精制石蜡

广东中山黑心工厂用墨汁石蜡炮制红薯粉 来源：大洋网-广州日报 2011年04月23日03:15http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2011/04/201104231042_290432_1604910_3.jpg谁能想到，如此炮制毒“红薯粉”的工厂竟然证照齐全。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2011/04/201104231043_290433_1604910_3.jpg中山截至昨日查获265袋问题粉丝；涉案工厂证照齐全　　黑工厂老板称“拜师”东莞，东莞市质监部门已展开调查　　本报讯 （记者肖成、齐华伟、李冀珩、黄庭辉、陈明、喻莉萍、周睿鸣）前日，中山市质监局根据市民投诉捣毁了一大型“墨汁石蜡红薯粉”生产工厂，昨日稽查人员联合警方抓捕工厂老板罗某父子。截至昨日共在金叶市场查获265袋问题粉丝。　　经审讯，自今年2月生产以来，该工厂已生产了约50吨红薯粉，获利20万元。厂长罗某称“技术”来自东莞。据了解，该厂证照齐全。　　毒“红薯粉”定性为假冒伪劣　　昨天上午，中山市质监局稽查队联合警方再次前往“墨汁石蜡红薯粉”工厂抓捕老板罗某父子。副局长吕庆强称，罗某生产的部分不合格“红薯粉”被定性为假冒伪劣商品，“部分样品添加的"原料"可能伤害人体健康，要警方介入调查。”　　市场查获265袋毒红薯粉　　据现场的执法人员介绍，他们前日赶到该厂时，在“冷却室”内，工人正将调兑好的黑色浑浊液体大勺加入淀粉搅拌机内。“该黑色液体由墨汁、柠檬黄、果绿等勾兑而成。经清点，我们共查获成品“红薯粉”5.54吨，珍珠粉1.1吨。”　　据介绍，该厂名为“中山市祥明食品有限公司”，去年底工商登记，今年初拿到工业产品生产许可证。　　昨晚8时，中山市召开新闻发布会通报，截至昨日共在金叶市场查获265袋“祥明”品牌及无厂名厂牌的问题粉丝，该市质监局副局长吕庆强表示，已检查全市所有生产淀粉类企业，没有发现类似情况。　　老板母亲现场演示　　在昨天清查的现场，老板罗某的儿子小罗向现场执法人员介绍了红薯粉的制造过程。随后，罗某的母亲现场演示了“墨汁石蜡红薯粉”的制作过程：先用明火将干锅烧热，放上石蜡，石蜡融化后加入玉米淀粉、然后加入调制好的黑色液体，再放进机器，红薯粉就压制出来。　　记者了解到，只要用半立方水、一吨玉米淀粉、一小盖（墨水瓶盖）墨水、一勺子果绿和一勺柠檬酸就能制造出一吨的红薯粉，“成本价3250元，约卖5000元。”如果使用正规生产方法，成本要四五千元。　　昨天上午，记者找到这个隐蔽的工厂，面积约1400平方米，由两个大工棚组成。工厂虽已被查封，但大量的红薯粉依然搭在杆上晾晒。　　一个装有石蜡的缸边，竟然写有一行警告员工不得倒掉“老料”（用过的石蜡）的“提醒”（见上图），这些石蜡散发着恶臭。　　东莞在行动　　昨天上午，罗氏父子被警方带走时，罗某突然向记者喊冤：“我不服，你给我电话号码，我把全部事情说给你听。”　　罗某喊冤：在东莞“拜师学艺”　　老罗说，他是在东莞做生意的时候，看到很多人这样制造红薯粉，去年想给儿子找份事做，才特地向人学习了制作过程。“东莞万江大莲塘有几十家、甚至上百家这样做红薯粉的。”老罗说。　　老罗被带走后，罗母也表示他们是在东莞“拜师学艺”，学会给玉米淀粉添加墨汁冒充红薯粉的。“东莞技术更好些，我们做的卖不过他们。”工作人员立即向省质监局和东莞质监局通报情况，随后东莞质监局针对辖区内红薯粉厂家检查。　　得到消息后，记者赶往东莞各大市场采访，巧遇东莞市质监局及万江区政府的工作人员，他们正在提取各种红薯粉的样品，准备送检。　　市场老板：有些粉丝生产时使用“色素”　　昨日下午1时，记者来到东莞万江大莲塘综合市场，发现多家店面都有花样繁多的“红薯粉丝”售卖。　　某店主称，这些红薯粉丝价格差别很大，最贵的6元一斤，最便宜的仅3元一斤。　　关于粉丝产地，店主表示，粉丝都是“湖南造”。追问之下店主改称，上述粉丝系“湖南人手工制造”，产地则在东莞大岭山镇。　　为何颜色不同？店主透露：“有些粉丝生产时使用了"色素"。”　　如何识别　　真假红薯粉？　　某超市工作人员介绍，真正用红薯淀粉制作的粉丝，颜色不会呈现金黄色或黑色，而且真正的“红薯粉丝”在断裂切口处还可以看到白色粉质。 (责任编辑：克伟)

