强发光的稀土胶束，从而达到提高发光与检测灵敏度的目的。 　　在国家自然科学基金杰出青年科学基金、科技部&ldquo 973&rdquo 计划和重大科学仪器开发项目、中科院战略性先导科技专项和创新国际团队项目等支持下，中国科学院福建物质结构研究所中科院光电材料化学与物理重点实验室陈学元研究小组和结构化学国家重点实验室黄明东研究小组合作，发展了一种基于稀土纳米晶溶解增强的荧光免疫分析技术(DELBA)。该技术沿用了商用DELFIA的操作流程，简单地以稀土纳米探针替代分子探针稀土螯合物，利用稀土纳米晶高度浓缩的稀土离子提高其标记比率，极大地增强了体系的发光与检测灵敏度。项目组通过高分辨荧光光谱、元素分析等手段，以~9 nm NaEuF4为纳米荧光探针和&beta -萘甲酰三氟丙酮(&beta -NTA)为增强剂，揭示了稀土纳米晶溶解增强的发光机理，并实现了对人体广谱肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)的高灵敏DELBA检测，检测极限达0.1 pg/mL，比商用DELFIA试剂盒降低了近3个数量级，为迄今CEA检测最优值。进一步地，该团队利用发展的DELBA技术测试了肿瘤医院20例血清CEA值，结果与商用DELFIA试剂盒基本一致，并通过测定变异系数、回收率等验证了该方法的准确度和可靠性。上述工作以通讯形式于8月11日在线发表在《德国应用化学》杂志上(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, DOI: 10.1002/anie.201405937)，并申请了中国和PCT国际发明专利。 　　此前，该团队在基于稀土纳米荧光探针的肿瘤标志物检测方面已取得系列研究进展。例如，利用LiLuF4:Yb3+,Er3+上转换纳米荧光探针实现了对疾病标志物人绒毛膜促性腺激素&beta 亚单位(&beta -hCG)的上转换荧光(UCL)检测(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1252 Frontispiece) 利用超小CaF2: Ce3+/Tb3+纳米荧光探针实现对人体肿瘤标志物可溶性尿激酶受体(suPAR)的时间分辨荧光共振能量传递(TR-FRET)检测(Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6671)。　　 基于稀土纳米探针的溶解增强荧光免疫分析原理示意图：a-传统DELFIA b-新技术DELBA

“世界心脏日今天9月29日是世界心脏日(World Heart Day)，是由世界心脏联盟确定，旨在世界范围内宣传有关心脏健康的知识，并让公众认识到生命需要健康的心脏。在全世界范围内，心血管疾病是威胁人类健康的高危病种，其危害无年龄、身份、地域之分。在中国，每年大约有260万人死于心脑血管疾病，死亡人数位列世界第二。《中国心血管健康与疾病报告2021》指出，每5例死亡中就有2例死于心血管病。急性心肌梗死(MI)是一种常见的由突发冠状动脉血栓形成和闭塞引起的心脏急症。急性心肌梗死期间持续的缺血组织损伤导致疤痕形成，进而可能心力衰竭。心肌梗死后形成的新血管可减轻疤痕和心功能恶化。然而心肌梗塞后形成血管生成和功能适应的细胞间的相互作用仍不完全清楚。下面跟随小编来看一下德国汉诺威医学院的研究人员今年发表在《Science》上的“心脏知识”。德国汉诺威医学院Kai C. Wollert研究团队发表题为Meteorin-like promotes heart repair through endothelial KIT receptor tyrosine kinase的研究。通过对急性心肌梗死的小鼠进行生物信息学分泌组分析，发现细胞因子METRNL(Meteorin-like) 在梗死边界区内皮细胞高度表达，促进心肌梗死后的血管生成、组织修复和功能适应。使用化学交联质谱法发现，KIT（受体酪氨酸激酶）是内皮细胞中METRNL细胞表面受体。为了评估METRNL是否与KIT的细胞外结构域结合，通过微量热泳动（MST）技术，检测到KIT-ECD-Fc可结合METRNL和SCF（KIT已知配体），并且亲和力很高（Kd分别是87nM和175nM）,而不与血管内皮生长因子A(VEGFA)结合。Pull Down实验获得相同的结果。图注：MST技术和Pull Down检测KIT的胞外结构域与METRNL，SCF和VEGFA结合随后，作者检测时发现METRNL的治疗会增强心肌梗死区域边缘的毛细血管化，限制瘢痕的形成并对心脏功能具有持续有益的影响。研究结果: 作者定义了一种基于METRNL的髓系细胞和内皮细胞之间的交叉信号，METRNL通过KIT依赖的信号通路介导内皮细胞的血管生成作用促进心肌梗死后组织修复，为急性心肌梗死的治疗提供了新的药物靶点。心脏是人体最重要的器官之一，无论工作或者科研再忙碌，一定要注意休息。马上就要国庆节了，让我们一起为劳苦功高的心脏放个假吧！文献参考：Reboll, Marc R., et al. "Meteorin-like promotes heart repair through endothelial KIT receptor tyrosine kinase." Science 376.6599 (2022): 1343-1347.*文内部分图片来源自百度，侵则删。

2012年蛋白类生物药和疫苗、通用名化学药、生物育种项目拟支持单位公示 　　2012年蛋白类生物药、通用名化学药项目拟支持名单日前出炉，其中，涉及上市公司包括亚宝药业、美罗药业、上海医药、健康元等。 　　工业和信息化部消费品司医药处处长王学恭此前介绍表示，今年推出蛋白类生物药和疫苗发展专项、通用名化学药发展专项支持相关产业发展。其中蛋白类生物药和疫苗发展专项主要支持生物技术药物产品产业化和相关生产设备、耗材等配套产品产业化。 　　其中瞄准重大疾病、紧缺临床需求的一批新药产业化和疫苗国际化是专项主要支持重点。此次公布的名单来看，多家上市公司项目将获专项支持，其中华北制药更有抗体药物中试基地建设、重组人血蛋白无血清培养基添加物产业化两个项目入围。其他获支持生物药项目则包括天士力(生物一类新药注射用充足人尿激酶原产业化)、海正药业(年产320万抗体药物安百诺产业化)、联邦制药(重组人胰岛素高技术产业化示范工程)等。 　　现将2012年生物育种、蛋白类生物药和疫苗、通用名化学药项目拟支持单位名单予以公示，公示期为2012年8月3日—8月12日。如有意见，请将意见以书面(实名)形式，反馈财政部经济建设司经贸处。 　　联系电话：010—68552518 　　传　　真：010—68552879 2012年蛋白类生物药和疫苗发展拟支持单位公示表 序号 承担单位 项目名称 1 北京昭衍新药研究中心有限公司 动物实验公共服务技术平台项目 2 北京中关村生命科学园发展有限责任公司 北京蛋白类生物药创新园区公共服务支撑能力建设项目 3 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 天津生物技术药物研发开放实验室和GMP中试服务平台 4 天津药物研究院 天津生物技术药物综合服务平台建设 5 华北制药股份有限公司 抗体药物中试基地建设 6 华北制药股份有限公司 重组人血白蛋白作为化学成分确定的无血清培养基添加物的产业化 7 上海中信国健药业股份有限公司 新型抗体大规模制剂生产线 8 上海天士力药业有限公司 生物一类新药注射用重组人尿激酶原产业化 9 上海百迈博制药有限公司 用于类风湿性关节炎等重大疾病治疗的蛋白类生物药的产业化能力建设 10 上海抗体药物国家工程研究中心有限公司 新型抗体纯化介质和无血清培养基产业化 11 国家上海新药安全评价研究中心 药物非临床安全评价服务能力提升建设 12 上海药明康德新药开发有限公司 符合国际标准的从DNA到临床批件一站式蛋白抗体药开发平台建设 13 江苏华泰疫苗工程技术研究有限公司 疫苗研发公共服务平台 14 海正药业(杭州)有限公司 年产320万支抗体药物安佰诺产业化与国际化能力建设 15 杭州安普生物工程有限公司 用于动物细胞大规模培养的激流式生物反应器及其配套耗材产品的开发与产业化 16珠海联邦制药股份有限公司 重组人胰岛素高技术产业化示范工程 17 广州博济医药生物技术股份有限公司 广州生物医药研究开发公共服务平台 18 石药集团百克（烟台）生物制药有限公司 年产40万支聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液产业化 19 山东福瑞达医药集团公司 山东省新药药理与安全评价公共服务平台 20 华兰生物工程股份有限公司 疫苗国际化认证建设 21 厦门万泰沧海生物技术有限公司 国家一类新药重组戊型肝炎疫苗技术改造及海外注册 22 南昌市浩然生物医药有限公司 蛋白类生物药新型高效分离纯化介质产业化 23 武汉光谷生物产业基地建设投资有限公司 武汉国家生物产业基地基因工程药物公共服务平台建设 24 西安交大保赛生物技术股份有限公司 生物药及疫苗用分离介质的自动化控制工业生产 25 昆明亚灵生物科技有限公司 昆明国家生物产业基地灵长类实验动物与临床前评价服务支撑能力建设 26 云南沃森生物技术股份有限公司 系列重大传染病预防用疫苗新产品产业化能力建设 27 成都生物制品研究所有限公司 乙脑减毒活疫苗的国际化能力建设 2012年通用名化学药发展项目拟支持单位公示表 序号 承担单位 项目名称 1 北京万生药业有限公司 复方α-酮酸片等通用名化学药产品群的产业化项目 2 北京亚宝生物药业有限公司 口服固体制剂ANDA申报及美国cGMP国际化认证项目 3 天津药业集团有限公司 依碳酸氯替泼诺及其滴眼液产业化 4 天津药物研究院 化学药产业支撑性物质库的建立及产业公共服务平台建设 5 石药集团欧意药业有限公司 盐酸头孢卡品酯新药产业化 6 河北华民药业有限公司 头孢制剂国际化能力建设 7 美药业股份有限公司 专利到期药物大品种研发与国际化体系建设 8 上海医药集团股份有限公司 新型抗感染药物的研发及产业化 9 上海迪赛诺药业有限公司 抗艾药物拉米夫定/齐多夫定/奈韦拉平三联片产业化开发 10 上海信谊药厂有限公司 口服避孕药国际化认证、研发与产业化 11 深圳致君制药有限公司 头孢固体制剂国际化发展 12 健康元药业集团股份有限公司 美罗培南国际化发展能力建设 13 深圳翰宇药业股份有限公司 大规模综合性药用化合物库建设 14 山东罗欣药业股份有限公司 注射用兰索拉唑冻干粉针剂产业化 15 寿光富康制药有限公司 曲司氯铵原料药及曲司氯铵胶囊产业化 16 迪沙药业集团有限公司 阿折地平原料及制剂等新产品产业化和格列吡嗪片等制剂国际化发展能力建设 17 山东绿叶制药有限公司 泮托拉唑肠溶片国际化发展能力建设 18 山东新时代药业有限公司 FDA标准制剂生产车间建设 19 辅仁药业集团有限公司 口服固体制剂国际化发展能力提升建设 20 江苏万邦生化医药股份有限公司 非布司他原料药及制剂产业化 21 江苏正大天晴药业股份有限公司 甲磺酸伊马替尼及其胶囊的研究开发 22 常州药业股份有限公司 专利到期药物替米沙坦氢氯噻嗪片项目研发及产业化 23 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗肿瘤药物制剂国际化生产基地 24 江苏豪森药业股份有限公司 盐酸吉西他滨及注射剂质量控制技术体系升级 25 杭州中美华东制药有限公司 糖尿病用药系列新产品创制及产业化 26 浙江华海药业股份有限公司 制剂国际化发展能力建设 27 海正药业(杭州)有限公司 注射剂国际化发展能力建设 28 四川科伦药业股份有限公司 羟乙基淀粉200/0.5乳酸钠林格注射液产业化 29 四川海思科制药有限公司 马尼地平等通用名化学系列药物的产业化 30 武汉人福医药集团股份有限公司 人福医药全价值链国际化能力建设 31 湖南华纳大药厂有限公司 年产10亿片国家三类新药多库酯钠制剂及配套原料产业化 32 昆明制药集团股份有限公司 （蒿甲醚）制剂国际化发展能力建设项目 33 云南西力生物技术有限公司 大规模综合性化合物库建设 34 华润赛科药业有限公司 化学制剂国际化纵向一体化能力建设提升 2012年生物育种能力建设与产业化项目拟支持单位公示情况表 单位：万元 序号 项目承担单位 项目名称 1 北京金色农华种业科技有限公司 玉米工程化育种能力建设及重大新品种培育与开发 2 北京市中农良种有限责任公司 玉米高效生物育种创新能力建设与产业化 3 北京奥瑞金种业股份有限公司 玉米商业化育种能力建设及规模化繁育基地建设 4 天津天隆种业科技有限公司 杂交粳稻生物育种平台建设与良种产业化 5 河北众信种业科技有限公司 高白度、高抗白粉病、高产冬小麦邯麦11 6 山西屯玉种业科技股份有限公司 玉米新品种生物育种开发应用及产业化示范推广 7 内蒙古大民种业有限公司 玉米生物育种能力建设与产业化 8 吉林省吉东种业有限责任公司 生物育种能力建设与吉东系列玉米品种产业化 9 吉林吉农高新技术发展股份有限公司 玉米生物育种能力建设及产业化发展创新 10 辽宁丹玉种业科技股份有限公司 丹玉系列优质玉米育种创新能力建设与产业化 11 辽宁东亚种业有限公司 辽宁玉米生物育种能力建设与产业化 12 黑龙江省龙科种业集团有限公司 寒地粳稻新品种培育及产业化示范与推广 13 江苏省大华种业集团有限公司 超级粳稻育种能力提升与产业化 14 江苏明天种业科技有限公司 水稻、小麦生物育种能力建设与产业化 15 江苏神农大丰种业科技有限公司 超高产优质多抗粳稻新品种选育及产业化开发 16 江苏金土地种业有限公司 优质高产抗病扬麦系列新品种培育及扬麦18、扬辐麦4号产业化与推广应用 17 合肥丰乐种业股份有限公司 主要农作物生物育种能力提升与重大新品种产业化 18 安徽荃银高科种业股份有限公司 高产、优质杂交稻新品种新两优343产业化及水稻育种能力建设 19 安徽隆平高科种业有限公司 杂交玉米育繁推一体化体系建设 20 江西现代种业有限责任公司 高产高效优质多抗双季杂交水稻新品种的培育与产业化 21 山东天泰种业有限公司 天泰种业玉米生物育种能力建设与产业化 22 山东冠丰种业科技有限公司 玉米高效育种技术体系研究与新品种产业化开发利用 23 山东鲁研农业良种有限公司 黄淮北部小麦育种能力与种业体系建设 24 山东登海种业股份有限公司 高产玉米新品种培育与产业化开发 25 河南平安种业有限公司 高产抗逆小麦生物育种及产业化应用 26 河南天存种业科技有限公司 超高产、优质、多抗周麦系列新品种育、繁、推一体化 27 河南敦煌种业新科种子有限公司 优质强筋新麦系列小麦新品种选育及其产业化 28 河南秋乐种业科技股份有限公司 黄淮海优势粮食作物生物育种能力提升与育繁推一体化工程 29 湖北省种子集团有限公司 高产优质水稻新品种育繁推一体化能力建设与产业化 30 湖北荆楚种业股份有限公司 杂交水稻生物育种能力建设与新品种产业化 31 武汉武大天源生物科技股份有限公司 高产、优质、多抗杂交水稻新品种培育及产业化 32 袁隆平农业高科技股份有限公司 超级杂交稻育繁推一体化体系建设 33 湖南金健种业有限责任公司 广适性两系杂交水稻新品种繁育及产业化 34 广东省金稻种业有限公司 华南优质杂交水稻育种体系建设及其产业化 35 海南神农大丰种业科技股份有限公司 高产优质多抗杂交水稻育制种产业化 36四川国豪种业股份有限公司 杂交水稻、小麦突破性新品种选育及配套制种技术创新和产业化示范 37 四川农大高科农业有限责任公司 优质“抗逆型”杂交水稻新品种选育及其产业化示范工程 38 四川仲帮种业有限公司 年产3500万公斤人工合成优质基因源育成的突破性系列小麦新品种产业化 39 新疆新实良种股份有限公司 高产、优质、多抗玉米新品种培育及产业化 40 黑龙江垦丰种业有限公司 玉米生物育种能力建设与产业化建设 41 中国种子集团有限公司 水稻小麦生物育种能力建设与产业化 　　附件下载: 　　项目公示情况表(生物育种).xls 　　项目公示情况表(生物药).xls 　　项目公示情况表(化学药).xls

