表告依春

标准品，国内和国际上有很多叫法，不同体系的称呼也不同，这里只是遵循国际上常规的称呼，即用RM即Reference Materials作为标准品的统称。在ISO体系中有参考物质(RM)和认证参考物质（CRM）两种计量的标准物质。根据ISO Guide 30规定, 参考物质/标准物质是含有一种或多种特定属性值并且足够均匀和稳定的物质，专用于测量过程，评价测量方法或给材料赋值的材料或物质。认证参考物质的特点是通过可计量的有效程序指定一个或多个属性，并连同一证书，提供指定属性的值，相关的不确定度，以及计量的可追溯性的声明。认证参考物质和参考物质的相同点和不同点主要见下表：标准品是按照ISO 17034:2016《标准物质/标准样品生产者能力认可准则》来指导生产，那么什么是ISO 17034?• ISO 17034是标准物质/标准样品生产者能力认可的国际标准。• 从原材料选择、生产、质量控制、运输和储存到售后实行质量监管。• 生产：原材料选择和纯化，生产计划和控制；• 描述：检测方法、不确定度、溯源性；• 批次稳定性评估；• ISO Guide 34 从2016年11月已经正式更名ISO 17034。试剂规格基本上按纯度（杂质含量的多少）划分，共有高纯、光谱纯、基准、分光纯、优级纯、分析和化学纯等7种。国家和主管部门颁布质量指标的主要优级纯、分级纯和化学纯3种。1.优级纯（GR：Guaranteed reagent），又称一级品或保证试剂，99.8%，这种试剂纯度zui高，杂质含量zui低，适合于重要jing密的分析工作和科学研究工作，使用绿色瓶签。2.分析纯（AR），又称二级试剂，纯度很高，99.7%，略次于优级纯，适合于重要分析及一般研究工作，使用红色瓶签。3.化学纯（CP），又称三级试剂，≥99.5%，纯度与分析纯相差较大，适用于工矿、学校一般分析工作。使用蓝色（深蓝色）瓶签。4.实验试剂（LR：Laboratory reagent），又称四级试剂。纯度远高于优级纯的试剂叫做高纯试剂（≥99.99%）。高纯试剂是在通用试剂基础上发展起来的，它是为了专门的使用目的而用特殊方法生产的纯度zui高的试剂。它的杂质含量要比优级试剂低2个、3个、4个或更多个数量级。因此，高纯试剂特别适用于一些痕量分析，而通常的优级纯试剂就达不到这种jing密分析的要求。除对少数产品制定国家标准外（如高纯硼酸、高纯冰乙酸、高纯氢氟酸等），大部分高纯试剂的质量标准还很不统一，在名称上有高纯、特纯（ExtraPure）、超纯、光谱纯等不同叫法。[1]高纯试剂通常应用于色谱使用的色谱纯试剂、光谱使用的光谱纯试剂，此外，电路、液晶等领域都有各自行业标准的高纯试剂。但是高纯试剂通常不使用在分析纯试剂使用的领域，如配制标准溶液、滴定剂等，高纯的单质例外。也就是说高纯试剂不是一个计量学概念的物质，而标准品是在计量学范畴内的。高纯试剂遵循的生产标准是ISO9001。不同行业使用的高纯试剂有各自的标注方式，通用的标注是用9的数目来表示。例如，纯度为99.999%，含五个九则表示为5N；纯度为99.995%，含四个九一个五，表示为4.5N。高纯试剂不需要确定不确定度，溯源性，主要是对试剂的纯度和杂质的控制，没有计量学的要求，所以标准品的生产在jing准方面，要求会更高。月旭提供的A2S在生产有机标准品方面已经通过ISO9001, ISO Guide 34 （现ISO17034）资质认证，目前可以提供高品质纯品型标准品、单标溶液、混标溶液，并且可以为客户提供混标个性化定制服务，如GB2763、GB23200系列多农残查混标定制，欢迎大家咨询选购！

01 引言 离子色谱法测定甲醇中铵离子 监测甲醇中铵离子含量在煤基合成甲醇工艺中具有重要作用。在煤基合成甲醇过程中，会产生一系列杂质气体 ，如 CO 、NH3 以及有机硫化物、氮的氧化物、煤焦油等，而铵离子会引起合成过程中的催化剂中毒失效，致催化剂效率严重下降；同时铵离子含量较高时会降低低温甲醇洗脱硫效率、对工艺设备有严重影响。因此，通过控制甲醇中铵离子的含量 ，可以防止催化剂中毒，提高转化率，降低成本。工艺控制中工业用甲醇中铵离子含量不得大于0.05mg/L.制定工业用甲醇中铵离子测定方法，是为工业甲醇的杂质检测提供一个试验方法，对指导甲醇为原料的相关生产过程的检测具有重要意义。目前甲醇中NH4+的测定都是采用离子色谱法，2022年3月1日开始实施国标《工业用甲醇中铵离子的测定离子色谱法》，下面小编分享下甲醇中NH4测定的离子色谱法。02 相关标准 GB/T 40395-2021《工业用甲醇中铵离子的测定离子色谱法》03 皖仪科技应对方案 皖仪仪器设备 试剂耗材 甲醇：色谱纯；铵根离子：ρ=1000mg/L；一次性注射器（0.5-2mL）；有机系针式过滤器（0.22μm） 测试结果 标曲线性测试NH4+标曲重叠谱图NH4+线性说明：由于所有胺类物质一次线性范围均较窄，本次按照标准要求配置的标准曲线系列梯度范围较宽，因此，标准曲线采用二次曲线拟合，本次测试铵离子线性相关系数为R2=0.99996，线性良好。------ 重复性测试 ------ NH4+0.05mg/L连续3针测试谱图NH4+0.2mg/L连续3针测试谱图NH4+2.0mg/L连续3针测试谱图 ------ 重复性结果 ------ 说明：根据谱图及测试结果可见，所有组分定量重复性均小于1%，定性重复性均小于0.2%，测试重复性良好。------ 检出限 ------ 注：标准中规定，在进样体积为50μL下，测定下限为0.01mg/L，本测试以NH4+0.05mg/L进样，考察其峰高，取测试最大噪声，以3倍信噪比对应峰高为检出限。------ 测试结果 ------ 经计算，本次测试 NH4+检出限为 0.434μg/L，小于标准要求的 0.01mg/L。04 总结 结果表明 本文采用离子色谱法，对甲醇中 NH4+进行测定，准确度高，灵敏性好，精密度好，该法可用于甲醇中 NH4+的测定。05 注意事项 — END —扫描二维码 ｜

“100家国产仪器厂商”专题：访上海华爱色谱分析技术有限公司 　　为推动中国国产仪器的发展，了解中国国产仪器厂商的实际情况，促进自主创新，向广大用户介绍一批有特点的优秀国产仪器生产厂商，仪器信息网自2009年1月1日开始，启动“百家国产仪器厂商访问计划”。日前，仪器信息网工作人员走访参观了气相色谱分析整体解决方案(特别是气体分析的应用研究)供应商——上海华爱色谱分析技术有限公司(以下简称“华爱色谱”)，华爱色谱公司总经理方华先生、市场部经理李聪先生热情接待了仪器信息网到访人员。 　　专注于行业专用的气相色谱仪，侧重于高纯气体的分析方法研究和开发 　　方华总经理介绍说：“华爱色谱公司于2004年注册成立，目前侧重于高纯气体分析方法的研究，专注于行业专用气相色谱仪的开发，是国内第一家专业从事气相色谱分析方法研究和开发的企业。” 上海华爱色谱分析技术有限公司方华总经理 　　华爱色谱致力于产品的创新，拥有多项国家专利技术，并有多个产品荣获上海市高新技术成果转化认证、上海市重点新产品等称号，部分产品已经获得上海市创新资金和国家创新基金立项扶持；尤其，作为全国气体标准化技术委员会优秀委员单位，华爱色谱先后负责起草了多项国家标准工作。 　　“公司的产品涵盖了实验室色谱、便携式色谱等整个气体行业所需10余款色谱分析产品，如适用于高纯和超纯气体分析的GC-9560-HG氦离子化气相色谱仪，以及GC-9560-HC高灵敏度热导气相色谱仪、GC-9560-HZ氧化锆气相色谱仪、GC-9560-HQ天然气分析专用色谱仪、GC-9560-HD变压器油专用色谱仪等，开发的分析方法已经覆盖香料、酿造、农药、环保、冶金、石化、化工等行业，截止目前已开发40多套色谱工作站系统，均可加入‘个性化’管理系统、相关行业标准等。” 华爱色谱公司研发与测试车间掠影 　　“3-3-3模式”，华爱色谱公司成功研发出GC-9560-HG氦离子色谱仪，积极抢占高纯气体分析高端市场 　　方华总经理谈到，“高纯气体的分析市场，一直是国外仪器的‘领地’；但从2008年开始客户听到更多的可能就是华爱的‘氦离子色谱仪’；我们的GC-9560-HG氦离子色谱仪研制过程可以用‘3-3-3模式’来概括：3位资深工程师，用了3年时间，投入300万才研制成功。” 　　高纯气体中微量杂质的分析一直是色谱分析的难点，华爱的高纯气体分析系统，很好地完成了气体中微量杂质(特别是ppb级杂质)的分析工作。“也有个别厂家简单认为买一个氦离子检测器装在色谱仪上就可以分析高纯气体了，而我们认为，高纯气体分析是色谱分析技术皇冠上的‘明珠’：和高纯气体的分析比较，其他领域的色谱分析方法，如石化上的模拟蒸馏、碳分布、炼厂气、汽油中的氧化物和芳烃等分析，不过都是入门级的水平。” 华爱色谱公司的GC-9560-HG氦离子色谱仪 　　华爱色谱公司的GC-9560-HG氦离子色谱仪的技术研发过程： 　　2006年研发了四阀五柱分离系统、常温下的氧氩分离技术，完成了对高纯氮的分析； 　　2007年研发了无阀流量控制技术、自动压力校正技术、氢气的钯管分离技术、氧吸附与还原技术，完成了对高纯氧、高纯氢的分析； 　　2008年研发了多柱箱温控技术、样品除空吹扫技术，完成了对高纯氩的分析； 　　2009年完成了氦离子检测器的改性，实现了对氖气的分析，掌握了载气99.999999%纯化技术，完成了对高纯氦的分析。 　　“和国外同类仪器比较，我们的GC-9560-HG氦离子色谱仪在价格和售后上的优势是显而易见的；2009年实现几十台销量 目前，全球最大的气体公司林德、国内气体研究的权威单位光明化工研究院等都已经成为我们的仪器用户。” 知名气体公司AP访问华爱色谱公司 　　“争取18个月内建立起所有高纯气体的检测规范；占领国内高纯气体领域50%市场” 　　方华总经理谈到：“在完成了所有通用高纯气体的解决方案后，2010年我们将工作重点转移到电子气体等特种气体的分析上来 第一季度已解决氟气转换技术、硅烷真空取样系统、六氟化硫中痕量杂质分析的多次切割技术，争取18个月内建立起所有高纯气体的检测规范。另外，由华爱色谱主持的国家标准《气体分析 氦离子气相色谱法》也将于今年颁布。” 　　“2010年华爱预计完成3000万元销售额，将占领国内高纯气体领域50%市场 同时，完成对所有气体检测器的开发，如氩离子检测器、氧化锆检测器、离子迁移检测器、气体密度天平检测器等。” 合影留念(方华总经理，左3) 　　关于华爱色谱公司的中长期发展规划，方华总经理表示：“便携式色谱仪和在线色谱仪，终将和实验室色谱仪‘三分天下’，而这两个领域也是华爱‘看好’的市场；今年公司将加大对于便携式色谱仪的研发力度，并为在线色谱仪做好技术储备。” 　　附录1：上海华爱色谱分析技术有限公司 　　http://www.huaaisepu.com/index.asp 　　http://huaai.instrument.com.cn 　　附录2：华爱色谱公司重大事件 　　2004年03月24日：上海华爱色谱分析技术有限公司注册成立。 　　2006年11月01日：荣获《单柱分析电力用油气相色谱仪》专利证书(专利号： ZL2005 20042753.5) 　　2006年12月06日：荣获《一种在高温高压下可以进行在线分析的气相色谱仪》 专利证书(专利号：ZL2005 2 0044846.1) 　　2007年01月03日：荣获《一种用于汽车尾气分析气相色谱仪》专利证书(专利号：ZL2005 20044945.X) 　　2007年02月28日：荣获《自清洗型热解析装置》专利证书(专利号：ZL2005 20044576.4) 　　2007年04月04日：荣获《用于气体全分析的气相色谱仪》专利证书(专利号：ZL2005 2 0044845.7) 　　2008年05月08日：全面通过ISO9001:2000国际质量管理体系认证 　　2008年11月：新产品GC-9760变压器油专用微型色谱仪，荣获上海市高新技术成果转化认证 　　2008年12月：公司入围上海市第二届最具活力企业评选，被评为上海市最具活力高科技企业 　　2009年04月：GC-9760变压器油专用微型色谱仪，荣获上海市重点新产品证书 　　2009年06月：为表彰公司在国家标准起草工作的突出贡献，全国气体标准化技术委员会授予我公司优秀委员单位称号 　　2009年08月：新产品GC-9560-HG氦离子化气相色谱仪，荣获上海市高新技术成果转化A级项目证书 　　2009年11月：GC-9560-HD变压器油专用色谱仪，荣获上海市高新技术成果转化认证 　　2009年12月09日：荣获《一种氦离子化检测器》专利证书(专利号：ZL2009 20073624.0) 　　2009年12月29日：荣获高新技术企业证书(编号：GR200931000979) 　　2010年04月09日：新产品GC-9560-HG氦离子化气相色谱仪，荣获“2009年度科学仪器优秀新产品”奖 　　2010年04月14日： GC-9560-HG氦离子化气相色谱仪，荣获“上海市重点新产品” 　　2010年04月15日：公司总经理方华出任气标委“第一届气体分析分技术委员会委员”

针对我国醋酸、硫酸、硝酸、盐酸、磷酸大宗产品产能过剩，而相应的高纯电子级化学品却长期依赖进口的局面，上周业内专家接受记者采访时一致表示，我国须在关键技术和设备、材料材质选择等方面加大投入，产学研协同攻关，争取在“十二五”末期实现部分替代，促进我国电子工业的发展。 　　中国石油和化学工业联合会高级分析师冯世良指出，电子级磷酸、硝酸、醋酸如在“十二五”末期实现部分替代，至少有近20亿美元产值，并能大大促进我国电子工业的发展。 　　武汉工程大学研究设计院高工殷宪国提出，国内必须依靠自己的技术能力，自主创新，建立完整研发、生产、检测及包装体系，开展大量的产品分析方法研究。这需要加大资金投入，配置洁净实验室及用品。从长远考虑，必须建立以多台大型仪器为主的检测中心，金属离子检测应至少能满足十亿分之一(ppb)级检测要求，未来能满足万亿分之一(ppt)级检测要求。 　　云南省化工研究院高工赵海燕指出，电子化学品的显著特点是质量要求高、有效期短、产品档次多、升级换代快、用量不大，单靠一个产品难以养活企业，因此必须开发系列产品。她提醒企业，目前国内应用厂家均使用进口高纯电子化学品，且不轻易替换正在使用的产品，对高纯电子化学品质量的分析检测数据以行业公认的德国、日本等公司的检测数据为准。国内企业应取得这些检测机构的多次连续检测报告，否则很难进入电子行业。 　　专家介绍，高纯电子化学品附加值很高，以磷酸为例，目前工业级产品市场价为3800元/吨，而低端电子级磷酸市场价达8000~12000元/吨，高端电子级磷酸市场价更是高达30000元/吨以上。为此，专家建议有一定资金实力的企业与大学、科研机构联合，投入研发资金，在关键技术和关键设备、材料材质的选择等方面组织联合攻关。 　　殷宪国还建议，国内一些企业可以引进研发水平高的国家的低温精馏、超高分离效率连续精馏、膜分离技术、离子交换与吸附等先进技术和设备。他同时呼吁国家对有研发实力并有能力建设生产装置的企业在政策、资金、税收等方面给予大力支持。

