氯磺丙脲

超高效液相色谱/电喷雾串联质谱(UPLC/MS/MS)分析16种磺酰脲除草剂 蔡麒、黄静、Yap Swee Lee 沃特世科技(上海)有限公司 介绍 磺酰脲类除草剂品种的开发始于70年代末期。1978年Levitt 等报道,氯磺隆(chlorsulfuron)以极低用量进行苗前土壤处理或苗后茎叶处理,可有效地防治麦类与亚麻田大多数杂草。紧接着开发出甲磺隆，随后又开发出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、阔叶散、苄嘧磺隆等一系列品种。磺酰脲类除草剂由芳香基、磺酰脲桥和杂环三部分组成，在每一组分上取代基的微小变化都会导致生物活性和选择性的极大变化。 磺酰脲类除草剂的活性极高，属于超高效除草剂。这类除草剂用量很低，其用药量由传统除草剂的公斤级降为以克为单位。此类除草剂发展极快，已在各种作物地使用，有些已成为一些作物田的当家除草剂品种。而且，新的品种还在不断地商品化。 随着除草剂的大量应用和新品种的不断开发，带来了相应的环保问题。主要表现为除草剂的毒性问题、残留问题、生态问题、环境污染等问题。由于磺酰脲类农药的高效性，微量即可产生良好除草效果，但若使用不当就会对环境和其他作物产生危害。有些磺酰脲类除草剂的品种，如氯嘧磺隆、绿磺隆、甲磺隆、胺苯磺隆等在土壤中主要通过酸催化的水解作用及微生物降解而消失，土壤的温度、pH值、湿度、有机质含量对水解作用及微生物降解均有很大影响。 本文介绍了使用沃特世公司超高效液相色谱(UPLC® )和串联质谱(MS/MS)分析16中磺酰脲除草剂的分析方法。 2004年沃特世(Waters® )推出的ACQUITY UPLC® ，使用了具有1.7&mu m 颗粒粒径固定相的色谱柱，可以在高压下使用(最大压力 15,000 psi）。高压与极细颗粒的结合提供了快速、高分离度的分离，提高了灵敏度，减少了基质干扰。 2008年沃特世推出的Xevo TQ MS是新一代的串联四极杆质谱，改进了离子源的设计，改善了离子化效率，提高了灵敏度。Xevo TQ MS由于采用了专利的Scanwave技术和MS、MS/MS快速切换技术，大大改善了传统四极杆在进行MS Scan和Daughter Scan灵敏度低的问题，并且增加了实验选择性。 使用UPLC/Xevo TQ MS分析16种磺酰脲除草剂方法仅需要6分钟，而常规HPLC分析时间需要超过40多分钟的，因此UPLC更快的运行速度不仅提高了仪器的高通量，也减少了方法的开发时间。 超高效液相色谱ACQUITY UPLC 以及新一代串联四极杆质谱仪Xevo TQ MS 实验部分 色谱条件 系统： ACQUITY UPLC 超高效液相色谱系统 色谱柱： ACQUITY UPLC BEH C18,1.7um, 2.1x50mm P/N: 186002577 流动相A： 10mM AcNH4&bull H2O (含0.1%甲酸) 流动相B： 乙腈（含0.1%甲酸） 流速： 0.5mL/min 柱温： 35 ˚ C 进样体积： 5 µ L 分析总周期： 6 min UPLC梯度 质谱条件 MS系统： Xevo TQ MS 串联四极杆质谱仪 离子化模式: ESI+ 毛细管电压： 1.0Kv 源温度： 150 ˚ C 雾化气温度： 450 ˚ C 雾化气流速： 800L/h 锥孔气流速： 50L/h 碰撞气流速： 0.18ml/min 多反应监测条件如表1所示 表1：ES+模式下16种磺酰脲除草剂MRM离子对参数 结果和讨论 图1给出了16种磺酰脲除草剂在UPLC中的分离色谱图。6分钟可以完成16种磺酰脲除草剂的分析，与普通 HPLC 40min-50min 的分析时间相比，缩短了将近7倍，大大增加了实验室样品的通量，同时节约了试剂成本和人力成本。分析时间大大缩短的同时，仍然保留了高效的分离能力。从TIC色谱图上可以得到14种基线分离的色谱峰，另外两种由于极性相似度非常高，没有基线分离，但是通过质谱MRM通道可以完全分开，因此本方法在寻求快速分析的同时，兼顾了色谱分离的要求，降低基质影响的效果。 图1：16种磺酰脲除草剂TIC图 图2，图3给出了具有代表性的卞嘧磺隆(Bensulfuron)和环氧嘧磺隆(Oxasulfuron)在浓度范围1-200ng/mL的标准曲线，本标准曲线是用溶剂空白以及相应浓度标准检测绘制的。图 2. 卞嘧磺隆(Bensulfuron)标准曲线 表 3. 环氧嘧磺隆(Oxasulfuron)标准曲线 表2给出的是16种磺酰脲除草剂1ppb的信噪比(Peak to Peak)和 1，5，10，50，200ng/ml的线性相关系数。 表2. 磺酰脲除草剂的1ppb信噪比和线性相关系数 图4给出的是最低检测限浓度(0.01ng/ml)附近的化合物谱图。从分析结果来看，仪器的标准检测限除苯磺隆外基本可以达到0.01ng/mL甚至更低。 图4. 16种磺酰脲除草剂0.01mg/mL谱图 结论 ACQUITY UPLC系统提高了磺酰脲除草剂分析的选择性和灵敏度，同时运行时间显著缩短。现在科学工作者们已经跨越了传统HPLC限制的障碍，可以使用UPLC将分离化学延伸和扩展到更多应用中。

背景磺酰脲类农药为选择性内吸传导型除草剂，以其高效、低毒、高选择性等特点成为目前世界上使用量最大的一类除草剂。随着该类除草剂使用范围的扩大，其在农作物、环境、土壤和和动物源性食品中的残留对人类健康的危害日益受到关注。2022年2月16日，国务院发布第三次全国土壤普查文件，规定磺酰脲类除草剂纳入普查监管范畴。本文依据农业行业标准《NY/T 1616-2008 土壤中9种磺酰脲类除草剂残留量的测定 液相色谱-质谱法》，使用谱育科技的超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱仪，测定土壤中6种磺酰脲类除草剂残留，检出限，定量限，灵敏度等符合标准要求，为普查开展提供强力的国产三重四极杆质谱产品支持。仪器部分参照农业行业标准《NY/T 1616-2008 土壤中6种磺酰脲类除草剂残留量的测定 液相色谱-质谱法》使用氮吹平行浓缩仪和全自动固相萃取仪进行前处理。搭载UHPLC 510超高效液相色谱仪的EXPEC 5210 LC-MS/MS 是谱育科技在“国家重大科学仪器设备开发专项”支持下，创新研制的三重四极杆串联质谱仪。具有卓越的灵敏度，优异的稳定性，集高性价比与可扩展性于一身，广泛应用于食品安全，医学司法检测，生物医药和环境领域。EXPEC 570 全自动固相萃取仪可自动完成固相萃取全过程（柱活化、上样、柱淋洗、柱干燥、柱洗脱等），自动完成柱切换等功能，实现批量样品的处理。EXPEC 520 氮吹平行浓缩仪是通过水浴加热及利用氮气的快速流动打破液体上空的气液平衡，从而使液体挥发速度加快，达到快速浓缩溶剂的效果。实验部分液相和质谱条件：典型谱图与标准曲线：15分钟即可获得6种磺酰脲类除草剂的色谱图。6种磺酰脲类除草剂混标的色谱图（1ng/ml）6种磺酰脲类除草剂的线性系数R均在0.999以上，部分物质标准曲线图如下：部分农残化合物峰图结果（2ug/L）以标准曲线最低点计算所得各目标物检出限和定量限，均优于标准检出限要求约50-200倍。6种磺酰脲类除草剂的检出限和定量限总结EXPEC 5210 LC-MS/MS充分发挥高灵敏度，抗污染等优质特性，配合谱育科技高效前处理设备，15分钟内快速分析6种磺酰脲类除草剂残留，灵敏度，定量限，检出限满足农业行业标准要求。

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病的最常见的微血管并发症，对患者的健康构成了严重威胁，并已成为慢性肾脏疾病及终末期肾脏疾病的主要诱因。然而，仅根据临床信息进行DKD诊断存在高达49.2%的错误率。因此，开发有效的早期诊断方法对于预防糖尿病相关并发症至关重要。　　研究表明，在微量蛋白尿出现之前，许多糖尿病患者可能已经经历了肾功能的早期下降。随着肽组学和代谢组学研究的深入，对DKD的病理机制有了更深入的理解，并发现了一些潜在的生物标志物，这些发现为早期诊断DKD提供了新的视角和方法。　　浙江大学化学系分析化学研究所邬建敏团队，通过整合代谢组学和肽组学数据，成功构建了一个尿液多组学分析平台，显著提升了DKD早期诊断和病情判评估的准确性。进一步结合机器学习，研究团队构建了一个逐步预测模型。该模型在外部验证队列中展示出卓越的分类性能：健康对照组(HC)的准确率为89.9%、2型糖尿病(T2DM)为75.5%、早期DKD为69.6%、显性DKD为75.7%。此外，该模型还能以87.5%的准确率区分尿微量白蛋白浓度异常的T2DM患者。　　基于肽组学和代谢组学的糖尿病肾病诊断研究2023年发表于国际著名期刊Theranostics[THERANOSTICS 2023 13(10):3188-3203.]　　原文链接　　https://www.thno.org/v13p3188　　DKD诊断的三步预测模型

用于糖尿病药物发现的悬滴器官芯片，在一滴悬着的水里养个小器官我们知道，器官芯片（Organ-on-Chips, OOC）一般是多层或者多个腔室的结构，例如皮肤芯片、肺芯片。但这次要和你分享的是一种悬滴式的器官芯片，也就是把微组织放在一滴悬着的培养液里培养，这滴培养液可以晃来晃去，但又不会掉下来，也就是你看到的封面图那样，看起来就像是在一滴悬着的水里养了个小器官。左图是胰岛微组织，右图是在悬滴器官芯片里培养微组织的示意图。这可不是什么不靠谱的设计，这项研究由苏黎世联邦理工学院的帕特里克博士（Dr. Patrick Misun）和瑞士InSphero公司布尔卡克博士（Dr. Burcak Yesildag）一同完成，文献链接放在了文末。左为帕特里克博士（Dr. Patrick Misun），右为布尔卡克博士（Dr. Burcak Yesildag）。这个芯片设计简单但很独特，你看下图，它就一个入口一个出口，再加一个半球形的培养区，芯片底部那滴培养液直接正对着显微镜——这根本就不是在一个密闭腔室里面做实验，是一个十分大胆但又很有创意的设计，它看起来好像不稳定，但这种设计又打破现有芯片设计壁垒，谁说芯片一定要设计成密封好的样子？悬滴器官芯片图示，研究人员使用此芯片能让微组织持续保持在悬滴中。帕特里克说，在这种悬滴里做微组织的药物测试，已经被证实是绝对可靠的，并且是可重复的。在他们的实验里，胰腺微组织会“跑”到那滴培养液和空气的交界处，这时往芯片里灌注少量液体，为微组织提供营养的同时，也将其暴露于药物环境中，然后用处于胰腺微组织正下方的显微镜记录数据。咱再来看看实验数据。当胰腺微组织刚开始暴露在高浓度葡萄糖环境中时，胰岛素的分泌会出现一次爆发性增长，然后在之后的几分钟，分泌的胰岛素会稍降低一些，处于一个持续震荡的状态。这和咱们正常人的调节机制是一致的，而糖尿病患者的这些反应机制是受损的。胰岛微组织在不同血糖浓度下的胰岛素分泌情况，先出现一次爆发增长，随后处于震荡状态。现在利用这个悬滴器官芯片平台，可以在高时间分辨率下观察到这些反应细节，这非常有利于研究糖尿病背后的潜在生物学机制。这分辨率有多高呢？帕特里克说，到目前，他们的平台提供了前所未有的高时间分辨率（2020年）。帕特里克：悬滴已被证明为微组织药物测试提供了绝对可靠和可重复的环境。我们将单个微组织放置在单个液滴中，它们在液滴底部的水-空气界面处沉淀（见图 2）。我们直接通过这些悬滴灌注少量液体，为组织提供营养并将其暴露于药物中。与封闭室中的流动相比，悬滴内的流动液体具有独特的流动模式。我们利用这种特定的流动模式来获得高时间分辨率的分泌曲线。你可能有疑问，他们用的微组织从哪来的？是否能反应人体真实情况呢？事实上，他们使用了真正的胰腺微组织。InSphero公司的布尔卡克博士（Dr. Burcak Yesildag），专门负责从供体器官中制备胰腺微组织，分离胰岛（是分泌激素的微器官，比如胰岛素），并把它们拆分为不同大小和成分的胰岛，再重新组装成标准化3D微组织，这样就保留了胰岛微组织对各种刺激的自然反应，从而保证获得真正有生理意义和可重复的数据。帕特里克说，这些微组织样本越规则，实验结果可重复性就越高。这个研究公开后，很快就有人就关心“能否商用”的话题。布尔卡克回答，这个平台很容易和InSphero其他项目达成合作。帕特里克也表示，现在做的虽只是一个平台原型，但已经实现对单个胰岛的高灵敏测量。不管是学术交流还是工业合作，他们都十分愿意一同优化现有平台，希望这项技术进展能帮助糖尿病研究人员找到新药，并更深入地了解胰岛生物学。下一步研究，帕特里克他们暂定了两个目标：一个是提高实验吞吐量，这也是复合测试（Compound testing）的关键要求之一；另一个是降低实验复杂度，让更多人实验人员也能完成此项实验。测试平台，该平台将帮助糖尿病研究人员找到新药并更深入地了解潜在的生物学机制。带有悬滴的器官芯片平台图示模型图——该芯片使研究人员能够将样本组织保持在悬滴中。您在芯片上使用人体细胞？帕特里克：没错。我们建立了在尽可能类似于活体器官的条件下在体外测试药物的平台。我们的目标是获得生理上有意义和可重复的数据。在这种特殊情况下，我们研究了胰腺微组织随时间的胰岛素分泌。对人体胰岛组织和悬滴内的组织进行采样图 2（左）人类胰岛组织样本。（右）悬滴内的组织。营养物质和药物顺利通过悬滴。样本组织来自哪里？Patrick： 这是我在 InSphero 的同事 Burcak 的问题。对于这个项目，我们进行了出色的合作，其中苏黎世联邦理工学院负责芯片上器官测试的工程部分，InSphero 负责制备微组织。Burcak：确实，我们的互补技能会派上用场。在 InSphero，我们从供体器官制备胰腺微组织。我们获得了分离的人类供体胰岛，它们是胰腺中分泌激素（如胰岛素）的微器官，可调节我们体内的血糖水平。我们拆解不同大小和成分的胰岛，并将它们重新组装成标准化的 3D 微组织。样本组织越规则，这些组织的实验结果就越具有可重复性。这些制造的微组织仍然是天然的吗？布尔卡克：我们的胰腺微组织密切模仿原始人类胰岛的结构，并保持其对各种刺激的自然反应。当暴露于高浓度的葡萄糖时，它们会显示出胰岛素分泌的第一次瞬时爆发。几分钟后，随之而来的是强度稍低但持续良好的胰岛素振荡释放（见图 3）。在糖尿病的情况下，这些反应受损，并且有多种策略旨在恢复健康的胰岛素分泌。研究人员希望以高时间分辨率观察这些细节，以便他们能够更好地了解糖尿病的潜在机制并开发用于治疗的化合物。据我们所知，功能强大的胰岛微组织与 Patrick 的悬滴平台相结合，提供了前所未有的时间分辨率。图表显示随时间推移的胰岛素分泌和相应的葡萄糖水平图 3 微组织在暴露于升高的血糖水平时分泌胰岛素。胰岛素分泌遵循一个非常典型的模式：第一次爆发，然后是脉动的第二阶段。最后一个问题：器官芯片平台是否可以商用？Burcak：微组织很容易用于与 InSphero 的合作项目。帕特里克：目前我们有工作平台原型，我们愿意与学术和工业合作伙伴合作以优化我们的平台。我们的原型使我们能够对单个胰岛进行非常灵敏的测量。我们希望这项技术进步将帮助糖尿病研究人员找到新药并更深入地了解胰岛生物学。在下一步中，我们希望提高实验吞吐量，因为这是复合测试的关键要求之一。此外，我们正在进一步降低操作复杂性，目标是使该系统可供不同实验室的研究人员使用。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adbi.201900291