随着对生物药的纯度和质量要求日益增加，而生物分子种类越来越多，结构越来越多样，样品自身的不稳定性以及成分的复杂性从而使得生物制药分离纯化的挑战增大。由于亲和层析介质具有高选择性、可放大性和易于工艺开发的优势，现已成为生物制药工业化生产的关键技术，这是一种根据生物分子之间的特异相互作用来分离物质的层析方法，如酶和底物的结合、受体和配体的结合、抗体和抗原的结合等。这类结合即是特异的，又是可逆的，通过这种可逆的结合和分离来达到蛋白纯化的目的。亲和层析特点 高效、快速 高选择性 高分辨率 通常一步纯化就能达到90%以上的纯度 高回收率亲和填料可大致分为抗体纯化亲和填料、标签蛋白纯化填料、族特异性亲和填料以及预活化填料，广泛应用于抗体、多肽、重组蛋白、核酸以及疫苗等分离纯化领域。抗体纯化抗体纯化亲和填料是利用抗原与抗体之间高度特异性的亲和作用进行分离的方法。源于金黄色葡萄球菌的Protein A可特异性结合抗体Fc片段，经耐碱突变后的Protein A具有良好的稳定性，适合从大批量培养液捕获单克隆抗体或者Fc融合蛋白，也适合于从腹水或者血浆中捕获多克隆抗体。Protein G与Protein A相比有着更为宽广的结合谱，不仅与抗体的Fc片段有着强有力的结合，也和抗体的Fab片段（CH1）有着弱的相互作用，常用于分离纯化来自细胞培养物中的抗体或者抗体片段，以及从各种属的血清中纯化抗体。Protein L可特异性结合抗体Kappa 轻链可变区，与 抗体结合后不影响抗原结合位点 ，与Protein A或Protein G相比，能更广泛地结合各种来源及亚类的抗体，如可结合IgG、IgM、IgA、IgE和IgD以及单链可变片段(scFv)和Fab片段，可从发酵液、动物腹水或血清中纯化抗体。IgM/IgY亦可依靠嗜硫亲和纯化，利用电子供体和电子受体之间的相互作用来分离纯化生物分子，配基为2-巯基吡啶，这种作用力在高盐环境下得以加强，在低盐环境下减弱，多用于重组表达的抗体纯化。标签蛋白纯化标签蛋白是指将蛋白质的N端或C端与某种可与其他物质（如金属离子、葡聚糖等）具有特异性的吸附作用的蛋白质或多肽标签进行融合表达后得到的融合蛋白，可根据标签的特性进行捕获纯化。His标签由多个组氨酸组成（通常为6个组氨酸），组氨酸残基中咪唑环的给电子体基团可与过渡金属形成配位键，一个Ni2+有六个配位位点，部分与络合剂鳌合，部分与蛋白结合，金属鳌合亲和填料常见的络合剂有：IDA 、NTA以及TED，分别拥有3、4、5个金属配位位点，因此TED抓捏能力最强，能耐受一定浓度的碱与EDTA，而IDA结合蛋白能力相对最强。除镍之外，金属螯合亲和层析介质还可鳌合Cu2+，Zn2+，Co2+等离子纯化含组氨酸、半胱氨酸和色氨酸侧链的蛋白质和多肽。GST标签有利于蛋白质的可溶表达和活性维持，利用填料上还原型谷胱甘肽配基与含有谷胱甘肽S转移酶的融合蛋白特异性结合的特性可对GST标签蛋白进行分离纯化。26KDa的 GST标签后续需内切酶切除 ，切除标签后的样品可再经苯甲脒亲和介质去除内切酶。族特异性亲和层析族特异性亲和层析一般是指针对某一类结构或功能相似的物质有特异性，虽特异性不强，但通过选择合适的结合和洗脱条件也可以得到很高的分辨率的层析方法。肝素亲和的配基为来源于猪小肠的肝素多糖，基于肝素抗凝作用可用于抗凝血酶Ⅲ与生长因子等生物大分子的纯化，又因其本身阴离子硫酸根含量高而具有类似核酸的性质，从而结合与核酸结合的蛋白。蓝胶是以琼脂糖为基架，Cibacron Blue 3GA 为配基的亲和介质，Cibacron Blue 3GA属于蒽醌衍生物，结构中有氨基、磺酸基和苯基，除具有核苷酸特异性吸附作用外，也可以通过电荷以及疏水等作用与蛋白质进行非特异性结合。蓝胶已被广泛应用于各种蛋白质的分离纯化领域，如脱氢酶、激酶、转移酶、血清白蛋白、干扰素及血浆蛋白等。苯甲脒亲和介质的配基为对氨基苯甲脒，苯甲脒类物质是丝氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶、凝血酶、尿激酶、激肽释放酶等）的广谱抑制剂，故常用于丝氨酸蛋白酶的分离纯化及去除，例如GST标签内切酶Thrombin、Factor Xa等丝氨酸蛋白酶的去除。质粒纯化经典的质粒三步法中，由于开环质粒与闭环的超螺旋质粒DNA表面电荷和碱基暴露程度不同，质粒纯化填料利用2-疏基吡啶的嗜硫吸附即亲水-疏水混合模式作用分离纯化闭环的超螺旋质粒DNA。预活化填料预活化填料应用广范，物理化学性能稳定，可灵活选择基架偶联特定配基，偶联配基时，可根据配基特性决定偶联方法。CNBr-填料为溴化氰预活化的琼脂糖介质，不需偶联间隔臂配基直接偶联生物大分子，与蛋白等生物大分子的反应条件温和，配基与基架可形成多位点偶联，介质性质更加稳定。NHS-填料为N-羟基琥珀酰亚胺预活化的琼脂糖凝胶，带有10个碳原子的延伸臂，降低了配基与琼脂糖表面的空间位阻，易与蛋白形成酰胺键，操作简便，化学稳定性强。亲和层析是下游工艺的关键步骤，应在温和的洗脱条件下有着优异的纯化表现，同时经得起严格的清洗和消毒过程。在筛选填料的过程中，为高效获得高产量高质量样品，应从基质与配基方面综合考虑，不同材质、粒径、孔径的基质适用于不同阶段的纯化过程，可从分辨率、流速、载量等角度出发；而正确的配基种类与密度则对目标物具有良好的结合能力，同时具有相对温和的洗脱条件。合适的亲和层析填料，除优异的工艺性能外还需考虑巨大的成本优势，博格隆已推出全品类亲和层析填料产品，为生物药下游分离纯化提供更经济高效的分离纯化解决方案。

二甲双胍作为一种天然化合物的衍生物自1957 年上市后，历经 60 多年的发展，至今仍作为一 线药物在临床被广泛使用，而且近年来发现二甲双胍有越来越多的益处，有“神药”之称。然而业内人士谈到其具体的作用靶点时总是争论不休，以至于学术圈都觉得“神药”之所以神就是因为没有明确靶点，久而久之没有明确靶点成了“广泛共识”。今日，来自厦门大学的林圣彩教授团队经历7年的科研攻关，用“钓鱼”的方法破解了破解二甲双胍直接作用靶点之谜，围绕二甲双胍发表的论文已经有近3万篇，林圣彩团队的这项工作称得上是里程碑式的工作，相关研究以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题发表在Nature杂志上，鉴于该工作的重要意义，来自复旦大学附属中山医院李小英教授和原新加坡分子细胞生物学研究所所长 CHRIS Y H TAN对这项工作进行了精彩点评，以飨读者！如果要我们列举几种自己所熟悉的药物，那么二甲双胍一定能占据一席之地。它不仅仅是治疗二型糖尿病的一线药物：便宜、降糖效果好且副作用小，更因为近年来不断发现的各种神奇功效：降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，甚至于有潜在的抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果等，而被称为“明星”药物。特别地，对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。在国外，有数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已经展开，目的就是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福于我们的子孙后代。然而，尽管二甲双胍有着如此耀眼的作用，它的分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用——我们不知道二甲双胍的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，去借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，我们还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果我们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是（因为吃得少）一起减少，那就是要尤其慎重的。如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。厦门大学林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破。他们团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，而从2014年起，他们就对二甲双胍产生了兴趣。那时人们已经发现，二甲双胍能够通过激活一个名为AMPK的蛋白行使上述的诸多功效，然而对于它如何激活AMPK，靶点又是什么，则完全没有弄明白：和二甲双胍相比，其它合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而二甲双胍（超过临床剂量的除外）对于AMPK在体内的天然激活剂——AMP的水平提升也没有任何作用。种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的。经过探索，他们团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了一个粗略的方向（关于这条中国人自己发现的新通路，详见林圣彩团队参与撰写的重要综述：『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节）。在上述基础上，他们又经过了五年多的探索，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，相关工作以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题于2022年2月24日发表在Nature杂志上。在这一工作中，林圣彩团队首先通过和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理就像我们钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签：当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，我们就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的这个靶点是什么。通过这种方法，他们从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，他们于是从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，他们于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到了113种，真正直接结合了二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低这些蛋白，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，而敲除了PEN2，二甲双胍不但不能激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果就都不存在了。这些结果充分说明，二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK，并起到各种功效，也就是说，PEN2就是二甲双胍的靶点。林圣彩团队的这一发现无疑加深了我们对二甲双胍这一“健康密码”的理解，不但首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。有意思的是，尽管具体的分子靶点有些许不同，但二甲双胍和饥饿（葡萄糖水平下降）走的是同一条路线，即上述的溶酶体途径，可见大自然的大道至简。联想到卡路里限制可以看做是一种大尺度下的饥饿，而它和二甲双胍的功效又大有相似之处，这又让我们不得不喟叹长寿之路的万化归一，而我们祖先所推崇的辟谷养生是多么有前瞻性！当然，这一切的机制的解析的背后，离不开林圣彩团队长期以来的辛勤工作。据林圣彩老师透露，实际上在目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，事实上二甲双胍在水溶液中就像溶于其中的无数盐离子一样，而它所能结合的同样是水溶性的蛋白分子，就如同水中的各种盐离子一样，也是数不胜数。即使对于PEN2这个靶点本身，他们都发现了多个能结合二甲双胍的位点，这可能也是为什么他们课题组最后从2000多个潜在靶点中只找到了一个真正的靶点的原因。对于这种极高的“假阳性”，目前并没有任何手段加以避免，只能说是小分子和蛋白质结合的本质就是如此。因此，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。据悉，本文的第一作者马腾是厦门大学2014级博士，从博士入学时起就参与了这一系列工作，为该靶点的最终鉴定付出了长达七年的辛勤努力。而本文的另外两位共同第一作者田潇和张保锭，也都长期高强度地投入在本课题的研究工作上，和本文其他作者一起，为该靶点的鉴定做出了重大贡献。特别值得一提的是，本文的共同通讯作者之一、林圣彩教授培养的得意弟子张宸崧博士（如今也是厦门大学生命科学学院教授）长期围绕AMPK做出的一系列创新性工作，包括2017年作为第一作者发表在Nature上颠覆性工作（颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制）。我们在此期待着林圣彩团队未来能有更多的成果，也许在那时，我们“游于空虚之境，顺乎自然之理”的长寿之路，就将不再遥远。近年来，林圣彩教授以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，取得了一系列原创性成果，特别是发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism, 2013, 2014 Nature, 2017 Cell Research, 2019)。基于本团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了二甲双胍激活AMPK是通过该通路(Cell Metabolism, 2016)，以及AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research, 2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism, 2019），围绕AMPK分别与Grahame Hardie和Michael Hall发表两篇重要综述（Cell Metabolism，2018，2020）。专家点评李小英 教授 (复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任)揭开二甲双胍的神秘面纱 随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病呈现全球流行趋势。2015 年全球糖尿病患者达到 4.15 亿，预计 2040 年糖尿病患者将会上升至 6.42 亿。在糖尿病治疗药物的广阔天空中，二甲双胍无疑是一颗耀眼的明星。过去65年，二甲双胍一直作为糖尿病患者治疗的主要手段，长期占据糖尿病治疗一线药物的地位。它引导我们不断深入探索，以期真正揭开这一经典降糖药物的作用靶点和分子机制。近日，厦门大学林圣彩院士团队及其合作者发表在Nature杂志上的研究，发现了治疗剂量的二甲双胍的直接作用靶点及其分子机制，取得了历史性突破。为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。二甲双胍于上世纪20年代从植物山羊豆中分离得到，50年代法国医生Jean Sterne开始研究二甲双胍的降糖作用，直到1957成功用于糖尿病患者的治疗。二甲双胍的同类药物苯乙双胍、丁双胍等均因其乳酸酸中毒发生风险和心脏病事件死亡率增高而于70年代退出市场。70年代以来，以UKPDS为代表的大型糖尿病心血管结局研究证明二甲双胍具有显著的降糖效果、良好的安全性、对肥胖的2型糖尿病患者具有心血管保护作用，长期以来一直是2型糖尿病治疗的一线用药，也是应用最为广泛的口服抗糖尿病药物。随着二甲双胍在临床上的广泛使用，人们发现二甲双胍还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等作用。因此，解析二甲双胍的作用机制一直是科学家们的梦想。二甲双胍是一种极亲水的小分子药物，在生理情况下通常以带正电荷的质子化形式存在。其主要通过肠道上皮细胞肠腔侧的血浆单胺转运体（PMAT）吸收，而肝脏对二甲双胍的摄取主要是通过肝细胞基底侧的有机阳离子转运体1（OCT1）。二甲双胍的生物利用度约为50%-60%，1-2g/天（或20 mg/kg）二甲双胍摄入达到血药浓度约为10 µM -40 µM。既往在研究二甲双胍作用机制的不同报道中使用的二甲双胍浓度差异很大，常常远高于二甲双胍治疗剂量的血药浓度，并且二甲双胍的作用还受到给药途径的影响。这些问题都导致二甲双胍的作用机制研究产生不一致的结论。本世纪初，El-Mir和Owen分别发现二甲双胍可以特异性的作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制电子跨膜流动和膜电位形成，从而降低线粒体氧耗，并抑制三磷酸腺苷（ATP）的生成，使AMP/ATP比值升高。值得注意的是，Owen等人在实验中使用了极高浓度（10 mM）的二甲双胍处理，其结果可能无法反应真实的生理效应。Zhou等人提出：二甲双胍通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的机制抑制肝脏糖异生——该作用对于二甲双胍缓解糖尿病人的高血糖表型可能十分重要，这在深入探讨二甲双胍作用机制的漫漫长路上无疑是一个里程碑式的发现。随后，Shaw等人的研究进一步证实LKB1/AMPK信号通路的激活是二甲双胍抑制糖异生的重要分子机制。 此外，AMPK 介导的二甲双胍降低肝糖输出的可能机制还包括：1）二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达；2）二甲双胍通过AMPK信号通路，上调肝脏去乙酰化酶SIRT1基因的表达，SIRT1使CRTC2去乙酰化，促进其泛素化降解，进而下调糖异生基因的表达。除了在糖尿病中发挥作用以外，AMPK还被认为在二甲双胍所介导的延长寿命、延缓衰老等功能上发挥了作用。近年来的研究也进一步发现了许多二甲双胍不依赖于AMPK行使作用的机制，例如Foretz等人发现，在小鼠肝脏特异性敲除AMPK的α催化亚基，并未对小鼠的血糖或二甲双胍的降糖作用产生影响。而肝脏LKB1特异性敲除的小鼠，虽然在基础状态下存在肝糖输出增加和血糖升高的表现，但并不影响其对二甲双胍的反应性。进一步地，Madiraju等人的研究揭示了二甲双胍在线粒体的另一个作用靶点——线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）。二甲双胍通过抑制mGPD的活性，阻断α-磷酸甘油穿梭的过程，使NADH在胞浆内聚积，增加胞浆的还原状态而降低线粒体内的还原状态，最终使以乳酸和甘油为底物的糖异生过程受到抑制。此外，Duca等人最近的研究又为我们认识二甲双胍的作用机制提供了崭新的视角。他们发现，二甲双胍发挥降糖作用的第一靶点可能在肠道。经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。林圣彩团队发现，低剂量的二甲双胍不会引起线粒体呼吸链复合体I的抑制以及AMP/ATP比值的升高，相对地，它可与PEN2分子直接结合。结合二甲双胍的PEN2进一步与溶酶体膜ATP6AP1结合形成复合物。作为v-ATPase的亚单位，ATP6AP1与PEN2复合物则抑制v-ATPase活性，从而激活溶酶体上的AMPK（图1），这种小范围内的AMPK激活，类似于热卡限制情况下的AMPK激活，避免了整个细胞AMPK激活带来的副作用，包括心肌损伤等。林圣彩团队还分别在小鼠肝脏和肠道，以及线虫敲除PEN2，观察到二甲双胍减少肝脏脂质沉积的作用减弱，二双胍的降糖作用受到影响，以及二甲双胍延长寿命的作用消失。该研究表明，深入认识基于细胞内亚细胞器的区域化精准信号通路调控，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要。图1 二甲双胍激活AMPK机制专家点评Chris YHTan (新加坡分子细胞生物学研究所前所长，)健康活到120岁将不是梦想！【译文】人类对长生不老孜孜不倦地追求始于文明之初。著名的秦始皇49岁英年早逝，太医配制的延年益寿仙丹含有水银，对长生不老的向往让秦始皇死于水银中毒。寿命延长的追求持续到了现代。1975年，国会批准NIH建立国立衰老研究院（National Institute of Ageing）。一开始科学家们对于如何开展关于衰老的研究没有一丝头绪。我在发现了干扰素和抗氧化酶SOD-1的作用机制后，从耶鲁来到NIA，这些基因也和神经疾病及长寿相关。衰老过程伴随位于染色体两侧的DNA序列--端粒的改变，端粒酶可以阻止端粒变短。寻找激活端粒酶的分子给予了科学家长生不老成药的希望。但是，端粒酶的激活分子也存在危险，可以使衰老的细胞变成永生的癌细胞。研究停滞不前。科学家发现在果蝇中增加SOD-1的基因剂量可使寿命成倍增加，这一发现掀起了另一波探索的热潮。然而SOD-1使寿命延长的机制迟迟未能阐明，基于SOD-1开发长寿药也毫无进展。现在，机缘和实力的加持，来自于厦门大学的林圣彩团队发现了长寿的秘密。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，近年来又发现了抗衰老和抗癌等神奇功效。林圣彩团队发现了二甲双胍通过低葡萄糖感知通路激活AMPK调节寿命的机制，我将此命名为“林通路”。他们发表在本期Nature的文章研究成果找到了二甲双胍的作用靶点进一步证实这一理论。林通路的发现开启了我们对葡萄糖代谢新的认知认识。在过去的一个世纪，科学研究揭示了葡萄糖代谢产能的中心角色。没有葡萄糖，生命难以延续。从1921年Banting和Best因发现胰岛素而获奖开始，多个诺贝尔生理医学奖授予了葡萄糖代谢的研究。现在多数人会认为葡萄糖研究的热潮已经过去。林团队在模式生物的研究揭示了葡萄糖在寿命延长中重要调控机制，重新发掘葡萄糖代谢的中心地位。他们发现了葡萄糖感受器，在饥饿状态、低葡萄糖水平情况下，果糖（1，6）二磷酸水平降低，其醛缩酶被征召至细胞器溶酶体表面，和v-ATPase形成复合物，激活AMPK，抑制mTORC的活性，抑制细胞生物合成。林通路葡萄糖感受器的发现将AMPK调控的分解代谢和mTOR调控的合成代谢联系起来，组成了细胞阴阳两面。林团队的研究使我们从全新角度思考葡萄糖的功能：葡萄糖不仅仅是能量分子，它也是重要的信使分子。目前，林团队握有崭新的一整个系列先导分子的专利，将可能使我们保持健康活得更长。林团队开启了以前难以想象的药物研发新篇章，首次实现通过无毒药物将癌症变为可控疾病的可能。这些先导分子可预防癌症，可治疗肥胖和脂肪肝。在不远的将来，也可能在我们身上，健康活到120岁将不是梦想！