关于举办“2024精细化工高纯化学品分离提纯精制技术应用与装备开发论坛”的通知各有关单位：精细化工高纯化学品是我国现阶段化工生产高质量、高端化发展的关键，是化学工业中最具活力的新兴发展领域之一，是国内外产业界和学术界抢占的战略制高点。分离提纯精制技术是其生产工艺过程中的核心环节，是产品质量的重要保证。为了进一步促进国内精细化工高纯化学品领域的技术交流，我单位将于2024年6月28日-30日在南京召开“2024精细化工高纯化学品分离提纯精制技术应用与装备开发论坛”。本次大会将围绕精细化工高纯化学品的分离提纯、智能优化、分析检测、节能降耗及其关键设备等研究方向，涵盖精馏、结晶、吸附、膜分离、萃取、吸收、检测等分离技术在基础理论研究、工艺流程、工业化生产等相关进展，通过产学研用的结合，助力企业实现转型升级高质量发展，解决我国面临的“卡脖子”技术难题，推动精细化工高纯化学品和高端材料及下游应用。诚邀全国高等院校、科研院所、企事业单位在高纯化学品及相关领域工作的专家学者、科研人员、工程技术人员、管理人员等参会交流。现将有关事项通知如下：论坛主题： 展示最新应用成果助力行业高质量发展一、会议组织：主办单位：中国化工企业管理协会医药化工专业委员会中科凯晟（北京）化工技术研究院协办单位：招募中（欢迎来电咨询洽谈）赞助单位：北京日新远望科技发展有限公司宁波信远膜工业股份有限公司浙江汇甬新材料有限公司会议形式：专家演讲、案例分析、互动交流、仪器设备展示二、时间地点：时间：2024年6月28日—30日（28日全天报到）地点：南京市（具体地点通知给已报名人员）三、会议费用：会务费：2500元/人（含会议费、资料费等）；同一企业报名2人以上2200元/人，高校科研单位1800元/人，收费住宿统一安排，费用自理。四、会议日程6月28日（全天）：会议酒店报到；展商布展；6月29日（全天）：论坛开幕、大会特邀报告、展览展示；6月30日（08:30-11:30）：大会特邀报告、展览展示；6月30日（11:30-12:00）：闭幕式！大会结束！五、出席嘉宾：龚俊波 天津大学教授——高纯化学品结晶技术李群生 北京化工大学教授——高纯/超高纯化学品精馏关键技术与应用姚克俭 浙江工业大学教授——高纯化学品分离工艺过程、装备和控制的研究和应用陈建新 河北工业大学——高纯精细化学品高效结晶精制与过程强化关键技术开发赵亚平 上海交通大学教授——基于超临界CO2的萃取精馏和模拟移动床分离技术及其应用陶金亮 河北工业大学教授——工业全逆流立体传质塔板在反应及催化精馏领域的特性及应用研究张 扬 华南理工大学教授——高纯化学品结晶分离过程中基于PAT优化结晶过程控制晶形与粒度的工业实例研究王荷芳 河北工业大学教授——高纯度电子级溶剂绿色催化精馏节能工艺开发与应用杨立斌 天津科技大学教授——熔融结晶技术在高纯产品中的实践应用魏玉峰 浙江华海药业股份有限公司高级总监——制药过程结晶工艺开发、转移中的常见问题马鹏程 中国科学院新疆理化技术研究所研究员 ——聚集诱导油水分离工艺张鹏伟 俱力（北京）科技发展有限公司总经理——超高压（HPP）在植物萃取上的优势张庆武 北京日新远望科技发展有限公司教授级高级工程师——高品质活性碳纤维膜在精细化工分离纯化中的应用王作荣 宁波信远膜工业股份有限公司总工程师 ——渗透汽化有机溶剂脱水技术应用案例分享张立峰 浙江汇甬新材料有限公司总经理——微波法第二代分子筛膜在高纯化学品提纯精制中的应用张春芳 江南大学化学与材料工程学院教授报告主题：正在确认中（更多专家报告正在确认中，敬请关注……）六、主要交流内容：一）、高纯化学品分离纯化技术研究与装备1、高纯化学品分离纯化技术工艺研究思路2、高纯化学品分离纯化过程中存在的共沸、近沸和热敏损失问题3、新能源电子化学品痕量杂质分离技术4、精密精馏和层式熔融结晶耦合纯化技术及成套工艺包开发5、吸附-精馏-结晶耦合分离技术研究开发与应用6、连续色谱分离填料、装备和优化成套技术开发与应用7、二元醇系列高难物系产品分离过程与装备8、集成分离技术在多项光学级产品分离中应用9、高纯度化学品精馏过程强化关键技术开发应用及节能减排10、高纯/超高纯化学品精馏关键技术装备研发与工业应用11、熔融结晶技术在锂电化学品的提纯中应用二）、新型分离材料的开发与应用1、新型陶瓷膜材料的研究开发与应用2、高效分离有机溶剂的新型膜材料开发与应用3、有机功能性膜材料开发与应用4、分子筛膜分离技术的研究与应用5、功能性吸附分离材料研究及产业化6、高性能色谱分离材料和色谱柱的研制与应用7、无机离子交换材料的开发与应用8、新型高分子膜材料的开发与应用三）、高效分离设备的开发与反应分离耦合技术1、分离提纯过程节能装备及高效精馏装备开发与应用2、膜过滤系统和模拟移动床系统设备的开发与应用3、连续离交系统和浓缩干燥技术的开发与应用4、超级浮阀塔板装备与高效S型填料的装备的开发与应用5、多级萃取设备和结晶设备的开发与应用6、膜分离设备及固液分离装备的开发与应用7、多相氧化组合反应器与耦合分离新技术应用8、膜分离及膜反应分离一体化技术开发与应用9、LC高效层析分离技术设备开发与应用10、反应-膜分离耦合强化技术的研究与应用11、反应-渗透蒸发耦合技术与无机膜反应器的应用12、超临界流体技术与膜分离耦合技术★新装备与新仪器科技创新成果展示：会议期间将举办新装备与新仪器成果展示活动，欢迎各仪器、装备开发单位积极参加展台展示及技术推广报告。（详情请联系会务组咨询）七、参会对象：全国制药、精细化学品和有机合成产品的生产企业；从事分离纯化技术与工艺放大优化研究领域的相关科研院所、大专院校；分析检测、质量标准等部门的研究和工作人员；为企业提供分离纯化、工艺优化设计和技术服务的单位；与分离纯化、分析检测相关设备与仪器仪表生产企业及贸易公司等。八、论文征集：本次会议面向全国征集与主题相关的学术报告、论文、调研成果，印刷会刊（论文集）作为会议资料，提交人员于6月20日前将论文发送至邮箱zghg2012@126.com。要求论文字数不超过5000字，文件格式为word文档。九、联系方式：联系人：赵老师 电话：13001080157（同微信） 电子邮箱：zghg2012@126.com附 件：参会回执表中国化工企业管理协会医药化工专业委员会 二○二四年五月附件： 2024精细化工高纯化学品分离提纯精制技术应用与装备开发论坛参会回执表单位名称邮 编通讯地址联 系 人部 门职 称手 机电 话传 真参会代表 登记 姓 名性 别职务/称 手 机 电 子 邮 箱发票事宜发票单位名称：发票项目： □培训费 □会务费问题征集（以便报告专家在备课时更有针对性）：银行汇款至：户 名：北京邦凯企业管理咨询有限公司开户行：中国工商银行北京玉泉路支行账 号：0200063009200050454签名/盖章：日 期：1、请您准确填写上表各项信息,以便我会制作代表证等相关培训资料。2、请您在回传此确认表后3个工作日内办理付款，汇款注明：南京纯化分离注册费用3、请您付款后把汇款底单发给联系人，款到后我们会给您邮寄正式发票。4、我们在会议前一周左右给您发第二轮报到通知。联系人：赵老师 电话：13001080157（同微信） 电子邮箱：zghg2012@126.com

酸纯化器一、 产品简介：南京滨正红---酸纯化器：又称酸纯化系统，高纯酸提纯器，酸试剂提纯器，高纯酸蒸馏纯化器等，可用于实验室酸如HNO3、HCl、HF、碱溶液和有机溶剂的纯化，纯化后的酸和Merck的一样好，可用于痕量和超痕量分析的样品制备，纯化器带有液位计方便观察里面的溶液，一个出酸口，一个排废液口，操作维护方便，是超纯净实验室化学反应的必备产品。 实验后期可配套我单位Teflon特氟龙系列试剂瓶收取高纯酸。为了满足更多客户的需求，我厂研发了更大规格的酸纯化器（2000ml）二、工作原理：酸纯化器是利用热辐射原理，保持液体温度低于沸点温度蒸发，再将其酸蒸气冷凝从而制备高纯水和高纯试剂，广泛应用于样品处理及分析中。目前市场上的超纯酸由于价格较贵，很难满足日常分析需求，因此提纯优化酸的质量，是最为经济可行的途径。是超纯净实验室提取高纯酸的得力助手。典型用户：中国地质大学、中国计量科学研究院、中国科学院地球化学研究所、中国工程物理研究院、中核建中核燃料元件有限公司、长沙核工业230研究所、广西壮族自治区海洋环境监测中心站、中国建材地勘中心陕西总队等。 三、 产品特点：1、可以满足ICP、ICP-MS极低的检测限需要及苛刻的分析应用中提供实验室级超纯酸，所用容器均采用Teflon耐腐蚀无吸附塑料，可处理如HNO3、HCl、HF等实验室的常用酸。2、实验证明将金属杂质含量约10ppb的酸经过一次蒸馏后，金属杂质含量可以降低到0.01ppb左右。若对酸要求更高，可增加提纯次数。四、相关参数：型号CH-I 500mlCH-II 1000mlCH-Ⅲ 2000ml名称酸纯化器酸纯化器酸纯化器产酸率30ml/h50ml/h70ml/h温控方式PID温控数显PID温控数显PID温控数显控温精度±1℃±1℃±1℃材质FEP、PTFE、硅胶（冷却水管）电压220V/50Hz功率（W）350优势1.密闭环境下提纯酸，不受环境污染，确保酸纯度2.纯PFA、FEP、PTFE材质制造，空白值低无腐蚀3.技术先进，结构合理，操作简单，一键式操作，蒸干自我保护4.提纯过程中，极少量酸气逸出5.节约成本，方便实验：较短时间内纯化低成本的酸试剂以达到痕量分析要求实验数据（仅供参考）：仪器：CH-I 酸纯化器；试剂：优级纯HF 蒸馏后，经中国地质大学地质过程与矿产资源国家重点实验室ICP-MS检测出HF中杂质的含量：元素测量浓度（ng/g=ppb）元素测量浓度（ng/g=ppb）BeCrEuYbZr0.01U0.01 创新点：顶部驻酸，从源头上避免交叉污染 底部硅胶片加热，PID温控数显，人性化结构设计，可置于通风橱中工作并实现无人看管 所有部件均采用特氟龙塑料、彻底杜绝腐蚀和二次污染的问题 可连续不间断地制备硝酸、盐酸、氢氟酸、碱溶剂及有机溶剂 CH酸纯化器,高纯酸提纯器

由国家质量监督检验检疫总局和国家标准化管理委员会批准发布的《高纯金》和《高纯金化学分析方法》系列国家标准将于9月1日起施行。该系列标准的颁布实施，弥补了我国高纯金产品和检测标准缺失的不足，填补了高纯金国际标准的空白，为高纯金生产企业和用户及检验机构提供了科学规范的依据。这一标准实施，有利于黄金行业继续向更高的方向发展，同时对保护消费者权益也具有重要意义。 　　目前市场上的黄金首饰、金条、金银币等黄金产品中，其纯度基本只能达到99.99%，也就是俗称的4个9，而新版国家标准的高纯金纯度为99.999%，即5个9。这种黄金的纯度达到了最顶尖水平，具备同类黄金产品无法比拟的唯一性。"《高纯金》国家标准的施行，对原材料、制作、产品规范等方面有所规定，有利于黄金行业继续向更高的方向发展，同时对保护消费者权益也具有重要意义。

常用超纯水术语表——梅特勒-托利多为您整理电除盐相关术语什么是离子？离子分为两类：阳离子和阴离子。阳离子带正电荷，包括纳离子(Na+),，钙离子(Ca2+)，镁离子(Mg2+).。阴离子带负电荷，包括氯离子(Cl-)，硫酸根离子(SO42--),，碳酸氢离子(HCO3-)。 如何去除水中的离子？通过一系列化学反应去除水中的离子。这些反应在水中通过离子交换树脂床时发生。在阳离子交换树脂表面含有氢离子(H+)，用来交换阳离子。在阴离子交换树脂表面含有氢氧根离子(OH-)，用来交换阴离子。这两个交换的最终产品是H+ 和OH-，生成水分子。 离子交换当阳离子和阴离子交换树脂后，发生化学反应，因为这些反应可能不完全，因此只能达到中等程度的离子交换。 混床反应当阳离子和阴离子交换树脂混合在一起时，可发生完全反应，同时交换阳离子和阴离子，生成不含离子的水。 如何测量离子?通过同轴2-电极测量电导率或电阻率。电流通过离子分子作为电流通路通过水。离子越少，电流越小。这样样品电导率更低，电阻率更高。水温也会影响电导率/电阻率。Thornton电极和仪表自动进行温度补偿以确保测量精度。反渗透相关术语渗透在了解反渗透之前，首先要了解渗透。在自然渗透过程中，水通过半透膜从较低浓度的溶液渗透到盐度较高的溶液，直到半透膜两边的浓度相同（图2）. 反渗透反渗透需要外加压力来实现自然渗透过程的逆转。当在盐溶液侧加上压力，水透过半透膜（图解3）。 反渗透膜 反渗透膜的表面是一个多微孔薄层，可拦截杂质，只让水分通过。该膜可截留细菌，热原和85%-95%的无机固体物。多价离子比单价离子更容易被截留。分子量大于300的有机固体也被膜截留，但溶解气体能通过。通过百分比衡量反渗透下同效率。。出水的纯度依赖于进水的纯度。反渗透出水的纯度比给水的纯度高许多（图解4）。 排水大部分（50-90%）的给水没有通过膜，而是流过膜表面，不断冲洗膜表面，并带走无机和有机固体至排水口。这一部分被称为“排水”。 给水因素给水因素影响膜的性能和寿命，包括以下几点：压力：给水压力影响反渗透出水的量和纯度。低给水压力导致低的出水流量和低的出水纯度.pH：给水pH范围是很重要的。当给水呈碱性，酸性或不稳定时，建议使用耐受pH.朗格利尔饱和指数(LSI)：朗格利尔饱和指数用于表示在滤膜表面形成水垢的趋势。需要测量给水的温度，总无机固体，钙硬度和碱度，pH。如果LSI指数计算结果是正的，建议在反渗透系统前安装软化器.游离氯和细菌醋酸纤维素滤膜需要游离氯，防止细菌生长和膜损坏。相反，聚酰胺和薄膜会被游离氯损坏。使用聚酰胺和薄膜时通过活性炭去除游离氯.温度：滤膜的性能是基于给水在25°C情况下的。25°C以下，每减少1°C，出水产量减少3%。当给水总是低于25°C时，建议混合热水和冷水，使温度升到25°C。给水温度高于35°C会损坏滤膜.水污泥指数：SDI测量超微末微粒及堵塞滤膜的趋势。一定压力下的水通过滤膜片过滤，并采样一段时间。水流速度和总量用于决定指数值.浊度：浊度用于测量阻挡光线的悬浮超微末微粒. 蒸馏相关术语 蒸馏的净化是水纯化工艺中效果最显著的。蒸馏能有效去除大部分无机固体，所有沸点大于水（100°C）的有机物和所有细菌和热原。气体和其他有机物不能通过蒸馏去除。他们和氢离子和氧离子拥有相同的形态变化，只能在蒸馏前或蒸馏后通过其他技术去除。蒸馏的优势？蒸馏的净化功能是单一形式的水纯化工艺中最显著的。蒸馏能有效去除大部分无机固体，所有沸点大于水（100°C）的有机物，所有细菌和热原。气体和其他有机物不能被蒸馏去除。他们和氢离子和氧离子经历相同的形态变化，能在蒸馏前或蒸馏后通过其他技术去除。