7月6日，北京市卫生监督所检查人员来到朝阳区朝阳公园检查露天游泳池水质通过手机扫描二维码可获得水质实时监测数据。　　随着夏季来临，气温不断攀升，北京市各大游泳场馆人气爆棚。然而，眼前的一池碧水是否真像看到的这么干净?近日，记者跟随市卫生监督所工作人员，对多家室外游泳馆水质进行检测，发现所检测的游泳场馆泳池水质均存在余氯偏低、尿素较高等问题。　　据市卫生监督所公共场所卫生监督科副科长刘颖介绍，按照国家标准，游泳场馆水质检测主要针对五项卫生指标(水温、余氯、PH值、浊度、ORP)。其中，余氯浓度过低对池水起不到消毒效果，池水里的细菌及致病微生物就可能会过多地繁殖，从而引起疾病传播 而过高则可能对人体的眼黏膜、皮肤黏膜及口腔黏膜等产生刺激作用，特别是对儿童、妇女和老年人等敏感人群会更明显。另外，泳池还普遍存在尿素较高的问题，同样对人体有害。　　经过记者的探访和了解，游泳馆水质不达标多为经营者为省钱偷工减料所致。　　□现场　　刚加消毒药剂余氯仍低于国标　　7月6日下午2时许，记者跟随市卫生监督所工作人员来到北京团结湖公园海滨乐园。记者在现场看到，不少人正在泳池里游泳嬉戏。　　随后，市卫生监督所的工作人员走到一处游泳池旁边，从游泳池里取出水，用检测余氯的试纸进行检测。大约1分钟后，检测数据显示余氯值为0.1mg/L。随后，工作人员又走到另外一个泳池，让游客在泳池中央取出一小瓶水进行检测，检测结果显示余氯为0.2mg/L。　　记者了解到，为了保持游泳池水的卫生，杀灭池水中的致病微生物，各游泳场馆在循环过滤池水的同时会加入一定剂量的含氯消毒药剂，从而产生游离性余氯。游泳池水余氯浓度的国家标准为0.3-0.5mg/L，然而，在本次检查中，该泳池余氯比国家标准低。而该游泳馆一名负责人向市卫生监督所工作人员承认，游泳馆刚对泳池加入含氯消毒药剂不到1个小时。　　刘颖介绍，余氯浓度过低对池水起不到消毒效果，池水里的细菌及致病微生物就可能会过多地繁殖从而引起疾病传播 而过高则可能对人体的眼黏膜、皮肤黏膜及口腔黏膜等产生刺激作用，特别是对儿童、妇女和老年人等敏感人群会更明显。另外，夏季气温高阳光照射强烈，会对余氯进行分解，因此，夏季余氯消耗会特别大。余氯补得不够或者没有的话会非常危险。　　除滨海乐园外，市卫生监督所还对朝阳公园沙滩主题乐园进行了检测，现场检测了几个点的余氯，其中一个点的余氯数据也略低。　　泳池尿素超标来源排汗和小便　　根据国家相关标准规定，游泳池水质的尿素应小于等于3.5mg/L。但是根据往年的数据来看，游泳池尿素超标问题普遍存在。　　刘颖表示，尿素含量过高时，尿素中的氨会与含氯消毒剂形成氯胺类物质，使游泳者产生厌恶感，刺激皮肤、眼角膜、腐蚀头皮等。　　刘颖说，现在不少游泳池采取溢流式循环过滤，其原理是将泳池溢出来的水收集到水箱中，再用循环泵把水抽到沙缸里进行过滤之后重新放回游泳池。虽然毛发等杂质会被过滤掉，但细菌含量等无法降低，而尿素必须换新水才能降低含量。尿素通过过滤循环设备是去除不掉的，每天有人在里面不停地游、排汗或者排尿，尿素会越来越高，所以泳池管理方需要即时补充新水。　　“目前我们也在通过其他的方法不换水把尿素去掉。就是通过尿素分离技术，把有机物分解掉。但是这种技术需要费用也较高，只有个别游泳场馆在用。”刘颖说。　　据了解，游泳池中之所以有尿素，一方面是人在游泳中会不停地排汗，另一方面就是有人在游泳池中小便。　　□原因　　为省钱消毒环节“偷工减料”　　记者了解到，北京有不少游泳池采取溢流式循环过滤，为了省钱，有些游泳池甚至不开或者只在夜间开启循环系统。但长期不换水、循环系统不开，而为保持水体清澈，一些游泳馆就大量、反复使用聚合氯化铝沉淀剂，吸附水中悬浮物。肉眼看上去清澈透明，实际上水体富含大量铝离子，会对人体尤其是眼睛带来损害。　　此外，一些游泳场馆在消毒上也存在“偷工减料”。有业内人士表示，一般来说，一个1000立方米的游泳池用的消毒剂、沉淀剂等各种消毒物料，一个月的费用要1万元左右。市场上各类消毒剂质量和价格参差不齐，为省钱，一些经营者就选用廉价消毒剂，消毒效果难以保证。　　□对策　　实时监测系统可随时看水质　　为应对即将到来的游泳高峰期，目前，全市百家泳池已于上月启动“扫一扫泳池水质我知晓”活动。市民在游泳馆明显处可通过手机扫描此二维码，在游泳前第一时间了解该泳池的余氯、浊度、pH值等数值。如果发现不达标的情况，公众可以通过公共卫生服务热线12320对发现的问题进行投诉。　　记者获悉，市卫生监督所在100家游泳场馆安装了实时监测系统，所选择的多是室外的、人多的、学校的、社区的以及承担一些国际国内重大赛事，这占到游泳总人数的百分之八十左右。　　目前，北京市游泳场馆电子监管指挥中心建设完毕，实时监测游泳场馆水质的五项主要卫生指标(水温、余氯、PH值、浊度、ORP)，并在5分钟到7分半钟更新一组数据。一旦触及预警线，会立刻报警，监督员会立即赶赴现场进行处理。遇到高温天气，卫生监督部门将加强对室外泳池的监督检查。　　“为了保证水质，市卫生监督部门今后会对游泳场馆，特别是问题游泳馆加大检查频率”，刘颖说，市卫生监督所将专项监督检查重点解决市民所关注的池水浑浊和尿素含量超标的问题，各级卫生监督机构将通过培训和指导等方式督促游泳场馆经营者加强自身管理，同时对违法行为依法给予行政处罚。　　□小贴士　　游泳者如何判断和维护水质?　　1.到现场一般需要先看下水质的现状，浑浊度现行的国标标准是5，真到5的话已经很浑浊了，没法看了。所以用肉眼看基本上很清澈可以见底，那肯定是在国家标准范围内。　　2.站在泳池边闻闻有没有氯气的味道，最好是有淡淡的氯气的味道，不能太浓，也不能闻不到。太浓的话说明余氯超标，会对人体有伤害，闻不到说明余氯太少，达不到消毒效果。　　3.像PH值或者浑浊度可能会在实时监测系统上看看数据，然后再结合现场感官现状做一个初步判定。　　4.因为男士皮屑多，女士化妆品多，到水里后有机物溶解进去通过一般方法不容易去掉，必须通过强氧化剂分解掉。所以建议广大游泳爱好者养成泳前淋浴等习惯。　　国家标准：　　水温：22-26　　余氯：0.3mg/l-0.5mg/l　　PH值6.5-8.5　　浊度:0-5　　ORP:650　　尿素3.5mg/l

利用合成生物学开发的细胞治疗系统具有广阔的疾病治疗前景。其原理是在细胞中装配药物蛋白表达调控开关，在外源刺激信号作用下，细胞调控并释放药物蛋白。将细胞治疗系统应用于糖尿病，可以口服小分子作为外源刺激信号调控胰岛素表达，避免胰岛素注射带来的痛苦。目前，大多数药物蛋白调控开关都是基于转录水平调控设计的，外源刺激信号首先需要刺激转录因子，将药物蛋白基因转录并加工为mRNA，然后翻译出药物蛋白。这种调控过程相对复杂，蛋白表达时间较为缓慢，限制了细胞治疗系统在糖尿病等疾病中的应用。因此，开发快速的蛋白表达调控系统是合成生物学中的研究热点。2021年11月15日，北京大学刘涛团队与华东师范大学叶海峰团队在Nature Chemical Biology杂志发表了题为Genetic code expanded cell-based therapy for treating diabetes in mice的研究论文。文章利用基因密码子扩展技术开发了非天然氨基酸调控的胰岛素细胞治疗系统（Noncanonical Amino acids (ncAAs)-triggered Therapeutic Switch, NATS），证明了该系统能够在翻译水平快速调控蛋白质表达（图1）。该研究补充了合成生物学中的蛋白调控开关工具库，也为基因密码子扩展技术的应用创新提供了新的思路。图1 NAST系统在翻译水平快速调控蛋白表达基因密码子扩展技术通过进化能够识别ncAA的氨酰tRNA合成酶和tRNA分子对，在翻译含有异位琥珀密码子的mRNA过程中将ncAA插入蛋白质。基因密码子扩展技术的最重要应用是蛋白质的定点修饰，刘涛团队则关注该技术的蛋白质翻译机制，建立了在蛋白质翻译水平调控的药物蛋白调控系统。研究人员将含有异位琥珀密码子的药物蛋白基因以及氨酰tRNA合成酶和tRNA分子对插入哺乳动物细胞基因组，构建了NATS系统细胞系（图2a）。在普通培养基中，NATS细胞的核糖体翻译到异位琥珀密码子时由于缺乏ncAA而导致翻译终止。而在含有ncAA的培养基中，NATS细胞可以利用ncAA翻译药物蛋白（图2b）。图2 NATS系统的开关调控方式NATS系统激活的蛋白表达对ncAA有明显的浓度依赖和可逆调控。ncAA与细胞只需要接触1分钟就足以激活NATS系统：这是经典的转录水平调控系统所无法达到的。为了在动物体内能够实现口服ncAA调控目的蛋白表达，研究人员首先做了ncAA药物代谢动力学实验，并证明ncAA可以口服被小鼠吸收。人细胞体外改造后移植到小鼠体内需要克服免疫排斥反应，为此研究人员选用两种用于临床研究的细胞包埋方法，将NATS细胞包裹选择性透过膜后进行细胞移植。选择性透过膜只允许蛋白质等生物大分子以及小分子自由通过，而将小鼠免疫细胞隔离在外，使得NATS细胞可以在小鼠体内存活并分泌目的蛋白进入血液。糖尿病患者的血糖会随着进食情况而波动，准确和及时的血糖控制可以大幅度降低糖尿病并发症的发病概率。转录水平调控的胰岛素表达系统至少需要4小时才能降低小鼠血糖，这很难满足对于快速血糖控制的要求。为研究翻译水平调控系统的降血糖速度，研究人员对移植了NATS细胞的糖尿病小鼠进行单一剂次ncAA灌胃，结果显示小鼠口服ncAA后90分钟，就可以检测到血清胰岛素水平升高和血糖值明显降低，证明了翻译水平调控蛋白表达的速度优势。糖尿病是需要终身服药的慢性疾病，为证明NATS细胞的长期治疗效果，研究人员连续一个月监控糖尿病小鼠的胰岛素和血糖水平，发现NATS细胞可以持续控制小鼠血糖。同时，研究人员将ncAA加入小鼠饲料制成“ncAA饼干“，可以通过小鼠直接进食来控制血糖，提高了给药的便利程度。而且长期毒性实验中并没有发现ncAA对小鼠造成异常。该文章开发的NATS系统跨越了传统的转录水平调控，直接在翻译阶段控制蛋白表达，提高了蛋白质调控速度，扩展了合成生物学用于细胞治疗的调控工具，为糖尿病等需要即时干预的疾病提供了新的治疗策略。文章首次将基因密码子扩展技术应用于细胞治疗，期待未来科学家能够进一步开发基因密码子扩展技术在疾病治疗方面的应用。文章的第一作者是北京大学博士生陈超和黄雨佳，华东师范大学博士生余贵玲。通讯作者为北京大学药学院的刘涛研究员和华东师范大学生命科学学院叶海峰教授。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-021-00899-z

日本学者Michiaki Fukui等报告，活化巨噬细胞标志物之一&mdash &mdash 血清同种异体移植物炎症因子-1（AIF-1）与2型糖尿病患者中白蛋白尿和估算肾小球滤过率（eGFR）有关，因此可能是糖尿病肾病的新型标志物。（Diabetes Res Clin Pract.2012年5月4日在线版） 研究者检测了284例2型糖尿病患者的血清AIF-1水平，采用线性回归分析评估其与尿白蛋白排泄量（UAE）和eGFR之间的关系。结果显示，血清AIF-1水平与UAE对数值正相关（r=0.260, P0.0001），与eGFR负相关（r=-0.312, P0.0001）大量白蛋白尿患者中血清平均AIF-1水平明显高于尿白蛋白正常或微量白蛋白患者。多因素分析表明，血清AIF-1水平与UAE对数值（&beta =0.213, P=0.0120）和eGFR（&beta =-0.286, P=0.0011）均独立相关。

专 业：内科 会议类型：年会峰会 会议日期： 2013-09-23 会议地点：国外--国外 主办单位：欧洲糖尿病研究协会 推荐等级： 会议费用： 元 会议介绍 首席医学会议频道（conference.shouxi.net）2012年11月28日报道，第49届欧洲糖尿病研究协会年会将于2013年9月23日至9月27日在西班牙巴塞罗那举行。 会议详情 　　欧洲糖尿病研究协会(EASD)成立于1965年，其年会已经成为世界领先的糖尿病研究国际论坛。在此世界知名的糖尿病专家教授将一起探讨与交流世界最新的糖尿病研究成果。 　　为了扩大中国糖尿病领域研究成果的影响力、促进与国际间交流与合作，欢迎相关领域的中国专家和学者参加本次会议，并希望您的研究成果在此次会议上脱颖而出! 　　具体事项通知如下： 　　【参会人员范围】全世界权威的糖尿病教授和专家，以及研究生和培训生。 　　【会议时间】2013年9月23日&mdash &mdash 9月27日 　　【会议地点】西班牙 巴塞罗那 　　【会议主要议题】糖尿病遗传学、糖尿病的预测和预防、糖尿病免疫学、胰岛素、脂类代谢、儿童糖尿病和糖尿病的复杂性。 　　【会议费用】官方暂未公布 　　【特别说明】通过团组形式参会在机票和住宿等方面均可以获得优惠的价格，相对于个人单独前往参会可以节省出行成本，因参会人数还未确定，具体的日程、会后考察交流活动和旅行接待费用请见后续通知。 　　【关于会议论文摘要】论文摘要提交截止时间为：2013-04-02。 　　【报名事项】 　　拟参加会议的代表请认真填写会议报名表，并于2013年6月30日前报名(收到报名表后将由会议组委会发正式邀请函和后续会议通知)