肿瘤异质性对癌症预后和治疗反应有显著影响。传统的基因组和转录组分析被广泛用于研究不同的癌症类型，在预测预后和对不同治疗的反应以及为癌症治疗提供靶点方面具有潜在作用。不同癌症类型的单细胞分析表明，肿瘤免疫微环境的详细信息在多种癌症类型之间共享。目前，自从发现检查点抑制剂以来，免疫治疗彻底改变了癌症治疗并引起了越来越多的关注。肿瘤免疫微环境由非细胞成分(血管、细胞外基质、信号分子等)和细胞成分(T细胞、髓细胞、成纤维细胞等)组成。尽管传统的基因组和转录组学分析，也强调免疫相关途径和计算方法，并已应用于预测免疫细胞成分，但技术限制阻碍了时间的精确表征。传统的批量基因组和转录组分析获得的信号均来自不同细胞，掩盖了特定细胞类型和状态的识别。原位杂交和免疫组织化学已被用于探索单个细胞的基因组、转录组和蛋白质组学特征，但其产量相对较低。流式细胞术能够分析数千或数百万个单细胞蛋白质组学图谱；然而，这些方法需要事先选择感兴趣的抗体。随着细胞分离和测序技术的突破，单细胞转录组测序已经能够在单次运行中在单细胞水平上对许多细胞进行无偏好的全基因组分析。单细胞转录组测序已被用于分析单个细胞的转录组学，用于解析细胞间的异质性。肿瘤免疫微环境在诊断、治疗和预测不同类型癌症的预后方面显示出了潜力。与传统方法相比，scRNA-seq可用于识别新的细胞类型和相应的细胞状态，加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解。1.介绍了scRNA-seq的原理，并比较了不同的测序方法。2.根据肿瘤免疫微环境中新的细胞类型、持续的过渡状态以及肿瘤免疫微环境成分之间的相互通讯网络找到了癌症的预后预测和治疗的潜在靶点。3.总结出在肿瘤免疫微环境中应用scRNA-seq后发现的由癌症相关成纤维细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞组成的新型细胞簇。4.提出了肿瘤相关巨噬细胞和耗尽的T细胞的发生机制，以及中断这一过程的可能靶点。5.对肿瘤免疫微环境中细胞相互作用的干预治疗进行了总结。几十年来，肿瘤免疫微环境中的细胞成分定量分析已被应用于临床实践，预测患者生存率和治疗反应，并有望在癌症的精确治疗中发挥重要作用。总结目前的研究结果，我们认为单细胞技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以导致发现癌症治疗的新观点，并应用于临床。最后，作者提出了肿瘤免疫微环境研究领域的一些未来方向，并认为通过scRNA-seq对这些方向进行辅助。相关会议预告：8.30召开，点击报名scRNA-seq在刻画肿瘤免疫微环境中的应用scRNA-seq技术进展scRNA-seq程序主要包括单细胞的分离和提取、cDNA合成、核酸扩增、测序和数据分析。与传统的批量测序相比，scRNA-seq单个细胞中的RNA量相对较少。因此，需要更有效的扩增方法。研究人员已经成功建立了稳定的单细胞文库构建过程，以产生足够的cDNA用于测序。单细胞分离和捕获是scRNA-seq在不同方法中的基本程序。目前单细胞分离和捕获的常用方法。这些程序分为四大类：激光捕获微切割、油滴包裹技术、流式细胞荧光分选技术和微流控微孔技术。scRNA-seq技术的未来发展可能会降低成本并增加细胞产量，使scRNA-seq成为研究单个细胞转录组的标准工具。肿瘤免疫微环境的细胞成分肿瘤免疫微环境的细胞成分包括淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)、成纤维细胞和其他免疫细胞。成纤维细胞传统上被归类为基质细胞，因为它们在构建细胞外基质中发挥着重要作用。在这里，作者将肿瘤免疫微环境的癌相关成纤维细胞包括在内，因为它们分泌丰富的促炎和抗炎因子来重塑免疫微环境。细胞毒性CD8+T细胞识别肿瘤细胞上的特异性抗原并随后消除它们，是免疫微环境最常见和最有效的免疫细胞。CD8+T细胞的细胞毒性功能依赖于CD4+T Th1细胞。其他CD4+T细胞，包括Th2细胞和Th17细胞，也促进肿瘤微环境中的免疫反应。调节性T细胞抑制肿瘤免疫微环境并加剧肿瘤进展。自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞也参与其中。它们的受体识别肿瘤细胞，从而激活其他免疫细胞。作为先天免疫的重要组成部分，骨髓细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞，在肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。巨噬细胞通常分为促炎M1和抗炎M2表型。肿瘤相关巨噬细胞主要由M2巨噬细胞组成，通过产生生长因子和细胞因子促进肿瘤生长、肿瘤存活和血管生成。DC对于T细胞的抗原呈递至关重要，连接先天免疫和适应性免疫。癌症相关成纤维细胞在肿瘤免疫微环境中维持增殖和分泌调节因子，可分为炎症性CAF和肌纤维母细胞CAF。炎症性CAF具有较高的细胞因子和趋化因子分泌，而肌纤维母细胞CAF高度表达收缩蛋白，成纤维细胞对免疫微环境起相互抑制作用。研究表明，成纤维细胞募集M2巨噬细胞和调节性T细胞，抑制肿瘤微环境中的免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞也被发现在某些情况下会支持抗肿瘤免疫。除了分泌抗体，B细胞还通过产生与T细胞相互作用的细胞因子参与细胞免疫。研究表明，B细胞抑制细胞毒性T细胞并诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞。B细胞也是最近引入的三级淋巴结构的重要组成部分，富含B细胞的三级淋巴结构与各种肿瘤的生存和免疫治疗反应有关。先前的研究强调了细胞成分在时间中的重要作用。然而，免疫细胞的鉴定常基于有限的细胞标记，并借助免疫组织化学。个体免疫细胞的转录组图谱是探索不同免疫细胞及其相应功能所必需的。为了理解细胞进化过程及其决定因素，有必要应用scRNA-seq观察每个细胞的转录动态。利用scRNA-seq探索免疫微环境的新发现聚类和注释对于解释scRNA-seq数据探索至关重要。根据细胞相似性对数据进行划分，挑战在于在不提供先验知识的情况下估计固有的簇数或密度。可能的解决方案是采用分层聚类方法来揭示细胞的分层结构，这也与细胞本体相一致。给定聚类方法产生的数据划分结果，需要细胞类型注释来提供生物学意义。注释的主要挑战是确定每个聚类中存在多少细胞类型，以及是否存在当前未发现的细胞类型。在实践中，研究人员通常首先识别每个聚类的标记基因，然后根据专业知识和文献对其进行注释。scRNA-seq使研究人员能够以更高的分辨率将免疫细胞分类为具有不同功能的亚群，描述了免疫细胞的常规亚型。利用scRNA-seq发现的淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)和成纤维细胞的组成(图2)。人和小鼠样本的scRNA-seq表明，成纤维细胞可分为抗原呈递CAFs、癌症相关成纤维细胞或肌成纤维细胞。抗原提呈CAFs独特地表达主要组织相容性复合体(MHC)II类基因，包括激活CD4+T细胞的CD74。在结直肠癌中也观察到类似的抗原提呈CAFs亚群。乳腺癌症基因工程小鼠模型中成纤维细胞的scRNA-seq进一步鉴定了血管CAF、基质CAF、发育CAF和循环CAF。血管CAF、基质CAF和发育CAF似乎起源于固有成纤维细胞和恶性细胞发生上皮-间充质转化时的血管周围位置。循环CAF是血管CAF群体中增殖的部分。在其他小鼠模型中也发现了血管CAF和基质CAF，它们在患者乳腺肿瘤样本中是保守的，并且发现它们会增加乳腺癌症细胞的转移。提高CAF的分辨率为开发精确靶向CAF的药物提供了生物标志物。另一项关于乳腺癌症的scRNA-seq研究将调节性T细胞分为五类：共表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4的调节性T细胞、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，以及相互或仅表达相同基因的GITR和其他调节性T细胞，它们具有不同的功能。不同预后的患者具有不同比例的调节性T细胞簇，为个性化治疗提供了靶点。免疫微环境对T细胞和髓细胞进行了更详细的泛癌研究，发现存在颗粒酶K+T细胞、干扰素刺激基因+T细胞、杀伤细胞免疫球蛋白样受体在记忆性T细胞和NK细胞上表达、转录因子7+CD8+T细胞，ficolin 1+常规DC2、分泌性磷酸蛋白1+TAM，以及肿瘤微环境中的叶酸受体β+TAMs。基于scRNA-seq数据，免疫微环境还发现了新的免疫细胞亚群。葡萄膜黑色素瘤的scRNA-seq鉴定了以前未识别的细胞类型，包括主要表达检查点标记LAG3而不是程序性死亡-1或CTLA-4的CD8+T细胞。同时，在肝细胞癌中发现浸润耗尽的CD8+T细胞和具有高表达layilin的记忆T细胞的克隆富集，这些研究为癌症免疫治疗提供了新的靶点。因为CD8+T细胞是参与消除恶性细胞的主要成分。大肠癌CXC基序趋化因子的scRNA-seq鉴定配体BHLHE40+Th1样细胞与干扰素-γ调节转录因子BHLHE40。在不稳定肿瘤中，这些细胞对免疫检查点阻断有良好的反应，可能会提高免疫疗法的疗效。树突状细胞对于呈递抗原以激活肿瘤免疫微环境中的T细胞是必不可少的。胃癌的scRNA-seq揭示了一个新的树突状细胞簇，表达吲哚胺2,3-双加氧酶1和趋化因子C–C基序趋化因子配体(CCL)22、CCL17、CCL19和白细胞介素-32，它们参与T细胞的募集。胰腺导管腺癌的scRNA-seq还鉴定了除了常规细胞标记物之外还高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1的树突状细胞簇。吲哚胺2,3-双加氧酶1对于催化色氨酸消耗和犬尿氨酸产生、抑制T细胞增殖和细胞毒性至关重要，这揭示了树突状细胞和T细胞之间的密切相互作用。此外，通过scRNA-seq鉴定了溶酶体相关膜蛋白3+树突状细胞，并且似乎是经典树突状细胞族的成熟形式。溶酶体相关膜蛋白3+DC可以迁移到淋巴结，并高度表达与T细胞相互作用的配体。这些表达特异性标记物的新型树突状细胞簇的发现为癌症免疫治疗提供了一个新的视角。使用scRNA-seq在肺腺癌中发现了肿瘤相关巨噬细胞的新特征基因，包括髓系细胞触发受体2、CD81、具有胶原结构的巨噬细胞受体和载脂蛋白E。此外，乳腺癌症的scRNA-seq表明，除了M2型基因如CD163、跨膜4域A6A和转化生长因子β1外，血管生成因子纤溶酶原激活剂、尿激酶受体和IL-8也在肿瘤相关巨噬细胞中表达。肿瘤相关巨噬细胞中这些新的基因特征图谱与患者生存相关，并为癌症治疗提供了新的潜在靶点。肿瘤样本scRNA-seq显示，一个肿瘤相关巨噬细胞亚群呈现出SPP1、巨噬细胞清除剂受体MARCO和MHC II类基因的高表达。MARCO和SPP1是巨噬细胞激活中的抗炎和免疫抑制信号，而MHC II类基因与促炎功能有关。其他scRNA-seq研究表明，肿瘤相关巨噬细胞经常同时具有促炎和抗炎特征。这一现象表明，肿瘤微环境中的巨噬细胞活化与传统的M1/M2极化不一致。图2：利用scRNA-seq揭示免疫微环境中的新的免疫亚群单细胞数据揭示免疫细胞进化大多数免疫细胞都处于细胞发育过程中。大量的免疫细胞处于发育轨迹的瞬态状态，而不是分化良好的细胞的离散状态。借助scRNA-seq和深入分析，研究人员可以探索分化细胞的特征、特定细胞类型的转变及其可能的机制。最常用的计算方法是拟时序分析。轨迹描述了细胞的发育过程，其特征是基因表达的级联变化。分支点代表细胞分化的显著差异。各种机器学习计算方法已被用于构建轨迹，包括Monocle3、DTFLOW、DPT、SCORPIUS和TSCAN，这些方法已在单独的综述中进行了评估和比较。由于肿瘤相关巨噬细胞和T细胞代表了免疫微环境中最丰富的免疫细胞类型，这里主要关注这两种细胞类型。scRNA-seq显示，TAMs经常共表达M1基因，包括TNF-α和M2基因，如IL-10，并且肿瘤相关巨噬细胞的分化和状态与其抗肿瘤作用直接相关。拟时序轨迹分析证实，肿瘤相关巨噬细胞在M1和M2表型之间连续转换。转录因子IRF2、IRF7、IRF9、STAT2和IRF8似乎在决定TAMs分化中很重要，并可作为表观遗传学靶点诱导肿瘤相关巨噬细胞的M1极化，从而产生促炎和抗肿瘤的微环境。使用环境刺激和抗原T细胞受体(TCR)刺激测定T细胞表型。不同状态的细胞之间TCR库的重叠，即TCR共享，也可用于研究T细胞的进化。结合scRNA-seq和TCR追踪在结直肠癌中发现20个具有不同功能的T细胞亚群。在黑色素瘤肿瘤的耗竭T细胞中发现了28个基因的耗竭特征，包括TIGIT、TNFRSF9/4-1BB和CD27，并且在大多数肿瘤的高耗竭细胞中也被发现上调。另一项关于T细胞的研究进一步鉴定了CD8+T细胞中的其他耗竭标记物，如LAYN、普列可底物蛋白同源物样结构域家族A成员1和突触体相关蛋白47。拟时序轨迹分析表明，T细胞在时间上处于连续激活和终末分化(衰竭)状态(图3)。已经进行了额外的研究来研究耗尽的T细胞的进化和逆转T细胞耗尽的潜在靶点。scRNA-seq与TCR分析相结合表明，功能失调的衰竭T细胞和细胞毒性T细胞可能在时间上与发育有关。因此，研究集中在CD8+T细胞从效应细胞到衰竭T细胞的过渡过程。scRNA-seq鉴定出两个CD8+T细胞簇为非小细胞肺癌中预先耗尽的T细胞。在肺腺癌中，预先耗尽与耗尽的T细胞比率与更好的预后相关。因此，在耗尽前中断预先耗尽的T细胞可能对癌症免疫治疗至关重要。由于免疫细胞和恶性细胞之间的密切相互作用，恶性细胞的进化在免疫细胞进化中也起着至关重要的作用。拟时序轨迹分析表明，转移性肺腺癌的轨迹分支不同于向纤毛细胞和肺泡型细胞的正常分化。受恶性细胞进化的影响，正常的骨髓细胞群体被单核细胞衍生的巨噬细胞和新型树突状细胞取代。T细胞也被发现会衰竭，从而构建免疫抑制的肿瘤微环境。同样，另一项研究表明甲状腺癌症细胞来源于乳头状甲状腺癌症细胞亚簇，其中构建了不同的肿瘤免疫微环境，导致预后显著恶化。图3：肿瘤相关T细胞和巨噬细胞的进化过程免疫微环境中不同细胞间的通讯网络免疫微环境上的细胞通讯与肿瘤进展有关。配体-受体相互作用是一种重要的细胞通讯类型，对于构建免疫微环境和识别潜在的治疗靶点至关重要。scRNA-seq是在细胞基础上进行的，这使得研究未发现的细胞相互作用变得可行。已经开发了许多基于scRNA-seq数据研究配体-受体相互作用的分析工具，包括iTALK、CellTalker和CellPhoneDB。这些工具利用了已知配体-受体对相互作用的数据库。其中，CellTalker利用差异表达的基因，而CellPhoneDB包括配体和受体的亚基结构。其他工具，如NicheNet，也考虑了受体细胞下游通路的变化。在肿瘤进展过程中，恶性细胞导致免疫细胞的募集和功能障碍，从而相互影响肿瘤的发生和恶性细胞的进化，形成恶性循环(图4)。发现TAMs通过表皮生长因子受体-双调节蛋白配体受体对与恶性细胞相互作用。在基底样乳腺癌细胞系中AREG的调节导致抗炎TAMs的招募。同时，基于scRNA-seq，发现了一种EGFR相关的反馈回路可促进胰腺腺鳞癌的进展。来源于TAMs的抑瘤素M也与其在恶性细胞上的受体相互作用，以激活信号转导子和转录激活子3。研究人员通过整合素受体与胶原蛋白、纤维连接蛋白、血小板反应蛋白1配体和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4-R-反应蛋白3的相互作用，发现CAF与胃癌细胞之间的通信，这些配体调节干细胞。此外，胰腺导管腺癌的scRNA-seq揭示了TIGIT与T细胞和NK细胞中的甲型肝炎病毒细胞受体2之间的相互作用，以及它们在恶性细胞中的相应配体PVR和LGALS9，导致免疫细胞功能障碍和胰腺癌症进展。因此，基于单细胞数据探索免疫细胞和恶性细胞之间的细胞相互作用提供了可能治疗靶点，以打破肿瘤进展的恶性循环。除了恶性细胞外，scRNA-seq和随后的分析还预测了免疫细胞之间在时间上的相互作用，这表现出相反的功能(图3)。例如，研究发现TAM降低了CXCL12-C-X-C基序趋化因子受体3和CXCL12-CXCR4的相互作用，增强了鼻咽癌细胞毒性T细胞和Tregs之间的CD86-CTLA-4相互作用，导致肿瘤免疫微环境加重癌症进展。此外，CAFs通过分泌CXCL12募集Tregs，并通过periostin与M2巨噬细胞相关。图4：免疫微环境中的细胞通讯网络基于scRNA-seq的肿瘤免疫微环境的临床应用和潜在靶点几十年来，临床实践中一直采用时间的量化来预测患者的生存率和对治疗的反应。利用免疫组化分析的免疫评分，量化肿瘤中的原位免疫细胞浸润。与传统的免疫评分相比，scRNA-seq在免疫微环境上提供了前所未有的渗透免疫细胞分辨率。已经鉴定出与预后相关的新的免疫细胞簇。例如，在早期复发的肝细胞癌中发现了一种独特的低细胞毒性先天性样CD8+T细胞表型。这些T细胞过表达KLRB1，同时下调共刺激和耗竭相关分子，包括肿瘤坏死因子受体超家族、成员9、CD28、诱导型T细胞共刺激因子、TIGIT、CTLA-4和HAVCR2。这种T细胞簇的浸润与癌症的不良预后相关。此外，基于scRNA-seq的细胞相互作用也被计算在预测模型中。基于细胞间通讯相关基因构建了机器学习模型，以预测肺腺癌的复发。将八个细胞间通讯相关基因和患者的临床信息相结合，获得了0.841的受试者-操作者特征曲线下面积。除了预后预测外，肿瘤免疫微环境中独特的细胞相互作用也与免疫疗法的反应有关。scRNA-seq分析发现，抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间存在不同的细胞-细胞通信网络，有可能预测患者对抗PD-1疗法的反应。因此，在scRNA-seq的帮助下，可以更准确地预测患者的预后和对免疫疗法的反应。利用scRNA-seq在精准医学中具有启发性，例如帮助靶向治疗克服耐药性。例如，医生在使用替比法尼治疗的非CR肌肉浸润性膀胱癌症患者治疗前后应用患者衍生异种移植物的scRNA-seq。在治疗后的PDX中发现PD-L1的上调，并降低了免疫细胞的抗肿瘤作用。因此，选择了用PD-L1抑制剂进行额外治疗。随后，患者获得了良好的反应。此外，在单药耐药性肿瘤中，通过scRNA-seq鉴定了新的免疫亚型。用抗集落刺激因子1受体阻断TAMs不能减少胆管癌的肿瘤进展。scRNAs-eq鉴定了表达APOE的粒细胞髓系衍生抑制细胞的补偿富集，其介导T细胞抑制。TAMs和粒细胞性骨髓源性抑制细胞的双重抑制与抗CSF1R和抗淋巴细胞抗原6复合物、基因座G治疗联合增强了小鼠的免疫检查点阻断效果小鼠模型，这在临床实践中很有前景。除了治疗耐药肿瘤外，scRNA-seq在免疫微环境上的应用也突出了需要进一步研究的潜在新靶点。T细胞是免疫微环境中去除恶性细胞最重要的免疫细胞。然而，在不同的肿瘤中，耗尽的CD8+T细胞会导致不利的预后。除了众所周知的免疫抑制检查点外，scRNA-seq还鉴定了高表达内皮前体蛋白、酪氨酸酶相关蛋白1和内皮素受体B型的耗尽CD8+T细胞，这些细胞可以作为新的潜在靶点。髓细胞是免疫微环境招募免疫细胞所必需的。通过scRNA-seq鉴定TREM2/APOE/补体组分1，q亚组分阳性巨噬细胞浸润为透明细胞肾癌复发的预后生物标志物。另一项研究证实，小鼠中靶向TREM2的抗体与缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬细胞以及表达免疫刺激分子的髓系簇的扩增有关，这促进了T细胞反应并导致更好的预后。细胞相互作用也可以用作治疗靶点。肝内胆管癌的scRNA-seq揭示了血管CAFs与肝内胆管细胞之间的串扰。血管CAFs分泌的IL-6诱导Cajal间质细胞细胞的表观遗传学改变，从而增强恶性肿瘤。因此，IL-6信号在Cajal间质细胞的中断变得非常有趣。表1总结了scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点。表1：scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点总结scRNA-seq可以绘制全面的肿瘤免疫微环境细胞图谱，为各种肿瘤的临床应用提供了新的视角。此外，免疫微环境的细胞成分和通讯为癌症治疗提供了潜在靶点，并有助于精确医学的发展。技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以发现癌症治疗的新观点，助力临床研究。作为突破性的新技术，单细胞分析技术有望逐渐取代传统的整体样本二代测序。单细胞分析技术在临床和药物开发方面的应用前景更为广阔，可以代替或补充分子、细胞和组织病理检测的现有技术，也可以用于新兴的细胞治疗。