由武汉钢铁(集团)公司作为第一起草人修订的《高纯氖》国家标准，日前获国家气体标准化委员会全票通过。这一标准填补了《高纯氖》国家标准空白。 　　随着市场对氖气纯度要求越来越高，现有版本《纯氖》国家标准已不能满足用户要求。2010年国家气标委委托武汉钢铁(集团)公司作为第一起草人，负责对《高纯氖》国家标准的修订。武钢氧气公司与北京首钢氧气厂、上海华爱色谱分析等企业组成起草小组，对国际、国内纯氖和高纯氖产品生产情况进行深入调研和分析，开展大量的验证性工作，对氖气体积系数K值进行精确计算，为《高纯氖》国家标准的修订奠定了理论基础。 　　据悉，《高纯氖》国家标准正在上报国家标准委备案，预计年底在全国发布实施。

高纯/特种气体的概念及供气系统及进口便携式露点仪品牌的选择近20年来，随着更复杂、更密集的大规模和超大规模集成电路的生产，对高纯气体洁净度的要求，已不亚于对纯度和干燥度的要求，凡工艺气体，无一不对其中的粒子提出限制。因此，对于高纯气体，纯度、干燥度、洁净度是三项重要的标度。由于高纯度气体的使用地点、性质、工况（如温度、压力等）都不完全一致，所以，如何确定高纯气体的“三度”（纯度、干燥度、洁净度），还没有一个严格而明确的概念。 高纯/特种气体的概念及供气系统及进口便携式露点仪品牌的选择 主要产品：SADP露点仪|在线露点仪| 肖氏露点传感器|肖氏露点仪|顶空分析仪|药品残氧仪|压缩空气露点仪|Mocon透氧仪|膜康透湿仪|PBI顶空分析仪|露点仪品牌|露点仪价格|露点仪批发|Hitech氧气分析仪|Hitech热导气体分析仪|Hitech氢气分析仪|露点仪厂家 对于纯度和干燥度的控制，我国CBJ73—84《洁净厂房设计规范》中指出，“高纯气体系指纯度大于或等于99.9995%，含水量小于5ppm气体。”日本把微电子生产中所采用的气体，按其不同的品位，具体分为下列几个不同的档次： 1.超高纯气体 气体中杂质总含量控制在1ppm以下，水份含量控制在0.2~1ppm。2.高纯气体 气体中杂质总含量控制在5ppm以下，水份含量控制在3 ppm以内。3.洁净气体 气体中杂质总含量控制在10 ppm以下,对水份含量未作严格规定。 高纯/特种气体的概念及供气系统及进口便携式露点仪品牌的选择 上述规定，都未涉及洁净度。我们知道集成电路的生产，几乎都是在洁净环境中进行，是防止尘埃粒子污染微电子产品所必需的。所以，对洁净的生产环境绝不允许采用不洁净的气体来破坏，必须使气体的洁净度与洁净环境保持一致，根据相关资料以及近些年公司相关工程的经验进行了一些归纳。 英国SHAW在线露点仪Superdew3 1． 量程可选如下：` SUPER-DEW3 -R 红点（R）： -80～-20℃ SUPER-DEW3 -P 紫点（P）： -100～0℃ SUPER-DEW3 -G 灰点（G）： -80～0℃ SUPER-DEW3 -Y 黄点（Y）： -60～0℃高纯/特种气体的概念及供气系统及进口便携式露点仪品牌的选择 SUPER-DEW3 -RS 银点（S）： -110～-20℃ 2、英国SHAW在线露点仪Superdew3特性： ★ 在线测定各种气体的露点温度 ★ 干燥气体时的保证精度为1PPM ★ 室内空气中一分钟自动校准 ★ 大型背光式液晶数字显示 ★ 标准的4～20MA或0～1号输出 技术参数 二次表：（SuperDew） ★ 显示精度：1% ★ 安装类型：面板安装, 开口尺寸：135mmx66mmx175mm（深） ★ 显示：3 1/2位带背光的数字显示 ★ 供电：220V AC @50Hz ★ 输出：4-20mA标准信号输出, 两路继电器高低报警输出240V @3A ★ 校准：在空气中自动校准 ★ 可任意调节的高低报警输出 ★ 传感器到仪表之间的距离可达1千米 ★ ISO 9002质量控制高纯/特种气体的概念及供气系统及进口便携式露点仪品牌的选择 ★ 可选量程:-100℃～0℃/-80℃～0℃ 3．测量精度：+/-3℃ 4．样气压力：1～30psi,本传感器可耐压到200Bar 5．样气流量：1～5升/分钟，建议1升/分钟 6．气路连接：1/4”或 1/8”卡套接头 7．防爆：传感器本安防爆，增加隔离栅选件可组成防爆检测系统 更多高纯/特种气体的概念及供气系统及进口便携式露点仪品牌的选择信息请致电英肖仪器上海021-66015906