从收到中科大黄光明老师转发的贺老师邀请邮件至今，已过去数月有余。很遗憾没能赶上盛大的CNCP-2020《十年回顾》。思考了很久，也拜读了多篇优秀的CNCPer回顾文章，今天总算在南开园，敲下了《我的质谱前十年》这样一个平淡而真实的题目。一直在想是否用《我的质谱前半生》为题会更有吸引力。2012-2022，从中科大起步，踏入质谱分析的科研殿堂，我用了将近十年的时间，勉强完成了从一个质谱“菜鸟球员”(质谱分析方向的一年级研究生)到“菜鸟教练”(质谱分析方向的特聘研究员)的艰难转身。然而，时至今日，在CNCP中我仍然是一名初学者，每天都在继续学习蛋白质组学及相关技术，争取成为一名合格的CNCPer。很荣幸能成为第三代CNCPer一员，也特别感谢贺老师和黄老师给予这样宝贵的平台与机会，我也得以从繁杂的课题组事务中偷得片刻闲暇，在2022年11月的某个傍晚晚饭过后，关上办公室透着微光的玻璃门，放下《视频会议中///请勿扰》的警示牌，随手开了一瓶“82年”的可乐，开始回顾这十年的点点滴滴与细细碎碎。这篇波澜不惊的流水账，期待能给大家茶余饭后带来些许谈资笑料，足矣。如能给年轻的CNCPer学生朋友们带来些许借鉴或者经验教训，也是我内心深处最大的满足啦。　　梦起中科大：初识基础质谱　　中科大是一个令人魂牵梦萦的地方。出国率高、理科强校、数不清的第一名，对于一个“菜鸟”研究生来说，这些就是中科大耀眼的标签。由于怀揣一个出国梦，因此选择了考研中科大并最终以专业第一的成绩被录取(后来才知道很多同学是保研进来的，根本就不用跟我们pk)。2012年3月底第一次来到科大见到年轻的黄老师。当时在教学楼与黄老师第一次见面聊了一个多小时，初步印象是，黄老师皮肤很好，人也很好。我感觉自我回答很完美的一个问题是：为什么选择分析化学而不是有机化学等其它方向(是因为分析轻松吗)?我说，分析方向相对绿色环保、无毒无害，但是要想出重要成果，肯定要付出加倍努力才行(多么朴实无华的表态)。在我自己当过好多次面试官以后，我才发现自己当时的回答有多么强烈地抓住一位年轻老板的心(此处手动偷笑中)。自此被黄老师选中，追随着黄老师的脚步，在黄老师入职科大大约半年后，我也顺利成为了Huang Lab的第一届硕士研究生。(其实我第一位联系的是邓兆祥老师，当时官网上还没有出现黄老师的太多信息。现在回想起来也要感谢邓老师的推荐，才得以有机会进入质谱分析行业。)　　图1. 在Huang Lab搭建的第一个CE-ESI-MS接口装置图。　　在中科大这五年，在黄老师的指导下，在科研课题方面，很惭愧仅干了三件小事：1)第一个课题是关于毛细管电泳-质谱接口开发，近乎失败告终(图1，后来课题转给师妹，共同作者发表1篇RCM) 2)基于非接触式电喷雾离子化技术，提出了In-cell MS的概念(原位细胞蛋白质谱，借鉴了当时很火的in-cell NMR)，实现了细胞内高表达蛋白的直接进样质谱分析(图2和图3，发表2篇Anal Chem，其中图3是博士毕业前3个月，拿到了博后offer之后等签证过程中的一个quick publication) 3)发展出毫秒级微电泳理论(可能与第一个失败的电泳课题有关)与毫秒级电磁感应加热理论，并整合离子淌度质谱(访问密西根大学)，实现了溶液蛋白高级结构动态变化的在线质谱实时监测(发表1篇Anal Chem)。　　图2.在Huang Lab搭建的脉冲高压电源电路图、In-cell MS及高通量非接触式电喷雾装置图图3. 博士毕业前3个月发表的一篇Anal Chem　　中科大读博期间，有太多的难忘时刻。正如我的博士毕业论文上青涩的文笔所描绘的那般场景，我们致力于发展一种新型的蛋白质质谱监测方式，力争实现细胞内蛋白质的原位、快速监测与结构分析，核心的解决思路是利用超强抗基质干扰能力的离子化方法，并在活细胞内金属蛋白与配体相互作用等方面做了初步的尝试。至今仍会为尝试了6个月差点放弃的全细胞电喷雾实验而突然看到蛋白信号的那一瞬间所触动，起初黄老师和我自己其实都并不太确定最后能拿到信号。6个月的时间里，我们尝试了除了稀释样品外的几乎所有可能想到的方案，直到有一天，我不小心把细胞稀释液给配稀了3个数量级(“失误”)，隐隐约约在杂乱的氯化钠团簇离子背景峰中，看到了几个与众不同的多电荷态峰。虽然那时候的信噪比奇差无比，我顿时就预感了成功就在眼前了。剩下的只是参数优化而已。这个课题当时是和中科大化学系刘扬中老师课题组合作的，翻到当时给刘老师的邮件(图4)，当时还起了一个特别诗意的名字，One Spray One Separation。这个课题后来我总结起来，还是自己受限于思维定势了，当时一直想着寄希望提高样品量以此获得信号，不曾想过稀释、降低浓度可以减少干扰、提高离子化效率，毕竟惯性思维(思维定势)告诉我，细胞内的蛋白太少了。可是质谱是一个超高灵敏的检测仪器，甚至可以实现单个分子水平上的离子信号监测。虽然后来我们开复盘会的时候，有朝这个方向思考，不过最终并没有进一步实施，后来Albert Heck等相关课题组在charge detection-mass spectrometry（CDMS）仪器上就实现了类似的设想(发表了一系列高影响力文章)。（欲了解相关可点击：电荷检测质谱技术进展）　　总结而言，中科大的这段时光是质谱梦的开端，在黄光明老师的指导下，我学会了基础质谱的相关知识，尤其是离子源方面。在黄老师自由宽松的学术氛围下，一切似乎都是那么从容，我可以做自己想做的课题，可以尝试自己不靠谱的想法，这种和谐的科研环境让我很多时候都觉得博士生活并不是人们宣扬的那样枯燥与无趣。这份心态陪伴我渡过了一个又一个关键的时间节点：2014年4月第一篇文章的发表，2015年6月第一次看到细胞内冷应激蛋白的信号，2015年12月与斯坦福大学Richard Zare教授在南京第一次面谈，2016年3月校青年基金获批，2016年4月成功抵达密歇根大学安娜堡分校Brandon T. Ruotolo教授实验室，2016年10月Anal. Chem.接收，2017年4月提交博士毕业论文。　　图4. 2015年6月17日首次看到全细胞喷雾钙调蛋白的信号之后，给合作导师刘扬中老师的邮件　　寻梦安娜堡：启蒙结构质谱　　安娜堡给人的感觉就像是初恋，砰然心动、短暂相伴却也刻骨铭心。在个人职业发展方面，也特别感谢黄老师的大力支持，成功前往密西根大学进行短期交流。这次作为访问学生的身份前往安娜堡的经历，对我的人生走向起着至关重要的作用，彷佛打开了新世界的大门。我可以把所有的事情写成回忆录、拍成照片视频等共享，然而这种认识新事物的过程与体验，若非本人经历是无法体会的。　　作为访问学生，第一次去美国，一切都充满未知，语言、饮食习惯、生活和社会环境，每天都给我带来冲击。当时Brandon刚好过了tenure考核，正在学术休假。因此与他直接面对面的交流机会并不多。大多数时间都是跟着实验室师兄师姐们学习离子淌度质谱。很庆幸在此期间接受了离子淌度理论、非变性质谱样品制备以及质谱数据采集及数据处理等方面的系统训练。短短的四个月时间，太多令人回忆起来觉得温暖的瞬间，报到那天是4月11日，负责帮我办手续的HR上来就是一句happy birthday，随后就拿到了后来失而复得的两张UM校园卡(图5)。2016年参加了人生第一次ASMS会议，一个人感受经济舱(第一次坐那种只有二三十个座位的小型客机)、乘坐灰狗长途汽车、换乘短途Uber穿梭在美国中西部大玉米地之间，安娜堡、普渡、俄亥俄州立以及UIUC香槟多个校区，朝发夕至。　　图5. 两张UM校园卡(其中一张属于遗失又找回)　　图6. ASMS-2016 Ruotolo课题组圣安东尼奥聚餐　　翻看着旧照片，思绪万千。2016年和2019年，两次到访Ruotolo Lab，体验截然不同。图6是第一次访问时随课题组参加当年的ASMS年会，在圣安东尼奥(德州)当地一家牛排店，课题组聚餐前的大合影。那一次会议对我来说突如其来，规模之大、交流之深，完全超出我对学术会议的预期，由于我没有做好充分准备，一切都猝不及防，走马观花、热闹过场，却也收获了一批一面之交的、之后时不时线上交流的学术网友。学术上，我的结构质谱是从这里开始的，Ruotolo Lab教会了我离子淌度质谱的基础知识。在做文献阅读时我被Brandon发表在JACS和Angew上的三篇Hofmeister盐调控蛋白结构的文章所深深吸引。作为一个初学者，最快入门的方式就是模仿与重复别人的代表性实验。当时我对此执念很深，因此就开始动手重复那些让我痴迷的实验。Brandon那三篇文章主要是聚焦在盐本身对蛋白的一级质谱的信号挖掘，包括寡聚体组成以及碰撞横截面积CCS的变化等信息。我当时就很想知道，这些盐如果真的调控了高级结构，是否这些盐也能调控复合物拓扑学组装结构?我当时有一个猜想：有没有可能在特定盐的喷雾条件下，复合物的拓扑学结构能够得到更好的保护?因为在结构质谱领域，一直被人诟病的一个地方，就是我们直接测量的是脱溶剂条件下的结构，与溶液相真实结构之间必然存在差异。而这种差异具体有多少，尚缺乏有效的定量评估方法以及通用的差异缓和措施。　　图7. 附带普渡大学Graham Cooks院士真迹的实验记录本　　一次实验中我意外地发现，当我在经典的非变性质谱溶液中，加入低浓度的碳酸氢铵时，神奇的现象出现了：血红蛋白四聚体复合物的气相解离路径发生了显著变化。传统条件下，几乎所有文献和实验都会相信，四聚体会解离成单体和三聚体，这种解离路径与其溶液中“二聚的二聚”的结构特点是相矛盾的。而在我调整Hofmeister盐条件之后，这种传统认知被打破，四聚体优先解离为二聚体，而这恰恰是溶液相拓扑学结构的真实情况。在我去Purdue访问Aston Lab以及去Ohio State University访问Wysocki Lab时，分别与Graham和Vicki谈论了我当时引以为傲的新发现，试图从两位SID发明人那里得到机制解析方面的帮助。两位都对这个现象表示感兴趣，Graham还用一张便签纸写下了他从电荷态分布的角度给我的一些猜想建议(图7)。第一次观测到这个新现象是大约在抵达安娜堡一个月内。Brandon对此非常谨慎，为了说服他，我接下来的访问时间里，做了至少十种不同复合物体系，并从各种不同的侧面去试图解释这里到底发生了什么。正如博士导师黄光明老师经常在组会上说的那样，咱们做科研的，没有人会相信魔术。后来经过接近2年的断断续续补充实验(图8)，我们发现这可能和pH改变之后邻近的双硫键易发生交联有相关性，最终Brandon选择将文章发表在IJMS的一期结构质谱约稿专刊上(尽管我当时有一万个不愿意，从一个初学者的执拗与不成熟的角度看，这种新奇的发现怎么都可以发到一个影响力更高的杂志上)。　　图8. 论“喷针质量对于非变性结构质谱实验成功重要性” ——UM实验记录本　　2019年夏天，在美国质谱学会博士后职业发展奖的支持下，我再次来到Ruotolo Lab，再次感受安娜堡夏天的尾巴。只是这次是短暂的两周交流，来之前我就一个一个联系之前一起住在Arbor Village、周末一起打球的好朋友们，包括现在已经回到浙大任教授的优秀结构生物学专家张岩老师(青千、长江、青年973首席科学家)，只是大家大都已经搬走离开或已回国。我自己选择住在一个更远的、公交车可以直达的地方，想着进一步感受安娜堡downtown远端的生活。这一次，UM给我重新启用之前的学号，课题组安全培训表上我的两次签名之间竟然还没有翻页(亲切感油然而生!)，实验室也仍然沿用之前大家商量安排质谱机时的传统(图9)。这一次我来的主要任务是学习结构质谱指引下的分子模拟方法(图10)，然而很遗憾，两周的时间还是太过短暂，我并没有完全掌握分子模拟本身，在课题组成员的帮助下，我只基本掌握了在拿到分子结构后，如何用我们的结构质谱数据去匹配、筛选、构建气相条件下的蛋白结构。而图10是当时我在离开安娜堡之前，为了防止我离开课题组以后就忘了怎么做，带我做模拟的Chae要求我在黑板上写下来的工作流程。这一张照片已经成为了我实验室(LimsLab)分子模拟初学者的第一手教材。看着图5的校园卡，猛然发现，还在有效期内，期待疫情过后，重返安娜堡的画面。　　图9. Ruotolo课题组安全培训记录(2016+2019)与质谱实验安排表。　　图10. 结构质谱指引下的分子模拟过程(2019年8月，写于安娜堡Ruotolo Lab)。　　驻扎麦迪逊：感受定量质谱　　麦迪逊的经历印象深刻，酸甜苦辣，受益终生。从2017年8月至2021年1月，我在麦屯过了四个中国年。期间没有回国，后来疫情来了，也就直接放弃了回国休假的打算，直到回南开的那一天。麦屯是全美宜居幸福指数排名第一的城市，也是我人生中待过时间第四长的一个城市，同时也是我在美国待过时间最长的一个城市。难忘的生活细节太多，也认识了超级多好朋友兄弟姐妹。竟然一时间不知从何处下笔。今天回想起来，还是觉得时间过得太快，过去四年的时光历历在目，仿佛一切就在昨天。　　图11. 博士后导师Lingjun赠送歌手赵雷亲笔签名CD，2019年3月23日，药学院办公室。　　非常荣幸加入李灵军老师课题组Li Lab进行博士后训练。印象中Lingjun一直都非常忙，Li Lab课题组大小事务都要操心，几乎每天都工作到凌晨两三点，在凌晨收到李老师的邮件或者信息也不足为奇，当然如果你的邮件被淹没在茫茫list中也偶有发生。记得当时联系李老师申请博后位置，李老师就是在我发送第二封邮件时才回复。Li Lab课题组的研究兴趣广泛，但是以定量质谱方法开发为核心，Lingjun在这个方向上还获得了美国质谱学会ASMS专门给中青年科学家设立的、一年仅颁发一位的重量级奖项Biemann Medal(李老师获得的荣誉如果全部列出来，将占据我这篇文章一半以上的篇幅，建议感兴趣的读者请自行查阅)。Lingjun最让我佩服的一点是，可以常年不花时间锻炼身体，却似乎从来不感冒不生病，一年365天铁人般坚守在工作岗位上。平时的爱好，主要是追追星(图11，赵雷)以及朋友圈发发美食美景和美图。　　犹记得当时，刚好前期主要负责离子淌度相关方向的贾辰熙师兄回国(现任北京蛋白质中心独立PI)，而我在Brandon那边有一些离子淌度的训练背景，加上有NIH的基金需要这个方向继续发展，最后顺利进入了Li Lab，成为麦屯定量质谱大团队的一员。李老师备受领域内同行的尊敬与认可，作为李老师的学生与课题组成员，我们也深得其益，每次出去开会提到Madison Li Lab就能得到wow的大声回应，而我自己也得益于Lingjun的reputation，成功申请到ASMS的博士后职业发展奖(Postdoc Career DevelopmentAward)。这对于我的职业生涯确实起着很大的鼓舞作用，并以此为契机，推动着后面的每一步探索。　　图12. “快速入门”的一篇文章(手性修饰质谱方法学开发)。　　博后期间，协助指导了几名研究生，负责维护管理离子淌度质谱Synapt G2，参与撰写了几份NIH基金并发表了五六篇论文，代表Li Lab在ASMS年会上做了两次口头报告。科研方面，总结起来，很惭愧在Li Lab仅干了以下两件小事：　　(1)定量质谱方向，一事无成，只是在最后一年时间里(拿到南开的offer之后回国之前)，跟着实验室的小伙伴们，学会了4-plex DiLeu的简单合成与组学定量应用，没有在这个方向上帮助Li Lab做出任何贡献(而我自己到今天还在后悔，如果给我更长的时间，我一定会把蛋白组学样品制备、数据处理、定量测量等方面加强，组学质谱技术太强大了!)。当然，在我现在自己课题组LimsLab，我正在弥补这个遗憾，我的学生们目前也正在DiLeu定量质谱的道路上摸索着前行，争取能将DiLeu探针推广到完整蛋白标记领域中。　　图13. “厚积薄发”的一篇文章(纳秒光化学点击反应助力原位蛋白质谱分析)。　　(2)结构质谱方向，三年多的时间里，主要在以下三个方面取得一点小的进展：发展了面向蛋白结构微小差异的高通量构象操控新策略AIU(发表1篇AC+1篇JASMS) 借鉴印第安纳大学Clemmer Group多维分离单糖小分子的思路，发展了多维差异放大结构质谱新策略，并成功应用于手性多肽的快速结构拆分(图12，如果没记错，这是Li Lab近年来的第一篇Nat. Commun.) 受荧光热电泳实验启发，开发了质谱兼容的纳秒光化学点击反应，实现了蛋白原位检测与结构标记分析(图13，如果没记错，应该是Li Lab近年来的第二篇Nat. Commun.)。前两个工作我现在的学生也在follow，似乎他们现在很喜欢使用相关的技术方法，而第三个工作，我当时在Li Lab协助指导的博士生也跟着拓展，应用到小分子代谢物的检测分析中，今年发表了一篇AC。第二个工作我把它标注为“快速入门”，第三个工作则为“厚积薄发”，主要原因在于课题的完成过程截然不同，前者的关键数据是在我抵达麦屯一个多月就拿到了(美国入境签证为证，哈哈哈)，而后者则是我构思了很长时间的一个idea(2017年开始构思)，经过漫长的摸索调整，才以最终发表的样子呈现在大家面前。　　2020年2月，一场突如其来的新冠疫情席卷全球。所有人的生活方式均因此而改变。犹记得最后一次驱车前往UIUC校园，Jonathan Sweedler实验室使用TIMS仪器就是2月底，当时还特别幸运，在大玉米地香槟这座城市遇到了受Jonathan邀请来化学系做特邀报告的Dick Zare(图14，右下倒数第二张)。这也是除了我去斯坦福Zare Lab访问期间与Dick在美国的唯一一次会面。从此之后，大家经历了居家办公、线上组会、带薪休假的艰难岁月，后来给南开投了第一封求职信便很快收到学院回复，再后来就是和Li Lab的各位小伙伴线上告别(图14，Lingjun很贴心地拼贴了我们故事的点点滴滴，包括第一次线下和李老师在海口国际分析化学年会见面的青涩照片，右下，太感动啦)。　　图14. 2021年1月，与Li Lab的各位小伙伴们线上告别。　　南开再起航：创办LimsLab　　南开是一个既熟悉又陌生的全新环境，无限可能、机遇大于挑战，因此充满期待。南开化学在我投递求职信的第二天就给了我面试通知，并在面试后一周内毫不犹豫地通知我通过了学院的面试。我也在随后毫不犹豫地接受了这份来自南开的爽快offer。于是开始筹建实验室，回国前就在构思自己实验室名字，博后实验室叫Li Lab，最后把自己的实验室叫做LimsLab(图15)，寓意为Li-MS-Lab或者Li-IMS-Lab。如其名，LimsLab将打造以离子淌度质谱为核心技术的大分子结构质谱分析实验室。　　图15. 南开大学大分子结构质谱分析实验室Logo。　　2021年2月25日，我第一次来到天津，第一次来到南开，高效完成了各项报到工作。至此，可以算得上是完成了从“菜鸟球员”到“菜鸟教练”的角色转换。虽然之前也曾帮助实验室做过一些相关的服务工作，而只有此次真正完成角色转变之后，我才深刻意识到一位导师所面临的事物有多繁杂，尤其是对一个从毛坯房白手起家的“菜鸟教练”(图16)。每次被要求填写业余爱好时，我都会毫不犹豫地写下“篮球”这两个字。如果把科研事业当成篮球爱好，首先要建好球场，然后要招募球员。而在这些工作之前，最为重要的是，作为这样一个身兼数职的“菜鸟教练”，虽然有学校给提供的start-up启动经费，还需要时时刻刻思考着如何“融资”，而不断构思着说服“资本家们”给你投资的理由。　　庆幸的是，在各位同行专家的大力支持与鼓励下，经过快两年的摸爬滚打，LimsLab目前运转逐渐步入正轨，课题组目前拥有操作室(图17)、质谱室(图18)、制样室(图19)、细胞间和学生办公室等多个活动空间，仪器设备有适用于蛋白组学高通量定量分析的Orbitrap Eclipse(依托生科院)、Fusion Lumos(依托药化生国重)，有高分辨结构质谱离子淌度仪Cyclic IMS(依托海河实验室)和经典结构质谱仪Synapt G2(依托国重)，近期也着手采购非变性大分子结构质谱QE UHMR仪器。同时，实验室的小伙伴们还一起盲盒般开箱了一台适用于离子源等方法开发的Orbitrap二手质谱仪器(图20)。除配套设备外，LimsLab课题组目前经费充足，拥有研究生和科研助理十余名科研人员，现亟需在定量蛋白组学、合成化学和计算模拟化学等方向的博士后研究员加入，以充实、完善LimsLab队伍，尽快提升团队的整体科研素养与综合水平。待遇由你定，要求仅一条，那就是对高水平科研工作有足够的热情与向往。　　随附LimsLab课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/gongyu_li　　同附PI联系方式：李功玉(ligongyu@nankai.edu.cn)　　再附PI简介：李功玉，南开大学化学学院，研究员、博士生导师。入选国家高层次青年人才计划(2021)、主持科技部重点研发青年项目(2022)。2017年毕业于中国科学技术大学，获理学博士学位。 2017年至2021年在美国威斯康星大学麦迪逊分校开展博士后研究。2016年和2019年两次前往美国密西根大学安娜堡分校交流访问。2021年2月加入南开大学化学学院，成立LimsLab课题组，研究方向为大分子结构质谱分析。图16. “菜鸟教练”的必修课之毛坯实验室装修(拍摄于2021年3月)。图17. 南开大学LimsLab实验室操作室(拍摄于2022年11月)。图18. 南开大学LimsLab实验室质谱室(拍摄于2022年11月)。　图19. 南开大学LimsLab实验室制样室(拍摄于2022年11月)。　　图20. 南开大学LimsLab实验室成功自主拆机(拍摄于2022年11月)。