我国正面临严重的人口老龄化问题，跌倒已成为65岁以上老年人因伤害死亡的主要原因。夜间频繁排尿（夜尿症）显著增加了老年人跌倒的风险，通常需要依赖合成抗利尿药物（如去氨加压素）进行治疗，但这些药物可能引发抗利尿激素紊乱综合征（SIADH），导致体液潴留和钠离子、尿酸平衡紊乱，甚至引发严重不良反应。传统抽血检测方法在获取钠离子和尿酸时存在不便及感染风险，而基于微针提取组织液的生物传感技术为微创、无痛的体内钠离子检测提供了新思路。然而，目前组织液提取量较低、耗时长且成分复杂，给钠离子和尿酸的即时检测带来了挑战。因此，研发如何实现快速、高效的组织液提取及便捷的钠离子和尿酸检测技术，具有重要的临床价值，尤其在使用去氨加压素时可有效预警药物的不良反应。图1. 可穿戴微针贴片-用于抗利尿激素紊乱综合征智能早期预警示意图为了应对这一挑战，深圳大学苏磊教授课题组研发了一种卷积神经网络（CNN）增强的智能可穿戴微针阵列比色传感器（WMNC），能够独立检测体内组织液中的钠离子和尿酸水平变化。该传感器利用负压辅助微针阵列集成纸基比色检测系统，以实现高效、无创的组织液（ISF）采集与分析。相关成果以“A smart lab on a wearable microneedle patch with convolutional neural network-enhanced colorimetry for early warning of syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion”为题发表在《Aggregate》期刊上。这项研究的主要贡献者包括谢媛婷、李凯迪、刘静、周映、张创杰、于艳。通讯作者为北京医院的王建龙教授、深圳大学医学部生物医学工程学院的苏磊教授和深圳大学的张学记讲席教授。深圳大学为该论文的第一通讯单位。团队使用摩方精密面投影微立体光刻（PμSL）3D打印技术（nanoArch® S140，精度：10μm）对双通道空心微针阵列进行打印，实现了高精度的微针尖端和空心通道打印效果，确保其检测性能、机械强度和重复使用性（如图2所示）。图2. 可穿戴微针阵列比色(WMNC)传感器的设计、组装和表征通过特定的酶催化系统，比色纸作为传感单元与钠离子和尿酸等目标分析物反应，产生明显的颜色变化（如图3所示）。研究结果表明，在特定浓度范围内，颜色变化与分析物浓度呈线性关系，同时通过智能手机拍摄的图像分析获得了相应的红、绿、蓝（RGB）值。图3. WMNC 传感器的比色检测效果研究人员探讨了不同照明条件对WMNC传感器比色分析结果的影响，并展示了自主设计的卷积神经网络（CNN）模型对非标准环境光源下显色结果的分类能力。结果表明，不同色温和照度会显著影响检测结果的RGB值，干扰检测准确性。为此，团队利用CNN模型学习多种光照条件下的比色图像，有效减少误差，实现了对钠离子和尿酸浓度的快速、准确分类，提高了比色检测在POCT应用中的可靠性和实用性（见图4、图5）。图4. 评估光照条件对比色分析的影响图5. 自研CNN模型的钠离子、尿酸分类识别性能总结：本研究介绍了一种集成了CNN增强型比色法的智能可穿戴微针贴片传感器，用于抗利尿激素分泌综合征的早期预警。该传感器通过负压辅助的空心微针阵列和内置比色传感单元，在多种光照条件下能高效、快速、准确地检测间质液中钠离子和尿酸的变化，为个人化医疗和远程患者监护提供了新的可能性。