p 　　随着抗体药物上游大规模高效培养技术的飞速发展，抗体蛋白的表达浓度有了大幅度的提高，这给下游纯化工艺带来了巨大的压力。为了突破下游技术瓶颈，整个世界生物制药产业都加大了对下游技术的革新力度，近年来也取得了丰硕的成果。本文就抗体药物的纯化策略、最新技术进展以及技术应用等方面做一个调研，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。 br/ /p p 　　自1997年来，全球抗体药物市场经历了一个快速发展的阶段，总销售额从1997年的3.1亿美元增长到2008年的400亿美元，复合增长率高达55%，而且增长势头还在持续 [1]。国际上通常把年销售额超过10 亿美元的品牌药称为“重磅炸弹”药物，很大一部分抗体药物都已迈入“重磅炸弹”行列。在2008年全球15大药品中，抗体药物占据了1/3，且排名仍在上升，这意味着几乎每种单抗药物的成功开发都代表着巨大的市场前景[2]。受益于此，全球主要的生物制药公司都获利颇丰，可见抗体药物具有巨大的经济价值和社会价值。 br/ /p p 　　抗体药物生产技术门槛高，需要掌握抗体筛选、抗体重组、高表达细胞株构建和大规模悬浮培养等核心技术，其下游关键技术是长期以来的薄弱之处。哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好等优点，已成为抗体等生物制品最重要的系统之一，为抗体药物的产业化提供可能。目前，国际上该项技术发展较快，已趋成熟，以默克公司为代表的流加培养生产规模达10000L以上，以贝尔公司为代表的灌流培养生产规模达200L以上，蛋白表达浓度为1-10g/L。我国在该技术领域起步较晚，基础较差，但近年来经过努力，已经实现了该项技术的突破，流加培养规模达500L以上，灌流培养规模达100L以上，蛋白表达浓度为0.2-2g/L[2]。 /p p 　　随着动物细胞表达抗体产品大规模高效培养技术的快速发展，下游纯化工艺越来越成为抗体药物生产中主要的技术瓶颈[3]。因此，如何提高下游工艺的生产效率就成为了抗体药物研发必须解决的问题。本文就国际上高表达抗体蛋白下游工艺的研究进展做一个调研，使本人及同事们能了解国际上的研究成果和发展趋势，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。 /p p 　　1. 抗体药物纯化策略 /p p 　　每个单抗的等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同。选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解它们的个性，从而制定相应的纯化策略(表1)。 /p p 　　1.1 抗体药物下游工艺一般策略 /p p 　　CHO和NSO等哺乳动物细胞表达系统主要用来生产治疗性单抗，临床剂量大(数十至几百毫克/dose)，批产量达公斤级，纯度要求极高。层析技术是抗体分离纯化的核心技术，一般采用经典的三步纯化策略：粗纯-中间纯化-精细纯化。粗纯的主要目的是捕获、浓缩和稳定样品，约80%的下游工艺用Protein A亲和层析进行快速捕获，一步即可达到95%以上的纯度。治疗用抗体一般使用动物细胞大规模高密度无血清悬浮培养进行生产，不仅对终产品的单体含量有严格的规定，还必须去除各种潜在的杂质以满足药品安全的要求，因此在粗纯之后还需要进行中间纯化和精细纯化，去除宿主细胞蛋白(HCP)、宿主DNA、抗体聚集体和变体等，常用的层析技术有离子交换、凝胶过滤、疏水层析等[4]。 /p p 　　2003 年初，中国SFDA下属的中国药品与生物制品检定所(NICPBP)公布了《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》[5]。生产者除须保证最终抗体产品纯度，还需要验证所用的纯化方法能有效对潜在的污染物，如HCP、免疫球蛋白、宿主DNA、用于生产腹水抗体的刺激物、内毒素、培养液成分、层析凝胶析出成分(脱落的Protein A配基)进行去除 并能有效的去除/灭活病毒。也就是说，在设计下游工艺时，需多角度综合考虑抗体本身的性质、抗体的来源、发酵培养技术、发酵液蛋白浓度、宿主杂质、抗体批间的差异、潜在污染及病毒灭活等问题。此外，治疗用抗体在生产和纯化过程中还会由于糖基化程度不同、蛋白酶作用、以及脱氨基和脱酰胺等反应而产生带电性质不同的多种抗体变体 另外，抗体氧化、聚集和片段化也是常见的降解途径[4]。针对这些变体，一方面，在表达和纯化过程中选择参数(如pH、盐浓度等)时要充分考虑到目标抗体的稳定性 另一方面，应控制细胞培养的条件(DO、渗透压等)，同时加快下游分离纯化的速度，最大程度上避免抗体在纯化过程中产生变体，从而保证终产品的均一性和高的比活，也有利于控制终产品的内毒素水平。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/1eb75a7d-0f0f-4f60-8224-a3984ccff0e3.jpg" title=" 表1.png" alt=" 表1.png" / /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/f8ff0f67-6f0b-4295-ab81-05543e5efbd8.jpg" title=" 表2.png" alt=" 表2.png" / br/ strong 表1 单抗特性及纯化策略 /strong /p p 　　1.2 新型的两步层析技术与纯化工艺整合 /p p 　　近年来，GE Healthcare公司开发出了新型的亲和捕获介质Mabselect SuRe和混合作用模式的强阴离子交换介质Capto adhere(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)。凭借着MabSelect SuRe的卓越性能以及Capto adhere的复合多除杂功能，使得抗体纯化工艺由经典的三步层析转变为两步层析得以实现。这种新型的两步层析技术的工艺流程是：在细胞培养表达以后，采用0.2-0.45μm的中空纤维膜技术进行澄清，然后用MabSelect SuRe捕获，酸性条件洗脱后直接pH 4.0病毒灭活，澄清过滤后穿透方式上Capto adhere，这一步离子交换之前或之后会有一步20nm纳滤去病毒，最后50K膜超滤浓缩和洗滤进行缓冲液置换。整个工艺如图1,这一工艺平台已经尝试过多个不同的抗体并取得成功(表2),同时很多实验表明这一工艺平台适合多数抗体的生产。有些抗体如果通过优化结果不甚满意, 通过增加一步Capto Q也基本上可以达到要求或是采用Capto S-Capto Q(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)的工艺步骤[4]。 /p p style=" text-align: center " 　　 img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a804fe1c-9660-4ab2-8cc4-177870630ce5.jpg" title=" 图1.png" alt=" 图1.png" style=" text-align: center " / /p p style=" text-align: center " strong 图1　抗体生产两步层析法主导的抗体纯化最新工艺[6] /strong /p p 　　Mabselect SuRe可以达到99%以上的抗体纯度，亲和洗脱峰使用Capto adhere的流穿模式进行精纯：使抗体分子流穿而聚合体、HCP、脱落的Protein A配基等杂质结合在柱上加以去除。这样仅用两步层析就可以得到符合药用级质量要求的高纯度抗体产品，大大缩短了工艺时间，提高了生产效率，同时增加了收率，降低了生产成本。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/3ef7b3a2-9f79-4e74-8a71-6a6cbcbea5ec.jpg" title=" 图2.png" alt=" 图2.png" / /p p style=" text-align: center " strong 表2 两步法用于多种抗体的纯化结果(括号内数值为纯化前)[4] /strong /p p 　　2. 抗体药物下游技术最新研究进展 /p p 　　2.1 样品澄清 /p p 　　2.1.1 中空纤维膜过滤技术 /p p 　　中空纤维膜是近年来发展起来的新型切向流膜分离技术,与盒式膜包相比,中空纤维膜可以直接处理高固含量和高黏度的粗料液,具有容尘量高、速度快、剪切力小、成本低等优点。目前,中空纤维微滤膜已经广泛用于生物制药的各个领域[7]。 /p p 　　对于动物细胞培养液,可以将高密度的培养液直接用中空纤维微滤膜(0.22或0.45μm)进行澄清,而无需事先经过离心和预过滤,步骤少,速度快,收率高,成本低。和离心机比较,具有极高的澄清度,因此中空纤维澄清后的细胞培养液可直接Protein A亲和层析进行纯化。 /p p 　　中空纤维膜澄清细胞培养液的优势有：(1)步骤少,速度快,收率更高(通过有效的洗滤可使样品收率稳定而且高于离心机)，同时最大程度上避免抗体降解而影响产品均一性。(2)成本低：不仅省去了连续流高速离心机昂贵的前期投资和运转的日常维护成本，还节省了离心后死端过滤的成本。中空纤维膜物理化学性质稳定，可以通过清洗而反复使用，成本低廉。(3)有利于内毒素控制：中空纤维膜稳定的化学性质可以耐受1M NaOH 40-50℃和氧化剂NaClO的清洗，从而有效去除内毒素 封闭的系统，也更有利于生产过程中内毒素的控制。此外，大部分中空纤维滤柱还可以进行高压灭菌。(4)低剪切力：中空纤维采用低剪切力的开放式流道，不仅可以处理含有高固含量的料液，还避免了蛋白质活性分子在高剪切力下的聚集变性，有利于抗体的稳定。(5)工艺耐用性强：相比死端过滤，中空纤维澄清具有很好的操作灵活性和耐用性，可以通过调整操作参数(流速、TMP)处理不同性质的细胞培养液。(6)易于线性放大：通过维持切向流速、TMP 等参数恒定，方便地进行线性放大，生产规模的处理量可达几千升料液，目前国内销售最大的中空纤维膜过滤系统已达400m2且生产稳定[8]。 /p p 　　2.1.2 深层过滤介质 /p p 　　深层过滤采用两种机制去除颗粒。首先是拦截，颗粒由于自身的物理尺寸在过滤器内被截留。它们可能被困在过滤器表面，因此根本没有进入基质，或在通过深层过滤基质的曲径时被俘获(筛选)。颗粒拦截伴随过滤器压差增高，因为它的基质被不断累积的颗粒堵塞。第二种机制是吸附，比过滤器拦截精度更小的颗粒能够从流体中被吸附去除。这种机制是通过深层过滤基质上的净电荷实现的[26]。 /p p 　　目前应用比较广泛的双层膜深层过滤介质有Millipore公司的Millistak+HC、Sartorius公司的Sartobran-P、Pall公司的Supradisc HP等。Millistak+HC深层过滤介质由纤维素和无机助滤剂(聚丙稀粘合的硅藻土)组成，包裹在聚丙烯外壳内 它由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成，附带一层RW01纤维素膜终过滤。Sartobran-P深层过滤介质由醋酸纤维素滤膜、聚丙烯外壳和支撑层组成，加强型的滤膜有良好的机械强度，有利于在反复的过滤和灭菌过程中保持完好无损 采用了折叠膜，在体积小巧的同时还保证了超大的过滤面积。Supradisc HP深层过滤介质由纤维素、硅藻土、带正电荷树脂和聚丙烯组成 也由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成。 /p p 　　2.2最新抗体捕获技术 /p p 　　2.2.1 MabSelect介质 /p p 　　MabSelect是第一个使用高流速琼脂糖凝胶作为骨架的新型Protein A层析介质，专为大规模抗体纯化而设计，适合快速高效的进行抗体生产和放大，已经成为单抗纯化和放大的标准介质。 /p p 　　MabSelect的特点有：(1)更高的流速和动态载量：Protein A经基因工程改造，C端含一个半胱氨酸，形成一个定向的硫酯键，同时增加了对IgG的有效结合。Protein A和凝胶偶联时采用了全新的单点偶联工艺，降低了空间位阻，因此可以在使用更高流速的条件下增加动态载量：在线形流速为500cm/hr和柱床高度为20cm(停留时间2.4min)的条件下，每毫升MabSelect的动态载量可以达到& gt 30mg IgG。(2)更低的非特异性吸附，抗体纯度更高：Mabselect介质高度亲水性的琼脂糖骨架最大程度上降低了非特异性吸附，使得洗脱峰中杂蛋白和DNA更少，有利于后期抗体的精细纯化。著名的抗体生产商IDEC公司以及R.Hahn的研究显示，Mabselect对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质低7倍[9-10]。R.L.Fahrner等的研究显示，Mabselect所得抗体的DNA残留量比其它Protein A介质低30%[11]。(3)更低的Protein A脱落：MabSelect由于通过新型环氧共价交联技术，Protein A的脱落比其它同类介质低，这不仅有利于抗体纯化，还延长了介质的使用寿命，降低了生产成本。(4)更易于工艺的线性放大：通过实验室条件的优化，MabSelect 可以在保持线性流速和上样比例等参数不变的条件下，通过增加柱直径进行线性放大。(5)MabSelect 易于清洗与除菌，寿命更长、更经济：在长期连续的生产中，有效的在位清洗(CIP)有助于延长介质使用寿命，但一般的Protein A介质往往不能耐受NaOH，只能使用高浓度的尿素或盐酸胍进行清洗，效果远不如NaOH且成本非常高。而MabSelect的CIP和除菌程序简单，用很常规、经济的试剂如50mM NaOH+1M NaCl或50mM NaOH+0.5M Na2SO4就可以有效去除沉淀和变性物质 用非离子去污剂或酒精可以去除通过疏水作用结合的物质 用0.1M醋酸和20%酒精可以在位灭菌(SIP)。经测试，Mabselect配合CIP(50mMNaOH+1M NaCl)纯化三百次后，抗体产品纯度与收率不变[12]。 /p p 　　2.2.2 MabSelect Xtra介质 /p p 　　Mabselect Xtra介质是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有载量最高和非特异性吸附更低的特点。 /p p 　　Mabselect Xtra介质使用孔径更大的多孔高流速琼脂糖作为骨架，同时减小介质粒径。这样不仅增加了比表面积和配基密度，还降低了传质阻力，从而有效的增加了动态载量。其动态载量超过41mg/ml，在工艺生产过程中可以有效减少层析柱的体积，从而降低生产成本。R.Hahn的研究显示，Mabselect Xtra对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质更是低了近10倍[13]。 /p p 　　2.2.3 MabSelect SuRe介质 /p p 　　MabSelect SuRe介质也是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上唯一耐强碱的Protein A亲和层析介质，寿命最长，稳定性最好[10]。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有以下特点：(1)可以耐受0.1-0.5M NaOH：MabSelectSuRe具有不同于其它Protein A介质的同型四聚体配基-SuRe配基，即使在强碱条件下也不易变性或脱落，可以用高达0.5M NaOH进行CIP和SIP，能有效去除沉淀和变性物质，大大降低了抗体产品被内毒素污染和批间交叉污染的风险，有利于延长介质使用寿命，同时还大大降低了CIP和SIP的成本。(2)更温和的洗脱，避免抗体聚集，提高收率：同型四聚体配基避免了不同配基与抗体Fc段亲和性的差异，也消除了某些域对Fab段的亲和作用，使得洗脱条件更加均一而温和。Mabselect SuRe介质可以用更高的pH进行洗脱，有效避免了抗体在低pH下的聚集，产品纯度和均一性更高，浊度也更低[14]。(3)不同抗体洗脱所需pH差异小：由于消除了对抗体Fab段的亲和作用，使得同一种属亚型的不同抗体分子洗脱所需的条件更接近，有利于平台技术的建立，进一步降低了不同的抗体分离纯化工艺的研发成本。(4)SuRe 配基稳定性更好：SuRe配基对碱和蛋白酶更稳定，纯化过程中脱落更少(& lt 10ppm)，有利于后期脱落配基的进一步去除。 /p p 　　2.2.4 ProSep-vA Ultra介质 /p p 　　ProSep-vA Ultra介质是将自然界非动物性来源的Protein A交联于700Å 的多孔性玻璃珠骨架上，是刚性和不可压缩的介质。ProSep-vA Ultra介质具有如下特点：低反压性 不收缩、不溶胀 高动态载量 极低的Protein A脱落 高重复使用性，标准化的清洗和除菌操作[27]。 /p p 　　2.2.5 ProSep Ultra Plus介质 /p p 　　ProSep Ultra Plus介质是在ProSep-vA Ultra介质基础上优化而来，也是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有ProSep-vA Ultra介质的全部特点外，还具有载量最高、纯化效率更高、工艺更易于放大、成本更低等特点[28]。 /p p 　　2.2.6 MEP Hypercel介质 /p p 　　MEP Hypercel复合作用模式介质是一种灵活的层析介质设计，也称之为疏水电荷诱导层析(HCIC)，用于捕获和纯化从实验室到生产规模的抗体和各种重组蛋白。MEP Hypercel介质由一个独特的连接4-巯基乙基吡啶(4-MEP)的刚性纤维素骨架组成。纤维素骨架赋予高孔隙率、化学稳定性和低非特异性吸附。平均直径80-100μm，在低反压下有优良的流速特性。MEP Hypercel介质在大规模使用时具有显著优势，基于它的配基结构，可选择性地捕获免疫球蛋白。组合其它传统的方法如离子交换、疏水作用，甚至用在Protein A之后从不同的料液中直接捕获或中度纯化抗体，以增强对宿主DNA、HCP和聚合体的清除。MEP Hypercel介质有助于建立一个简化的工艺流程，节省操作步骤(例如洗滤、超滤等) 预计有更长的使用寿命，因为它可以耐受苛刻的CIP方法(0.5-1M NaOH，30-60分钟接触时间)，而所有因素都有利于降低成本[29]。 /p p 　　2.3最新精细纯化技术 /p p 　　2.3.1 CaptoFamily系列介质 /p p 　　新型的Capto S，Q系列介质是以高流速琼脂糖为骨架，同时交联了非常“柔软”的葡聚糖链，这样不仅增加了比表面积，同时降低了传质阻力和空间位阻，使得介质在高流速下的动态载量大大增加，有利于提高生产效率，降低成本。 /p p 　　Capto S，Q系列介质可以装填在直径60cm的工业层析柱中使用高达500cm/h 的流速进行纯化(柱高30cm)。这样不仅有利于工艺放大后大规模层析柱的填装，还大大提高了生产效率，每步层析更短的操作时间也有效避免了抗体分子在分离纯化过程中产生各种变体和聚合体，使得收率更好，终产品的活性更高、性质更均一。 /p p 　　2.3.2 Captoadhere介质 /p p 　　为了进一步减少抗体分离纯化步骤，提高特定杂质的去除效率，以满足日益增长的治疗用抗体的生产需要，2007 年初，GE Healthcare公司推出了新型复合作用模式的强阴离子交换介质：Capto adhere介质。Capto adher介质专为治疗用抗体的分离纯化而设计，其配基综合了阴离子交换、氢键和疏水等多种复杂的作用方式，因此对于抗体的聚合体具有非常独特而高效的去除能力。此外，通过有效的实验设计(DoE)，流穿模式的Capto adher介质还可以同时有效去除脱落的Protein A配基、HCP、宿主DNA、内毒素和潜在的病毒，并使得结合MabSelect SuRe的抗体两步层析纯化工艺成为现实(表3)。Capto adhere还具有很强的病毒去除能力，如MVM病毒的去除能力可达5.9个Log。目前，新型的两步法抗体层析纯化工艺已经被国内外诸多知名药企广泛用于多种抗体的分离纯化，各项指标均符合治疗用抗体的要求。Capto adher层析还可以和阴离子交换(Capto Q)和疏水层析等结合使用，以达到更高的质量要求[15]。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/282961ea-e704-47d1-aabd-f044e108f59c.jpg" title=" 图3.png" alt=" 图3.png" / /p p style=" text-align: center " strong 表3 两步层析纯化工艺对污染物的去除效果[15] /strong /p p 　　2.3.3膜层析技术 /p p 　　PALL Life Science公司自10余年前颠覆性地开发出独一无二的层析产品-Mustang膜层析系列产品后，经过不断地技术改造，于近年推出全新Mustang Q XT家族，扩展了膜层析工艺放大产品线。膜层析技术，相对于传统的柱层析，无需层析填料和层析柱等复杂构件，直接通过膜式过滤器，经过简单的过滤环节即可达到纯化目的。Mustang Q以16层超级打褶的聚醚砜过滤膜作为基架，上面偶联了季胺基等功能基团，可以使生物分子流经的时候与功能位点迅速结合，具有高流速和高动态载量等优点。 /p p 　　Sartorius Stedim公司也开发出了一整套膜层析技术，包括Sartobind S,Q,C和D离子交换、Sartobind IDA(亚氨基二乙酸)金属螯合、Sartobind醛、Sartobind环氧基和Sartobind Protein A(重组)等膜层析系列产品。Sartobind在很多蛋白和病毒纯化应用中可以取代传统耗时、繁琐的层析步骤。膜吸附器的快速纯化特点使蛋白分离可以在高流速下获得高收率，较传统柱层析流速最高能提高100倍，达到20-40 CV/min。传统颗粒胶95%以上的结合位点集中在颗粒胶内部。Sartobind膜层析的结合位点是均一地交联到交叉偶联的增强纤维素骨架内0.5-1μm厚的薄层上。大孔结构和快速吸附结合特性使膜吸附器可以忽略扩散时间因素。同时多微孔膜结构不存在传统颗粒胶的孔内扩散问题。在对流情况下，流动相的分子运动只由泵压力决定。因此，膜吸附器具有操作周期极短、流速和处理能力极高的特点[30]。 /p p 　　与离子交换柱层析相比，离子交换膜层析技术已经被证明利用高动态结合能力吸附大量的生物分子，如病毒、HCP和宿主DNA。最近，阴离子交换膜层析技术已经被作为柱层析技术的替代技术用于Protein A亲和捕获后的mAb中微量污染物的去除[16]。 /p p 　　2.4终产品的浓缩洗滤 /p p 　　多维纯化得到的洗脱峰可以用Kvick Lab/Process盒式膜包进行快速浓缩和缓冲液置换。Kvick盒式膜包的优点有：(1)无热原：很多时候，仅用0.5M NaOH 清洗难以彻底去除膜表面的热原。Kvick盒式膜包化学性质非常稳定，可以使用1M NaOH在40-50℃下进行彻底的SIP/CIP，避免最终超滤浓缩时引入热原而影响产品质量。(2)孔径均一、速度快：Kvick盒式膜包孔径更均一，甚至可以使用50-100K的膜包进行抗体浓缩而不漏过，速度更快，大大节省了操作时间。(3)易于线性放大：通过保持流速、TMP等参数恒定，可以直接线性放大到生产规模。 /p p 　　Amicon Ultra系列超滤离心管可以用来进行抗体的快速浓缩、脱盐及缓冲液置换。它具有如下特点：(1)效率高：一步法离心达到25到80倍浓缩。(2)节省时间：垂直结构的膜，避免堵膜，减少浓差极化，可以用超快离心速度极短时间完成 最少10分钟即可完成浓缩、脱盐或缓冲液置换。(3)收率高：独特的反转离心设计，有利于取得最大回收率且避免了人为移液误差 低吸附滤膜和聚丙烯内壳，使回收率高达90%以上。(4)不漏液、无损失：100%完整性测试确保不漏液 独特的死体积设计避免过度离心至干，没有样品损失。(5)广泛的化学相容性：与广泛的溶剂兼容，适用于pH1-pH9，热封膜杜绝了粘合剂和下游溶出物污染。 /p p 　　Vivaspin系列超滤离心管同样是进行蛋白质快速浓缩和缓冲液置换的常用产品。获得专利的垂直膜配合狭长的流道设计，有效地避免滤膜堵塞，提高浓缩速度 同时在浓缩管底部设计有死端结构，确保即使离心时间过长也不会发生样品被甩干的现象。Vivaspin可灵活选用三种不同材质的超滤膜：聚醚砜、三醋酸纤维和Hydrosart。它的另一个特点是有两种回收浓缩液的方法，既可以直接用移液器从浓缩管底部吸取，也可以将浓缩液反转离心到回收管内，加盖密封保存，这两种方法都保证了高回收率。Vivaspin经过一次离心，最高可以将蛋白溶液浓缩300倍。 /p p 　　2.5终产品的除菌除病毒过滤 /p p 　　浓缩后的样品，最终经过0.22μm无菌滤器进行除菌过滤。ULTA Pure SG，HC除菌滤器具有过滤速度快、化学稳定性好、载量高和溶出物少等优点，细菌挑战实验表明其除菌能力大于7log。除菌过滤过程的优化主要从三个方面入手：操作过程中过膜压力的控制、过膜流速以及单位膜载量控制，这三个参数优化以后，可以在同种类型、材质的NFF膜上进行线性放大，否则很容易影响收率。 /p p 　　Durapore除菌级亲水性滤膜由亲水性PVDF材料制造，具有可靠的除菌保证以及低蛋白吸附量、低析出、无纤维脱落、广泛的化学兼容性等优点，是常用的除菌滤膜。Durapore 0.22μm亲水性滤膜用于液体除菌或去除微粒，0.1μm亲水性滤膜用于液体中去除微粒、微生物和支原体。装有Durapore亲水性滤膜的滤器有Millipak、Opticap XL、Opticap XLT、筒式滤器和Optiscale等。Millipak滤器独特的堆叠盘状设计使残留量最小并且无颗粒脱落，因此适合于高附加值产品的终端过滤和灌装。Millipak和Opticap XL滤器都有O型圈垫片和软管倒钩连接的上游排气阀和排空阀设计，使操作简单易控。Opticap XL和XLT滤器的结构设计，特别耐高温、高压条件，在除菌过程中提供更高的稳定性和可靠性，同时更易清洗。Optiscale一次性滤器专为小规模工艺筛选和工艺放大所设计，是工艺评估的理想工具。 /p p 　　目前被广泛应用的生物制品病毒去除的方法是纳米膜过滤。纳米膜过滤有如下优点：(1)针对性强，实用性广：纳米膜过滤只与病毒和目的蛋白的大小有关，无论病毒是否有脂包膜外壳、是否耐热，纳米膜过滤都能将之去除。(2)毒性小，下游污染少：能有效去除杀灭病毒后可能留下的如抗原和核酸蛋白混合物等病毒标志物，有效降低下游污染，是纳米膜的另一特点。大多数病毒灭活处理都使用有毒或致突变的理化试剂，从而必须在使用后从蛋白质溶液中清除，而纳米膜过滤不存在毒性问题，只是在验证中要考虑到滤器浸出物的风险。(3)蛋白活性高，回收率高：纳米膜过滤是在正常条件下的pH、渗透压和温度下进行的温和的生产步骤，其蛋白回收率和活性都很高，通常在90%—95%。基于体外分析、实验研究和临床经验，纳米膜过滤试验都没有显示出蛋白质改变或是新抗原的产生。纳米膜过滤不改变制品特性，这一特点促进了监管机构认可和产品的注册。 /p p 　　日本Asahi Kasei公司于1989年推出了第一款专门为清除生物制药产品中病毒颗粒而设计的过滤器Planova，由亲水铜铵再生纤维素制成的中空纤维微孔膜，装入聚碳酸酯壳体中。Millipore公司的Viresolve NFP膜是一种复合PVDF膜，过滤盒被设计来从高纯蛋白溶液中移除小型病毒，如B19，蛋白质溶液中，B19的去除量通常& gt 4 log。PALL Life Science公司的Ultipor VF DV50和DV20膜式过滤器可以从生物流体中去除显著数量级的病毒，同时目标蛋白可以很好地通过。滤芯由三层独特的亲水、低蛋白吸附的PVDF滤膜经新月型打褶方式构成，过滤面积大，具有可靠、安全和高流量等特点。Sartorius Stedim生产的Virosart CPV为聚醚砜过滤器，能去除& gt 4 log的PPV和& gt 6 log的逆转录病毒。 /p p 　　2.5扩张柱床吸附层析技术 /p p 　　扩张柱床吸附层析技术(EBA)是上世纪九十年代初期进入下游生产，整合了发酵和下游纯化的技术。新一代STREAMLINE Direct扩张柱床设备及介质是EBA技术中最成熟的产品。通过条件优化，STREAMLINE能直接从浑浊的发酵液中捕获目标生物分子，细胞碎片及不吸附的杂质穿过扩张床内悬浮的介质被冲洗掉，将以往澄清、浓缩、捕获等步骤整合为一步，达到粗纯化的效果(图2)[17]。 /p p 　　STREAMLINE的操作过程如下[17-18]：(1)起始：将STREAMLINE介质倒入扩张柱中。(2)平衡：从下向上流的缓冲液，将STREAMLINE柱内的吸附介质悬浮起来，形成稳定的、充分平衡好的扩张床。(3)上样：发酵液带菌体从柱底进入，目标生物产品吸附在STREAMLINE介质上 不吸附的宿主杂质及菌体碎片随液流从柱顶排出。(4)淋洗/穿透：进一步用缓冲液将不吸附的杂质洗掉。(5)洗脱：洗脱液洗脱目标生物产品。(6)CIP/再生：用1M NaOH+1M NaCl进行CIP。整个操作过程如图3所示。 /p p 　　 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/dba748ae-d64e-479c-8fb1-ea738ef437da.jpg" title=" 图4.jpg" alt=" 图4.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 图2　传统纯化工艺与STREAMLINE [17] /strong /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/0f71d1a8-a218-43f5-8c1f-917bd4f432a5.jpg" title=" 图5.png" alt=" 图5.png" / /p p style=" text-align: center " strong 图3 STREAMLINE的基本工作原理和操作过程[18](箭头示液体过柱时的流向) /strong /p p 　　STREAMLINE介质是一系列包裹着石英芯，以琼脂糖为骨架的介质。特殊设计的STREAMLINE扩张柱床可以产生稳定的向上拔的扩张液流，每一颗不同比重的STREAMLINE介质，悬浮在自身重力和扩张升力平衡的位置原地扰动。STREAMLINE技术是稳态扩张，样品流均匀分布整个床体，目标产物吸附均匀，穿透小，回收率高，类似于固定床吸附性层析[19]。 /p p 　　3. 抗体最新下游技术应用实例 /p p 　　Lonza Biologics公司是全球最大的抗体合同生产商之一，为了开发一个稳定的20000L的抗体生产工艺，其纯化开发部门对多个不同的抗体亲和层析凝胶进行了有效的比较，他们发现Mabselect SuRe的动态载量高、使用寿命最长、Protein A脱落最低，实验数据明确支持放大到1.4m直径的柱子用于20000L培养规模的经济生产[4]。 /p p 　　德国的Roche公司一种用于肿瘤治疗的单抗已进入临床Ⅲ期。他们将目前几种Protein A介质进行充分的比较之后，选择了高载量、更易于装柱和寿命更长的Mabselect。目的抗体是通过无血清培养的转染的杂交B淋巴细胞表达的IgG1。将过滤后的无细胞上清上样到Mabselect填充的FineLINE柱，直径300cm，柱高20cm，上样的浓度是30mg/ml。洗脱后，洗脱液立即用磷酸钾中和pH值到6.8-7.0，再用凝胶过滤检测，结果表明比活超过90%，纯度在95%以上[20]。 /p p 　　Cytheris公司是法国一家生物制药公司，目前正在研制一种用CHO细胞表达的免疫调节剂(临床Ⅱ期)。原先的工艺采用传统层析法，但不能稳定去除病毒。改进后，在工艺的第一步使用Mustang Q对污染物进行捕获，取得了25%去除率的良好结果 同时对MVM、MLV和Re03三种病毒也达到超过4个Log的滴度降效果，而整个工艺对病毒的去除效率普遍提高了7-11个Log。说明Mustang Q的使用对下游层析起到了很好的保护作用。 /p p 　　在第五届生物制药工艺优化大会上，Crucell公司介绍了他们对腺病毒(AAV)纯化工艺的摸索。与传统的层析填料相比，Mustang Q膜层析的开放孔道的设计使对病毒的动态载量大大提高30倍左右，回收率在80%以上。用40L的膜层析柱相当于1000L的传统层析柱的效果，节省了验证工作，提高了工艺经济性，十分有利于放大生产。 /p p 　　德国的Boehringer Mannheim公司生物制药部，用STREAMLINE技术代替传统工艺生产400L CHO细胞培养的Fc融合蛋白，结果样品回收率提高14%，缓冲液减少25%，时间缩短47%[17]。 /p p 　　世界最大的制药公司-GlaxoSmithKline公司，使用特别设计的BioProcess全自动层析系统和STREAMLINE扩张柱生产药用脂蛋白疫苗，比原工艺产品体积缩小2倍，纯化系数1.5，内毒素减少100倍[17]。 /p p 　　日本YOSHITOMI公司正在使用多套STREAMLINE 1000系统生产人重组白蛋白，与原生产工艺产品纯度相同，产率提高30%，时间减少一半，年产量为12.5吨[17]。 /p p 　　AVECIA公司重新设计临床Ⅲ期药品生产工艺，选用STREAMLINE技术及SOURCE新型凝胶，生产效率提高12倍，回收率提高1倍[17]。 /p p 　　2001年，ILEX制药公司的CAMPATH获得FDA批准。该单克隆抗体使用Sartobind Q离子交换层析模块以流穿的方式进行精制，这是膜吸附器首次被批准应用于治疗性蛋白的生产，证明了膜层析技术通过了证实和测试[30]。 /p p 　　4. 展望 /p p 　　随着抗体产品上游大规模高效培养技术的进一步发展,实验室规模哺乳动物细胞表达水平可以达到25g/L，如果这一水平能够有效放大到生产,将对下游生产纯化带来更大的压力。所以下游纯化工艺的技术发展也是势在必行。 /p p 　　以下一些发展方向可能成为下游工艺未来发展的重要关注点：(1)刚性更好、载量更高、耐碱性更好的完全亲水琼脂糖凝胶的开发[4]。(2)优化操作次序，降低缓冲液消耗的更大规模生产线的应用[21]。(3)通过单抗的氨基酸序列预测下游工艺关键参数：亲和层析洗脱pH条件、离子交换层析洗脱pH和盐浓度条件、病毒灭活pH等[22]。(4)下游工艺的成本消耗占全部成本的50-80%，亲和捕获是下游工艺的最关键步骤，通过改进亲和配体，提高捕获能力，节省成本[23]。(5)新型层析系统全程实时控制纯化过程，在线检测HCP、宿主DNA、Protein A等的含量[24]。(6)由于在去除杂质方面的优势，膜层析将会得到飞速的发展，未来工艺甚至可能完全基于膜层析而不是柱层析[25]。 /p p 　　参考文献 /p p 　　[1] 刘亚明,薛章.生物制药：迎接抗体药物的黄金时代.医药细分子行业研究报告,2009. /p p 　　[2] 陈志南.基于抗体药物的我国生物制药产业化发展前景.2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集,2008. /p p 　　[3]Gail Dutton.Trends in Monoclonal AntibodyProduction.Feature Articles,2010, 30(4). /p p 　　[4]孙文改,苗景赟.抗体生产纯化技术.中国生物工程杂志,2008,28(10):141-152. /p p 　　[5]《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》.NICPBP(中国药品与生物制品检定所),2003. /p p 　　[6]Capto adhere：用于生产单抗的两步纯化操作.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[7]中空纤维滤柱分离纯化应用集锦.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[8]中空纤维膜过滤技术在单抗生产中的应用.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[9]Amersham Biosciences.Downstream Gab’02 Abstracts,Extended Reports from the 2nd International Symposium on DownstreamProcessing of Genetically Engineered 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PALL LifeScience公司技术资料. /p p 　　[17]整合发酵和下游纯化的新技术：扩张柱床吸附技术.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[18]余晓玲,米力，姚西英，陈志南.扩张柱床吸附层析与固定柱床层析纯化单克隆抗体的比较.中国生物工程杂志,2003,23(1):61-64. /p p 　　[19]High-throughput monoclonal antibody purification.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[20]抗体纯化手册.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[21]Purification Strategies to Process 5 g/L Titers ofMonoclonal Antibodies. 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p 　　摘 要：随着抗体药物上游大规模高效培养技术的飞速发展，抗体蛋白的表达浓度有了大幅度的提高，这给下游纯化工艺带来了巨大的压力。为了突破下游技术瓶颈，整个世界生物制药产业都加大了对下游技术的革新力度，近年来也取得了丰硕的成果。本文就抗体药物的纯化策略、最新技术进展以及技术应用等方面做一个调研，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。 /p p 　　关键词：抗体 下游工艺 纯化 技术进展 /p p 　　自1997年来，全球抗体药物市场经历了一个快速发展的阶段，总销售额从1997年的3.1亿美元增长到2008年的400亿美元，复合增长率高达55%，而且增长势头还在持续 [1]。国际上通常把年销售额超过10 亿美元的品牌药称为“重磅炸弹”药物，很大一部分抗体药物都已迈入“重磅炸弹”行列。在2008年全球15大药品中，抗体药物占据了1/3，且排名仍在上升，这意味着几乎每种单抗药物的成功开发都代表着巨大的市场前景[2]。受益于此，全球主要的生物制药公司都获利颇丰，可见抗体药物具有巨大的经济价值和社会价值。 /p p 　　抗体药物生产技术门槛高，需要掌握抗体筛选、抗体重组、高表达细胞株构建和大规模悬浮培养等核心技术，其下游关键技术是长期以来的薄弱之处。哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好等优点，已成为抗体等生物制品最重要的系统之一，为抗体药物的产业化提供可能。目前，国际上该项技术发展较快，已趋成熟，以默克公司为代表的流加培养生产规模达10000L以上，以贝尔公司为代表的灌流培养生产规模达200L以上，蛋白表达浓度为1-10g/L。我国在该技术领域起步较晚，基础较差，但近年来经过努力，已经实现了该项技术的突破，流加培养规模达500L以上，灌流培养规模达100L以上，蛋白表达浓度为0.2-2g/L[2]。 /p p 　　随着动物细胞表达抗体产品大规模高效培养技术的快速发展，下游纯化工艺越来越成为抗体药物生产中主要的技术瓶颈[3]。因此，如何提高下游工艺的生产效率就成为了抗体药物研发必须解决的问题。本文就国际上高表达抗体蛋白下游工艺的研究进展做一个调研，使本人及同事们能了解国际上的研究成果和发展趋势，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。 /p p 　　1. 抗体药物纯化策略 /p p 　　每个单抗的等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同。选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解它们的个性，从而制定相应的纯化策略(表1)。 /p p 　　1.1 抗体药物下游工艺一般策略 /p p 　　CHO和NSO等哺乳动物细胞表达系统主要用来生产治疗性单抗，临床剂量大(数十至几百毫克/dose)，批产量达公斤级，纯度要求极高。层析技术是抗体分离纯化的核心技术，一般采用经典的三步纯化策略：粗纯-中间纯化-精细纯化。粗纯的主要目的是捕获、浓缩和稳定样品，约80%的下游工艺用Protein A亲和层析进行快速捕获，一步即可达到95%以上的纯度。治疗用抗体一般使用动物细胞大规模高密度无血清悬浮培养进行生产，不仅对终产品的单体含量有严格的规定，还必须去除各种潜在的杂质以满足药品安全的要求，因此在粗纯之后还需要进行中间纯化和精细纯化，去除宿主细胞蛋白(HCP)、宿主DNA、抗体聚集体和变体等，常用的层析技术有离子交换、凝胶过滤、疏水层析等[4]。 /p p 　　2003 年初，中国SFDA下属的中国药品与生物制品检定所(NICPBP)公布了《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》[5]。生产者除须保证最终抗体产品纯度，还需要验证所用的纯化方法能有效对潜在的污染物，如HCP、免疫球蛋白、宿主DNA、用于生产腹水抗体的刺激物、内毒素、培养液成分、层析凝胶析出成分(脱落的Protein A配基)进行去除 并能有效的去除/灭活病毒。也就是说，在设计下游工艺时，需多角度综合考虑抗体本身的性质、抗体的来源、发酵培养技术、发酵液蛋白浓度、宿主杂质、抗体批间的差异、潜在污染及病毒灭活等问题。此外，治疗用抗体在生产和纯化过程中还会由于糖基化程度不同、蛋白酶作用、以及脱氨基和脱酰胺等反应而产生带电性质不同的多种抗体变体 另外，抗体氧化、聚集和片段化也是常见的降解途径[4]。针对这些变体，一方面，在表达和纯化过程中选择参数(如pH、盐浓度等)时要充分考虑到目标抗体的稳定性 另一方面，应控制细胞培养的条件(DO、渗透压等)，同时加快下游分离纯化的速度，最大程度上避免抗体在纯化过程中产生变体，从而保证终产品的均一性和高的比活，也有利于控制终产品的内毒素水平。 /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " 　　表1 单抗特性及纯化策略 /span /p p style=" text-align: center " img title=" 11111.png" style=" float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/e2693d21-e711-4b42-bb9c-53b5b7848f82.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 2222.png" style=" float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/5035b8d3-81f1-4e6b-96d7-3e12b347a344.jpg" / /p p 　　1.2 新型的两步层析技术与纯化工艺整合 /p p 　　近年来，GE Healthcare公司开发出了新型的亲和捕获介质Mabselect SuRe和混合作用模式的强阴离子交换介质Capto adhere(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)。凭借着MabSelect SuRe的卓越性能以及Capto adhere的复合多除杂功能，使得抗体纯化工艺由经典的三步层析转变为两步层析得以实现。这种新型的两步层析技术的工艺流程是：在细胞培养表达以后，采用0.2-0.45μm的中空纤维膜技术进行澄清，然后用MabSelect SuRe捕获，酸性条件洗脱后直接pH 4.0 病毒灭活，澄清过滤后穿透方式上Capto adhere，这一步离子交换之前或之后会有一步20nm纳滤去病毒，最后50K膜超滤浓缩和洗滤进行缓冲液置换。整个工艺如图1,这一工艺平台已经尝试过多个不同的抗体并取得成功(表2),同时很多实验表明这一工艺平台适合多数抗体的生产。有些抗体如果通过优化结果不甚满意, 通过增加一步Capto Q也基本上可以达到要求或是采用Capto S-Capto Q(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)的工艺步骤[4]。 /p p style=" text-align: center " 　 img width=" 450" height=" 374" title=" 1.jpg" style=" width: 435px height: 258px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/401b7d6a-ad5b-4c9a-9eee-2376ebef51fa.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 图1　抗体生产两步层析法主导的抗体纯化最新工艺[6] /span /p p 　　Mabselect SuRe可以达到99%以上的抗体纯度，亲和洗脱峰使用Capto adhere的流穿模式进行精纯：使抗体分子流穿而聚合体、HCP、脱落的Protein A配基等杂质结合在柱上加以去除。这样仅用两步层析就可以得到符合药用级质量要求的高纯度抗体产品，大大缩短了工艺时间，提高了生产效率，同时增加了收率，降低了生产成本。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 164" title=" 2.jpg" style=" width: 580px height: 159px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ce7191a4-3940-4315-8122-856bbbadbc24.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-size: 14px " 表2 两步法用于多种抗体的纯化结果(括号内数值为纯化前)[4] /span /p p 　　2. 抗体药物下游技术最新研究进展 /p p 　　2.1 样品澄清 /p p 　　2.1.1 中空纤维膜过滤技术 /p p 　　中空纤维膜是近年来发展起来的新型切向流膜分离技术,与盒式膜包相比,中空纤维膜可以直接处理高固含量和高黏度的粗料液,具有容尘量高、速度快、剪切力小、成本低等优点。目前,中空纤维微滤膜已经广泛用于生物制药的各个领域[7]。 /p p 　　对于动物细胞培养液,可以将高密度的培养液直接用中空纤维微滤膜(0.22或0.45μm)进行澄清,而无需事先经过离心和预过滤,步骤少,速度快,收率高,成本低。和离心机比较,具有极高的澄清度,因此中空纤维澄清后的细胞培养液可直接Protein A亲和层析进行纯化。 /p p 　　中空纤维膜澄清细胞培养液的优势有：(1)步骤少,速度快,收率更高(通过有效的洗滤可使样品收率稳定而且高于离心机)，同时最大程度上避免抗体降解而影响产品均一性。(2)成本低：不仅省去了连续流高速离心机昂贵的前期投资和运转的日常维护成本，还节省了离心后死端过滤的成本。中空纤维膜物理化学性质稳定，可以通过清洗而反复使用，成本低廉。(3)有利于内毒素控制：中空纤维膜稳定的化学性质可以耐受1M NaOH 40-50℃和氧化剂NaClO的清洗，从而有效去除内毒素 封闭的系统，也更有利于生产过程中内毒素的控制。此外，大部分中空纤维滤柱还可以进行高压灭菌。(4)低剪切力：中空纤维采用低剪切力的开放式流道，不仅可以处理含有高固含量的料液，还避免了蛋白质活性分子在高剪切力下的聚集变性，有利于抗体的稳定。(5)工艺耐用性强：相比死端过滤，中空纤维澄清具有很好的操作灵活性和耐用性，可以通过调整操作参数(流速、TMP)处理不同性质的细胞培养液。(6)易于线性放大：通过维持切向流速、TMP 等参数恒定，方便地进行线性放大，生产规模的处理量可达几千升料液，目前国内销售最大的中空纤维膜过滤系统已达400m2且生产稳定[8]。 /p p 　　2.1.2 深层过滤介质 /p p 　　深层过滤采用两种机制去除颗粒。首先是拦截，颗粒由于自身的物理尺寸在过滤器内被截留。它们可能被困在过滤器表面，因此根本没有进入基质，或在通过深层过滤基质的曲径时被俘获(筛选)。颗粒拦截伴随过滤器压差增高，因为它的基质被不断累积的颗粒堵塞。第二种机制是吸附，比过滤器拦截精度更小的颗粒能够从流体中被吸附去除。这种机制是通过深层过滤基质上的净电荷实现的[26]。 /p p 　　目前应用比较广泛的双层膜深层过滤介质有Millipore公司的Millistak+HC、Sartorius公司的Sartobran-P、Pall公司的Supradisc HP等。Millistak+HC深层过滤介质由纤维素和无机助滤剂(聚丙稀粘合的硅藻土)组成，包裹在聚丙烯外壳内 它由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成，附带一层RW01纤维素膜终过滤。Sartobran-P深层过滤介质由醋酸纤维素滤膜、聚丙烯外壳和支撑层组成，加强型的滤膜有良好的机械强度，有利于在反复的过滤和灭菌过程中保持完好无损 采用了折叠膜，在体积小巧的同时还保证了超大的过滤面积。Supradisc HP深层过滤介质由纤维素、硅藻土、带正电荷树脂和聚丙烯组成 也由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成。 /p p 　　2.2最新抗体捕获技术 /p p 　　2.2.1 MabSelect介质 /p p 　　MabSelect是第一个使用高流速琼脂糖凝胶作为骨架的新型Protein A层析介质，专为大规模抗体纯化而设计，适合快速高效的进行抗体生产和放大，已经成为单抗纯化和放大的标准介质。 /p p 　　MabSelect的特点有：(1)更高的流速和动态载量：Protein A经基因工程改造，C端含一个半胱氨酸，形成一个定向的硫酯键，同时增加了对IgG的有效结合。Protein A和凝胶偶联时采用了全新的单点偶联工艺，降低了空间位阻，因此可以在使用更高流速的条件下增加动态载量：在线形流速为500cm/hr和柱床高度为20cm(停留时间2.4min)的条件下，每毫升MabSelect的动态载量可以达到& gt 30mg IgG。(2)更低的非特异性吸附，抗体纯度更高：Mabselect介质高度亲水性的琼脂糖骨架最大程度上降低了非特异性吸附，使得洗脱峰中杂蛋白和DNA更少，有利于后期抗体的精细纯化。著名的抗体生产商IDEC公司以及R.Hahn的研究显示，Mabselect对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质低7倍[9-10]。R.L.Fahrner等的研究显示，Mabselect所得抗体的DNA残留量比其它Protein A介质低30%[11]。(3)更低的Protein A脱落：MabSelect由于通过新型环氧共价交联技术，Protein A的脱落比其它同类介质低，这不仅有利于抗体纯化，还延长了介质的使用寿命，降低了生产成本。(4)更易于工艺的线性放大：通过实验室条件的优化，MabSelect 可以在保持线性流速和上样比例等参数不变的条件下，通过增加柱直径进行线性放大。(5)MabSelect 易于清洗与除菌，寿命更长、更经济：在长期连续的生产中，有效的在位清洗(CIP)有助于延长介质使用寿命，但一般的Protein A介质往往不能耐受NaOH，只能使用高浓度的尿素或盐酸胍进行清洗，效果远不如NaOH且成本非常高。而MabSelect的CIP和除菌程序简单，用很常规、经济的试剂如50mM NaOH+1M NaCl或50mM NaOH+0.5M Na2SO4就可以有效去除沉淀和变性物质 用非离子去污剂或酒精可以去除通过疏水作用结合的物质 用0.1M醋酸和20%酒精可以在位灭菌(SIP)。经测试，Mabselect配合CIP(50mMNaOH+1M NaCl)纯化三百次后，抗体产品纯度与收率不变[12]。 /p p 　　2.2.2 MabSelect Xtra介质 /p p 　　Mabselect Xtra介质是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有载量最高和非特异性吸附更低的特点。 /p p 　　Mabselect Xtra介质使用孔径更大的多孔高流速琼脂糖作为骨架，同时减小介质粒径。这样不仅增加了比表面积和配基密度，还降低了传质阻力，从而有效的增加了动态载量。其动态载量超过41mg/ml，在工艺生产过程中可以有效减少层析柱的体积，从而降低生产成本。R.Hahn的研究显示，Mabselect Xtra对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质更是低了近10倍[13]。 /p p 　　2.2.3 MabSelect SuRe介质 /p p 　　MabSelect SuRe介质也是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上唯一耐强碱的Protein A亲和层析介质，寿命最长，稳定性最好[10]。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有以下特点：(1)可以耐受0.1-0.5M NaOH：MabSelectSuRe具有不同于其它Protein A介质的同型四聚体配基-SuRe配基，即使在强碱条件下也不易变性或脱落，可以用高达0.5M NaOH进行CIP和SIP，能有效去除沉淀和变性物质，大大降低了抗体产品被内毒素污染和批间交叉污染的风险，有利于延长介质使用寿命，同时还大大降低了CIP和SIP的成本。(2)更温和的洗脱，避免抗体聚集，提高收率：同型四聚体配基避免了不同配基与抗体Fc段亲和性的差异，也消除了某些域对Fab段的亲和作用，使得洗脱条件更加均一而温和。Mabselect SuRe介质可以用更高的pH进行洗脱，有效避免了抗体在低pH下的聚集，产品纯度和均一性更高，浊度也更低[14]。(3)不同抗体洗脱所需pH差异小：由于消除了对抗体Fab段的亲和作用，使得同一种属亚型的不同抗体分子洗脱所需的条件更接近，有利于平台技术的建立，进一步降低了不同的抗体分离纯化工艺的研发成本。(4)SuRe 配基稳定性更好：SuRe配基对碱和蛋白酶更稳定，纯化过程中脱落更少(& lt 10ppm)，有利于后期脱落配基的进一步去除。 /p p 　　2.2.4 ProSep-vA Ultra介质 /p p 　　ProSep-vA Ultra介质是将自然界非动物性来源的Protein A交联于700Å 的多孔性玻璃珠骨架上，是刚性和不可压缩的介质。ProSep-vA Ultra介质具有如下特点：低反压性 不收缩、不溶胀 高动态载量 极低的Protein A脱落 高重复使用性，标准化的清洗和除菌操作[27]。 /p p 　　2.2.5 ProSep Ultra Plus介质 /p p 　　ProSep Ultra Plus介质是在ProSep-vA Ultra介质基础上优化而来，也是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有ProSep-vA Ultra介质的全部特点外，还具有载量最高、纯化效率更高、工艺更易于放大、成本更低等特点[28]。 /p p 　　2.2.6 MEP Hypercel介质 /p p 　　MEP Hypercel复合作用模式介质是一种灵活的层析介质设计，也称之为疏水电荷诱导层析(HCIC)，用于捕获和纯化从实验室到生产规模的抗体和各种重组蛋白。MEP Hypercel介质由一个独特的连接4-巯基乙基吡啶(4-MEP)的刚性纤维素骨架组成。纤维素骨架赋予高孔隙率、化学稳定性和低非特异性吸附。平均直径80-100μm，在低反压下有优良的流速特性。MEP Hypercel介质在大规模使用时具有显著优势，基于它的配基结构，可选择性地捕获免疫球蛋白。组合其它传统的方法如离子交换、疏水作用，甚至用在Protein A之后从不同的料液中直接捕获或中度纯化抗体，以增强对宿主DNA、HCP和聚合体的清除。MEP Hypercel介质有助于建立一个简化的工艺流程，节省操作步骤(例如洗滤、超滤等) 预计有更长的使用寿命，因为它可以耐受苛刻的CIP方法(0.5-1M NaOH，30-60分钟接触时间)，而所有因素都有利于降低成本[29]。 /p p 　　2.3最新精细纯化技术 /p p 　　2.3.1 CaptoFamily系列介质 /p p 　　新型的Capto S，Q系列介质是以高流速琼脂糖为骨架，同时交联了非常“柔软”的葡聚糖链，这样不仅增加了比表面积，同时降低了传质阻力和空间位阻，使得介质在高流速下的动态载量大大增加，有利于提高生产效率，降低成本。 /p p 　　Capto S，Q系列介质可以装填在直径60cm的工业层析柱中使用高达500cm/h 的流速进行纯化(柱高30cm)。这样不仅有利于工艺放大后大规模层析柱的填装，还大大提高了生产效率，每步层析更短的操作时间也有效避免了抗体分子在分离纯化过程中产生各种变体和聚合体，使得收率更好，终产品的活性更高、性质更均一。 /p p 　　2.3.2 Captoadhere介质 /p p 　　为了进一步减少抗体分离纯化步骤，提高特定杂质的去除效率，以满足日益增长的治疗用抗体的生产需要，2007 年初，GE Healthcare公司推出了新型复合作用模式的强阴离子交换介质：Capto adhere介质。Capto adher介质专为治疗用抗体的分离纯化而设计，其配基综合了阴离子交换、氢键和疏水等多种复杂的作用方式，因此对于抗体的聚合体具有非常独特而高效的去除能力。此外，通过有效的实验设计(DoE)，流穿模式的Capto adher介质还可以同时有效去除脱落的Protein A配基、HCP、宿主DNA、内毒素和潜在的病毒，并使得结合MabSelect SuRe的抗体两步层析纯化工艺成为现实(表3)。Capto adhere还具有很强的病毒去除能力，如MVM病毒的去除能力可达5.9个Log。目前，新型的两步法抗体层析纯化工艺已经被国内外诸多知名药企广泛用于多种抗体的分离纯化，各项指标均符合治疗用抗体的要求。Capto adher层析还可以和阴离子交换(Capto Q)和疏水层析等结合使用，以达到更高的质量要求[15]。 /p p style=" text-align: center " 　　 img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4aa1c980-c9be-44e9-82b5-899ba9f7eec9.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " 表3 两步层析纯化工艺对污染物的去除效果[15] /span /p p 　　2.3.3膜层析技术 /p p 　　PALL Life Science公司自10余年前颠覆性地开发出独一无二的层析产品-Mustang膜层析系列产品后，经过不断地技术改造，于近年推出全新Mustang Q XT家族，扩展了膜层析工艺放大产品线。膜层析技术，相对于传统的柱层析，无需层析填料和层析柱等复杂构件，直接通过膜式过滤器，经过简单的过滤环节即可达到纯化目的。Mustang Q以16层超级打褶的聚醚砜过滤膜作为基架，上面偶联了季胺基等功能基团，可以使生物分子流经的时候与功能位点迅速结合，具有高流速和高动态载量等优点。 /p p 　　Sartorius Stedim公司也开发出了一整套膜层析技术，包括Sartobind S,Q,C和D离子交换、Sartobind IDA(亚氨基二乙酸)金属螯合、Sartobind醛、Sartobind环氧基和Sartobind Protein A(重组)等膜层析系列产品。Sartobind在很多蛋白和病毒纯化应用中可以取代传统耗时、繁琐的层析步骤。膜吸附器的快速纯化特点使蛋白分离可以在高流速下获得高收率，较传统柱层析流速最高能提高100倍，达到20-40 CV/min。传统颗粒胶95%以上的结合位点集中在颗粒胶内部。Sartobind膜层析的结合位点是均一地交联到交叉偶联的增强纤维素骨架内0.5-1μm厚的薄层上。大孔结构和快速吸附结合特性使膜吸附器可以忽略扩散时间因素。同时多微孔膜结构不存在传统颗粒胶的孔内扩散问题。在对流情况下，流动相的分子运动只由泵压力决定。因此，膜吸附器具有操作周期极短、流速和处理能力极高的特点[30]。 /p p 　　与离子交换柱层析相比，离子交换膜层析技术已经被证明利用高动态结合能力吸附大量的生物分子，如病毒、HCP和宿主DNA。最近，阴离子交换膜层析技术已经被作为柱层析技术的替代技术用于Protein A亲和捕获后的mAb中微量污染物的去除[16]。 /p p 　　2.4终产品的浓缩洗滤 /p p 　　多维纯化得到的洗脱峰可以用Kvick Lab/Process盒式膜包进行快速浓缩和缓冲液置换。Kvick盒式膜包的优点有：(1)无热原：很多时候，仅用0.5M NaOH 清洗难以彻底去除膜表面的热原。Kvick盒式膜包化学性质非常稳定，可以使用1M NaOH在40-50℃下进行彻底的SIP/CIP，避免最终超滤浓缩时引入热原而影响产品质量。(2)孔径均一、速度快：Kvick盒式膜包孔径更均一，甚至可以使用50-100K的膜包进行抗体浓缩而不漏过，速度更快，大大节省了操作时间。(3)易于线性放大：通过保持流速、TMP等参数恒定，可以直接线性放大到生产规模。 /p p 　　Amicon Ultra系列超滤离心管可以用来进行抗体的快速浓缩、脱盐及缓冲液置换。它具有如下特点：(1)效率高：一步法离心达到25到80倍浓缩。(2)节省时间：垂直结构的膜，避免堵膜，减少浓差极化，可以用超快离心速度极短时间完成 最少10分钟即可完成浓缩、脱盐或缓冲液置换。(3)收率高：独特的反转离心设计，有利于取得最大回收率且避免了人为移液误差 低吸附滤膜和聚丙烯内壳，使回收率高达90%以上。(4)不漏液、无损失：100%完整性测试确保不漏液 独特的死体积设计避免过度离心至干，没有样品损失。(5)广泛的化学相容性：与广泛的溶剂兼容，适用于pH1-pH9，热封膜杜绝了粘合剂和下游溶出物污染。 /p p 　　Vivaspin系列超滤离心管同样是进行蛋白质快速浓缩和缓冲液置换的常用产品。获得专利的垂直膜配合狭长的流道设计，有效地避免滤膜堵塞，提高浓缩速度 同时在浓缩管底部设计有死端结构，确保即使离心时间过长也不会发生样品被甩干的现象。Vivaspin可灵活选用三种不同材质的超滤膜：聚醚砜、三醋酸纤维和Hydrosart。它的另一个特点是有两种回收浓缩液的方法，既可以直接用移液器从浓缩管底部吸取，也可以将浓缩液反转离心到回收管内，加盖密封保存，这两种方法都保证了高回收率。Vivaspin经过一次离心，最高可以将蛋白溶液浓缩300倍。 /p p 　　2.5终产品的除菌除病毒过滤 /p p 　　浓缩后的样品，最终经过0.22μm无菌滤器进行除菌过滤。ULTA Pure SG，HC除菌滤器具有过滤速度快、化学稳定性好、载量高和溶出物少等优点，细菌挑战实验表明其除菌能力大于7log。除菌过滤过程的优化主要从三个方面入手：操作过程中过膜压力的控制、过膜流速以及单位膜载量控制，这三个参数优化以后，可以在同种类型、材质的NFF膜上进行线性放大，否则很容易影响收率。 /p p 　　Durapore除菌级亲水性滤膜由亲水性PVDF材料制造，具有可靠的除菌保证以及低蛋白吸附量、低析出、无纤维脱落、广泛的化学兼容性等优点，是常用的除菌滤膜。Durapore 0.22μm亲水性滤膜用于液体除菌或去除微粒，0.1μm亲水性滤膜用于液体中去除微粒、微生物和支原体。装有Durapore亲水性滤膜的滤器有Millipak、Opticap XL、Opticap XLT、筒式滤器和Optiscale等。Millipak滤器独特的堆叠盘状设计使残留量最小并且无颗粒脱落，因此适合于高附加值产品的终端过滤和灌装。Millipak和Opticap XL滤器都有O型圈垫片和软管倒钩连接的上游排气阀和排空阀设计，使操作简单易控。Opticap XL和XLT滤器的结构设计，特别耐高温、高压条件，在除菌过程中提供更高的稳定性和可靠性，同时更易清洗。Optiscale一次性滤器专为小规模工艺筛选和工艺放大所设计，是工艺评估的理想工具。 /p p 　　目前被广泛应用的生物制品病毒去除的方法是纳米膜过滤。纳米膜过滤有如下优点：(1)针对性强，实用性广：纳米膜过滤只与病毒和目的蛋白的大小有关，无论病毒是否有脂包膜外壳、是否耐热，纳米膜过滤都能将之去除。(2)毒性小，下游污染少：能有效去除杀灭病毒后可能留下的如抗原和核酸蛋白混合物等病毒标志物，有效降低下游污染，是纳米膜的另一特点。大多数病毒灭活处理都使用有毒或致突变的理化试剂，从而必须在使用后从蛋白质溶液中清除，而纳米膜过滤不存在毒性问题，只是在验证中要考虑到滤器浸出物的风险。(3)蛋白活性高，回收率高：纳米膜过滤是在正常条件下的pH、渗透压和温度下进行的温和的生产步骤，其蛋白回收率和活性都很高，通常在90%—95%。基于体外分析、实验研究和临床经验，纳米膜过滤试验都没有显示出蛋白质改变或是新抗原的产生。纳米膜过滤不改变制品特性，这一特点促进了监管机构认可和产品的注册。 /p p 　　日本Asahi Kasei公司于1989年推出了第一款专门为清除生物制药产品中病毒颗粒而设计的过滤器Planova，由亲水铜铵再生纤维素制成的中空纤维微孔膜，装入聚碳酸酯壳体中。Millipore公司的Viresolve NFP膜是一种复合PVDF膜，过滤盒被设计来从高纯蛋白溶液中移除小型病毒，如B19，蛋白质溶液中，B19的去除量通常& gt 4 log。PALL Life Science公司的Ultipor VF DV50和DV20膜式过滤器可以从生物流体中去除显著数量级的病毒，同时目标蛋白可以很好地通过。滤芯由三层独特的亲水、低蛋白吸附的PVDF滤膜经新月型打褶方式构成，过滤面积大，具有可靠、安全和高流量等特点。Sartorius Stedim生产的Virosart CPV为聚醚砜过滤器，能去除& gt 4 log的PPV和& gt 6 log的逆转录病毒。 /p p 　　2.5扩张柱床吸附层析技术 /p p 　　扩张柱床吸附层析技术(EBA)是上世纪九十年代初期进入下游生产，整合了发酵和下游纯化的技术。新一代STREAMLINE Direct扩张柱床设备及介质是EBA技术中最成熟的产品。通过条件优化，STREAMLINE能直接从浑浊的发酵液中捕获目标生物分子，细胞碎片及不吸附的杂质穿过扩张床内悬浮的介质被冲洗掉，将以往澄清、浓缩、捕获等步骤整合为一步，达到粗纯化的效果(图2)[17]。 /p p 　　STREAMLINE的操作过程如下[17-18]：(1)起始：将STREAMLINE介质倒入扩张柱中。(2)平衡：从下向上流的缓冲液，将STREAMLINE柱内的吸附介质悬浮起来，形成稳定的、充分平衡好的扩张床。(3)上样：发酵液带菌体从柱底进入，目标生物产品吸附在STREAMLINE介质上 不吸附的宿主杂质及菌体碎片随液流从柱顶排出。(4)淋洗/穿透：进一步用缓冲液将不吸附的杂质洗掉。(5)洗脱：洗脱液洗脱目标生物产品。(6)CIP/再生：用1M NaOH+1M NaCl进行CIP。整个操作过程如图3所示。 /p p style=" text-align: center " img title=" 4.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/07a79270-4b7d-4fe5-bc9a-125837562297.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 　图2　传统纯化工艺与STREAMLINE [17] /span /p p style=" text-align: center " img title=" 5.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/333de887-f92b-405d-9094-9ec89635f74d.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " 　　图3 STREAMLINE的基本工作原理和操作过程[18] /span /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 　(箭头示液体过柱时的流向) /span /p p 　　STREAMLINE介质是一系列包裹着石英芯，以琼脂糖为骨架的介质。特殊设计的STREAMLINE扩张柱床可以产生稳定的向上拔的扩张液流，每一颗不同比重的STREAMLINE介质，悬浮在自身重力和扩张升力平衡的位置原地扰动。STREAMLINE 技术是稳态扩张，样品流均匀分布整个床体，目标产物吸附均匀，穿透小，回收率高，类似于固定床吸附性层析[19]。 /p p 　　3. 抗体最新下游技术应用实例 /p p 　　Lonza Biologics公司是全球最大的抗体合同生产商之一，为了开发一个稳定的20000L的抗体生产工艺，其纯化开发部门对多个不同的抗体亲和层析凝胶进行了有效的比较，他们发现Mabselect SuRe的动态载量高、使用寿命最长、Protein A脱落最低，实验数据明确支持放大到1.4m直径的柱子用于20000L培养规模的经济生产[4]。 /p p 　　德国的Roche公司一种用于肿瘤治疗的单抗已进入临床Ⅲ期。他们将目前几种Protein A介质进行充分的比较之后，选择了高载量、更易于装柱和寿命更长的Mabselect。目的抗体是通过无血清培养的转染的杂交B淋巴细胞表达的IgG1。将过滤后的无细胞上清上样到Mabselect填充的FineLINE柱，直径300cm，柱高20cm，上样的浓度是30mg/ml。洗脱后，洗脱液立即用磷酸钾中和pH值到6.8-7.0，再用凝胶过滤检测，结果表明比活超过90%，纯度在95%以上[20]。 /p p 　　Cytheris公司是法国一家生物制药公司，目前正在研制一种用CHO细胞表达的免疫调节剂(临床Ⅱ期)。原先的工艺采用传统层析法，但不能稳定去除病毒。改进后，在工艺的第一步使用Mustang Q对污染物进行捕获，取得了25%去除率的良好结果 同时对MVM、MLV和Re03三种病毒也达到超过4个Log的滴度降效果，而整个工艺对病毒的去除效率普遍提高了7-11个Log。说明Mustang Q的使用对下游层析起到了很好的保护作用。 /p p 　　在第五届生物制药工艺优化大会上，Crucell公司介绍了他们对腺病毒(AAV)纯化工艺的摸索。与传统的层析填料相比，Mustang Q膜层析的开放孔道的设计使对病毒的动态载量大大提高30倍左右，回收率在80%以上。用40L的膜层析柱相当于1000L的传统层析柱的效果，节省了验证工作，提高了工艺经济性，十分有利于放大生产。 /p p 　　德国的Boehringer Mannheim公司生物制药部，用STREAMLINE技术代替传统工艺生产400L CHO细胞培养的Fc融合蛋白，结果样品回收率提高14%，缓冲液减少25%，时间缩短47%[17]。 /p p 　　世界最大的制药公司-GlaxoSmithKline公司，使用特别设计的BioProcess全自动层析系统和STREAMLINE扩张柱生产药用脂蛋白疫苗，比原工艺产品体积缩小2倍，纯化系数1.5，内毒素减少100倍[17]。 /p p 　　日本YOSHITOMI公司正在使用多套STREAMLINE 1000系统生产人重组白蛋白，与原生产工艺产品纯度相同，产率提高30%，时间减少一半，年产量为12.5吨[17]。 /p p 　　AVECIA公司重新设计临床Ⅲ期药品生产工艺，选用STREAMLINE技术及SOURCE新型凝胶，生产效率提高12倍，回收率提高1倍[17]。 /p p 　　2001年，ILEX制药公司的CAMPATH获得FDA批准。该单克隆抗体使用Sartobind Q离子交换层析模块以流穿的方式进行精制，这是膜吸附器首次被批准应用于治疗性蛋白的生产，证明了膜层析技术通过了证实和测试[30]。 /p p 　　4. 展望 /p p 　　随着抗体产品上游大规模高效培养技术的进一步发展,实验室规模哺乳动物细胞表达水平可以达到25g/L，如果这一水平能够有效放大到生产,将对下游生产纯化带来更大的压力。所以下游纯化工艺的技术发展也是势在必行。 /p p 　　以下一些发展方向可能成为下游工艺未来发展的重要关注点：(1)刚性更好、载量更高、耐碱性更好的完全亲水琼脂糖凝胶的开发[4]。(2)优化操作次序，降低缓冲液消耗的更大规模生产线的应用[21]。(3)通过单抗的氨基酸序列预测下游工艺关键参数：亲和层析洗脱pH条件、离子交换层析洗脱pH和盐浓度条件、病毒灭活pH等[22]。(4)下游工艺的成本消耗占全部成本的50-80%，亲和捕获是下游工艺的最关键步骤，通过改进亲和配体，提高捕获能力，节省成本[23]。(5)新型层析系统全程实时控制纯化过程，在线检测HCP、宿主DNA、Protein A等的含量[24]。(6)由于在去除杂质方面的优势，膜层析将会得到飞速的发展，未来工艺甚至可能完全基于膜层析而不是柱层析[25]。 /p p 　　参考文献 /p p 　　[1] 刘亚明,薛章.生物制药：迎接抗体药物的黄金时代.医药细分子行业研究报告,2009. /p p 　　[2] 陈志南.基于抗体药物的我国生物制药产业化发展前景.2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集,2008. /p p 　　[3]Gail Dutton.Trends in Monoclonal AntibodyProduction.Feature Articles,2010, 30(4). /p p 　　[4]孙文改,苗景赟.抗体生产纯化技术.中国生物工程杂志,2008,28(10):141-152. /p p 　　[5]《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》.NICPBP(中国药品与生物制品检定所),2003. /p p 　　[6]Capto adhere：用于生产单抗的两步纯化操作.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[7]中空纤维滤柱分离纯化应用集锦.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[8]中空纤维膜过滤技术在单抗生产中的应用.GE Healthcare公司技术资料. /p p 　　[9]Amersham Biosciences.Downstream Gab’02 Abstracts,Extended Reports from the 2nd International Symposium on DownstreamProcessing of Genetically Engineered 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美国SIGMA-ALDRICH公司高纯硝酸新春特价促销！ 机不可失，欲购从速！ 货号：30709-2.5L 品名：65%硝酸 包装：2.5L/瓶 市场价：359.20元/瓶 促销价：200.00元/瓶 电话：021-51693889 传真：021-61304216 网址：www.hq17.com --------------------------------------------------------------------- 上海恒奇仪器仪表有限公司2003年以来一直是德国MERCK全国销售额最大的特级代理商。 公司常年备有过百万的德国MERCK试剂耗材现货库存，欢迎用户及经销商咨询合作。优势品种包括： HPLC溶剂(甲醇，乙腈，四氢呋喃，正己烷，异丙醇，纯水等） 当量溶液（NaOH，HCI，EDTA） PH缓冲溶液（4，7，10） 1升包装 PH, 双氧水，总硬度，硝酸盐等水质试纸，NOVA系列水质试剂 卡尔费休试剂， 1.00554铝箔层析板 SCHOTT , DURUN蓝盖试剂瓶，规格全