糖尿病作为全球发病率最高的慢性疾病，在我国也是关注度很高的慢性疾病。据国际糖尿病联合会估计，目前全球约8.3%的成年人患有糖尿病。到2035年，该病患者人数预计会上升至5.92亿。在2013年，糖尿病导致约510万人死亡，平均大约每6秒钟就有1人死于糖尿病。糖尿病患者众多，治疗药物层出不穷，互相竞争，到底哪些药物受到患者们的喜爱，哪些新药即将推出成为他们关注的热点。本文整理了2014年糖尿病药物市场销售top10以及注册药物预期上市top10的数据，让读者们作参考。数据来源：医药魔方 数据来源：医药魔方广州优瓦专业提供以上杂质标准品：阿卡波糖Acarbose杂质标准品门冬胰岛素Insulin aspart杂质标准品甘精胰岛素Insulin glargine杂质标准品二甲双胍Metformin杂质标准品瑞格列奈Repaglinide杂质标准品格列美脲Glimepiride杂质标准品单组分胰岛素Insulin Preparationgs杂质标准品赖脯胰岛素Insulin lispro杂质标准品格列齐特Gliclazide杂质标准品 广州优瓦主要产品包括标准品/对照品、高纯有机试剂、无机试剂、生化试剂、分析试剂、金属有机催化剂、以及实验室仪器、耗材等500,000余种产品，主要客户分布于中国华北、华南、华中以及海外等多个国家和地区。如需购买，请联系广州优瓦仪器有限公司。

监测显示，去年12月乙肝疫苗接种率下降30%。如再降，婴幼儿乙肝发病率可能回潮。 　　一问 国产疫苗质量过关吗 　　世卫官员称，中国疫苗质量不比国外差 　　记者：世卫官员称，中国疫苗质量不比国外差。他的说法有依据吗? 　　国家卫生计生委疾控局局长于竞进：从疫苗使用角度来讲，评判疫苗质量很重要的一个指标是预防接种异常反应。疫苗对人体来讲是一个外来抗原，因个体差异，极个别的受种者会出现不良反应，发生概率很低，但不可避免。从目前监测结果看，我国预防接种异常反应发生率并不高于世界卫生组织公布的范围，我们对国产疫苗是有信心的。 　　国家食品药品监管总局药化监管司司长李国庆：我国疫苗监管体系在2011年已经通过了世界卫生组织的评估。只有这个国家的疫苗监管体系经过评估之后，这个国家的疫苗生产企业、生产的产品才有资格向世界卫生组织提出认证。 　　首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心主任贾继东：在疫苗运输与保存的管理过程中，需要有专门的冷链设备。作为一项重要的公共卫生项目，国家投入大量资金采购冷链设备保障农村落后地区的使用。疫苗和冷链管理都有严格的管理制度和严格的操作规范，这方面还未发现过问题。 　　记者：公众为何会产生“疫苗恐慌”? 　　贾继东：世界卫生组织网站免疫安全网页上明确提示：世界上没有能够保护每个接种者、并且对每个人都完全安全的“完美”疫苗 有效的疫苗(就是能够诱导保护性免疫的疫苗)也可能产生某些副反应，但这些副反应大多轻微且很快消失 绝大多数被怀疑与疫苗接种有关的不良事件实际上不是疫苗本身所致，许多仅仅是偶合事件。 　　本次疫苗安全事件实际是风险问题，并非疫苗质量问题。公众或许会有“零容忍”的想法，但事实上“零风险”不存在，风险只能被削减，但不能被消除。这方面需要各方努力提高公众的风险认知。 　　李国庆：我国这几年大幅度提高疫苗质量标准。实施新版的GMP极大促进了企业的生产质量管理水平和风险控制能力。从疫苗研发、疫苗生产到监管整个系统，质量不断改进不断提高，这方面需要恢复公众对国产疫苗的信心。 　　二问 打疫苗会染上自闭症吗 　　疫苗不会导致疾病，不打会付出更大代价 　　记者：疫苗会导致自闭症或其他疾病吗?您怎样看“不打疫苗更健康”的说法? 　　贾继东：据世界卫生组织介绍，接种疫苗是目前最经济有效的健康措施之一，每年可预防200万—300万人口死亡。针对在民间和网络上流传的一些对疫苗的误解，世界卫生组织在其官方网站上进行了澄清。1998年的一项研究引发了人们对麻疹—腮腺炎—风疹疫苗与自闭症之间可能存在的联系的关切，这项研究后来被证实是严重错误的，发表该研究论文的杂志也对论文实施了撤回。目前还没有证据表明麻疹—腮腺炎—风疹疫苗与自闭症之间存在关联。 　　不打疫苗会付出更大的代价。其实，疫苗与免疫系统相互作用产生的免疫反应与通过自然感染产生的免疫类似，但疫苗不会导致疾病，也不会使接种者受到潜在并发症的威胁。相比之下，通过天然感染获得免疫可能会付出高昂的代价。 　　记者：最近发生的乙肝疫苗事件对疫苗接种产生了怎样的影响? 　　贾继东：中国疾控中心的最新调查发现，701名儿童家长中将近30%的家长对预防接种产生犹豫 另有20%左右的家长，不想带孩子去接种。卫计委对10个省份开展的监测则显示，2013年12月乙肝疫苗的接种率下降了30%，其他种类的国家免疫规划疫苗接种率下降了15%。可以想见，如果乙肝疫苗接种率持续降低，中国婴幼儿的乙肝感染率也可能出现回潮。截至目前，还缺乏根治乙肝的办法，目前医疗手段只能减少或延缓发展为肝硬化、肝癌等严重后果。 　　1974年，英国有报道称接种全细胞百日咳疫苗后发生36例神经系统反应，电视新闻持续报道导致接种工作中断，接种率从81%大幅下降到31%，百日咳疫情流行随之而来，发病率由接近1/10万上升至200/10万。受此影响，日本婴儿百日咳疫苗接种率从1974年的80%下降至1976年的10% 1979年日本百日咳疫情流行，出现1.3万余病例、41人死亡。 　　三问 打这么多疫苗有必要吗 　　新生儿接种疫苗，其实是跟疾病传染速度赛跑 　　记者：新生儿打这么多疫苗有没有必要? 　　于竞进：我国上世纪50年代末期60年代初期，麻疹年平均发病率在十万分之一千左右。如果不实行接种，仅麻疹发病每年会在1000万例左右 没有实施疫苗接种前，每年脊灰的发病是2万—4万例，这些病例是终生不可恢复的残疾病例。通过接种疫苗，我国在1994年出现最后一个本土病例后，2000年实现了无脊灰目标。 　　贾继东：有句话说得好，好了伤疤忘了疼。由于免疫规划的推进，接种人口的增加，像白喉、麻疹等急性传染病慢慢淡出了人们的视线。没有了急性传染病的切肤之痛，反而不能感受到预防接种的益处。传染病不只是某个人的事，而是全人群普遍易感。在疾病面前，不要想着“刀枪不入”，不感染疾病只是个别人的事。 　　新生儿接种疫苗，其实是疾病传染速度与抗体速度在赛跑。为什么新生儿要在出生后24小时内接种乙肝疫苗呢?感染乙肝病毒越早，发生慢性乙肝的比例越高，新生儿时期感染更易成为慢性感染者(90%)。乙肝抗原阳性母亲所生的婴儿在24小时内接种乙肝疫苗者，仅4%不能阻断母婴传播，但是在24小时之后才接种者20%不能阻断，两者相差5倍。新生儿出生24小时内接种乙肝疫苗，越早接种效果越好。这不但是我国的乙肝免疫策略，也是世界卫生组织的免疫策略。 　　记者：打疫苗会出现什么不良反应?哪些人不应该打疫苗? 　　贾继东：最常见的反应是在注射部位有局部疼痛，几个小时可以缓解，有的有硬结过一段时间也会消退。真正比较严重的异常反应如过敏性休克发生率是十万分之一、百万分之一，甚至更少。 　　世界卫生组织对疫苗的接种，除了过敏以外基本没有禁忌症。我国从安全角度考虑做了一些规定，一般来说有急性疾病或者严重的慢性疾病，或者慢性疾病急性发作或者发热时，不是接种一定会加速这些疾病，只是希望避免出现问题。有一些神经系统的疾病，比如癫痫和变性疾病，国家作为禁忌症，除了这些都可以接种。对于早产儿，世界卫生组织建议是可以接种，我国出于安全考虑建议婴儿发育到一定程度再接种。如果母亲是乙肝阳性则应该个案分析，权衡利弊后决定。 　　【延伸阅读】 　　您愿意回到没有疫苗的年代吗 　　因为疫苗不良反应，就认为疫苗无用的人，可能很难想象在疫苗发明之前世界流行病的情况。 　　中国民间过去有 “孩子出过疹和痘，才算解了阎王扣”的说法。 　　国外情况也是如此。据估算，18世纪欧洲死于天花的人多达1.5亿，按30%病死率推断，感染过天花的人数高达5亿。18世纪，天花传到澳大利亚，杀死50%的当地原住民。 　　人类发明的第一个疫苗就是针对天花的牛痘疫苗。以现在的眼光来看，牛痘疫苗绝非一种安全的疫苗，且不说其留下巨大的疤痕影响美观 如果接种时的剂量没掌握好，可能引发严重的感染，有些感染是致命的。可是相对于天花的恐怖威胁，牛痘疫苗的这些风险还是能够接受的。 　　发生疫苗接种不良反应的患儿及其家庭，的确应该得到更多关注与救助，但如果因为小概率的疫苗接种不良反应而批判疫苗无用，甚至拒绝接种疫苗，最终的结果很可能是公众更不愿意承受的疫病流行。 文章转载自：果壳网

近日，由博奥生物集团有限公司暨生物芯片北京国家工程研究中心(简称博奥生物)、上海市第六人民医院、上海市糖尿病研究所联合主办，博奥颐和健康科学技术(北京)有限公司(简称博奥颐和)承办的糖尿病精准防控暨爱身谱糖尿病基因检测产品发布会在京举行。　　中国工程院院士程京指出，要推动包括糖尿病在内的慢病防控政策法规的制定和完善，加快健康管理专业人才的培养，实现疾病“未病先防、早诊早治”，以降低疾病社会经济负担。会上，博奥颐和还发布了“爱身谱糖尿病基因检测”新品。