p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai font-size: 18px " 新浪体育微博8月5日报道称，斯洛文尼亚媒体近日爆料，在一次常规性尿检中，美国前俄亥俄州篮球运动员DJ-库珀（DJ& nbsp Cooper）尿检结果显示不含有任何违禁物，但是被查出“怀孕”指标，原来他是用女友的尿样顶包。他因欺诈行为被国际篮联（FIBA）勒令禁赛两年。FIBA已经对库珀下发了禁赛惩处，到2020年6月之后才会解禁。当地媒体讽刺报道：“显然他脑子不好使！” /span /p p /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai " img title=" image001.png" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" image001.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/e14998e0-ff1f-47e5-bf33-ced4b15ccd95.jpg" / /span /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai " 美国篮球运动员DJ-库珀 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" font-size: 18px " strong span style=" color: rgb(192, 0, 0) " 网友评论： /span /strong /span /p p /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " span id=" _baidu_bookmark_start_213" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span id=" _baidu_bookmark_start_219" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p style=" text-align: center " img title=" image002.png" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" image002.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/981f335f-67c7-4848-aeef-f9e68f57065f.jpg" / /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 新闻刚出，网友就纷纷对此吐槽，也着实逗乐了不少人，表示连女友怀孕都不清楚，这信息量也太大了！但也有不少网友会疑惑，兴奋剂尿检为什么会显示怀孕？尿液中能检测到哪些信息？近期游泳健将孙杨、澳大利亚游泳选手莎娜· 杰克(Shayna Jack)的尿检兴奋剂检查新闻也一度沸沸扬扬。小编带大家了解一下备受关注的兴奋剂检测常用手段。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" font-size: 18px " strong span style=" color: rgb(192, 0, 0) " 11大类兴奋剂 /span /strong /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 根据世界反兴奋剂机构《 strong 2019年禁用清单国际标准 /strong 》，兴奋剂可分为以下11个大类：未获批准的物质；蛋白同化制剂、肽类激素、生长因子、相关物质和模拟物；b2-激动剂；激素及代谢调节剂；利尿剂和掩蔽剂；刺激剂；麻醉剂；大麻(酚)类；糖皮质激素类；β-阻断剂。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" color: rgb(192, 0, 0) font-size: 18px " strong 检测手段和仪器 /strong /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 目前，兴奋剂检测的常用方法主要有气相色谱法、HPLC法、GC-MS联用、LC-MS联用法、免疫分析法、流动注射电化学发光、高效毛细电泳、毛细电泳-离子阱质谱等方法。其中， strong LC-MS技术在兴奋剂检测中应用更为广泛，不仅可对小分子进行检测，还可对肽类激素和蛋白质等大分子检测 /strong 。 /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " span id=" _baidu_bookmark_start_250" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p style=" text-align: center " img title=" image003.jpg" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" image003.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/99713b74-d2a4-4842-9c38-c2d3d678da75.jpg" / /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100243/C327326.htm" target=" _blank" SCIEX Triple Quad& #8482 5500+系统– QTRAP& reg Ready /a /p p /p p style=" text-align: center " img title=" image004.jpg" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" image004.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/fbceacab-e2ae-48d3-ac8e-f1f3a8e21714.jpg" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/sh100287/C210916.htm" target=" _blank" Waters Xevo G2-XS QTof 高分辨质谱 /a /p p /p p style=" text-align: center " img title=" image005.jpg" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" image005.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/0a82f452-7222-4b93-8a9a-8c683a81fd79.jpg" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100244/C180810.htm" target=" _blank" textvalue=" 赛默飞Orbitrap Fusion三合一质谱仪" 赛默飞Orbitrap Fusion三合一质谱仪 /a /p p /p p style=" text-align: center " img title=" image006.jpg" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" image006.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/97df8661-0f85-4834-a648-849e281ce75c.jpg" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/sh100320/C271923.htm" target=" _blank" Agilent Ultivo 三重四极杆液质联用系统 /a /p p /p p style=" text-align: center " img title=" image007.jpg" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" image007.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/0b2c00dc-b38b-4d91-822e-42dfd1ad5363.jpg" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100277/C188585.htm" target=" _blank" 岛津三重四极杆液质谱联用仪LCMS-8050 /a /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 液质联用(LC-MS)专场： a href=" http://www.instrument.com.cn/zc/51.html" http://www.instrument.com.cn/zc/51.html /a /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span id=" _baidu_bookmark_start_27" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span id=" _baidu_bookmark_start_33" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em " span style=" font-size: 18px " strong span style=" background: rgb(255, 192, 0) color: rgb(38, 38, 38) font-family: 宋体 " 扫码关注【3i生仪社】，解锁生命科学行业新鲜资讯！ /span /strong /span /p p style=" margin: 0px 0px 16px text-align: center line-height: 1.5em " span style=" color: rgb(68, 68, 68) " span style=" font-family: 宋体 " /span /span /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em " img title=" 小icon.jpg" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 小icon.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/f42daa81-5e1b-49be-b1a0-afb0ba2d70f7.jpg" / /p

百利达公司日前宣布，其通过中国国家食品药品监督管理局核准的便携式数字尿糖计在中国正式上市。这个直接测量尿液中糖分含量的小仪器，6秒钟就能知道测量结果,可以帮助糖尿病患者实现方便、快捷的无痛血糖监测。 　　据最新的流行病学调查结果推算，中国现有糖尿病患者9240万人，有1.482亿人处于糖尿病前期，已成为全球糖尿病患者最多的国家，其中增长最快的是2型糖尿病。自我血糖监测(包括空腹和餐后血糖监测)是糖尿病治疗过程中的重要一环，有利于观察疗效和调整治疗方案。但是，由于传统测血糖时多次手指穿刺带来的疼痛和创伤，不少“糖友”的生活品质下降，有的因此放弃测量，导致目前在中国，有超过70%的2型糖尿病患者血糖控制不理想。 　　北京大学医学部公共卫生学院营养专家李榴柏教授表示，尿糖作为衡量血糖的间接手段，可以反映从上次排尿到这次排尿这一段时间的平均血糖水平。而且尿糖计对饭后高血糖监测更敏感，一旦餐后血糖超过肾阀值，这一瞬间的高血糖状态就能反映在尿糖中，可以给医生提供参考，有利于减少餐后高血糖引发的多种并发症，还可以据此调节运动和饮食，最终能帮助患者和高风险人群高效、可持续性地监测和控制血糖。 　　据研发专家介绍，虽然尿糖监测目前还无法取代血糖监测，但数字尿糖计无痛、无创、方便携带的优点，能减少“扎手指”(测血糖)次数，比如原来是周一到周五每天都要“扎手指”测血糖的“糖友”，使用尿糖计后，只需要周一、周三和周五进行手指穿刺，周二和周四可通过测尿糖进行监测。这将惠及包括孩子、老人以及疼痛不耐受者在内的广大“糖友”。(余锦境)

俄罗斯研究员可克里维斯基博士发明了一种超声波仪器，可以随时检测儿童膀胱里的尿量，方便父母们有充裕的时间为孩子找厕所。 这个仪器可以佩戴在孩子的腰间部位，设定测量尿量的频率后，父母亲就能安心带孩子出门了。仪器会定时测量尿量，并把信息即时发送至家长安装在手机里的应用程序。 可克里维斯基说，每个孩子的生理情况不同，有些孩子膀胱的尿量不多就感到尿急，有些则相反。因此，仪器在佩戴前，需要几天的时间设定基准。预计该产品会在不久的将来投入市场。

背景全球能源、环境以及气候变化等问题日益突出。众所周知，与汽油发动机相比，柴油发动机热效率高出30%，排放产生的温室效应比汽油低45%。柴油车比一般的小轿车造成的污染还大，柴油车排放的氮氧化物（NOx）和颗粒物（PM）由于对人类健康和大气环境造成的危害在一些国家和地区已引起高度的关注。就我国而言，2021年7月，我国全面实施重型柴油车国六排放标准，新实施的国六标准对于排放的要求更加严格，基本实现与欧美发达国家接轨。这意味着车辆尾气的排放控制必须采用更为先进的技术。选择性催化还原技术（SCR）是针对柴油车尾气排放中NOx的一项处理工艺，也是目前重型柴油机降低排放的最主要手段之一。这项技术必须依靠尿素溶液对尾气中的氮氧化物进行处理，利用尿素溶液在发动机高温尾气气化后产生的氨，作为柴油机动车辆尾气选择性催化还原的还原剂，从而使尾气中的氮氧化物转化为无害的水蒸汽和氮气，减少排放。因此，车用尿素可以说是重型卡车、客车等柴油车达到国六排放标准的必备产品。对于车用尿素有以下几项检测指标：车用尿素溶液是透明、清澈的的液体，呈淡蓝色，浓度在31.8%-33.2%之间，用于还原氮氧化合物。目前使用的车用尿素溶液一般由32.5%高纯尿素和67.5%的去离子水组成。车用尿素又名柴油机尾气处理液，国内俗称为：汽车尿素，车用尿素，汽车环保尿素，车用脱硝剂，而叫的最普遍的就是车用尿素。 车用尿素作为重型柴油车实现国六排放至关重要的一环，其作用是为了减少氮氧化合物排放，是降低柴油车污染物排放量的关键。以下小编列举几项车用尿素的检测指标：01尿素含量尿素含量直接影响NOx的催化效率和尿素溶液的凝固点。尿素溶液的浓度过高或过低不仅不能提高NOx的转化效率,反而会造成氨气的漏失(由于过高的NHs/NOx 比造成的氨气漏失)，形成二次污染物(氨气)。02密度车用尿素溶液的密度与浓度密切相关,有资料表明,在一定温度下尿素溶液的密度与浓度具有一一对应的关系,且密度随浓度增大而增大。检测密度有助于辅助验证车用尿素溶液的浓度和质量。03折光率车用尿素溶液的浓度与折光率也密切相关,跟密度类似,在一定温度下尿素溶液的折光率与浓度也有着——对应的关系,且折光率随浓度增大而增大。测量折光率有助于进一步辅助验证车用尿素溶液的浓度和质量。04碱度尿素在酸、碱、酶作用下(酸、碱需加热)能水解产生氨,碱度太高说明部分尿素不纯或已经分解,该项指标控制的是尿素中氨的含量。05缩二脲尿素的生产过程中会产生副产物缩二脲。此外,若存储不当,尿素溶液易缩合为缩二脲。缩二脲作为尿素溶液中的杂质,需要进行严格控制。06不溶物不溶物是尿素溶液中的不溶于水的杂质,不溶物的存在对车用尿素溶液的输送管路和喷嘴具有危害,可造成堵塞。07甲酸、金属离子、磷酸盐等甲酸、金属离子作为车用尿素溶液的杂质,也要加以严格控制。磷及磷酸盐由于能使车用尿素溶液SCR系统的催化剂中毒失活,也是标准中的需要严格控制的项目之一。安东帕车用尿素解决方案：折光法相比传统测定尿素的方法，折光法具有分析速度快、测定效率高、检测尿素浓度范围广、不需任何化学试剂和无污染等优点。安东帕 Abbemat全自动折光仪内置的专用曲线可以快速方便地测试车用尿素的浓度、DEF、AUS32 以及 ADBLUE 浓度。整个测试过程中无需消耗化学试剂，只需少量样品，数秒钟即可读取浓度值。可协助尿素生产企业、车用尿素液运输渠道、加油站、柴油发送机生产部门更高效地管理和控制车用尿素的浓度。安东帕Abbemat系列的全自动折光仪（Abbemat 3X00、300、500、350、550）全部采用 LED 光源、内置 Pel tier 半导体恒温控制器、蓝宝石棱镜，高清彩色超大触摸屏，仪器内置多达百种测量方法。其独特的全光反射测量原理可帮助操作人员不受样品颜色和浊度的干扰，准确而又稳定地测定深色样品的折光率。如果使用劣质尿素溶液，废气中氮氧化物无法完全转换为氮气和水，会出现排放超标的现象，而长期使用劣质尿素将对车辆的后处理系统造成致命性的损伤，需要花费大量的人力财力来弥补。因此车用尿素的质量把控至关重要。以上，你了解了吗？安东帕中国总部