我国实现科研用高纯有机试剂核心单元物质产业化 　　国产高纯有机试剂高端产品的研发和质量控制能力大幅度提升 　　近日，由中国计量科学研究院联合13家单位合作完成的“十一五”国家科技支撑计划重点项目“科研用高纯有机试剂核心单元物质及共性关键技术的研制与开发”通过了专家鉴定。该项目通过对多项共性关键技术和工艺的突破，成功实现了科研用高纯有机试剂核心单元物质的产业化，大幅度提升了国产高纯有机试剂高端产品的研发和质量控制能力。 　　试剂是科学研究中的必需和关键物质基础，是科技创新发展的重要支撑和保证。其中，科研用试剂因其质量高、种类多，近年来需求量不断攀升，但由于缺乏核心竞争力，目前我国高质量的科研用试剂几乎全部依赖进口。 　　为改变上述状况，2006年中国计量科学研究院承担了国家科技支撑计划重点项目“科研用高纯有机试剂核心单元物质及共性关键技术的研制与开发”，联合天津市康科德技术有限公司、天津博纳固体材料科技有限公司、大连化学物理研究所、北京大学、武汉大学、上海化工研究院、中国原子能科学研究院等13家单位对科研用基础和核心试剂的共性关键技术进行研究。 　　目前，项目组攻克了26项科研用高纯有机溶剂，样品制备材料和装置，同位素试剂的制备、纯化、检测及包装和储存等的共性关键技术 自主研发了甲醇、乙腈、正己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇等色谱级、农残级与光谱级高纯有机溶剂，C18、C8等改性硅胶固相萃取材料等37种科研用试剂核心单元物质并大部分实现产业化。据悉，与国际同类产品相比，这些具有自主知识产权的技术和试剂产品，技术指标相当，但生产成本和价格明显降低，打破了我国高纯有机试剂长期依赖进口的局面，降低了对国外的技术依存。 　　在此基础上，项目组还建立了8个产业化生产基地、生产线和中试线 搭建了3个检测技术与质量控制平台 申报了包括两项国家标准在内的20项标准。构建了以科研院所为龙头，以大学和检测机构为纽带，带动企业实现产业化的产学研一体的机制与模式 规范了国内科研用有机试剂的研发与产业化发展，为科研用试剂的质量控制、技术转化扩散及可持续发展奠定了良好的技术和模式基础，同时还带动了我国科研用试剂核心单元物质领域的自主创新和科研进步，具有很大的经济、社会和环境效益。