Ⅱ型糖尿病早期预测研究获突破中科院上海生科院营养科学研究所林旭团队和生物化学与细胞生物学研究所吴家睿、曾嵘团队在Ⅱ型糖尿病早期预测研究方面取得新进展。相关成果日前在线发表于《糖尿病护理》杂志。肉碱是转运长链脂肪酸进入线粒体内膜进行β氧化的重要载体，在线粒体脂肪代谢中起到重要作用。酰基肉碱作为肉碱代谢的中间产物，在动物研究中能反映早期的脂肪酸氧化失衡和线粒体应激状况。然而，酰基肉碱谱能否预测Ⅱ型糖尿病的发生仍不清楚。在“中国老龄人口营养健康状况研究”前瞻性追踪队列样本库的基础上，研究人员采用液相色谱—串联质谱法，对该项目2103名志愿者的血浆酰基肉碱谱进行了检测，并发现34种游离肉碱和酰基肉碱。分析发现，血浆特定酰基肉碱，尤其是长链酰基肉碱能显着增加Ⅱ型糖尿病的6年发病风险，并且独立于体质指数（BMI）、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）等多种已知的传统风险因素。此外，受试者工作特征曲线（ROC）分析发现，若仅采用传统风险因素（如年龄、BMI、空腹血糖、HbA1c、糖尿病家族史等）建立的模型，其曲线下面积（AUC）仅为0.74。而当模型中加入特定酰基肉碱后，AUC显着增加到0.89（AUC越接近1，表示模型的预测效果越好）。因此，研究表明，酰基肉碱谱能显着增加Ⅱ型糖尿病早期预测的效能。

中科院上海生科院营养科学研究所林旭团队和生物化学与细胞生物学研究所吴家睿、曾嵘团队在Ⅱ型糖尿病早期预测研究方面取得新进展。相关成果日前在线发表于《糖尿病护理》杂志。　　肉碱是转运长链脂肪酸进入线粒体内膜进行β 氧化的重要载体，在线粒体脂肪代谢中起到重要作用。酰基肉碱作为肉碱代谢的中间产物，在动物研究中能反映早期的脂肪酸氧化失衡和线粒体应激状况。然而，酰基肉碱谱能否预测Ⅱ型糖尿病的发生仍不清楚。　　在“中国老龄人口营养健康状况研究”前瞻性追踪队列样本库的基础上，研究人员采用液相色谱—串联质谱法，对该项目2103名志愿者的血浆酰基肉碱谱进行了检测，并发现34种游离肉碱和酰基肉碱。分析发现，血浆特定酰基肉碱，尤其是长链酰基肉碱能显著增加Ⅱ型糖尿病的6年发病风险，并且独立于体质指数(BMI)、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)等多种已知的传统风险因素。　　此外，受试者工作特征曲线(ROC)分析发现，若仅采用传统风险因素(如年龄、BMI、空腹血糖、HbA1c、糖尿病家族史等)建立的模型，其曲线下面积(AUC)仅为0.74。而当模型中加入特定酰基肉碱后，AUC显著增加到0.89(AUC越接近1，表示模型的预测效果越好)。因此，研究表明，酰基肉碱谱能显著增加Ⅱ型糖尿病早期预测的效能。

吃块饼干，治糖尿病。这个很多“糖友”梦寐以求的成果出现在11月16日的国际顶刊《自然化学生物学》上。北京大学药学院刘涛团队与华东师范大学叶海峰团队利用合成生物学技术开发出了一种新细胞。在他们的研究中，植入这种工程细胞的糖尿病小鼠，只要吃下特定的氨基酸饼干，就能提高胰岛素水平，进而降糖。“这是首次将基因密码扩展技术用于细胞治疗。”论文通讯作者之一、北京大学药学院教授刘涛告诉科技日报记者，吃下饼干的小鼠只需要90分钟就能降糖，和注射胰岛素起效时间相当。创造胰岛素微型“无人工厂”在“糖友”体内产生胰岛素，光靠饼干就可以吗？其实不是，“饼干”只是一把钥匙，真正生产胰岛素的是一座微型“无人工厂”。胰岛素作为人体的一种蛋白要求极高，胰岛素水平高了会发生低血糖、低了或者无效危害更大。细胞能做到精准的控制吗？“我们有一套独特的控制系统，控制的核心是一种人造的密码子。” 论文通讯作者之一、华东师范大学生命学院、上海市调控生物学重点实验室研究员叶海峰解释，自然界里有3个不编码氨基酸的密码子（终止子，功能是终止蛋白质翻译），通过人为改造可以让其中一个只听“饼干”的命令。饼干里的特殊氨基酸在自然界找不到，所以平时不会开启。经过改造的密码子就此有了双重身份。人工氨基酸一来，密码子配对，开启胰岛素的翻译过程，人工氨基酸一走，密码子还是“终止子”，整个流水线关闭。这才有了“吃饼干”合成胰岛素的完整治疗过程。给饼干开通一个专线快递前面说了，饼干里的氨基酸在自然界里找不到，那自然也找不到匹配的运送系统。“原来负责转运氨基酸的信使RNA都有自己的密码子，就像京东快递是负责这几个密码子、顺丰快递负责另外几个密码子、圆通也有自己要负责的密码子，现在多出来一个非天然的快递单怎么办呢？”刘涛打了一个很形象的比方，为了解决这个问题，合成生物学又出手了。“我们给‘饼干’开通了一个专线快递。”刘涛说，一种人工的合成酶能够把非天然的氨基酸送到快递员手上，即通过氨酰化的生化反应，把非天然氨基酸与特定的转运RNA连接起来，让它直送到胰岛素的装配生产线上。经过一系列“神操作”，饼干里的非天然氨基酸有如神助地直接成为生物体内胰岛素的重要组成部分。这种“专线快递”特点的正规名称叫“生物正交”，是指人造反应不会被机体内源的元件识别，也不干扰内源的生物化学过程。也就是说，胰岛素的整个制造过程不会干扰到其他生命活动。更具临床实用价值“利用我们的技术，只需要纳摩尔每升级别浓度的非天然氨基酸，给药1分钟就足以激活系统，表达释放胰岛素 。”刘涛说，这种非天然氨基酸与很多功能饮料中添加的成分类似，对人体非常友好。动物试验研究显示，将改造过的工程细胞经材料包埋后植入小鼠皮下，给小鼠喂食含有非天然氨基酸的饼干，可以在一个月内稳定且有效地降低小鼠血糖。一系列动物安全性实验也表明，服用一个月有效剂量的非天然氨基酸后，小鼠并未表现出明显的体重减低或其它生化指标的改变。“或许某一天，只需要每天饭前服用一粒非天然氨基酸药物，或含有非天然氨基酸成分适合糖尿病患者的食物，就可以控制血糖了。”刘涛说。浙江大学药学院院长顾臻教授在论文同期刊发的评论中认为，通过合成生物学方法创建工程细胞，进而产生治疗性蛋白质是解决包括胰岛素在内的蛋白质分子稳定性差、生物半衰期短及其不受控释放等挑战的极具吸引力的替代方法。据介绍，该研究获得国家“重大新药创制”专项、科技部合成生物学重点专项、国家自然科学优秀青年基金、北京市杰出青年基金、上海市科委等项目的支持。

最近，美国斯坦福大学医学院开发出一种廉价的便携式微芯片，可以在Ⅰ型糖尿病患者出现症状之前，快速检测出那些高风险人群。研究人员认为，这种芯片不仅能高效广泛地预诊出糖尿病人，还有助于提高全世界的糖尿病护理水平，帮人们更好地研究疾病历史，开发新疗法。相关论文在线发表于7月13日的《自然· 医学》网站上。 　　据物理学家组织网7月13日报道，目前的糖尿病主要分两种&mdash &mdash Ⅰ型和Ⅱ型。二者都有高血糖特征，但病因和治疗方法都不同。Ⅰ型糖尿病是一种自身免疫类疾病，患者的免疫系统会攻击自身健康组织，使身体停止制造胰岛素。当病人自己的抗体攻击胰腺的胰岛素生产细胞时，这种病就开始了。自抗体只出现在Ⅰ型糖尿病患者中，而在Ⅱ型中没有，新方法就是通过这一点来区别它们。 　　研究人员开发的微芯片利用纳米技术来检测Ⅰ型糖尿病，能把Ⅰ型和Ⅱ型快速区别开来。原有老方法用放射性材料来检测自身抗体，需要几天时间，每次花几百美元。相比之下，微芯片不用放射性材料，几分钟就能出结果，每个芯片预计成本约20美元，可测试15次以上。而且微芯片用血量更少，不用抽血，只需指尖采血即可。 　　他们用该芯片对一些志愿者进行了测试，诊断出了哪些人患有糖尿病，而哪些人没有。此外，这种方法对Ⅰ型糖尿病高风险者，如病人的亲戚也有利，因为医生能在他们显出症状之前，跟踪监测他们的自抗体水平。 　　&ldquo 自抗体就是个&lsquo 水晶球&rsquo 。&rdquo 论文高级作者、斯坦福大学露西尔· 帕卡德儿童医院儿科内分泌学副教授布莱恩· 费尔德曼说，&ldquo 即使你现在还没有糖尿病，如果你血液里有和糖尿病有关的自抗体，患病的风险就高，有了多种自抗体后，风险就超过90%了。&rdquo 　　十年前患Ⅰ型糖尿病的似乎只有儿童，患Ⅱ型糖尿病的似乎只有肥胖中年人。由于差异明显，人们常省掉实验室检测，因为老方法昂贵而困难。但现在，约1/4的糖尿病儿童是Ⅱ型，越来越多的成人糖尿病是Ⅰ型，其原因尚不清楚。人们需要更好的检测技术，因为现在病情已变。 　　越来越多证据表明，如果对Ⅰ型糖尿患者实施早期积极治疗，可能遏制自身免疫攻击胰腺，让他们保留一定的胰岛素制造能力。费尔德曼说：&ldquo 在那些高风险者发病之前，这种方法有很大可能找到他们，让他们开始早期治疗，提前预防糖尿病或并发症。&rdquo 　　目前，斯坦福大学已为该芯片提出了专利申请，研究人员正在筹备成立一家公司，在获得美国食品药品管理局(FDA)批准后就把它推向市场。

干细胞中胰岛素分泌细胞只占0.1%一0.5%，这远远不能满足糖尿病移植的需。获得的脱靶细胞越多，治疗上相关的细胞就越少，潜在风险性越大。干细胞治疗不存在短期危害，但容易导致胰腺癌，肝细胞癌的潜在风险性增高☆1，难以达到临床标准或满足临床需求。干细胞异群miRNA可通过时空隧道技术，通过分子之间耦合作用，快速传递给采集到的缺陷胰岛分泌细胞上，帮助其修复，并通过时间机器里微环境作用快速使胰岛α细胞向β细胞转化，促进胰岛β细胞的修复。干细胞时空隧道技术突破糖尿病瓶颈，为彻底治愈糖尿病提供了新方法。1. 干细胞治疗的未来前景近年来，糖尿病发病率“爆炸式”增长，并呈年轻化趋势。糖尿病并发症造成心、脑、肾、血管、神经等多脏器损害，已成为危害人民群众生命健康的第三号杀手。但随着基因技术、细胞技术和材料技术的进步，干细胞在治疗糖尿病显示了灿烂的前景，为糖尿病患者治疗提供了新的可期待的治疗途径。美国《时代》杂志把干细胞治疗糖尿病列为改变未来十年医疗的12大创新发明之一。在治疗糖尿病的领域里，干细胞的潜力得到充分认可。人类有望在不久的将来突破干细胞治疗糖尿病瓶颈，彻底治愈糖尿病。2.干细胞治疗糖尿病存的问题与挑战干细胞治疗糖尿病，目前主要有三种方法：自体骨髓干细胞移植、自体血液干细胞移植和脐血干细胞移植。干细胞技术的发展，组织工程的进步，再加上生物材料的发展，使得其离临床转化越来越近，成为最有潜力的糖尿病替代治疗策略。然而，干细胞治疗糖尿病关键技术和核心问题仍有待深入研究。第一，干细胞分化为胰岛细胞所使用的方法相当复杂，存在其分泌胰岛素的能力较低的现象。如需达到良好的降糖效果，需要的细胞数量非常庞大。实验证明， 人胚胎干细胞（ESC）在体外培养自发分化形成的细胞中胰岛素分泌细胞只占0 . 1%一0 . 5%。这远远不能满足糖尿病移植的需求，需要大约十亿个β细胞才能治愈一个糖尿病人。但是，如果制造的细胞中有四分之一实际上是肝细胞或其他胰腺细胞，而不是需要十亿个细胞，那么将需要12.5亿个细胞，这使治愈该疾病的难度提高了25％。获得的脱靶细胞越多，治疗上相关的细胞就越少☆2。第二，诱导后的胰岛细胞在体内能否长期存活，仍是未知数。第三，干细胞诱导后的胰岛细胞如何与体内原有的胰岛细胞协同工作，都是目前尚未解决的难题。相关文献也报道过干细胞治疗可能会导致肿瘤的发生发展。因此干细胞治疗糖尿病面临着许多困难和障碍。间充质干细胞外泌体，体外胰岛β细胞培育法或直接输入注射疗法治疗糖尿病技术，获得的脱靶细胞太多，如果不改变传统过旧的操作模式，以及干细胞过度治疗，则容易导致胰腺癌、肝细胞癌的潜在风险性，是难以达到临床标准或满足临床需求的。3.干细胞时空隧道技术我们研究发现虽然间充质干细胞是不同的细胞群，分泌不同的细胞外泌体miRNA等，但它们个个都具有强大的细胞生长因子。虽然胰岛素分泌细胞只能占0.1%一0.5%，但我们可以用一种独特形式方法，使所有不同细胞群体的miRNA快速转化成为同一胰岛细胞的方法。利用超滤膜可以从中筛选出专一人体内采集的β细胞及其分泌体miRNA；其它不同群细胞miRNA可在时间机器里，通过分子之间耦合作用，快速传递给采集到的缺陷胰岛素分泌细胞上,帮助其修复，并通过胰岛局部微环境作用诱导胰岛α细胞向β细胞转化，促进胰岛β细胞的修复。诸多研究表明，干细胞时空隧道技术能将2型糖尿病胰岛受损的功能性治疗提高到80%左右。生命时空隧道技术为干细胞治疗糖尿病临床应用打开了一扇新的窗口。生物时间机器一细胞时间隧道透析机，大体可以分为时间透析膜隧道系统、时间透析柱内外系统、细胞时间监测系统(DNA蛋白质能量监测仪系统)、自动温度控制系统、时间透析机机械系统等五个部分组成。将间充质干细胞、外泌体加进在生物时间机器透析外柱內，对透析柱內的人体内采集的缺陷胰岛素分泌细胞，通过溶液及半透膜在时间机器中进行生长因子、激发态物质交换，然后再回输到人体内修复改造胰岛β细胞的方法。将部分干细胞诱导分化，形成初级胰岛β细胞，然后在C臂监控下用导管经腹腔动脉送抵达患者胰腺，或微创手术与胰腺中部位建立起时空隧道技术，或将时空隧道技术改造的β细胞，自体干细胞移植于患者胰腺。人体内采集的细胞与时间机器交换后可监测安全有效性，生成胰岛增强β细胞后可再进一步纯化分离，然后再安全回输到患者胰岛细胞上,帮助其修复。利用细胞时间隧道透析机与胰岛组织缺陷β细胞进行胞质效应交换，能生产出强大的胰岛素分泌细胞，是干细胞再生医学崭新的方法。本文作者：严银芳 武大医学部病毒学研究所武汉市武昌东湖路115号联系电话 15927431505参考资料☆1人脐带间充质干细胞治疗乙型肝炎肝硬化患者发生肝细胞癌的危险因素分析 http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-XDKF201809009.htm☆ 2多能干细胞转化为胰岛素的β细胞“治愈”1型糖尿病的小鼠https://k.sina.com.cn/article_5895622040_15f680d9802000v9bn.html