[align=center][b]甲钴胺精制过程的研究[/b][/align][align=left][b]摘要：目的[/b]甲钴胺作用与维生素B12（氰钴胺）类似，能够维持人体血细胞的正常形态与功能，并维持神经纤维功能的完整，促进轴索内轴流和轴索再生及髓鞘形成，因此对神经轴突传递延迟和神经传递物质的减少有很好的恢复作用。开展甲钴胺原料药工艺技术研究开发与生产，生产出成本低、质量高、对环境污染小的产品，满足临床用药需求，具有重大现实意义。[b]方法[/b]选用了甲钴胺专用精制介质及优化的生产工艺条件，[b]结果[/b]本课题选取了甲钴胺专用的精制介质，该介质对于甲钴胺精制具有较强的专属性，能够有效降低甲钴胺的有关物质，能够制备高纯度的甲钴胺。极大提高了临床用药的安全性。优化了大生产的工艺条件，提高了产品品质，降低了成本。[b]结论[/b]生产出的产品质量好、收率高，甲钴胺收率平均约93%，生产过程中污染物产生量小，拥有很高的实用价值。[/align][b]关键词：[/b]甲钴胺原料药；生产工艺；精制纯化 在氰钴胺的水溶液中，用还原剂进行还原，脱去CN[sup]－[/sup]生成VB[sub]12[/sub]的还原态，其中CN[sup]－[/sup]以甲氨（CH[sub]3[/sub]NH[sub]2[/sub]）的形式脱去。还原态的VB[sub]12[/sub]带有一个负电荷，用亲核的甲基化试剂进行甲基化反应，生成甲钴胺，反应式如下：[align=center][img=,425,133]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152018_02_1626619_3.png[/img][/align] 式中：R—Co—CN为氰钴VB[sub]12[/sub]，R—Co为VB[sub]12[/sub]还原态，R—Co—CH[sub]3[/sub]为甲钴胺国内多数药厂在甲钴胺生产工艺上都处于技术的一个更新阶段，生产厂家的生产质量参差不齐，多数较大生产厂商都能够达到药典的质量要求，但是对于小的药厂来讲，甲钴胺生产工艺还需要进一步改进。本研究将针对上述各种不足对大生产关键工艺条件进行优化。最终使得甲钴胺的合成工艺既高效，副产物又少，达到质量与收率都提高，同时又不产生固废与异味，减少环保压力。[b]1 甲钴胺精制介质的选择[/b] 现代医药技术要求原料药的色普纯度较高[sup][[/sup][sup]1[/sup][sup]][/sup]，对于维生素B12品种来说国际上一般要求其相关物质以高效液相色谱法检测不得大于2.0%。我们为了使得甲钴胺原料药在国际上更具有竞争力，将目标定为相关物质控制在1.0%以内。因此选取一种能够有效去除甲钴胺的相关物质的精制介质是我们这个课题中的重要内容。利用目前已有的精制介质，有50%的甲钴胺产品的有关物质不能达到这个要求。为此我们重点研究了甲钴胺的理化性质，根据它的特征基团的极性常数以及常见相关杂质的特征基团的极性常数，我们提出在一些常用的精制介质的单体中加入某些化学基团，利用甲钴胺和它的相关物质在这种特别的精制介质上的分配系数的不同，从而达到分离的目的。为此课题组与介质生产厂家合作生产了5种精制介质：JZ-1、JZ-2、JZ-3、JZ-4、JZ-5。对5种介质的精制性能进行了试验研究。试验方法如下： 在5个相同的精制柱中，分别加入等量的5种精制介质，取等体积的同一批次甲钴胺溶液，以相同流速通过5个精制柱，分别用等体积的展层剂以相同流速展层，再用等体积的解析剂以相同的流速解析，获得结晶原液，用高效液相色谱法测定其相关物质及甲钴胺的收率。试验情况见表2-1。[align=center]表1-1 精制介质的分离效果[/align][align=center][img=,650,176]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152015_01_1626619_3.png[/img][/align] 注：表中分离效果是指在精制介质上杂质色带与主色带的分离程度。 从表1-1可以看出，精制介质ZJ-3分离相关物质的能力最好。为进一步考察精制介质ZJ-3的分离能力，采用3批甲钴胺做验证试验，其结果见表1-2。[align=center]表1-2 精制介质分离效果表[/align][align=center][img=,660,129]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152018_01_1626619_3.png[/img][/align] 从表1-2中数据可以看出：精制介质JZ-3对甲钴胺分离效果好、收率高（平均收率在96%以上）、可操作性强，因此，选取JZ-3作为该工艺的精制介质。 （1）专用精制介质的特性 目前国际上的VB12提取与精制行业普遍采用的层析介质是XAD1180大孔型树脂和三氧化二铝，这两种介质对所有的VB12品种均有效，但是其选择性不好，分离效果差。为了验证我们创制的专用精制介质良好的分离性能，我们做了对比试验。试验方法：用相同的甲钴胺料液，分别在专用精制介质、XAD1180树脂、三氧化二铝上进行展层精制，考察它们对相关物质去除的程度和收率。