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1月12日晚间，半导体设备企业至纯科技就“高管实名举报国内某知名晶圆代工企业采购索贿”一事再次发表公开声明。至纯科技表示，近期市场上有人冒用公司名义，冒充公司员工用虚假岗位炮制虚假举报事件，给公司和客户造成了严重伤害，公司坚决予以谴责，已就该事项于2023年12月6日报警。网传举报信截图在此之前的一个多月时间里，一张举报信截图在多个半导体行业群内流传，引发热议。截图显示，举报人自称是至纯科技大中华区营业副总张国栋，并附以身份证号（1960年11月出生）。在张国栋于至纯科技任职期间（2019-2021年），某知名晶圆代工企业国产化设备采购业务采购协理简某曾在招标时向张国栋多次索要回扣，以便使至纯科技顺利得标。在张国栋拒绝给予回扣后，至纯科技的项目遭到了不公平对待与刁难，最后被排除在国产化设备采购名单外。经过张国栋询问与调查后得知，得标厂商（含三家已上市半导体设备企业）均曾向简某提供招待及佣金、股票回扣。紧接着，一份盖有至纯科技公章的文件显示，至纯科技就此事于2023年12月10日向涉及的晶圆代工企业澄清，并声称：“我司人事系统中并未找到名为张国栋的员工，从未设置过大中华区营业副总职位，2019年至2021年从未参与过贵司设备端业务的投标活动。”至纯科技补充称，该“张国栋”也未经公司任何授权。据了解，作为一家以半导体制程设备为主营业务的企业，至纯科技在近些年曾多次对外披露其核心客户，包括上海华力、中芯国际、长江存储、合肥长鑫、士兰微、西安三星、无锡海力士、北京燕东、德州仪器、华润微等，未曾提及上述知名晶圆代工企业。而该晶圆代工企业在招股书中也曾介绍多家半导体设备供应商，也未曾提及至纯科技。至纯科技在最新声明中表示，公司呼吁产业内各方关注恶意竞争，杜绝任何类似的行为，共同维护健康有序的市场环境。