本届JPM大会将在旧金山举行，持续至1月12日。根据JPM大会官网已公布的日程和公司新闻稿，有许多家中国新药研发公司将会出席本届会议。百济神州百济神州（BeiGene）创立于2010年，专注于开发和商业化创新、可负担的抗肿瘤药物，欧雷强（John V. Oyler）先生和王晓东博士为联合创始人。根据该公司官网，其在研药物和商业化产品组合有望覆盖全球80%的癌症类型，目前有90项正在进行的或计划中的临床试验，其中包括在45多个地区正在进行的30多项关键性或潜在注册试验。目前，百济神州已有3款自主研发的核心产品获批实现商业化，分别是新一代BTK选择性抑制剂泽布替尼、抗PD-1单抗替雷利珠单抗、PARP抑制剂帕米帕利。通过外部合作，该公司引进的IL-6拮抗剂司妥昔单抗、双特异性T细胞接合器（BiTE）贝林妥欧单抗等8款产品已在中国上市。再鼎医药演讲嘉宾：再鼎医药创始人、董事长兼CEO杜莹博士再鼎医药（Zai Lab）成立于2014年，公司创始人、董事长兼首席执行官（CEO）为杜莹博士。该公司专注于为中国及全球患者提供治疗肿瘤、自身免疫疾病、感染性疾病和中枢神经系统疾病的创新药物，并已建立了丰富的产品管线。目前，再鼎医药在研管线已有4款产品获批上市，分别为PARP抑制剂尼拉帕利、肿瘤电场治疗设备爱普盾和Optune Lua、KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂瑞派替尼、新型抗生素甲苯磺酸奥马环素。此外，该公司多款产品处于后期开发阶段，其中FcRn拮抗剂艾加莫德α注射液、抗感染新药舒巴坦-durlobactam等均已在中国申报上市。传奇生物传奇生物（Legend Biotech）成立于2014年，首席执行官为黄颖博士，首席科学官为方国伟博士。该公司致力于开发针对血液瘤和实体瘤等难治性疾病的潜在细胞疗法。其中，传奇生物与强生（Johnson & Johnson）旗下杨森公司（Janssen）合作开发的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛已在美国、日本、欧盟等地获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤。2022年12月，该药在中国的新药上市申请也获得受理。此外，传奇生物在研管线还有多款自体细胞疗法进入临床开发阶段，靶点涉及Claudin 18.2、CD19/CD22/CD22、GPC3、DLL3等。英矽智能演讲嘉宾：英矽智能创始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士英矽智能（Insilico Medicine）成立于2014年，创始人兼CEO为Alex Zhavoronkov博士。这是一家由端到端人工智能（AI）驱动的临床阶段药物研发公司，聚焦癌症、纤维化疾病、免疫疾病、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等领域。目前，英矽智能已与赛诺菲（Sanofi）等9家全球性药企达成Pharma.AI相关合作。该公司拥有30余条自研管线，包括3CL蛋白酶抑制剂，分别靶向MAT2A和USP1的“合成致死”抗肿瘤疗法等。其中，进度最快的抗纤维化项目已在新西兰和中国同步进入1期临床试验阶段。在本届JPM大会上，Alex Zhavoronkov博士将分享第6代智能机器人实验室及公司IPF项目进展。亚盛医药演讲嘉宾：亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士亚盛医药（Ascentage Pharma）成立于2009年，公司联合创始人、董事长兼CEO为杨大俊博士。该公司致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物，在研管线已有9个1类小分子新药进入临床开发阶段，包括Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂、MDM2-p53抑制剂等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂，以及针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等。2021年11月，亚盛医药开发的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼在中国获批上市，用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病。此外，亚盛医药还正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展50多项1/2期临床试验。诺诚健华演讲人：诺诚健华商务拓展（BD）副总裁Manish Tandon博士诺诚健华（InnoCare）成立于2015年，专注于恶性肿瘤及自身免疫性疾病治疗领域的1类新药研制。根据诺诚健华2022年第三季度财报资料，该公司已经建立了丰富的产品管线，其中新型BTK抑制剂奥布替尼已经在中国获批两项适应症，抗CD19单抗tafasitamab已经在海南博鳌获批使用。此外，诺诚健华还有超过10款产品处于临床阶段，包括BTK抑制剂、抗CD19单抗、靶向蛋白降解剂、BCL2抑制剂、CD20 x CD3双特异性抗体、SHP2变构抑制剂等。三生制药演讲时间：美国太平洋时间1月11日，上午9：00三生制药（3SBio）致力于以高品质的药品提高患者生存质量。根据三生制药公开资料，该公司已经拥有30余种上市产品，覆盖肾科、肿瘤科、自身免疫性疾病、眼科及皮肤科等多种治疗领域。2022年，三生制药也取得一系列新的进展，包括重组人血小板生成素注射液（特比澳）在中国递交针对儿童原发免疫性血小板减少症（ITP）适应症的上市申请；抗PD-1单抗609A用于开发肿瘤免疫联合疗法syncrovax的全球权益授权给Syncromune公司等等。德琪医药演讲人：德琪医药创始人、董事长兼CEO梅建明博士德琪医药（Antengene）是一家已进入商业化阶段的生物制药公司，专注于血液及实体肿瘤领域创新疗法的研发及商业化。据德琪医药公开资料介绍，自2017年以来，该公司已建立了一条由13款临床及临床前产品构成的管线，其中10款产品具有全球权益，3款产品具有包括大中华区在内的亚太权益。德琪医药已在美国及多个亚太市场获得27个临床批件（IND），并递交了9个新药上市申请（NDA）。此外，口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂塞利尼索片已在全球10多个国家和地区获批上市，包括美国、欧盟、中国等。信达生物演讲时间：美国太平洋时间1月11日，上午10：00 演讲人：信达生物创始人、董事长兼CEO俞德超博士信达生物（Innovent Biologics）成立于2011年，致力于肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药研发。据信达生物近期新闻稿，该公司已经建立了一条包括36个新药品种的产品管线，目前已有8个产品获批上市，包括抗PD-1单抗信迪利单抗注射液、选择性FGFR受体酪氨酸激酶抑制剂佩米替尼片等等。此外，该公司还有2个产品在中国国家药监局（NMPA）审评中，6个品种进入3期或关键性临床研究，还有20个产品已进入临床研究阶段。康希诺生物演讲人：康希诺生物董事长兼CEO宇学峰博士康希诺生物（CanSino Biologics）成立于2019年，致力于为全球提供创新、优质、可及的疫苗。据康希诺生物新闻稿介绍，该公司现有五个创新疫苗平台技术，包括病毒载体疫苗技术、合成疫苗技术、蛋白结构设计和VLP组装技术、mRNA疫苗技术、制剂及给药技术。康希诺生物目前已建立覆盖十余种传染病的数十款疫苗研发管线，已上市产品包括埃博拉病毒病疫苗、获得世卫组织紧急使用认证的腺病毒载体新冠疫苗、吸入用新冠疫苗、四价流脑结合疫苗以及采用CRM197载体的二价流脑结合疫苗。恒瑞医药恒瑞医药（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals ）的研究领域覆盖肿瘤、自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代谢性疾病、感染疾病、呼吸系统疾病、血液疾病、神经系统疾病等等。根据恒瑞医药官网，该公司已有12款创新药获批上市，还有60多个创新药正在临床开发中。恒瑞医药已获批上市的创新药包括：COX-2抑制剂艾瑞昔布、VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸阿帕替尼、第二代长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）硫培非格司亭、抗HER2靶向药马来酸吡咯替尼、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、短效GABAa受体激动剂甲苯磺酸瑞马唑仑、PARP抑制剂氟唑帕利、非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕乙醇胺、CDK4/6抑制剂达尔西利、SGLT2抑制剂恒格列净、第二代AR抑制剂瑞维鲁胺，以及其与璎黎药业合作开发的PI3Kδ抑制剂林普利塞。荣昌生物荣昌生物（RemeGen）成立于2008年，致力于发现、开发与商业化创新生物药，为自身免疫疾病、肿瘤、眼科等疾病领域患者提供安全、有效的临床治疗方案。根据荣昌生物官网信息，该公司已开发了20余款候选生物药产品。其中，有两款创新药获批上市，分别为：BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药泰它西普，已于2021年3月获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于治疗系统性红斑狼疮；一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗，已在中国获批两项适应症，分别用于治疗胃癌、尿路上皮癌患者。信念医药信念医药（Belief BioMed）成立于2018年，致力于通过安全、高效的腺相关病毒（AAV）载体技术，为基因缺陷遗传病、神经退行性疾病、年龄相关退行性疾病以及一些重大恶性疾病提供更加有效的创新性基因疗法。该公司开发的AAV基因治疗药物BBM-H901注射液已在中国获批临床，并被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，拟用于预防血友病B的成年男性患者出血。此外，该药已被美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗血友病B。2022年12月，该公司开发的另一款AAV基因治疗药物BBM-H803注射液也被FDA授予孤儿药资格，用于治疗血友病A。君实生物君实生物（Junshi Biosciences ）成立于2012年12月，致力于创新疗法的发现、开发和商业化。根据君实生物官网资料，该公司已建立由50+在研产品组成的产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病五大治疗领域。目前，君实生物开发的抗PD-1单抗特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症，涉及黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、非小细胞肺癌。此外，该药也已向美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）、英国药品和保健品管理局（MHRA）提交了上市申请。此外，君实生物与迈威生物合作开发的阿达木单抗生物类似药也于2022年在中国获批 ，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病等适应症。科越医药演讲嘉宾：科越医药CEO Frederick Beddingfield博士科越医药（Kira Pharma）成立于2017年，致力于研发补体靶向疗法治疗免疫介导疾病。凭借其LOGIC药物发现平台，科越医药致力于开发“first-in-class”及潜在“best-in-class”补体疗法，改变患者的生活。根据科越医药新闻稿，该公司的CEO Frederick Beddingfield博士将在2023年1月12日（星期四）上午9点发表演讲。根据科越医药官网，该公司已建立了包含多款候选药物的产品管线。其中，该公司开发的双靶点补体生物制剂KP104已在中国和澳大利亚获批开展针对肾脏疾病包括IgA肾病和C3肾小球病的2期临床，并已在中国获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的2期临床。此外，该药还获得FDA批准开展治疗系统性红斑狼疮相关血栓性微血管病的2期临床试验，并已获FDA授予针对PNH适应症的孤儿药资格。博奥信博奥信（BIOSION）成立于2017年，致力于利用专有的抗体技术平台开发治疗免疫及肿瘤等疾病的创新疗法，公司创始人、董事长兼CEO为陈明久博士。目前，该公司通过内部专有的技术平台建立了一系列创新药物管线。其中，抗TSLP单抗BSI-045B已在中国进入2期临床，并即将在2023年初在美国开展包括特应性皮炎在内多项适应症的全球2期临床试验。另外，该公司还有多个在研产品计划将于未来一年内在中美进入临床阶段。天辰生物天辰生物（LongBio）专注于过敏和罕见病等自身免疫疾病大分子创新药物研发，公司联合创始人为刘恒博士和孙乃超博士。目前，该公司已构建了多个具有潜在差异化优势的新一代大分子抗体。其中，核心项目新一代抗IgE抗体LP-003预计将于2023年1季度末启动2期临床，另一个核心项目是补体双功能抑制剂LP-005，计划于2023年1季度提交IND申请。璧辰医药璧辰医药 （ABM Therapeutics）成立于2015年，聚焦于可突破血脑屏障的小分子药物研发，公司创始人兼首席执行官为陈晨博士，联合创始人、首席运营官为黄青先生。壁辰医药通过其研发的透脑激酶药物发现平台，已经建立了丰富的入脑药物研发管线，拟开发适应症集中于脑转移发生率较高的癌症，包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等。目前，壁辰医药已经有两款自主研发的产品在美国获批开展临床试验，分别为高血脑屏障渗透性小分子BRAF抑制剂ABM-1310、可入脑的MEK1/2抑制剂ABM-168。天境生物天境生物（I-Mab Biopharma）聚焦肿瘤免疫和自体免疫领域创新或高度差异化生物药的研发、生产和商业化。根据天境生物官网资料，该公司的核心产品包括了差异化的CD38单抗菲泽妥单抗、创新CD47单抗来佐利单抗、差异化的CD73单抗尤莱利单抗、创新Claudin 18.2 x 4-1BB双抗TJ-CD4B、差异化长效生长激素伊坦生长激素等。据天境生物2022年上半年业绩报告，该公司有5款核心临床阶段产品，10项临床研究项目，其中3款产品预计于3年内逐步递交生物制品许可申请（BLA）及上市。来凯医药来凯医药（Laekna）成立于2016年，致力于为全球癌症及肝纤维化患者带来突破性的疗法，该公司正在对管线中14款创新候选产品进行开发。目前来凯医药拥有两款潜在核心产品：一款为LAE002，它是一种高选择性的ATP竞争性AKT抑制剂，正在开发用于治疗卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及对抗PD-1/PD-L1疗法耐药的实体瘤；另一款为LAE001，它是一款下一代雄激素合成抑制剂，可同时抑制CYP17A1及CYP11B2，正在开发用于治疗前列腺癌。根据来凯医药新闻稿，该公司董事长兼CEO吕向阳博士等将出席本届JPM大会。除了上述公司，还有许多其它中国生物医药公司也将亮相本届JPM大会。限于篇幅，本文不再一一介绍。JPM是全球生物医药健康领域规模最大的医疗投资、产业交流合作大会之一，涵盖了全球整个医疗保健领域。我们将会持续跟踪本届JPM大会进展，为大家分享来自生物医药公司的更多最新进展和动态。参考资料：[1] https://www.jpmorgan.com/solutions/cib/insights/health-care-conference

糖尿病作为全球发病率最高的慢性疾病，在我国也是关注度很高的慢性疾病。据国际糖尿病联合会估计，目前全球约8.3%的成年人患有糖尿病。到2035年，该病患者人数预计会上升至5.92亿。在2013年，糖尿病导致约510万人死亡，平均大约每6秒钟就有1人死于糖尿病。糖尿病患者众多，治疗药物层出不穷，互相竞争，到底哪些药物受到患者们的喜爱，哪些新药即将推出成为他们关注的热点。本文整理了2014年糖尿病药物市场销售top10以及注册药物预期上市top10的数据，让读者们作参考。数据来源：医药魔方 数据来源：医药魔方广州优瓦专业提供以上杂质标准品：阿卡波糖Acarbose杂质标准品门冬胰岛素Insulin aspart杂质标准品甘精胰岛素Insulin glargine杂质标准品二甲双胍Metformin杂质标准品瑞格列奈Repaglinide杂质标准品格列美脲Glimepiride杂质标准品单组分胰岛素Insulin Preparationgs杂质标准品赖脯胰岛素Insulin lispro杂质标准品格列齐特Gliclazide杂质标准品 广州优瓦主要产品包括标准品/对照品、高纯有机试剂、无机试剂、生化试剂、分析试剂、金属有机催化剂、以及实验室仪器、耗材等500,000余种产品，主要客户分布于中国华北、华南、华中以及海外等多个国家和地区。如需购买，请联系广州优瓦仪器有限公司。

研究人员发现可以通过靶向一些分子，令癌细胞进入沉默状态 所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是 p53 基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。 近期一个由 Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族，对于 p53 遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶，也许能阻止 p53 突变的癌症生长，从而惠及大量的肿瘤患者，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，大肠癌和脑瘤患者。 这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上，研究人员指出当细胞丢失 p53 的时候，两种细胞内的酶：II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶 &alpha 和 &beta （II型 PIP激酶） 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素，&ldquo 超过一半的癌症失去了 p53 这个基因，令这些癌症肆无忌惮的生长。&rdquo 研究人员发现， II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要，但是对于 p53 突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现，靶向这些分子能有效地关闭 p53 突变癌症的增长。 虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的，但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与 p53 基因突变或缺失有关癌症的生长。 &ldquo 在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活，这表明这些酶抑制剂毒性并不大，&rdquo 文章通讯作者，Weill Cornell 医学院Cantley博士说。 Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物，&ldquo 研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转 p53 突变的癌症， &rdquo 他说。 关键关联 Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家，他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究，这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。 PI 3 -激酶（ PI3K ）与多种细胞功能有关，比如细胞生长和增殖，大多数癌症是通过一个或多个机制激活 PI3K 。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。 PI3K 的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关，因此在这项研究中，Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子，由此他们在更具侵袭性的肿瘤：HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。 结果研究人员发现这种酶在具有健康 p53 的细胞中是沉默的， p53 的关键作用之一就是&ldquo 拯救&rdquo 产生过量活性氧（ROS）的细胞，ROS 是细胞增长过快的副产品。ROS 引起的氧化应激会破坏细胞结构，因此 p53 努力减少受影响细胞内的 ROS 。&ldquo 但是，如果ROS水平超过了 p53 的处理能力，那么 p53 就会启动第二个功能&mdash &mdash 杀死细胞， &rdquo Cantley博士说。 &ldquo 这就是为什么癌细胞需要剔除 p53 基因，如果 p53 基因突变或消失，那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长， &rdquo 他说，&ldquo 然后 ROS 开始损伤基因，令癌症更加具有侵袭性。 &rdquo II型PIP激酶是 p53 的备份救援系统，但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少 ROS。 （过多的ROS也会杀死细胞）。 这也就是说癌细胞变得&ldquo 依赖于这些激酶才能生长， &rdquo Cantley说。

2021年4月19日，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》正式发布！新版指南由中华医学会糖尿病学分会组织编写，在《中华糖尿病杂志》和《中华内分泌代谢杂志》同步发表。新版指南对糖尿病诊断标准、治疗路径等多个方面进行了重要更新。其中，最重要的变化是首次将糖化血红蛋白（HbA1c）纳入诊断标准。据悉，《中国2型糖尿病防治指南》于2003年首次发表，并于2007、2010、2013和2017年进行了4次修订，迄今为止已经发布了5版。划重点新版指南提到，目前为止，我国糖尿病患病率仍在持续增长。最新发表的流行病学调查数据显示，按照世界卫生组织（WHO标准），我国的糖尿病患病率11.2%，知晓率36.5%，治疗率32.2%，控制率49.2%。其中，中国≥65岁的老年糖尿病患者数约3550万，居世界首位，占全球老年糖尿病患者的1/4。新版指南推荐，在有严格质量控制的实验室，采用标准化方法测定的HbA1c可以作为糖尿病的补充诊断标准。也就是说，新版指南正式将HbA1c纳入糖尿病的诊断标准当中，并以HbA1c≥6.5%作为切点，辅助糖尿病的诊断。糖尿病的诊断标准新版指南还规定，对于糖化血红蛋白的控制目标，应该遵循个体化原则。对于那些年纪较轻、病程较短、没有并发症、没有心血管疾病的患者，可以在没有低血糖或其他不良反应的前提下，采取严格的HbA1c控制目标。否则，则可以采取相对宽松的控制目标。就是说，并不要求所有人都将HbA1c控制在6.5%以下。糖化血红蛋白（HbA1c）是红细胞中的血红蛋白与血中的葡萄糖相结合的产物。它是通过缓慢、持续及不可逆的糖化反应形成，其含量的多少取决于血糖浓度以及血糖与血红蛋白接触时间，而与抽血时间、患者是否空无关，是衡量血糖控制的重要指标。由于其稳定性好，监测频率低，使得HbA1c成为国际公认的用于评估糖尿病患者长期血糖状况的理想指标。目前，一线的HbA1c检测方法主要是高效液相色谱法（HPLC）和电泳法，这两种方法有各自的优势，但是对于有异常血红蛋白（hemoglobin variant）干扰的样品，这两种方法均不能给出准确的检测结果。MALDI-TOF质谱法是融智生物研发的检测HbA1c的一种新方法，其基本原理是体内非酶促糖化反应造成β珠蛋白链增加一个葡萄糖，使得糖化与非糖化β珠蛋白链分子量相差162Da，通过糖化β珠蛋白链/（β珠蛋白链+糖化β珠蛋白链）来计算其糖基化率。与其他HbA1c检测系统不同，MALDI-TOF 质谱检测的是游离的珠蛋白链，而不是四聚体。 QuanGHb糖化血红蛋白定量质谱系统（MALDI-TOF质谱法）基于上述检测原理，加之融智生物MALDI-TOF质谱系统的高分辨能力，QuanGHb糖化血红蛋白定量质谱系统不仅能准确定量HbA1c，同时也可检测其他类型变异血红蛋白（hemoglobin variant），且抗干扰能力优异，为HbA1c检测提供了新的思路。

日本东京医科牙科大学的团队近日宣布，他们探明了先天性肾性尿崩症的部分机制，该成果对研发新型治疗药有重要意义。该校内田信一教授所带领的团队完成了本次实验，具体内容已于2016年12月3日刊载在英国知名科学杂志《Nature Communications》上。先天性肾性尿崩症是一种由于肾小管对水重吸收功能存在障碍而导致的肾脏疾病，患者会出现多尿、烦渴及持续性低张尿等症状，脱水症状严重时会危机患者生命。该团队在本次研究中发现，负责从尿液中提取水分的水通道蛋白2(AQP2)，无法从细胞内部移动至细胞表面，这正是导致水分无法被摄入的原因。不过本次研究仅探明了该机制的一小部分。在过往的研究中已经证实，先天性肾性尿崩症患者体内负责接收抗利尿激素的蛋白基因存在突变，而内田教授所带领的团队通过小鼠实验发现了另一组机制。Wnt5a蛋白会使钙调蛋白磷酸酶（Calcineurin）变得活跃，而钙调蛋白磷酸酶的活跃则能够促进AQP2移动至细胞表面，这也就意味着钙调蛋白磷酸酶活化药物的研发对先天性肾性尿崩症的治疗或有重要意义。