具体数据见表1-3。[align=center]表1-3 专用精制介质与其它介质的效果对比数据[/align][align=center][img=,690,113]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152022_01_1626619_3.png[/img][/align] 从上表数据可以看出，我们创制的甲钴胺专用精制介质的性能大大优于国际上普遍采用的分离介质。 （2）小试工艺的验证试验 选用同一批氰钴胺作为原料，分别用原生产工艺与本课题小试确定的工艺同时进行投料反应，重复进行三次，对本课题确定的工艺进行验证。试验数据见表1-4。[align=center]表1-4 验证试验数据 [/align][align=center][img=,650,231]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152023_01_1626619_3.png[/img][/align] 从表1-4可以看出：小试在同一批原料进行的重复试验中，产品的有关物质去除率均比原生产工艺有较大提升，产品质量均达到并超过多国药典的要求，平均收率达到93%以上，超过了日本专利中报道的87%的水平及现有工艺90%的水平。说明生产工艺的稳定性高，可操作性强。[b][b][b][b]2 工艺参数的优化[/b][/b][b][b]2.1高纯氮气的通气量的确定[/b][/b][/b][/b] 据文献报道，反应液中氧的浓度大于0.1ppm时，反应液中的氧会将还原态的VB[sub]12[/sub]氧化为羟钴胺。反应式如下：[align=center][img=,458,39]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152025_01_1626619_3.png[/img][/align] 因此，必须控制反应时中氧的浓度。本研究采用向反应液中通入保护性气体，以脱除反应液中的氧，避免氧化反应的发生。试验方法：反应液中的氧主要来自于溶解原料的水，所以以水代料进行通气试验。对于通气的实际操作我们发现对于容积只有1m3的反应器，在搅拌状态下通入高纯氮气的最大流速只能固定在2000L/min左右，过大会使反应液逃液，为此我们以高纯氮气的流速和通入时间为考察对象，测定反应液氧气含量。因此，选择10组通气量，分别通入与反应液同体积的水中，在5、10、15、20、25、30、40、60 min 时测定水中氧的浓度。试验数据见表3-1。试验数据见表2-1：[align=center]表2-1 一定通气量时不同时间氧的浓度[/align][align=center][img=,650,463]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152028_01_1626619_3.png[/img][/align] 从表2-1数据可以看出，通气时间在20分钟以内能够使水中的氧浓度低于0.1ppm的通气量为：大于600L/min 。将600、800、1000、1200 L/min的通气量作为进一步试验的通气量，以考察能使反应液中氧浓度达到0.1ppm以下的时间对甲钴胺转化率及羟钴胺含量的影响（在高效液相图谱中羟钴胺的百分比越高就说明反应液中氧气浓度越高）。试验数据见表2-2。[align=center]表2-2 不同通气量对转化率的影响[/align][align=center][img=,650,161]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152030_01_1626619_3.png[/img][/align] 从表3-2数据可以看出甲钴胺的转化率并不能说明这个问题，这是因为生成的羟钴胺含量太小，而测定精度不够造成该数据不能有效表征这个问题；而从图谱中可以明显看到通气量与羟钴胺在图谱中的含量差异。根据羟钴胺的含量可知600L/min、800L/min的通气量比较合适，而通气量为1200L/min时，在通气时发生冲料现象，致使反应无法进行。通气量为1000L/min时，产生大量的泡沫，因此该研究选取的通气量为600~800L/min，且通气时间定为30min比较合理。[b][b]2.2搅拌形式的选取[/b][/b] 在该反应中，搅拌效果会在一定程度上影响甲钴胺的转化率。在相同搅拌速度下，我们以浆式、窝轮式及折叶式搅拌形式进行试验，考察搅拌方式对转化率的影响。试验数据见表2-3。