二甲双胍作为一种天然化合物的衍生物自1957 年上市后，历经 60 多年的发展，至今仍作为一 线药物在临床被广泛使用，而且近年来发现二甲双胍有越来越多的益处，有“神药”之称。然而业内人士谈到其具体的作用靶点时总是争论不休，以至于学术圈都觉得“神药”之所以神就是因为没有明确靶点，久而久之没有明确靶点成了“广泛共识”。今日，来自厦门大学的林圣彩教授团队经历7年的科研攻关，用“钓鱼”的方法破解了破解二甲双胍直接作用靶点之谜，围绕二甲双胍发表的论文已经有近3万篇，林圣彩团队的这项工作称得上是里程碑式的工作，相关研究以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题发表在Nature杂志上，鉴于该工作的重要意义，来自复旦大学附属中山医院李小英教授和原新加坡分子细胞生物学研究所所长 CHRIS Y H TAN对这项工作进行了精彩点评，以飨读者！如果要我们列举几种自己所熟悉的药物，那么二甲双胍一定能占据一席之地。它不仅仅是治疗二型糖尿病的一线药物：便宜、降糖效果好且副作用小，更因为近年来不断发现的各种神奇功效：降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，甚至于有潜在的抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果等，而被称为“明星”药物。特别地，对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。在国外，有数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已经展开，目的就是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福于我们的子孙后代。然而，尽管二甲双胍有着如此耀眼的作用，它的分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用——我们不知道二甲双胍的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，去借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，我们还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果我们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是（因为吃得少）一起减少，那就是要尤其慎重的。如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。厦门大学林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破。他们团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，而从2014年起，他们就对二甲双胍产生了兴趣。那时人们已经发现，二甲双胍能够通过激活一个名为AMPK的蛋白行使上述的诸多功效，然而对于它如何激活AMPK，靶点又是什么，则完全没有弄明白：和二甲双胍相比，其它合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而二甲双胍（超过临床剂量的除外）对于AMPK在体内的天然激活剂——AMP的水平提升也没有任何作用。种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的。经过探索，他们团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了一个粗略的方向（关于这条中国人自己发现的新通路，详见林圣彩团队参与撰写的重要综述：『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节）。在上述基础上，他们又经过了五年多的探索，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，相关工作以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题于2022年2月24日发表在Nature杂志上。在这一工作中，林圣彩团队首先通过和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理就像我们钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签：当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，我们就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的这个靶点是什么。通过这种方法，他们从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，他们于是从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，他们于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到了113种，真正直接结合了二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低这些蛋白，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，而敲除了PEN2，二甲双胍不但不能激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果就都不存在了。这些结果充分说明，二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK，并起到各种功效，也就是说，PEN2就是二甲双胍的靶点。林圣彩团队的这一发现无疑加深了我们对二甲双胍这一“健康密码”的理解，不但首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。有意思的是，尽管具体的分子靶点有些许不同，但二甲双胍和饥饿（葡萄糖水平下降）走的是同一条路线，即上述的溶酶体途径，可见大自然的大道至简。联想到卡路里限制可以看做是一种大尺度下的饥饿，而它和二甲双胍的功效又大有相似之处，这又让我们不得不喟叹长寿之路的万化归一，而我们祖先所推崇的辟谷养生是多么有前瞻性！当然，这一切的机制的解析的背后，离不开林圣彩团队长期以来的辛勤工作。据林圣彩老师透露，实际上在目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，事实上二甲双胍在水溶液中就像溶于其中的无数盐离子一样，而它所能结合的同样是水溶性的蛋白分子，就如同水中的各种盐离子一样，也是数不胜数。即使对于PEN2这个靶点本身，他们都发现了多个能结合二甲双胍的位点，这可能也是为什么他们课题组最后从2000多个潜在靶点中只找到了一个真正的靶点的原因。对于这种极高的“假阳性”，目前并没有任何手段加以避免，只能说是小分子和蛋白质结合的本质就是如此。因此，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。据悉，本文的第一作者马腾是厦门大学2014级博士，从博士入学时起就参与了这一系列工作，为该靶点的最终鉴定付出了长达七年的辛勤努力。而本文的另外两位共同第一作者田潇和张保锭，也都长期高强度地投入在本课题的研究工作上，和本文其他作者一起，为该靶点的鉴定做出了重大贡献。特别值得一提的是，本文的共同通讯作者之一、林圣彩教授培养的得意弟子张宸崧博士（如今也是厦门大学生命科学学院教授）长期围绕AMPK做出的一系列创新性工作，包括2017年作为第一作者发表在Nature上颠覆性工作（颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制）。我们在此期待着林圣彩团队未来能有更多的成果，也许在那时，我们“游于空虚之境，顺乎自然之理”的长寿之路，就将不再遥远。近年来，林圣彩教授以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，取得了一系列原创性成果，特别是发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism, 2013, 2014 Nature, 2017 Cell Research, 2019)。基于本团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了二甲双胍激活AMPK是通过该通路(Cell Metabolism, 2016)，以及AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research, 2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism, 2019），围绕AMPK分别与Grahame Hardie和Michael Hall发表两篇重要综述（Cell Metabolism，2018，2020）。专家点评李小英 教授 (复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任)揭开二甲双胍的神秘面纱 随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病呈现全球流行趋势。2015 年全球糖尿病患者达到 4.15 亿，预计 2040 年糖尿病患者将会上升至 6.42 亿。在糖尿病治疗药物的广阔天空中，二甲双胍无疑是一颗耀眼的明星。过去65年，二甲双胍一直作为糖尿病患者治疗的主要手段，长期占据糖尿病治疗一线药物的地位。它引导我们不断深入探索，以期真正揭开这一经典降糖药物的作用靶点和分子机制。近日，厦门大学林圣彩院士团队及其合作者发表在Nature杂志上的研究，发现了治疗剂量的二甲双胍的直接作用靶点及其分子机制，取得了历史性突破。为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。二甲双胍于上世纪20年代从植物山羊豆中分离得到，50年代法国医生Jean Sterne开始研究二甲双胍的降糖作用，直到1957成功用于糖尿病患者的治疗。二甲双胍的同类药物苯乙双胍、丁双胍等均因其乳酸酸中毒发生风险和心脏病事件死亡率增高而于70年代退出市场。70年代以来，以UKPDS为代表的大型糖尿病心血管结局研究证明二甲双胍具有显著的降糖效果、良好的安全性、对肥胖的2型糖尿病患者具有心血管保护作用，长期以来一直是2型糖尿病治疗的一线用药，也是应用最为广泛的口服抗糖尿病药物。随着二甲双胍在临床上的广泛使用，人们发现二甲双胍还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等作用。因此，解析二甲双胍的作用机制一直是科学家们的梦想。二甲双胍是一种极亲水的小分子药物，在生理情况下通常以带正电荷的质子化形式存在。其主要通过肠道上皮细胞肠腔侧的血浆单胺转运体（PMAT）吸收，而肝脏对二甲双胍的摄取主要是通过肝细胞基底侧的有机阳离子转运体1（OCT1）。二甲双胍的生物利用度约为50%-60%，1-2g/天（或20 mg/kg）二甲双胍摄入达到血药浓度约为10 µM -40 µM。既往在研究二甲双胍作用机制的不同报道中使用的二甲双胍浓度差异很大，常常远高于二甲双胍治疗剂量的血药浓度，并且二甲双胍的作用还受到给药途径的影响。这些问题都导致二甲双胍的作用机制研究产生不一致的结论。本世纪初，El-Mir和Owen分别发现二甲双胍可以特异性的作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制电子跨膜流动和膜电位形成，从而降低线粒体氧耗，并抑制三磷酸腺苷（ATP）的生成，使AMP/ATP比值升高。值得注意的是，Owen等人在实验中使用了极高浓度（10 mM）的二甲双胍处理，其结果可能无法反应真实的生理效应。Zhou等人提出：二甲双胍通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的机制抑制肝脏糖异生——该作用对于二甲双胍缓解糖尿病人的高血糖表型可能十分重要，这在深入探讨二甲双胍作用机制的漫漫长路上无疑是一个里程碑式的发现。随后，Shaw等人的研究进一步证实LKB1/AMPK信号通路的激活是二甲双胍抑制糖异生的重要分子机制。 此外，AMPK 介导的二甲双胍降低肝糖输出的可能机制还包括：1）二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达；2）二甲双胍通过AMPK信号通路，上调肝脏去乙酰化酶SIRT1基因的表达，SIRT1使CRTC2去乙酰化，促进其泛素化降解，进而下调糖异生基因的表达。除了在糖尿病中发挥作用以外，AMPK还被认为在二甲双胍所介导的延长寿命、延缓衰老等功能上发挥了作用。近年来的研究也进一步发现了许多二甲双胍不依赖于AMPK行使作用的机制，例如Foretz等人发现，在小鼠肝脏特异性敲除AMPK的α催化亚基，并未对小鼠的血糖或二甲双胍的降糖作用产生影响。而肝脏LKB1特异性敲除的小鼠，虽然在基础状态下存在肝糖输出增加和血糖升高的表现，但并不影响其对二甲双胍的反应性。进一步地，Madiraju等人的研究揭示了二甲双胍在线粒体的另一个作用靶点——线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）。二甲双胍通过抑制mGPD的活性，阻断α-磷酸甘油穿梭的过程，使NADH在胞浆内聚积，增加胞浆的还原状态而降低线粒体内的还原状态，最终使以乳酸和甘油为底物的糖异生过程受到抑制。此外，Duca等人最近的研究又为我们认识二甲双胍的作用机制提供了崭新的视角。他们发现，二甲双胍发挥降糖作用的第一靶点可能在肠道。经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。林圣彩团队发现，低剂量的二甲双胍不会引起线粒体呼吸链复合体I的抑制以及AMP/ATP比值的升高，相对地，它可与PEN2分子直接结合。结合二甲双胍的PEN2进一步与溶酶体膜ATP6AP1结合形成复合物。作为v-ATPase的亚单位，ATP6AP1与PEN2复合物则抑制v-ATPase活性，从而激活溶酶体上的AMPK（图1），这种小范围内的AMPK激活，类似于热卡限制情况下的AMPK激活，避免了整个细胞AMPK激活带来的副作用，包括心肌损伤等。林圣彩团队还分别在小鼠肝脏和肠道，以及线虫敲除PEN2，观察到二甲双胍减少肝脏脂质沉积的作用减弱，二双胍的降糖作用受到影响，以及二甲双胍延长寿命的作用消失。该研究表明，深入认识基于细胞内亚细胞器的区域化精准信号通路调控，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要。图1 二甲双胍激活AMPK机制专家点评Chris YHTan (新加坡分子细胞生物学研究所前所长，)健康活到120岁将不是梦想！【译文】人类对长生不老孜孜不倦地追求始于文明之初。著名的秦始皇49岁英年早逝，太医配制的延年益寿仙丹含有水银，对长生不老的向往让秦始皇死于水银中毒。寿命延长的追求持续到了现代。1975年，国会批准NIH建立国立衰老研究院（National Institute of Ageing）。一开始科学家们对于如何开展关于衰老的研究没有一丝头绪。我在发现了干扰素和抗氧化酶SOD-1的作用机制后，从耶鲁来到NIA，这些基因也和神经疾病及长寿相关。衰老过程伴随位于染色体两侧的DNA序列--端粒的改变，端粒酶可以阻止端粒变短。寻找激活端粒酶的分子给予了科学家长生不老成药的希望。但是，端粒酶的激活分子也存在危险，可以使衰老的细胞变成永生的癌细胞。研究停滞不前。科学家发现在果蝇中增加SOD-1的基因剂量可使寿命成倍增加，这一发现掀起了另一波探索的热潮。然而SOD-1使寿命延长的机制迟迟未能阐明，基于SOD-1开发长寿药也毫无进展。现在，机缘和实力的加持，来自于厦门大学的林圣彩团队发现了长寿的秘密。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，近年来又发现了抗衰老和抗癌等神奇功效。林圣彩团队发现了二甲双胍通过低葡萄糖感知通路激活AMPK调节寿命的机制，我将此命名为“林通路”。他们发表在本期Nature的文章研究成果找到了二甲双胍的作用靶点进一步证实这一理论。林通路的发现开启了我们对葡萄糖代谢新的认知认识。在过去的一个世纪，科学研究揭示了葡萄糖代谢产能的中心角色。没有葡萄糖，生命难以延续。从1921年Banting和Best因发现胰岛素而获奖开始，多个诺贝尔生理医学奖授予了葡萄糖代谢的研究。现在多数人会认为葡萄糖研究的热潮已经过去。林团队在模式生物的研究揭示了葡萄糖在寿命延长中重要调控机制，重新发掘葡萄糖代谢的中心地位。他们发现了葡萄糖感受器，在饥饿状态、低葡萄糖水平情况下，果糖（1，6）二磷酸水平降低，其醛缩酶被征召至细胞器溶酶体表面，和v-ATPase形成复合物，激活AMPK，抑制mTORC的活性，抑制细胞生物合成。林通路葡萄糖感受器的发现将AMPK调控的分解代谢和mTOR调控的合成代谢联系起来，组成了细胞阴阳两面。林团队的研究使我们从全新角度思考葡萄糖的功能：葡萄糖不仅仅是能量分子，它也是重要的信使分子。目前，林团队握有崭新的一整个系列先导分子的专利，将可能使我们保持健康活得更长。林团队开启了以前难以想象的药物研发新篇章，首次实现通过无毒药物将癌症变为可控疾病的可能。这些先导分子可预防癌症，可治疗肥胖和脂肪肝。在不远的将来，也可能在我们身上，健康活到120岁将不是梦想！

成果名称 糖尿病并发症套餐式检测仪 单位名称 中国科学院化学研究所/北京怡成生物电子技术有限公司 联系人 孙红霞 联系邮箱 hongxsun@iccas.ac.cn 成果成熟度 □研发阶段 &radic 原理样机 □通过小试 □通过中试 □可以量产 合作方式 □技术转让 □技术入股 □合作开发 &radic 其他 成果简介： 本项目创新性将高特异和高灵敏的纳米超分子探针技术与生物传感器技术和微纳器件加工技术相结合，针对糖尿病并发症三个重要监测指标：血清总胆固醇、尿微量白蛋白和钾离子，开发相应的快速检测试条，并研制了可检测上述试条的 &ldquo 套餐式&rdquo 快速检测设备（检测时间&le 10min，标准偏差&le 15%，误差&le 20%），为广大糖尿病患者有效预防和及早发现并发症提供了便利。 应用前景： 成果的主要用途：针对糖尿病并发症相关的三个重要监测指标：血清总胆固醇、尿微量白蛋白和钾离子进行检测，帮助糖尿病患者有效预防和及早发现并发症。 适用领域：该成果属于医疗器械领域，适用于医院床旁检测及糖尿病患者家庭日常监测。 市场预测：我国现有糖尿病患者1亿人左右。糖尿病人几乎都伴随有高血压、心血管疾病、肾脏损伤、失明、足部溃疡等并发症。但我国市场上除血糖仪产品外，罕见用于糖尿病并发症检测的快速检测产品，因此本项目成功实施的社会和经济效益非常巨大。在经济效益方面，以3％糖尿病患者拥有本项目开发的糖尿病&ldquo 套餐式&rdquo 快速检测微系统计算，每台系统售价500元，单是检测系统的销售额就达到15亿元；以每台系统每年消耗传感器试条10支、平均价格5元/支计算，每年试条/试纸的销售额达到1.0亿× 3％× 10× 5元＝1.5亿元。 知识产权及项目获奖情况： 国家发明专利： [1] 微量尿蛋白检测方法和试剂盒， 201310027719.X [2] 微量尿蛋白检测方法、系统和试剂盒， 2013100227507.1 [3] 钾离子浓度检测方法、系统和试剂盒，PCT/CN2013/077335 奖励： &ldquo 基于纳米超分子可控组装的检测探针设计及临床应用&rdquo 中国分析测试协会奖，二等奖。（2014年）

据联合国新闻网报道，世界卫生组织的一个专家组1月18日发布了一份报告，推荐了一种新的检测糖尿病的方法。世卫组织指出，在确保检测质量和统一测量标准的前提下，糖化血红蛋白的检测可以避免一些目前普遍使用的糖尿病检测方法的弊端。 　　全球有2亿2000多万人患有糖尿病，每年还有100多万人死于这一疾病，然而许多患有二型糖尿病的人并不显示症状，因而常常得不到检测和诊断。与此同时，传统的检测方法存在诸多缺陷，比如在抽取血液样本前检测者通常要禁食8到14个小时，或者需要服用许多人感到难以接受的葡萄糖液。 　　世界卫生组织的一个专家组在其18日发布的一份报告中指出，糖化血红蛋白是人体血液中血红蛋白与血糖结合的产物，其指数与血糖浓度成正比，而且保持120天左右，因此检测糖化血红蛋白可以观测到两到三个月之前的平均血糖浓度。 　　世卫组织同时指出，通过检测糖化血红蛋白诊断糖尿病目前仍然比较昂贵，而且对于患有贫血症的糖尿病患者也不适用，因此低收入国家在推广糖化血红蛋白作为检测手段之前仍然需要确保公众能够在基层医疗机构检测血糖。 　　世卫组织估计在2005到2030年之间全球死于糖尿病的人数还将增加一倍。世卫组织建议通过健康的饮食、经常性的体育锻炼、保持正常体重以及避免吸烟预防或者延迟二型糖尿病的发生。