产品货号：CFGK-IC-6-1 产品名称：6种阳离子混标，Li/Na/K/Ca/Mg/NH4，溶于1%稀硝酸 规格：125ml 品牌：NSI 报价：1860.00元/瓶 促销价：1300.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-BGLAN 产品名称：&beta －半乳糖苷酶 酶号：3.2.1.23 品牌：Megazyme 规格：8000Units（~40.9 U/mg） 报价：2840.00元/瓶 促销价：1700.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-BSPRPD 产品名称：蛋白酶 酶号：3.4.21.14 品牌：Megazyme 规格：1g （10 U/mg of protein） 报价：3160.00元/瓶 促销价：1900.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-AMGDF 产品名称：淀粉转葡萄糖苷酶 酶号：3.2.1.3 品牌：Megazyme 规格：40 mL（3260 Units/mL） 报价：2400.00元/瓶 促销价：1440.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-ACPEC 产品名称：酸性磷酸酶 酶号：3.1.3.2 品牌：Megazyme 规格：400 Units（~17 U/mg） 报价：2420.00元/瓶 促销价：1450.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-ALPEC 产品名称：碱性磷酸酶 酶号：3.1.3.1 品牌：Megazyme 规格：400 Units（~10 U/mg） 报价：2625.00元/瓶 促销价：1580.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-ISAMY 产品名称：异淀粉酶 酶号：3.2.1.68 品牌：Megazyme 规格：1000 Units（~280 U/mg） 报价：3060.00元/瓶 促销价：1830.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-BLAAM 产品名称：&alpha -淀粉酶 酶号：EC:3.2.1.1 品牌：Megazyme 规格：40mL - 3000 Units/mL 报价：2360.00元/瓶 促销价：1420.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-GLUKEC 产品名称：葡糖酸激酶，己糖激酶 酶号：EC:2.7.1.12 品牌：Megazyme 规格：1500 Units 报价：2740.00元/瓶 促销价：1640.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-GPDHEC 产品名称：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 酶号：EC:1.1.1.49 品牌：Megazyme 规格：1500 Units 报价：5000.00元/瓶 促销价：3000.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-PGIEC 产品名称：磷酸葡萄糖异构酶 酶号：EC:5.3.1.9 品牌：Megazyme 规格：10000 Units 报价：2260.00元/瓶 促销价：1350.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 产品货号：CFHN-E-PGDHEC 产品名称：6-磷酸葡萄糖脱氢酶 酶号：EC:1.1.1.44 品牌：Megazyme 规格：150 Units 报价：3160.00元/瓶 促销价：1900.00元/瓶 促销日期截止2013.12.31日 关键词：Magazyme 生物酶 促销 化学 上海安谱科学仪器有限公司 地址：上海市斜土路2897弄50号海文商务楼5层 [200030] 电话：86-21-54890099 传真：86-21-54248311 网址：www.anpel.com.cn 技术支持：techservice@anpel.com.cn

在新药研发过程中，如何从海量的化合物中找出具有治疗潜力的候选物是一个巨大的挑战。为此，科学家们发展出了一种名为高通量药物筛选（High-throughput screening,HTS）的技术，通过将自动化设备和生物化学检测方法相结合，可以在短时间内筛选数以万计的化合物，极大地提高了新药研发效率。适逢夏至，仪器信息网将于6月21日举办“第二届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会，特邀9位专家围绕筛选模型建立、创新方法与技术分享，以及候选药物发现等研究方向展开探讨交流，欢迎大家踊跃报名！报名链接：https://insevent.ins t rument.com.cn/t/XXo (点击报名)会议看点1.技术前沿多元：囊括SERScreen技术、FRET技术、AlphaScreen技术、全自动膜片钳技术、基于AI辅助高内涵筛选技术等创新技术2.报告主题火热：涵盖PPI抑制剂筛选、新冠病毒Mpro抑制剂筛选、抗癌靶向小分子筛选、降尿酸药物筛选、离子通道药物筛选、基于斑马鱼行为表型组学药物筛选等研究进展3.嘉宾阵容强大：力邀北大、浙大、吉大、山大、同济大学附属第十人民医院、皖南医学院、深圳湾实验室以及安捷伦9位业内专家会议嘉宾&报告预览报告人：汤扬 同济大学附属第十人民医院研究员报告题目：《YAP出入核调控因子及靶向小分子的高通量筛选》主要介绍通过靶向磷酸酶文库的siRNA筛选，研究人员发现PP2A磷酸酶的调节亚基STRN3的缺失可导致MST1/2激酶活性显著升高以及YAP入核活化显著降低，暗示以STRN3为调节亚基的PP2A磷酸酶可能通过抑制MST1/2激酶的活性而增强YAP活性；随后研究人员阐释了胃癌中MST1/2激酶活性丧失的分子与结构机制；最后通过AlphaScreen体系筛选特异性靶向小分子抑制胃癌生长。「报名观看」报告人：陈云雨皖南医学院副教授报告题目：《新冠病毒主蛋白酶抑制剂高通量筛选技术平台的建立与应用》传统的荧光共振能量转移筛选法具有筛选成本高、稳定性差和假阳性率高等缺点，积极开发稳定、经济、灵敏的新冠病毒主蛋白酶（main protease, Mpro）抑制剂高通量筛选模型具有重要意义。本研究以新冠病毒Mpro为靶标，基于二聚化红色荧光蛋白生物传感器建立Mpro抑制剂高通量筛选技术平台，为抗新冠病毒药物的高效筛选与评价奠定了基础。「报名观看」报告人：梁重阳 吉林大学教授报告题目：《高通量靶向药物筛选及“以药寻靶”空间转录组技术的应用》越来越多的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）靶点被鉴定为药物发现创造了机会。然而，目前的药物筛选策略成本高，试剂消耗大，阻碍了药物发现的进展，并且现有技术无法实现分子垂钓。在此，我们提出了一种基于磁场放大表面增强拉曼光谱（SERS）的新型高通量、均相靶向药物筛选方法，称为“SERScreen”，用于PPI抑制剂的发现。将两种高亲和蛋白分别固定在磁珠（MB）和SERS标签上，PPI诱导两种纳米探针交联，产生强SERS信号。候选调节剂对一种蛋白质的更高亲和力干扰PPI，导致SERS强度在MB以上显著降低。我们建立了一个PD-1/PD-L1药物筛选验证技术模型，并证明了其可行性，不仅与已知的抑制剂（Durvalumab和BMS-202），而且与组合化合物库文库联合，通过SERScreen的分子垂钓成功鉴定了两个新的候选抑制剂。作为一种超灵敏、低试剂消耗（2µ L样品溶液）、高通量的筛选技术，SERScreen为复杂样品的分子垂钓提供了有效的解决方案，并且与自动测量设备具有很高的兼容性。「报名观看」报告人：展鹏 山东大学药学院教授报告题目：《降尿酸药物筛选方法进展与候选药物的发现》本讲座分析了降尿酸药物筛选方法的最新进展，包括体外和体内两种主要评价手段。体外筛选聚焦于黄嘌呤氧化酶、尿酸转运蛋白和嘌呤核苷磷酸化酶等关键靶点，而体内筛选则通过动物模型来模拟高尿酸血症。此外，介绍了本课题组在该领域的研究进展，包括新发现的候选药物及其作用机制，旨在为高尿酸血症和痛风的治疗提供新的策略和药物发现路径。「报名观看」报告人：胡吉英 深圳湾实验室药物发现平台主管/工程师报告题目：《高通量全自动膜片钳技术在离子通道药物筛选中的应用》化合物筛选通量较低是离子通道药物发现的瓶颈。全自动膜片钳整合自动化液体处理和平面芯片电极技术，可以实现找细胞、封接、破膜等整个过程的自动化，快速高通量的测量特定离子通道的电流变化，评估药物对这些通道的影响，从而在短时间内对大量药物候选分子进行筛选，显著提高筛选的效率和准确性，减少人为操作的变异性。「报名观看」报告人：段桂芳 北京大学药学院助理研究员报告题目《离子通道研究技术及其在药物研发中的应用》离子通道是多次跨膜的蛋白质多聚体，是一类重要的药物靶点。然而，已上市药物中针对离子通道靶点的不到10%，离子通道药物没有得到充分开发，主要原因是缺乏高质量和高通量的研究技术。为解决离子通道靶点研究的技术难题，我们建立了3种研究方法，分别是基于全自动膜片钳技术的方法、基于离子流的方法和基于荧光的方法。「报名观看」报告人：赵璐 浙江大学药学院副教授报告题目：《基于AI辅助高内涵筛选的心肌保护天然化合物发现及机制研究》心力衰竭是多种心脏疾病发生发展的终末病变，致死率高且缺乏有效治疗手段。常规心力衰竭动物模型成本高、周期长，不适用于药物高通量筛选。本团队开发了一种可自动定位斑马鱼胚胎心室并进行心功能多参数分析的深度学习算法，首次实现了AI辅助斑马鱼心衰模型中的中药药效物质高内涵筛选，发现桑葚等药材来源活性成分CyCl抗阿霉素诱导心衰活性并探讨其作用机制。「报名观看」报告人：李翔 山东大学药学院副教授报告题目：《斑马鱼行为表型组学辅助药物筛选和毒性效应研究》斑马鱼因其明确的胚胎发育过程、高人类基因同源性及与哺乳动物相似的系统，成为药物发现的理想模型。利用商业化斑马鱼幼鱼行为追踪系统，通过关注幼鱼神经行为特征的变化进行基于表型的药物筛选。通过数据挖掘提取特征码，结合细胞和分子生物学技术，预测药物的发育毒性和神经毒性。基于斑马鱼表型组学的高通量筛选方法有效，可应用于药物筛选及环境污染物的毒性效应研究。此方法结合其他组学技术，未来有望用于加速药物发现和药物毒性研究。「报名观看」报告人：孙秀红 安捷伦科技（中国）有限公司液质产品工程师报告题目：《安捷伦自动化高通量质谱平台及其在新药研发中的应用》高通量筛选是药物研发中重要环节之一，安捷伦自动化前处理平台具有优异的灵活性和整合性，在基因、蛋白及小分子药物前处理中都具有完整的工作流。安捷伦Rapidfire-MS平台具有3~8秒/样品的超高检测通量，且集成在线净化技术，支持96/386等多种孔板，目前在小分子药物、生物大分子及核酸药等多管线研发中都有广泛应用。「报名观看」扫码加入高通量药物筛选技术交流群（发送备注姓名+单位+职位）扫码直达报名页面温馨提示：1) 报名后，直播前一天助教会统一审核，审核通过后，会发送参会链接给报名手机号。填写不完整或填写内容敷衍将不予审核。2) 通过审核后，会议当天您将收到短信提醒。点击短信链接，输入报名手机号，即可参会。

p 　　近年来，快速分析检测技术在化学检测、医学诊断、司法鉴定、环境监测和食品检测等领域具有广泛的应用。这一仪器分析检测工作过去往往需要求助于某些特定单位(机构)，如科研单位、医院、分析测试中心等。仪器分析方法具有高测定精度和低检出限, 但由于所用仪器一般是大型精密仪器, 且采用交流电做电源，操作较为复杂，使用不方便，一般不适合用于现场快速检测。随着科学技术的进步，各种现场性、临时性、快速高效的分析检测手段相继出现，这些分析检测手段大多是通过颜色变化以及变化程度来实现的。试纸法作为一种快速的现场检测方法，其特点是操作简单、携带方便、价格便宜, 并具有一定的选择性、准确性和灵敏度，在医疗卫生、食品、水质、空气及其它检测方面具有广泛的应用。因此，具备诸多优点的检测试纸应运而生。例如，现今市场上销售的早孕试纸为女性判断是否怀孕提供了快速高效的检测手段。 /p p 　　尿糖检测对分析人体健康状态非常重要，定期尿检已经成为大众生活中不可缺少的一部分。现今，尿糖检测试纸已经商品化。在尿糖的检测中，通常需要用到葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶以及显色剂。商业化的尿糖试纸将上述三种物质负载在纸条上，通过显色反应和比色卡来检测尿糖含量。然而，葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶这类天然酶价格高，其制备、提纯和储存均耗时耗力，而且检测活性易受外界环境如pH值、温度等影响。 /p p 　　近年来，具有天然酶活性的人工模拟酶受到人们的广泛关注。通过化学方法合成的人工模拟酶成本低，催化活性较为稳定，有望取代部分天然酶应用于分析检测领域。最近，中国科学院上海硅酸盐研究所研究员朱英杰带领的科研团队发明了一种有望用于尿糖检测的快速检测试纸，该检测试纸本身具有类似过氧化物酶的活性，可用于葡萄糖、过氧化氢等物质的快速分析检测。更重要的是该检测试纸制备简单、成本较低、稳定性好，可实现多次重复回收利用。相关研究工作发表在国际期刊《欧洲化学》上(Fei-Fei Chen, Ying-Jie Zhu, Zhi-Chong Xiong, Tuan-Wei Sun, Chemistry-A European Journal, 23, 3328?3337 (2017) )，入选热点论文和封面论文，并且申请了一项发明专利。论文发表后不久，Chemistry Views以Chemical Test Paper from Core/Shell Nanofibers为题对该研究工作做了报道。 /p p 　　研究团队发明的方法很简单，在羟基磷灰石超长纳米线上原位生长具有类过氧化物酶活性的Fe基金属有机框架复合物，利用羟基磷灰石超长纳米线上的钙离子与金属有机框架复合物上的羧基之间的耦合作用，制备具有核壳结构的羟基磷灰石超长纳米线@金属有机框架复合物纳米纤维，并将其用于制备快速检测试纸。重要的是，该方法制备的快速检测试纸可实现多次回收再利用，只需将使用后变色的检测试纸浸泡在酒精中仅仅30分钟后，检测试纸就重新变回原来的颜色。 /p p 　　高柔韧性羟基磷灰石超长纳米线是新型无机耐火纸的重要制造原料，在此之前，该团队开展了羟基磷灰石超长纳米线的制备方法探索研究，成功地制备出高柔韧性羟基磷灰石超长纳米线 (Ceramics International, 41, 6098–6102 (2015) Materials Letters, 144, 135–137 (2015))。该研究工作是新型无机耐火纸的系列研究工作之一，是该团队在成功研发出新型高柔韧性羟基磷灰石超长纳米线耐火纸 (Chemistry-A European Journal, 20, 1242–1246 (2014)) 、新型高效抗菌羟基磷灰石超长纳米线耐火纸 (Chemistry-A European Journal, 22, 11224–11231 (2016)，入选封面论文和热点论文)、以及新型羟基磷灰石超长纳米线防水耐火纸 (ACS Applied Materials & amp Interfaces, 8, 34715–34724 (2016))、羟基磷灰石超长纳米线有序结构纳米绳和柔性耐火织物(ACS Nano, 10, 11483–11495 (2016))之后取得的又一个新的重要研究进展。 /p p 　　相关研究工作得到国家自然科学基金、上海市科委、中科院上海硅酸盐研究所创新重点项目等资助。 /p p style=" TEXT-ALIGN: center" img title=" W020170411317051985316.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201704/insimg/914ccd96-179b-43ce-8674-eec8112e0c39.jpg" / /p p 　　图1. (a) 不同尺寸和形状的快速检测试纸，标尺为1 cm (b) 检测过氧化氢的基本原理 (c) 检测葡萄糖的基本原理 (d) 对不同浓度的过氧化氢进行分析检测 (e) 对不同浓度的葡萄糖进行分析检测 (f) 检测试纸可实现多次回收再利用。 /p p /p p /p