[align=center]表2-3 搅拌形式对甲钴胺转化率的影响[/align][align=center][img=,650,304]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152031_01_1626619_3.png[/img][/align] 从表2-3数据可以看出，选用折叶式搅拌形式较合适。[b][b]2.3精制介质展层速度的确定[/b][/b] 由于生产中使用的柱子高度在3米以上，塔板高度与理论板数不能与小柱子同日而语，所以展层速度对于生产展层工艺来说比较重要。其展层效果直接影响甲钴胺的色谱纯度与含量的高低。对于确定的精制介质，若展层剂比例一定，柱子填料一定，装量高度一定的情况下，则其展层速度对分离效果的影响较大，它们遵循范弟姆特动力学方程[align=center]H=A+B/U+C×U[/align][align=left] 其中：H为塔板高度 A为涡流扩展项 B为分子扩散项 C为传质阻力系数 U为展层速度[/align] 如果U过小，可认为C项不起作用，可忽略，这样因B/U值大而导致H值过大，分离效果降低；如果U过大，可认为B可忽略，因C×U 值增大，而导致H值过大，分离效果亦降低。为得到好的分离效果，对介质JZ-3的展层速度进行了试验研究，试验方法为：在相同的精制柱中，加入适量的的精制介质JZ-3，取等体积的反应液，吸附于这个精制柱中，分别用同一比例的丙酮水溶液以不同的10组流速进行展层，而后用同一解析剂以相同的流速解析，用高效液相色谱法测定结晶原液的相关物质及甲钴胺的收率。试验数据见表2-4。[align=center]表2-4 展层速度对甲钴胺有关物质的分离能力[/align][align=center][img=,600,333]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152037_01_1626619_3.png[/img][/align] 由表2-4中数据可以看出：展层速度为700 L/ h时有关物质最低，此时收率为93.8%，而展层速度为600 L/ h和800L/ h时其有关物质与收率也比较与之接近。因此将600~800L/ h的速度作为该工艺的展层速度。采用以上试验确定的工艺参数，设计并建设了甲钴胺生产性试验装置。稳定生产后。连续生产10批的数据见表2-5。从表2-5的数据可以看出：使用相关物质在2.3%以上的氰钴胺作原料生产的甲钴胺，相关物质全部在1.0%以下，收率平均达到93%以上，甲钴胺含量达到98.5%以上。[align=center]表2-5 生产结果统计[/align][align=center][img=,650,296]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152039_01_1626619_3.png[/img][/align] 从表2-5大生产的批次统计结果可以看出，小试确定的试剂及工艺条件，在大生产中可以生产出稳定的高品质的甲钴胺产品，同时又可以做到清洁生产，降低环保压力的目的。[b]3 质量研究[b]3.1 各国药典标准及产品内控标准[sup][[/sup][sup]3][/sup][/b][/b][align=center] 表3-1 国内市场标准（CP）[/align][align=center][img=,650,317]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152045_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]表3-2 日本市场标准（JP）[/align][align=center][img=,650,273]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152046_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]表3-3美国市场标准（USP）[/align][align=center][img=,650,336]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152055_02_1626619_3.png[/img][/align][b][b]3.2新工艺开发前后产品主要质量指标对比[/b][/b][align=center]表3-4 工艺开发前后产品结果对比[/align][align=center][img=,650,216]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152057_01_1626619_3.png[/img][/align] 以新工艺制备的三批样品的HPLC图谱及色谱纯度结果见图3-1，图3-2，图3-3。