牛津研发出早期诊断糖尿病新仪器 　　中新网1月6日电 据美国媒体报道，通常在儿童或者年轻时被诊断出患有甲型糖尿病的人必须注射胰岛素，并且要小心饮食，以便控制血糖。诊断这种疾病通常需要提取血样，这对很多青少年来说是一种可怕的经历。英国的研究人员说，他们研发出了一种简易无痛初步诊断法，只要提取病人呼吸的样本就可以。 　　据估计，每年有多达8万名儿童患上甲型糖尿病，如果不治疗，这种免疫性疾病会导致死亡，因此早期发现极为重要。 　　糖尿病的症状之一是病人呼出的气体带有甜味，牛津大学著名化学教授盖斯· 汉考克说，这是因为病人血液中累积的一种叫做酮类的化学物质所导致的。 　　他说：&ldquo 这种甜味是一种特殊酮类的气味，叫做丙酮，处于糖尿病酮症酸中毒阶段的病人呼吸中通常带有这种气味，被医生用来作为诊断依据。&rdquo 　　英国研究人员说，他们研发出一种便携式的呼吸分析仪器，可以探测出病人呼吸中非常少量的丙酮。 　　牛津医学诊断公司首席执行官伊恩&bull 坎贝尔说，研发这个仪器并不容易，因为人的呼吸中带有百万种化合物的分子，而这个仪器要测试出其中的一种。 　　他说：&ldquo 我们让病人往这个仪器里吹气，提取我们想要测量的挥发性有机化合物，滤过其余部分，然后把我们想要的分子放进测量空穴。&rdquo 　　汉考克教授参与了这个仪器的研发，他说，市面上有类似的分析仪器，不过只能放在桌上，很重。 　　汉考克说：&ldquo 我们的目的是把它做成便携式仪器，可以拿起来，简单地往里面吹气就行了。&rdquo 　　研究人员说，在一年之内，这种新型分析仪器就可以在医生诊所里投入使用，不久还可能会有更小型的供个人使用的仪器。 　　可是，研究人员指出，这种呼吸分析仪只能用来做初步检测，要确诊还必须通过适当的血液检查。

日本一个研究小组最新报告说，他们开发出一种数分钟内检测血液中与糖尿病发病有关的多种糖化蛋白质的新方法，这有助于轻松评估糖尿病患病风险。 　　羟甲赖氨酸等糖化蛋白质随年龄增加而积累，被称为晚期糖基化终末产物(AGEs)，AGEs在体内积累可引发糖尿病的各种并发症，因此可以作为糖尿病的指标。利用现有技术虽然能够检测出某一种糖化蛋白质在血液中的浓度，但是却无法同时检测多种糖化蛋白质。人体内AGEs的浓度在短时间内难以变动，更适宜作为健康诊断的指标使用。 　　日本东洋大学副教授宫西伸光等发明一种新型检测方法，利用半乳糖凝集素易与AGEs结合的特性，设计一种感光仪器，观测AGEs与半乳糖凝集素结合前后的光学变化，从而计算出AGEs的浓度。

p 　　1型糖尿病是一种自身免疫疾病，身体的免疫系统对体内生产胰岛素的β细胞做出攻击，最终导致体内无法生产胰岛素。近日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项临床试验的结果表明，现在或许可以通过“重新训练”免疫系统来减缓1型糖尿病的进展。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 240" title=" " style=" width: 600px height: 240px " alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201708/uepic/68cd9532-5d43-46ed-97a5-1ee8b92bf76c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / br/ /p p 　　这项免疫疗法名为MonoPepT1De，伦敦国王学院和卡迪夫大学研究人员发现，在注射多肽(胰腺β细胞中的蛋白质分子小片段)后，1型糖尿病患者的免疫系统行为发生了显著变化。 /p p 　　领导这项研究的Mark Peakman教授表示 strong ：“当人们被诊断为1型糖尿病时通常还有15%至20%的β细胞，我们想知道是否可以通过再训练免疫系统停止攻击这些剩余的细胞从而保护它们。” /strong /p p 　　“我们还有很长的路要走，但是这些早期的研究结果表明我们正在朝着正确的方向前进。我们实验中使用的多肽技术不仅目前对患者来说是安全的，而且对改善免疫系统具有显著效果。” /p p 　　1型糖尿病目前仍然没有治愈方法，该病可以影响身体的主要器官，包括心脏，血管，神经，眼睛和肾脏。英国是世界上1型糖尿病患病率最高的国家之一，患病人数约有40万人。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " img width=" 600" height=" 333" title=" " style=" width: 600px height: 333px " alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201708/uepic/9d07b332-4240-43e2-9b30-ff417b9bf9ad.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / br/ /span /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(153, 153, 153) " 多肽免疫疗法治疗1型糖尿病的原理：多肽激活调节T细胞以抑制效应T细胞，从而避免β细胞遭受后者攻击。 /span /strong /p p 　　该研究的首席临床研究员，卡迪夫大学的Colin Dayan教授说：“令人倍受鼓舞的是接受这项治疗的人只需较少的胰岛素就能控制他们的血糖水平，这表明他们的胰腺功能更好。” /p p 　　1型糖尿病慈善机构Diabetes UK和JDRF支持了这项研究。Diabetes UK研究主任Elizabeth Robertson博士表示：“Diabetes UK致力于进一步理解1型糖尿病中免疫攻击，并设法阻止这一过程。这项新研究朝着免疫疗法应用于1型糖尿病防治迈出了重大的一步。” /p p 　　Karen Addington是1型糖尿病慈善机构JDRF的英国首席执行官，他说：“这种令人兴奋的免疫治疗研究增加了未来胰岛素生产细胞可以被保护和保存的可能性，这意味着有1型糖尿病风险的人需要的胰岛素或许能够减少，也许未来糖尿病患者可以避免每日注射胰岛素的窘境。” /p

韩国科学家开启了用“光”治疗糖尿病之路。哈佛大学医学院韩国籍教授尹锡铉(音)研究小组10月20日表示，该小组用光照射含有治疗用细胞的水凝胶(hydrogel)，通过治疗用细胞诱导老鼠分泌调节血糖的胰岛素，成功将患有糖尿病的老鼠的血糖恢复到正常值。 　　研究小组在火柴棍大小的水凝胶里放入治疗用细胞，并将其移植到患有糖尿病的老鼠体内。水凝胶是质地像凉粉一样软软的透明物质，起到将照射的光传达至治疗用细胞的通道作用。如果不通过水凝胶，照射的光会被肌肉、脂肪或骨头堵住而进入不到患处。对着移植的水凝胶用导光纤维照射光时，在治疗用细胞中分泌出了可诱导胰岛素分泌的蛋白质，随后分泌出胰岛素，将老鼠的血糖恢复到正常值。 　　此外，该研究小组还证实了利用同样的方法可以诊断出疾病。他们将遇到毒性重金属时发出荧光绿色的细胞放入水凝胶里面。当含有重金属镉的物质注入到老鼠体内时，水凝胶发出荧光绿色。专家们表示，分析荧光色发光的强度，还可以确认重金属含量。此次研究结果刊登于国际权威学术期刊《自然光子学(Nature Photonics)》杂志网络版。 　　尹锡铉教授接受邮件采访时表示：“治疗用细胞可以直接注射，但如果做成见光就能起反应的形状，则可以调节细胞分泌蛋白质的量和分泌时间。目前，我们还在研究将细胞和水凝胶混在一起注射到体内后照射患处的方法，以解决移植水凝胶的不便。”

p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/f6123b58-40cd-4eb4-805a-b566fb85e31b.jpg" / /p p 　　开发口服胰岛素片的想法从1930年就开始了，科学家对改变胰岛素剂型的研究也从来没有放弃，但非注射胰岛素一直是梦想，很多关键技术难题依然没有办法解决。如今，致力于1型糖尿病研究的国际小组——TrialNet发现口服胰岛素能够延缓1型糖尿病的发生。 /p p 　　 strong 口服胰岛素抑制自身免疫攻击 /strong /p p 　　1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，并没有与生活方式有关的2型糖尿病那么常见。1型糖尿病患者几乎没有胰岛素，因为他们的免疫系统错误地攻击胰腺中胰岛素产生的β细胞。治疗这类患者，必须通过注射或胰岛素泵来补充胰岛素。 /p p 　　研究的第一作者Carla Greenbaum博士说，胰岛素口服不同于注射胰岛素，并不能用来补充胰岛素，它对血糖没有影响，因为消化系统破坏胰岛素药片的成分。这一理论认为口服产生的肽可能被免疫系统认为是无害的。研究人员希望，这可能会至少有一段时间抑制自身免疫性攻击。因为预防或延缓糖尿病将产生重大临床效果。 /p p 　　 strong 第一次延缓1型糖尿病的进展 /strong /p p 　　研究人员测试了胰岛素药片对560名亲属患有1型糖尿病的儿童和成人的疗效，来了解口服胰岛素是否能延缓或预防1型糖尿病。对大多数人来说，这种药物起不到预防1型糖尿病的作用。但研究人员称，对于那些具有最大的患1型糖尿病风险的人来说，口服胰岛素会使这种全面发展的疾病推迟大约2到2年半的时间。 /p p 　　Greenbaum说：“这是用口服胰岛素进行的最大规模的研究。” Jessica Dunne，JDRF(原青少年糖尿病研究基金会)的研究主任，将结果称之为“一个巨大的成功。”Dunne说：“我们终于能够第一次延缓1型糖尿病的进展。”。但她补充说这些发现需要在其他研究中验证。 /p p 　 strong 　延迟1型糖尿病发病31个月 /strong /p p 　　研究对象来自欧美各个国家。研究人员根据糖尿病风险将这些人分成四组，然后被随机挑选进一个主动治疗组，每天服用7.5毫克的胰岛素或安慰剂。一半的人随访了2.7年半，另一半少于这个时间。 /p p 　　在一小部分研究参与者中，研究人员发现口服胰岛素药片确实起了作用。Greenbaum说在那些已经显示出早期的低量胰岛素分泌人群中，相比安慰剂组，口服胰岛素治疗能够将1型糖尿病发病延迟31个月。 /p p strong 　　对高危人群有效的原因 /strong /p p 　　Dunne说出现1型糖尿病延迟发病的人是“1型糖尿病的高危人群，可能已经有1型糖尿病。他们是最容易产生胰岛素依赖的人。”Greenbaum和她的团队推测这些人有反应是因为自身免疫性攻击可能当时已经很活跃了。但是，她补充道这只是一个理论。Dunne说这项研究也增加了证据，表明1型糖尿病并不是那种在每个人中都是一样的单一疾病。 /p p 　　Greenbaum说，她的团队已经在一个新的试验里测试较高剂量的胰岛素药片，来看看是否能更长地延缓病情。他们还希望测试胰岛素药片和治疗免疫系统的药物结合的效果。Dunne和Greenbaum建议延迟发病的能力可能有助于预防并发症(如失明和因愈合受损导致截肢)的发生。 /p p /p

最近，新加坡南洋理工大学(NTU)医学院的科学家研发出一款可以允许医生在几分钟内找出糖尿病患者是否存在炎症的装置。目前普遍使用的诊断程序是通过常规的全血计数来检测，检查结果需要近数小时的等待时间。南阳理工大学医学院Boehm教授和HOU博士手持共同设计的新型糖尿病炎症快检设备。　　新检测套件方法简便成本低　　与原治疗手段需要收集患者一管血不同的是，新的测试套件仅需要一滴血，便可以检测糖尿病患者是否患有由于异常免疫细胞活化引起的炎症反应。　　目前使用的传统检查手段需要人工对各种血液细胞进行分离，即费时又费力，而这些工作在新的测试套件上完全实现了自动化。　　此外，这项新加坡生产的测试套件还可能降低检测的价格。该项操作的成本不足一美元。　　套件关键芯片发明者侯翰伟　　南阳理工大学李光前医学院高级研究员侯翰伟设计出了该测试套件的关键芯片。侯博士解释说，“通过在芯片上设计非常微小的通路，我们能够像血液离心器及其一样，将不同大小的血细胞分离开来。”　　白细胞是构成我们身体的免疫系统的关键组成成分,其也是中性粒细胞的重要类型之一,人类受到感染或炎症侵袭时的第一道防线。侯博士表示,“分析这些分离的嗜中性粒细胞可以帮助判断炎症的发病情况,并判断该糖尿病患者的感染风险是否会增加。”侯博士的新设备及研究结果已于今年早些时候刊登在了《科学报告期刊》上。《科学报告》是自然出版集团(Nature)下颇具学术影响力的综合性科学期刊。在显微镜下展示新型糖尿病炎症快检设备如何分类特定的白细胞　　世界1/10的人受糖尿病影响　　糖尿病一种严重影响着世界总人口数10%的健康疾病。国际糖尿病联合会(IDF)于2015年预估了新加坡糖尿病患者的占比约为国家总人口数的10.53%，在全球的发达国家中排名第二位。　　2型糖尿病是糖尿病中最常见的类型，治疗方式主要为改变不良的生活习惯、药物治疗、胰岛素治疗等。如果糖尿病患者可以分为基于其炎症状况和血糖水平进行综合分组，医生便可以通过分析这些数据更好地选择最适合他们的治疗方案。　　新的生物标记物：中性粒细胞　　南洋理工大学的调查小组发现中性粒细胞可以使用作为确定是否糖尿病患者是否患有炎症的生物标记物。使用新的测试套件，中性粒细胞可以很容易从血液样本中提取出来。除了单纯的通过细胞计数，通过对其形态及和功能的观察可以对更有效地诊断糖尿病炎症。　　健康的个体中，中性粒细胞可以在血液中自由流动。当发生急性炎症时(如细菌或病毒的感染)，它们的流速会减慢，并沿血管壁滚动。当他们移动到接近感染部位后，他们会冲破血管壁并移动到受损部位。糖尿病患者的中性粒细胞流动速度更快，这意味着冲破血管壁用以对抗感染的中性粒细胞数量将减少。　　侯博士解释，流速加快的中性粒细胞与胆固醇及c-反应蛋白水平(炎症的生物标志物)密切相关，因此它可以帮助医生更好地判断患者的免疫状态。　　该团队预计新检验仪器可在三五年内推出市场。　　南阳理工大学研究小组发现，除了控制血糖水平外，现有治疗糖尿病的药物能够改变中性粒细胞的流速。南阳理工大学医学院代谢疾病研究项目科研主任Bernhard Boehm教授补充到，二甲双胍和普伐他汀等药物可以减轻动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。动脉粥样硬化可能导致糖尿病患者动脉中发生脂肪积聚从而导致心脏病发作。Boehm教授说，“通过这样做，这些药物可能会促进中性粒细胞功能的发挥，中性粒细胞是动脉粥样硬化的关键驱动因素。但进一步的研究将指出这些药物的精确相互作用及是否能发挥任何有益的效果。”　　“这个新的测试套件可以搜集糖尿病患者面临的风险因素，进而推进糖尿病管理。它将引导并改善病人护理，促进慢性病自我管理以及全民的健康。”获得更多的生物标志物功能及中性粒细胞流速数据，可以使医生更好地确定病人的健康状态。　　该项芯片是多学科共同努力的结果(Boehm教授的医学支持，南洋理工大学机械与航空航天工程系助理教授 Holden Li的工程学支持)。侯博士与助理教授 Holden Li紧密合作制造了芯片并收集了中心粒细胞的流动速度。　　侯博士未来计划与医学院及陈笃生医院中的临床科学家通力合作。他计划在糖尿病患者治疗过程中对该设备进行更大规模的研究，以发现通过中性粒细胞流速而调整治疗方案是否存在影响。