糖尿病是一种流行慢性代谢性疾病，具有多种临床表现和并发症，是死亡的主要原因之一。连续血糖监测可加强糖尿病管理，通过及时了解血糖水平波动情况来调整治疗方案，可减少住院次数并节约医疗费用，减少无效药物的使用从而挽救生命。微针系统在糖尿病的持续和实时监测方面有着巨大的前景，其可在不触及痛点的情况下到达真皮，并且可以降低感染的可能性，有着更高的安全性。已有不少研究者开发出了用于糖尿病监测的微针生物传感器。然而，这些传感器的血糖检测范围仍然有限，这使得对血糖水平高的患者的监测不准确，且对实时的葡萄糖浓度的反映不够灵敏。此外，目前尚未有相关传感器将工作电极、参比电极和计数电极集成在同一芯片中。近日，北京大学崔悦课题组首次展示了集成微针生物传感装置对糖尿病的连续监测。该装置采用3D打印工艺、电镀工艺和酶固定化步骤制造。将该装置插入小鼠皮肤真皮层，对正常或糖尿病小鼠皮下葡萄糖水平的监测具有准确的传感性能。检测结果与商业血糖仪的检测结果水平相当。这项研究有望为糖尿病的监测和治疗提供有效的途径，同时也为皮下电子设备的基础研究开辟道路。相关研究结果以“Continuous monitoring of diabetes with an integrated microneedle biosensing device through 3D printing”为题发表于《Microsystems & Nanoengineering》。文章链接：https://doi.org/10.1038/s41378-021-00302-w图1 微针生物传感器件整体方案及材料表征。其中使用了不同设备打印了不同尺寸的锥形微针阵列，如图e, f所示。图e中的微针高度约为0.8 mm，底部直径为0.4 mm，间距为0.2 mm。（SprintRay Technology Ltd., China）图f中的微针高度约为0.5 mm，底部直径为0.1 mm，间距为0.4 mm。(nanoArch S140, 摩方精密)该工作设计并使用面投影微立体光刻技术（nanoArch S140, 摩方精密；MoonRay, SprintRay Technology Ltd.）打印了9×9的微针阵列，单个微针的结构为锥形。微针阵列确保工作电极和皮肤之间有足够的接触面积，通过减小器件尺寸，形成稳定的传感器-皮肤界面。微针生物传感器采用双电极结构，包括普鲁士蓝涂层的Au工作电极和Ag/AgCl计数器/参比电极。每个电极占据一定的微针阵列，使用磁控溅射在微针表面镀上Au或Ag，Ag/AgCl层由Ag层的氯化作用得到，Au电极上的普鲁士蓝涂层采用电镀工艺制得。最后，将葡萄糖氧化酶固定在传感器的Au工作电极上。整个传感器构建完成后，将微针插入小鼠皮肤真皮层。在皮下葡萄糖的存在下，工作电极上的酶促反应产生H2O2，从而产生电流信号响应。该生物传感装置在缓冲溶液、等离子体和模拟ISF中显示出可靠和稳定的葡萄糖检测，微加工和电化学镀步骤使传感器能够线性和灵敏地检测葡萄糖，且检测范围得到拓宽。进一步地，将传感器插入小鼠皮肤真皮层，传感器在小鼠进食或被注射胰岛素的情况下，能够准确地连续实时监测皮下葡萄糖水平。图2 微针阵列传感器的制备工艺及其检测H2O2的性能。图3 生物传感装置在不同环境下的选择性和稳定性。图4 用生物传感装置对不同溶液中的葡萄糖进行体外传感。图5 用生物传感装置对小鼠皮下葡萄糖进行体内监测。

摘要：介绍广州市爱宕科学仪器有限公司UG-&alpha 尿液比重测量仪，PAL-10S 数字式手持袖珍尿液比重折射仪两款产品在临床医学应该过程中所展示的功能及便携性。 关键词：尿液比重测量仪 液比重折射仪 优点：通过折光率与尿比重曲线，可以直接读取尿比重值，针对温度变化的自动温度补偿。 选型提示：人类、犬类、猫科等其折射率与尿比重的对应曲线是不同的，可以因检测对象不同对应选择相应的型号。 成功被应用单位举例：北京反兴奋剂中心 前言： 各界奥运会的举行，在兴奋剂检测工作中，由于兴奋剂药物及其代谢物的种类多，变化大，禁用的百余种药物以原体或一个或多个代谢产物的形式存在于人体体液中。而尿液检测的方法具有取样方便，检验快速准确，对人体无损害，在尿液中的残留药物浓度高于血液中的药物浓度以及其他干扰少等原因，使其成为兴奋剂检测中的一个重要手段。pH是尿液样本中的一个重要数值，它和尿液的比重值一起成为判断尿液取样真实性的重要监测指标。但是由于其浓度很低，检测仪器必须有极高的精确度以及良好的数据重复性。ATAGO(爱拓)临床折射仪主要应用于临床尿比重和血清蛋白检测，在临床应用中，尿检通常应用于肾功能评估、肝功能中血清蛋白指标诊断。体育运动员的尿检通常有小弟反应出其身体脱水状况，虽然不同的运动员结果有差别，但是常规数值在1.015-1.020之间。爱拓仪器公司的两款产品UG-&alpha 尿液比重测量仪，PAL-10S 数字式手持袖珍尿液比重折射仪因其良好的精确度和稳定性被世界多家兴奋剂检测实验室采用，更得到肯定好评.并且在临床医学应用领域取得卓越的成效。 尿液比重折射仪临床应用展示图： 猫狗专用尿液折射仪 体育运动员专用尿检测量仪，医院尿临床实验专用尿比重计 尿液比重折射仪参数展示: PAL-10S是迷你型数字式尿比重折射仪。易于操作,将样品滴在菱镜上面按开始键后测量值很快就可以显示。 型号 PAL-10S 货号 4410 测量范围 尿液比重 1.000 至 1.060 溶解值 尿液比重 0.001 测量准确度 尿比重标度± 0.001 测量温度 10 至 35° C (自动温度补偿) 环境温度 10 至 35° C 样本量 0.3毫升 测量时间 3 秒 电源 2 × AAA 电池 国际保护等级 IP65 无尘且对喷射水柱具防护作用 尺寸重量 55(W)× 31(D)× 109(H)毫米, 100公克(不含零件的重量) 选件 &bull PAL保管箱 : RE-39409 &bull PAL携带连 : RE-39410 UG-&alpha 尿液比重测量仪 新产品数字式尿液比重折射仪. UG-&alpha （alpha）这新款是以UG-1为基础制造. 将最小标度改进为0.0001. 型号 UG-&alpha 货号 3464 测量范围 尿液比重标度 1.000 至 1.0600最小显示单位 尿比重标度 0.0001 测量准确度 尿比重标度± 0.0010 测量温度 10 至 35° C (自动温度补偿) 环境温度 10 至 35° C 样本量 0.3毫升 测量时间 3 秒 电源 006P 干电池 ( 9V ) 国际保护等级 IP65 无尘且对喷射水柱具防护作用 尺寸重量 17× 9× 4公分, 300公克 (不含零件的重量) 结束语 尿比重是表示尿中溶解物质浓度的指标。测定尿比重可以粗略估计肾脏浓缩功能,尿比重的测定方法有多种,以往我们使用比重计法测尿比重操作较繁琐,后来由于折射仪法所需标本量少,结果判断方便,使用者很多,近几年,尿干化学分析仪检测法为尿液化学成分的检查提供了快速、可靠、客观。通过以上分析，ATAGO(爱拓)尿液比重折射仪在临床医学的应用得到了医学界广泛的认可。 本文来之：广州市爱宕科学分析仪器有限公司

吃块饼干，治糖尿病。这个很多“糖友”梦寐以求的成果出现在11月16日的国际顶刊《自然化学生物学》上。北京大学药学院刘涛团队与华东师范大学叶海峰团队利用合成生物学技术开发出了一种新细胞。在他们的研究中，植入这种工程细胞的糖尿病小鼠，只要吃下特定的氨基酸饼干，就能提高胰岛素水平，进而降糖。“这是首次将基因密码扩展技术用于细胞治疗。”论文通讯作者之一、北京大学药学院教授刘涛告诉科技日报记者，吃下饼干的小鼠只需要90分钟就能降糖，和注射胰岛素起效时间相当。创造胰岛素微型“无人工厂”在“糖友”体内产生胰岛素，光靠饼干就可以吗？其实不是，“饼干”只是一把钥匙，真正生产胰岛素的是一座微型“无人工厂”。胰岛素作为人体的一种蛋白要求极高，胰岛素水平高了会发生低血糖、低了或者无效危害更大。细胞能做到精准的控制吗？“我们有一套独特的控制系统，控制的核心是一种人造的密码子。” 论文通讯作者之一、华东师范大学生命学院、上海市调控生物学重点实验室研究员叶海峰解释，自然界里有3个不编码氨基酸的密码子（终止子，功能是终止蛋白质翻译），通过人为改造可以让其中一个只听“饼干”的命令。饼干里的特殊氨基酸在自然界找不到，所以平时不会开启。经过改造的密码子就此有了双重身份。人工氨基酸一来，密码子配对，开启胰岛素的翻译过程，人工氨基酸一走，密码子还是“终止子”，整个流水线关闭。这才有了“吃饼干”合成胰岛素的完整治疗过程。给饼干开通一个专线快递前面说了，饼干里的氨基酸在自然界里找不到，那自然也找不到匹配的运送系统。“原来负责转运氨基酸的信使RNA都有自己的密码子，就像京东快递是负责这几个密码子、顺丰快递负责另外几个密码子、圆通也有自己要负责的密码子，现在多出来一个非天然的快递单怎么办呢？”刘涛打了一个很形象的比方，为了解决这个问题，合成生物学又出手了。“我们给‘饼干’开通了一个专线快递。”刘涛说，一种人工的合成酶能够把非天然的氨基酸送到快递员手上，即通过氨酰化的生化反应，把非天然氨基酸与特定的转运RNA连接起来，让它直送到胰岛素的装配生产线上。经过一系列“神操作”，饼干里的非天然氨基酸有如神助地直接成为生物体内胰岛素的重要组成部分。这种“专线快递”特点的正规名称叫“生物正交”，是指人造反应不会被机体内源的元件识别，也不干扰内源的生物化学过程。也就是说，胰岛素的整个制造过程不会干扰到其他生命活动。更具临床实用价值“利用我们的技术，只需要纳摩尔每升级别浓度的非天然氨基酸，给药1分钟就足以激活系统，表达释放胰岛素 。”刘涛说，这种非天然氨基酸与很多功能饮料中添加的成分类似，对人体非常友好。动物试验研究显示，将改造过的工程细胞经材料包埋后植入小鼠皮下，给小鼠喂食含有非天然氨基酸的饼干，可以在一个月内稳定且有效地降低小鼠血糖。一系列动物安全性实验也表明，服用一个月有效剂量的非天然氨基酸后，小鼠并未表现出明显的体重减低或其它生化指标的改变。“或许某一天，只需要每天饭前服用一粒非天然氨基酸药物，或含有非天然氨基酸成分适合糖尿病患者的食物，就可以控制血糖了。”刘涛说。浙江大学药学院院长顾臻教授在论文同期刊发的评论中认为，通过合成生物学方法创建工程细胞，进而产生治疗性蛋白质是解决包括胰岛素在内的蛋白质分子稳定性差、生物半衰期短及其不受控释放等挑战的极具吸引力的替代方法。据介绍，该研究获得国家“重大新药创制”专项、科技部合成生物学重点专项、国家自然科学优秀青年基金、北京市杰出青年基金、上海市科委等项目的支持。

利用合成生物学开发的细胞治疗系统具有广阔的疾病治疗前景。其原理是在细胞中装配药物蛋白表达调控开关，在外源刺激信号作用下，细胞调控并释放药物蛋白。将细胞治疗系统应用于糖尿病，可以口服小分子作为外源刺激信号调控胰岛素表达，避免胰岛素注射带来的痛苦。目前，大多数药物蛋白调控开关都是基于转录水平调控设计的，外源刺激信号首先需要刺激转录因子，将药物蛋白基因转录并加工为mRNA，然后翻译出药物蛋白。这种调控过程相对复杂，蛋白表达时间较为缓慢，限制了细胞治疗系统在糖尿病等疾病中的应用。因此，开发快速的蛋白表达调控系统是合成生物学中的研究热点。2021年11月15日，北京大学刘涛团队与华东师范大学叶海峰团队在Nature Chemical Biology杂志发表了题为Genetic code expanded cell-based therapy for treating diabetes in mice的研究论文。文章利用基因密码子扩展技术开发了非天然氨基酸调控的胰岛素细胞治疗系统（Noncanonical Amino acids (ncAAs)-triggered Therapeutic Switch, NATS），证明了该系统能够在翻译水平快速调控蛋白质表达（图1）。该研究补充了合成生物学中的蛋白调控开关工具库，也为基因密码子扩展技术的应用创新提供了新的思路。图1 NAST系统在翻译水平快速调控蛋白表达基因密码子扩展技术通过进化能够识别ncAA的氨酰tRNA合成酶和tRNA分子对，在翻译含有异位琥珀密码子的mRNA过程中将ncAA插入蛋白质。基因密码子扩展技术的最重要应用是蛋白质的定点修饰，刘涛团队则关注该技术的蛋白质翻译机制，建立了在蛋白质翻译水平调控的药物蛋白调控系统。研究人员将含有异位琥珀密码子的药物蛋白基因以及氨酰tRNA合成酶和tRNA分子对插入哺乳动物细胞基因组，构建了NATS系统细胞系（图2a）。在普通培养基中，NATS细胞的核糖体翻译到异位琥珀密码子时由于缺乏ncAA而导致翻译终止。而在含有ncAA的培养基中，NATS细胞可以利用ncAA翻译药物蛋白（图2b）。图2 NATS系统的开关调控方式NATS系统激活的蛋白表达对ncAA有明显的浓度依赖和可逆调控。ncAA与细胞只需要接触1分钟就足以激活NATS系统：这是经典的转录水平调控系统所无法达到的。为了在动物体内能够实现口服ncAA调控目的蛋白表达，研究人员首先做了ncAA药物代谢动力学实验，并证明ncAA可以口服被小鼠吸收。人细胞体外改造后移植到小鼠体内需要克服免疫排斥反应，为此研究人员选用两种用于临床研究的细胞包埋方法，将NATS细胞包裹选择性透过膜后进行细胞移植。选择性透过膜只允许蛋白质等生物大分子以及小分子自由通过，而将小鼠免疫细胞隔离在外，使得NATS细胞可以在小鼠体内存活并分泌目的蛋白进入血液。糖尿病患者的血糖会随着进食情况而波动，准确和及时的血糖控制可以大幅度降低糖尿病并发症的发病概率。转录水平调控的胰岛素表达系统至少需要4小时才能降低小鼠血糖，这很难满足对于快速血糖控制的要求。为研究翻译水平调控系统的降血糖速度，研究人员对移植了NATS细胞的糖尿病小鼠进行单一剂次ncAA灌胃，结果显示小鼠口服ncAA后90分钟，就可以检测到血清胰岛素水平升高和血糖值明显降低，证明了翻译水平调控蛋白表达的速度优势。糖尿病是需要终身服药的慢性疾病，为证明NATS细胞的长期治疗效果，研究人员连续一个月监控糖尿病小鼠的胰岛素和血糖水平，发现NATS细胞可以持续控制小鼠血糖。同时，研究人员将ncAA加入小鼠饲料制成“ncAA饼干“，可以通过小鼠直接进食来控制血糖，提高了给药的便利程度。而且长期毒性实验中并没有发现ncAA对小鼠造成异常。该文章开发的NATS系统跨越了传统的转录水平调控，直接在翻译阶段控制蛋白表达，提高了蛋白质调控速度，扩展了合成生物学用于细胞治疗的调控工具，为糖尿病等需要即时干预的疾病提供了新的治疗策略。文章首次将基因密码子扩展技术应用于细胞治疗，期待未来科学家能够进一步开发基因密码子扩展技术在疾病治疗方面的应用。文章的第一作者是北京大学博士生陈超和黄雨佳，华东师范大学博士生余贵玲。通讯作者为北京大学药学院的刘涛研究员和华东师范大学生命科学学院叶海峰教授。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-021-00899-z