[align=center][img=,650,468]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152059_01_1626619_3.png[/img] [/align][align=center]图3-1 甲钴胺样品-1HPLC图谱[/align][align=center][img=,619,471]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152101_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图3-2甲钴胺样品-2HPLC图谱[/align][align=center][img=,650,456]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152101_02_1626619_3.png[/img] [/align][align=center]图3-3甲钴胺样品-3HPLC图谱[/align] 综上结果，本课题开发工艺所生产的产品质量在有关物质项明显优于开发前工艺。[b][b]3.3 稳定性试验[/b][/b] 为进一步确定开发后工艺所生产产品的质量稳定性情况，按照相关法律法规要求，将前三批大生产产品列入了长期36个月及加速6个月稳定性考察研究。参照已上市产品的储运条件为10-30℃，参照相关指导原则在温度25±2℃，相对湿度60±5% 的条件下进行，避光保存。以第0个月，3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月为考察时间点，进行重点项目检测。[b][b]3.4 稳定性考察结果统计与分析[/b][/b] 比较重点考察项目，包括性状、含量、有关物质、水分等相关指标不同考察时间节点的变化是否存在显著性差异，其差异的变化范围应在药典质量控制范围之内。[align=center]表3-5甲钴胺加速试验结果[/align][align=center][img=,650,422]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709152102_01_1626619_3.png[/img][/align] 表3-5结果表明，按照开发的新工艺生产的产品在重要质量指标：性状、含量、有关物质、水分都符合相关药典要求。目前该项研究仍在进行中。在已完成的加速稳定性考察过程中，产品重点质量指标均符合各相关药典规定；[b][b]4 结果与讨论[/b][/b] (1) 本课题选取了甲钴胺专用的精制介质，该介质对于甲钴胺精制具有较强的专属性，能够有效降低甲钴胺的有关物质，能够制备高纯度的甲钴胺。极大提高了临床用药的安全性。 (2) 优化大生产工艺条件，提高产品质量，降低成本。 总之，以本课题研发的生产工艺生产的甲钴胺原料药具有收率高、质量好、成本低、清洁污染少等优点。在满足患者临床用药安全性、提高公司市场竞争力方面具有重大意义。[b]参考文献[/b]AKAIKEA, TAMURAY,SATOY, YOKOTAT. Protective Effectsofa Vitamin B12 Analog, Methylcobalamin,Against Glutamate Cytotoxicity in Cultured lortical Neurons. EurJPharmacol, 1993,241(1)：1-6.石山忠似等， 高纯度B12的制备方法 Chemistry and Biochemistry of B12. Published simultaneously in Canada. Edited by RUMA BANERJEE ,Department of Biochemitry, University of Nebraska Lincoln,NE. 367-379. 国家食品药品监督管理局.[color=#333333] 《[/color]已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[color=#333333]》[/color]，国食药监注242号:7-15.

http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/01/201701191656_646666_2692547_3.jpg该图是石蜡的DSC谱图，升温速率为10℃/min，按理说应该算第一个峰处为该石蜡的熔点，但该石蜡的实际熔点接近于第二个峰处的温度，这个怎么办？我知道石蜡的熔点不是定值，但是这也差太多了吧！