备受社会关注的佛山照明部分员工尿汞超标事件有了新进展。昨日，高明区政府公布了佛山照明全厂解除汞作业岗位的590名员工尿样检测报告。结果显示，所有受检人员中，9人为疑似职业性慢性汞中毒，143人为尿汞升高(即尿汞超标)。下一阶段，9名疑似职业性慢性汞中毒员工将接受进一步诊断。劳动部门表示，这批工人可申请鉴定后提出赔偿。 　　关键词1：检测结果 　　被检测出有尿汞问题的员工约占1/4 　　据佛山市高明区副区长俞宙虹通报，佛山照明高明分公司发生部分员工尿汞超标事件后，为切实保障员工的身体健康，确保他们获得及时的诊断治疗，卫生行政部门和佛照明高明分公司按照区专责小组的要求，协调广东省职业病防治院(以下简称：省职防院)于去年12月18日至20日分3批次，对全厂接触汞作业岗位的590名员工采集尿样进行检测。 　　昨日上午，高明区终于收到了广东省职防院对受检员工的体检报告。结果显示，在参加体检的590名员工中，9人为疑似职业性慢性汞中毒，143人为尿汞升高。据广东省职业卫生专家库成员、副主任医师郭勇介绍，尿汞升高，即人体里汞含量超过了国家正常标准，但没有表现出临床症状，而中毒是除了出现尿汞超标外，还出现了明显的临床体征。 　　为此，有关部门决定，下一步，将安排9名被检测出疑似职业性慢性汞中毒的工人到有资质的职业病检测机构接受进一步诊断，而检测出尿汞升高的143名员工也将接受诊断后进行排汞治疗。另外，其他的员工如果对体检报告存在异议，也可申请复检。 　　关键词2：处置情况 　　前期封闭的3条生产线已完成改造 　　昨日，高明区副区长俞宙虹告诉记者，事发后，该区政府进一步完善了尿汞超标事件处置工作方案，力争尽早妥善处理好事件。专责工作组邀请职业病防治专家到佛照明高明分公司为全体员工开展职业病防治知识讲座，消除工人的恐慌情绪，提高工人自我保护和防范意识。 　　据俞宙虹透露，目前，佛山照明高明分公司T8车间封闭的6条液态汞生产线已有3条完成改造，其余3条正在加紧改造当中。体检结果公布后，高明区将尽全力做好治疗工作，督促、指导佛照明高明分公司对诊断为疑似职业性慢性汞中毒和尿汞升高的员工落实治疗安排和相关待遇，确保员工的身体健康。 　　据广东省职业卫生专家库成员、副主任医师郭勇介绍，无论是汞中毒者还是汞超标者，都是可以治愈的。患了轻中度慢性汞中毒，及时住院治疗，一般6-7天为一疗程，1-2个疗程可以将尿汞降到正常标准以下。 　　关键词3：赔偿问题 　　中毒员工可申请鉴定后提出索赔 　　患了汞中毒的员工，该如何维护自己的合法权益?昨日，通报会上，来自高明区劳动部门的有关负责人回应说，只要患了汞中毒，员工可以依照国家有关法律法规，维护自己的权益。根据有关程序，第一步，先到劳动部门申请 第二步，进行劳动能力鉴定 第三步，再到仲裁机构进行补偿和解决。 　　昨日，劳动部门表示，近期内，还将组织司法、劳动与社会保障等相关部门到工厂开展咨询活动，为工人解答国家相关政策与法律法规、办事程序，切实维护工人合法权益。 　　另外，对于佛山照明发生了部分员工尿汞超标事件，作为当事企业，是否也会受到相关处罚?对此，高明区卫生局有关负责人通报会上明确表示，将依照有关法律规定，对佛山照明进行处罚。同时，还将加强监督检查，督促企业加快落实整改措施，按照要求改善生产环境，保护工人身体健康。

2型糖尿病在全球范围内流行，疾病负担不断增加。饮食仍然是2型糖尿病的主要可变危险因素之一。除了减少总能量摄入和增加全谷物摄入外，一些证据支持一定量的单不饱和脂肪酸（MUFAs）在血糖控制方面的作用。牛油果中的MUFA含量相对较高，有数据表明，牛油果摄入量与更好的血糖控制有关。那对于食用牛油果与2型糖尿病风险之间的关联如何？近期，发表于Journal of Diabetes Mellitus的一项研究对此进行了评估。结果显示，基线时食用牛油果的受试者相比没有食用牛油果者，其2型糖尿病的发生率更低，特别是对于基线时处于糖尿病前期的受试者。该研究纳入6159例基线时没有已知或未知2型糖尿病的美国西班牙裔成人受试者，并将其分为牛油果摄入组（n=983）或非牛油果摄入组（n=5176），此外，采用Cox比例风险模型估计在6年随访期内，在整个人群以及基线时血糖正常与糖尿病前期人群中，牛油果摄入与2型糖尿病事件的相关性。该研究包括3个校正模型，即：最小校正模型：仅校正社会人口学因素；完全校正模型：校正社会人口学因素和健康行为；“完全校正+BMI”模型：校正两组协变量和体重指数（BMI）。在平均6.09（±0.02）年的随访期间，有656例糖尿病事件（占样本的10.65%）发生，其中84例发生在基线时血糖正常的受试者中，572例发生在基线时糖尿病前期受试者中。在整个人群中，在最小校正模型和完全校正模型中，基线时牛油果摄入量与2型糖尿病发生率降低相关，其风险分别降低30%（HR 0.70，95% CI 0.52~0.94，P=0.02）和28%（HR 0.72，95% CI 0.54~0.97），P=0.03）。在糖尿病前期和基线时血糖正常的受试者中均观察到这种关联，但仅在糖尿病前期患者中达到显著性（最小校正模型：HR 0.68[95% CI 0.48~0.97]，P=0.03；完全校正模型：HR 0.69[95% CI 0.48~0.98]，P=0.04），而血糖正常受试者则不然（最低校正模型：HR 0.86[95% CI 0.45~1.65]，P=0.65；完全校正模型：HR 0.80[95% CI 0.41~1.55]，P=0.50）。在额外校正BMI的模型（“完全校正+BMI”模型）中，这种关联略有减弱（整个人群：HR 0.79[95% CI 0.59~1.06]，P=0.11；血糖正常：HR 0.83[95% CI 0.42~1.64]，P=0.60；糖尿病前期：HR 0.75[95% CI 0.54~1.05]，P=0.09）。总的来说，相比那些在基线时没有食用牛油果的人，基线时食用牛油果的受试者患2型糖尿病的可能性更小，特别是对于基线时处于糖尿病前期的受试者。文章链接：https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=124480

11月24日，暨南大学医学部生物医学转化研究院教授尹芝南团队与合作者，在《自然》在线发表的研究成果显示，白细胞介素27（IL-27）具有促进脂肪细胞产热和能量消耗的作用，其主要响应细胞是脂肪细胞而非免疫细胞，并且IL-27具有减轻肥胖和提高胰岛素信号敏感性，即改善2型糖尿病的治疗作用。　　“这一工作历时7年才得以完成。”尹芝南对《中国科学报》表示。　　发现减肥新靶点　　近年来，随着富含脂肪和糖等高能量食品的摄入持续增加，以及越来越多的工作为久坐形式，人们罹患超重或肥胖的比率快速上升。世界卫生组织流行病学调查显示，2016年，18岁以上的成年人中有超过19亿人超重（身体质量指数即BMI≥25），其中超过6.5亿人为肥胖（BMI≥30），流行率与1975年相比增长近3倍。　　“肥胖的根本原因是卡路里的摄入超过消耗，引起能量以脂质形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。因而，寻找新的治疗靶点，尤其是直接靶向脂肪细胞而有效减重的分子尤为迫切。”尹芝南说。　　尹芝南长期从事免疫与健康的基础和临床研究，在T细胞领域取得一系列开创性成果，并将研究成果成功应用于临床转化。此次，尹芝南团队通过构建多种基因工程小鼠，进行高脂饮食诱导的肥胖模型，并结合肥胖人群样本发现，肥胖人群血清中IL-27水平下降；突破了传统观念中IL-27专一性靶向免疫细胞的认知，首次发现IL-27通过直接作用于脂肪细胞，导致白色脂肪细胞棕色化，并激活UCP1介导的“脂肪燃烧”；通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉，从而达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。　　“体重增加，从表面上来看是脂肪细胞增大，但根本原因是胰岛素抵抗。”尹芝南解释，团队发现的IL-27作用于脂肪细胞燃烧，一方面是减肥，但最主要是改善了胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗，对治疗肥胖及很多疾病都具有重要意义，如脂肪肝、多囊卵巢综合征等。　　尹芝南指出，该研究突破了对IL-27仅专注于调节免疫系统的传统认知，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物，而IL-27作为体内正常表达的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。不过，他也同时强调，从实验室到临床，还有很长的路要走。　　“在肥胖过程中是哪个细胞产生IL-27？IL-27在脂肪细胞的相互作用过程中有没有受到其他细胞的作用，有没有受到情绪的影响？这些都是团队接下来要做的基础研究。”尹芝南说。　　躺平燃烧卡路里？　　传统观点认为，免疫细胞尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞，是IL-27的主要响应细胞，而脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞。　　为了探究IL-27通过何种细胞发挥改善肥胖的作用，尹芝南团队构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。他们意外发现，在T/B细胞和巨噬细胞中特异性缺失IL-27Rα，都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。这促使作者猜想，IL-27是否还有其他未被发掘的响应细胞。　　为此，尹芝南团队利用IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激。结果发现，IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞影响产热与肥胖进程。一个大胆的想法在尹芝南脑海中产生：IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热、改善肥胖进程呢？　　为了验证上述假设，研究人员首先分离了脂肪组织中的脂肪细胞组分，发现上面确实有IL-27Rα的表达；对体外分化的原代脂肪细胞进行免疫荧光染色，也可以观察到IL-27Rα的阳性表达；并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。　　于是，他们再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠，这些小鼠也的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明，IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞，以促进产热、减轻肥胖。　　“我们在动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重并改善胰岛素信号敏感性，初步验证了IL-27作为治疗药物的潜力。”论文共同第一作者、暨南大学附属珠海市人民医院博士后王倩解释，该研究成果的主要优势是IL-27是在本体表达的蛋白，不是人工合成的外源性化合物。　　“我们可以在不用限制饮食、不用节食的情况下改善2型糖尿病、燃烧脂肪、减轻体重，从机制上改善胰岛素信号的敏感性。”论文共同第一作者、暨南大学附属珠海市人民医院博士后李德海介绍。　　“我们非常期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其临床应用，研发出RNA相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。”尹芝南还透露了另一研究方向——通过IL-27水平变化，预判身体健康状况。　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5

辐射、氧化应激、端粒缩短等多种应激环境诱导细胞呈现不可逆的细胞周期停滞状态，并伴随p16和p21基因高表达，即为衰老细胞（Senescent cells）【1】。衰老细胞的累积和衰老相关分泌表型 (SASP) 是机体衰老的标志，也是衰老及其相关多种慢性疾病发生的重要机制。2021年10月，美国康涅狄格大学徐铭课题组报道了一种用于追踪以及调控体内p21high衰老细胞的新型p21-Cre转基因小鼠模型，并以此发现老年小鼠多种器官存在p21high衰老细胞，且特异性清除该衰老细胞可有效延缓机体衰老（详见BioArt报道：Nature Aging | 徐铭团队建立p21-Cre小鼠模型，揭示p21high细胞在衰老中的作用）。此外，该团队在高脂喂养的肥胖小鼠体内还检测到明显的p21high细胞聚集【2】。胰岛素抵抗是二型糖尿病的主要特征之一，而肥胖是造成胰岛素抵抗及二型糖尿病的关键诱因。关于p21high衰老细胞是否参与肥胖相关胰岛素抵抗的发生，以及是否可以通过药物靶向清除p21high衰老细胞来改善胰岛素抵抗及糖尿病，这两个问题还有待解答。2021年11月22日，徐铭团队在Cell Metabolism再发长文Targeting p21Cip1-highly-expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity ，揭示了肥胖伴随的脂肪组织中p21high衰老细胞聚集是其造成胰岛素抵抗的重要发生机制，而应用达沙替尼和槲皮素的药物组合可有效清除人体脂肪组织中的p21high细胞并改善脂肪移植小鼠的代谢功能。该研究为以 p21high 细胞作为减轻胰岛素抵抗的新型治疗靶点提供了重要依据。研究者首先利用单细胞转录组测序，发现高脂喂养两个月的肥胖小鼠脂肪组织中具有较高水平的p21high细胞，且主要集中于脂肪前体细胞、内皮细胞和巨噬细胞；与此同时，未检测到明显的p16high细胞。他们利用前期构建的 p21-Cre 转基因小鼠模型，结合流式细胞术进一步证实了p21high衰老细胞在肥胖小鼠脂肪组织中的分布。p21high衰老细胞和p16high衰老细胞是两种常见的衰老细胞类群。研究者随后分别在基因和蛋白水平验证了单细胞测序结果，即短期高脂喂养的肥胖小鼠脂肪组织中主要存在p21high衰老细胞的聚集，而非p16high衰老细胞。肥胖引起脂肪组织扩增和功能紊乱，最终造成胰岛素抵抗和二型糖尿病。为了探究p21high衰老细胞是否参与调控肥胖相关的胰岛素抵抗，研究者将p21-Cre小鼠与floxed DTA（白喉毒素A片段）小鼠杂交，以特异性清除体内p21high衰老细胞。随着这些细胞的清除，肥胖小鼠的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性均能获得显著改善。此外，清除p21high衰老细胞后的肥胖小鼠脂肪组织中衰老相关β-半乳糖苷酶活性和端粒DNA损伤均明显减弱，细胞增殖能力得到有效恢复，SASP表达也有明显降低。然而，小鼠体重、体脂率、日均食物摄取量和活动量等都未明显改变，表明清除p21high衰老细胞主要通过减少组织衰老程度而非小鼠饮食活动发挥作用。为了确认造成肥胖小鼠胰岛素抵抗的p21high衰老细胞的组织来源，研究者首先利用免疫荧光和生物发光成像技术对肥胖小鼠不同组织进行观测，他们发现p21high衰老细胞主要分布于内脏脂肪组织，而肝脏、胰腺、肌肉等组织均不明显。接下来研究者将肥胖小鼠的内脏脂肪移植至正常小鼠，结果显示该脂肪移植可引起受体小鼠的胰岛素抵抗现象；而清除供体内脏脂肪的p21high衰老细胞则可以显著改善脂肪移植造成的受体小鼠胰岛素抵抗的危害。以上研究提示内脏脂肪组织中p21high衰老细胞导肥胖小鼠胰岛素抵抗发生的重要机制。为了阐明p21high衰老细胞参与调控胰岛素抵抗发生的潜在机制，研究者在p21high衰老细胞中特异性抑制NF-κB通路。结果显示抑制NF-κB不会引起p21high衰老细胞比例改变，但脂肪组织SASP表达显著减少，并且能显著改善肥胖小鼠的代谢紊乱。应用Senolytics（一类具有选择性诱导衰老细胞凋亡的药物）清除累积的衰老细胞或抑制SASP是目前被认为极具前景的抗衰老策略【3】。为了探究是否可以通过该类药物靶向p21high衰老细胞来减轻其对机体代谢功能的危害，研究者选取了目前广泛应用的senolytic药物达沙替尼（dasatinib, D）和槲皮素（quercetin, Q），分别对肥胖小鼠和人体脂肪进行干预。结果显示D+Q组合均能显著降低肥胖小鼠和人体脂肪组织中p21high衰老细胞比例。值得一提的是，研究者将来自肥胖人群的脂肪组织移植到免疫缺陷的小鼠体内以此建立异种移植模型，并利用该模型评价了D+Q对受体小鼠代谢功能的调控作用。他们发现，肥胖人体脂肪组织会导致受体小鼠出现胰岛素抵抗现象，而脂肪组织经 D+Q给药处理后，受体小鼠的胰岛素抵抗现象几乎消除。该结果阐明了靶向p21high衰老细胞在改善代谢紊乱中的巨大临床应用前景。文章通讯作者徐铭教授认为该人体脂肪组织移植实验结果令人印象深刻，为日后D+Q临床试验奠定了基础。徐教授强调，关于D+Q对二型糖尿病患者治疗效果的临床测试目前已在筹划进行中。在D+Q的有效性和安全性被大规模临床试验验证之前，该药物还不能马上在临床上用于治疗糖尿病。该文是继调控自然衰老之后，该团队对p21high衰老细胞生物学功能的再次探索。以往衰老研究领域较多关注p16high衰老细胞，而本文揭示了肥胖小鼠组织中p21high衰老细胞和p16high衰老细胞为两种不同的细胞类群，二者在肥胖小鼠体内的组织分布、聚集时间以及对代谢方面的调控作用均存在差异；相较于p16high衰老细胞，p21high衰老细胞更多更早地参与调控脂肪组织功能障碍，从而造成胰岛素抵抗。该研究也为进一步挖掘p21high衰老细胞的特质及其在自然衰老过程中其他各种衰老相关疾病可能发挥的致病作用提供了依据。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.11.002