报——坛墨质检网络讲堂再次上线！捞干货在这里，咱们的老师只讲干货；聊技术在这里，咱们只聊技术决不扯淡；交智友在这里，您可以交到志同道合的业内朋友；悦体验在这里，您将有很好的学习互动体验；坛墨质检网络课堂带你“完全”解读高纯溶剂！憋说话，快上车！坛墨质检值得信赖良心的价格，高端的品质，只在坛墨质检！1严格的生产质量控制和批次检测保证批次与批次之间的一致性（高度重现性）2符合ACS制定的标准（ ACS，American Chemical Society美国化学学会）3产品种类齐全，覆盖色谱级、农残级、LCMS级、超干溶剂

科技兴邦，产业强国。近年，随着科学技术的进步，各国对锗的应用研究越来越广。锗是关键的战略性矿产，今年7月3日，商务部、海关总署发布公告称，从8月1日起对镓、锗相关物项实施出口管制限制，更加凸显自主可控的金属资源有着重要的战略意义。光智科技作为一家覆盖从“材料生长、芯片设计、器件制备到系统集成”的全产业链规模化生产的光电科技企业，持续在红外和晶体材料领域进行创新，重点攻关核心材料，不仅在碲锌镉、硅酸钇镥等晶体材料的研发和制造中占据行业领先地位，也是国内锗材料领导者。攻坚高纯锗材料“卡脖子”技术锗是一种灰白色类的稀散金属，通常被加工成区熔锗锭、光纤级四氯化锗、红外锗单晶、太阳能光伏用锗衬底片等产品，广泛应用于光纤通信、红外光学、太阳能电池、航空航天测控、核物理探测、半导体、化学催化剂等多个高新技术和国防安全建设领域。这其中，高纯锗单晶材料是锗系列产品中最高端、制备技术难度最大的材料，是制造高纯锗探测器的核心材料。全球锗资源储量匮乏，我国是全球金属锗的最大生产国，资料显示2021年我国锗产量在全球占比达67.9%。尽管我国在金属锗的生产上具有巨大的优势，但在高纯锗单晶领域，尤其是13N这种超高纯度的锗单晶，长期被欧美国家主导。在过去，欧美国家以每公斤8000-10000元的价格从我国购买区熔锗，经深加工成高纯锗单晶后以30-40倍的价格向我国出售。为打破欧美的技术垄断，红外行业生力军光智科技五年磨一剑，期间投入大量人力物力，于2021年率先成功研制出13N超高纯锗单晶，实现了我国在该领域零的突破。目前，光智科技拥有全自动单晶生长炉等先进的研发设备，掌握了超高纯锗单晶制备的关键技术，已经建成了具有国际先进水平的超高纯锗生产线，这标志着我国已经具备了大规模生产高质量13N超高纯锗单晶的能力。红外镜头、热成像仪、探测器等产品接连面市作为优良的半导体和国防军工、高新科技等领域的重要原材料，锗在红外光学、光纤通信、太阳能电池、核物理探测等行业的应用前景愈发广阔。在红外光学领域，锗因具有红外折射率高、红外透过波段范围宽、吸收系数小、色散率低和易加工等优点，被誉为红外热成像仪的“灵魂”，利用锗单晶加工而成的锗透镜等红外光学部件广泛用于各类红外光学系统中，包括红外锗镜头、热成像仪与夜视仪、光探测器、红外探测器、激光与红外雷达等。近年来，光智科技加速从红外材料向红外产业链下游产品的创新研发，依托在红外和晶体材料领域领先的技术优势和强大的研发能力，公司在高质量锗圆片、高纯锗、锗透镜、硒化锌透镜、硫化锌透镜、硫系玻璃等明星产品基础上，进一步丰富产品体系，陆续推出红外机芯、整机、系统等产品，拓宽红外光学下游市场范围。2023年，光智科技进一步聚焦红外系统集成应用领域产业化，加快丰富产品类别，陆续推出了辐射监测仪、Non-shutter系列无挡片红外机芯、Mickey-LR/IR系列手持单目热像仪、Lucking- LR/IR非制冷红外热像仪等下游终端新品，打开公司业务增长新空间。非制冷焦平面探测器此外，在探测器方面，光智科技近日在投资者互动平台上表示，公司已完成非晶锗接触型的探头制备，目前在研发体积更大，性能更好的同轴型探测器，未来公司将持续推进高稳定性高纯锗能谱仪研究，突破高纯锗单晶材料和探头工程化制备关键技术，实现高纯锗核辐射探测器的批量化生产。据悉，高纯锗探测器与其他探测器相比，具有能量分辨率好、探测效率高、稳定性强等无可比拟的优点，成为核物理、粒子物理、检验检疫、生物医学及国防安全不可或缺的仪器设备，市场应用前景广阔。新时代推动革新，新技术智造未来。光智科技充分把握国家战略导向与全球光电产业发展趋势，对核心技术多思考、对“卡脖子”技术多攻关，以科技创新打造企业发展新引擎，不断推进新材料、新产品、新工艺等创新研发，夯实创新“底座”，用技术创新推动光电行业发展。

酸提纯器一、 产品简介：酸提纯器：又称酸纯化系统，高纯酸提纯器，酸试剂提纯器，高纯酸蒸馏纯化器等，实验室工作中常常由于酸的纯度较差，造成分析结果的偏差与错误。市售的纯酸往往由于价格较贵，难满足日常分析中对酸的大量需求。因此，提纯优化酸的质量，是为经济可行的途径，我厂的酸纯化器可用于实验室如HNO3、HCl、HF、碱溶液和有机溶剂的纯化，纯化后的酸和Merck的一样好，实验后期可配套我单位Teflon特氟龙系列试剂瓶收取高纯酸。二、工作原理：高纯酸提纯器是利用热辐射原理，保持液体温度低于沸点温度蒸发，再将其酸蒸气冷凝从而制备高纯水和高纯试剂，多应用于样品处理及分析实验中。三、我厂高纯酸蒸馏纯化器优势：1、密闭环境下提纯酸，不受环境污染，确保酸纯度；2、节约成本、方便实验:较短时间内纯化低成本的酸试剂以达到痕量分析要求；3、可以满足ICP、ICP-MS低的检测限需要及苛刻的分析应用中提供实验室超纯酸，所用容器均采用Teflon耐腐蚀无吸附塑料，可处理如HNO3、HCl、HF等实验室的常用酸；4、实验证明将金属杂质含量约10ppb的酸经过一次蒸馏后，金属杂质含量可以降低到0.01ppb左右。若对酸要求更高，可增加提纯次数；5、可拆卸清洗，避免腔体里面长期提纯，造成金属杂质含量沉积越来越多，影响提纯的质量；四、相关参数：型号CH-I 500mlCH-II 1000mlCH-Ⅲ 2000ml名称高纯酸提纯器高纯酸提纯器高纯酸提纯器产酸率30ml/h50ml/h70ml/h温控方式PID温控数显PID温控数显PID温控数显控温精度±1℃±1℃±1℃材质FEP、PTFE、硅胶电压220V/50Hz功率（W）350优势1.密闭环境下提纯酸，不受环境污染，确保酸纯度2.纯FEP、PTFE材质制造，值低无腐蚀3.结构合理，操作简单，一键式操作，蒸干自我保护4.提纯过程中，少量酸气逸出五、使用注意事项：1、所有配件（控制器、电源线、加热片等除外）放入按实验要求一定浓度的酸液中浸泡，去除杂质。2、加酸前必须做好个人防护如：防溅眼镜、防酸手套等（蒸水除外）。实验数据（仅供参考）：仪器：CH-I 高纯酸提纯器；试剂：优纯HF蒸馏后，经中国地质大学地质过程与矿产资源重点实验室ICP-MS检测出HF中杂质的含量：元素测量浓度（ng/g=ppb）元素测量浓度（ng/g=ppb）BeCrEuNiErRb0.01南京滨正红仪器有限公司 创新点：加大了提取酸的容量，使用中可拆卸清洗，方便操作，无需人员值守，提取的酸的纯度可达到0.01PP 满足ICP、痕量、超痕量分析用酸高纯酸提纯器

仪器信息网讯 2014年9月24~26日，第七届慕尼黑上海分析生化展在上海新国际博览中心隆重开幕，霍尼韦尔第四次参展。该公司相关负责人表示，希望通过本次展会，能够让客户对霍尼韦尔的高品质产品有更多的了解和认识，同时也期待能够与终端用户和溶剂同行有更多深入的沟通和交流。 　　作为全球领先的高纯溶剂和实验室常规分析试剂生产商，霍尼韦尔致力于为客户提供高品质的产品和服务。本次展会中霍尼韦尔为亚太区客户带来了适合高灵敏度LCMS分析应用的B&J Brand LC-MS溶剂和享誉欧洲的实验室常规分析试剂。 　　近年来，LCMS分析技术在新药研发、食品安全以及环境监测等领域获得越来越广泛的应用，这对样品前处理以及流动相溶剂也提出了更为苛严的要求，霍尼韦尔的B&J Brand LC-MS溶剂及混合试剂专为高灵敏度LCMS应用设计，具有溶剂杂质含量低，有机物和金属杂质极低等特点。 　　在2014年，霍尼韦尔高纯溶剂业务保持了持续的快速增长，这主要得益于市场的快速成长、可靠稳定的产品品质、有效的市场销售策略以及强大的技术支持。同时，日益苛严的法规政策以及日益凸显的药品、食品安全及环境问题，使得我国各行业分析实验室近年对LCMS以及农残分析试剂等高端产品的需求显著增加，这为霍尼韦尔中国业绩的显著增长提供了良好的基础。 　　此外，霍尼韦尔还提到，霍尼韦尔特性材料和技术集团上海亚太技术中心的建立，为其业务提供了强有力的技术支持，他们为客户提高的不仅是产品，还有强大的增值技术服务。 展位照片

导读近日有媒体报道，香港婴儿配方奶粉检出致癌物氯丙二醇（3-MCPD）及可致癌的环氧丙醇，其中不乏有惠氏、美赞臣、雅培、meiji等知名品牌。此事牵动着广大宝妈对婴幼儿奶粉质量安全及婴儿身体健康等的担忧。当晚，香港食安中心在专页澄清指出，根据联合国粮农组织及世界卫生组织专家委员会的相关参考值，全部奶粉均无超标，市民可放心按奶粉建议食用分量给婴儿食用。这使得宝妈悬着的心又一次平静下来。但此事也反映了广大民众对食品安全质量的又一次警钟长鸣。 什么是氯丙二醇类物质 氯丙二醇类物质是包括3-MCPD（3-氯丙二醇）、2-MCPD（2-氯丙二醇）、3-MCPDE（3-氯丙二醇脂肪酸酯）、2-MCPDE（2-氯丙二醇脂肪酸酯）以及GE（缩水甘油脂肪酸酯）。其中氯丙醇酯是氯丙醇在食品中与各种脂肪酸形成的一大类物质的总称，主要为3-MCPDE及2-MCPDE。缩水甘油又称环氧丙醇，是一种环氧化合物，在食品中与脂肪酸结合形成较为稳定的缩水甘油酯（GE）。这类物质中3-MCPD毒性最大，对人体的肝、肾、神经系统及血液循环系统会造成毒害，具有潜在致癌性，国际癌症研究机构（IARC）将其定2B级，即“可能的人类致癌物”。 表1 氯丙二醇类物质相关信息 氯丙二醇类物质属于是食品原料中带入的一种污染物，目前还无法完全避免。食品在加工生产过程中，酸水解植物蛋白或者高温油脂精炼过程中，均会产生氯丙二醇及相关污染物。婴幼儿配方奶粉脂肪含量大约为25%，添加的多数为精炼油脂，因此受到了氯丙二醇污染。同时媒体报道的奶粉中可疑致癌物环氧丙醇，在食品中以缩水甘油脂肪酸酯（GE）的形式存在。 因氯丙二醇类物质的致癌性，各国也推出了其建议的限量要求。 FAO/WHO及欧盟建议3-MCPD的最高日允许摄入量为2μg/Kg体重。美国FDA建议食品所含3-MCPD不应超过1mg/kg干物质；欧盟食品污染限量法规（EC）规定：酱油、水解植物蛋白（干物质含量为40%的液体产品）最大限量要求为20μg/Kg；干物质产品为50 μg/Kg。我国GB 2762-2017《食品安全国家标准 食品中污染物限量》中规定了3-MCPD的限量为：添加酸水解蛋白的液态调味品≤0.4 mg/Kg；固态调味品≤1.0 mg/Kg。 氯丙二醇类物质检测方法 目前对氯丙二醇类物质的检测国际上没有统一的标准，采用较多的为AOCS（美国油脂化学协会）官方方法 cd 29a-13；我国国标GB 5009.191-2016、SN/T 5220-2019也对氯丙二醇类物质规定了检测方法。以上标准均采用气相色谱-单四极杆质谱法（GC-MS）进行测定，但会出现复杂样品杂质干扰大的缺点，从而影响结果的准确定性定量；同时为了提高灵敏度需要复杂的样品前处理及净化过程。而采用气相色谱-三重四极杆质谱法（GC-MS/MS）的多反应监测模式（MRM）检测，定量目标物更加准确，是目前复杂基质中微量化合物最有效的检测手段，也是氯丙二醇类物质测定的最佳选择。 岛津整体解决方案 岛津公司秉承以“为了人类及地球的健康”的公司理念，结合自身仪器特点，在氯丙二醇事件发生后，快速应对，为食品中氯丙二醇类物质的检测提供完整的解决方案。在线凝胶色谱净化-气相色谱-三重四极杆质谱联用仪 氯丙醇的检测方法 使用岛津公司独有的在线凝胶色谱净化-气相色谱-三重四极杆质谱联用仪（GPC-GCMS-TQ8040），食品样品简单的提取后，经在线GPC净化去除掉样品中的脂肪、蛋白等大分子干扰物，采用GC-MS/MS的MRM方式无需衍生的条件下分析食品中的氯丙醇含量，同时采用氘代同位素内标法进行校正。相关MRM条件及色谱图如下 表2 氯丙醇类化合物MRM参数 图1 氯丙醇及氘代同位素内标溶液色谱图 在0.005~1 mg/L范围内，通过同位素内标法得到的线性其相关系数R均大于0.999，其各物质的检出限及定量限见下表所示： 表3 氯丙醇类化合物线性相关系数、检出限、定量限 注：以上数据来源于易青，苗虹，吴永宁，《在线凝胶渗透色谱-气相色谱-串联质谱非衍生化法测定食品中氯丙醇》，分析化学研究报告，2016,5(44):678~684. 气相色谱-三重四极杆质谱联用仪（GCMS-TQ8040 NX） 氯丙醇酯及缩水甘油酯的检测方法 食品中的脂肪经溴代反应后，其中的缩水甘油酯转变成溴丙醇酯；溴丙醇酯以及样品中的氯丙醇酯在酸性条件下发生酯交换反应，并被水解为相应的氯丙醇，同时经基质分散固相萃取净化后，氮吹并经七氟丁酰基咪唑（HFBI）衍生后，上GC-MS/MS仪器进行分析，采用同位素内标法定量，可一次性同时测定样品中的3-MCPDE、2-MCPDE和GE的含量。相关MRM条件及色谱图如下： 表4 氯丙醇酯类化合物MRM参数 图 2. 氯丙醇酯及缩水甘油酯标准色谱图(100 ng/mL) 在0.01~0.3 mg/L范围内，通过同位素内标法得到的线性相关系数（R2）均大于0.997，其各物质的检出限及定量限见下表所示： 表5 氯丙醇类化合物线性相关系数、检出限、定量限 结论 岛津公司提供全面应对食品中氯丙二醇类致癌物质检测的整体解决方案，结合自身独有技术特点，方便、快捷地让您轻松应对食品污染物分析，在婴儿奶粉氯丙二醇事件中乘风破浪！

p style=" text-indent: 2em " 《细胞》子刊：高胆固醇竟会加速干细胞增殖，使肠道肿瘤生长加速100倍! /p p 　　在以往的研究中我们发现：高胆固醇饮食和胃肠道癌症密切相关。但是高胆固醇和胃肠道癌之间到底存在着什么样的联系呢? /p p 　　在最近一期的《Cell Stem Cell》上，一篇名为“Phospholipid Remodeling and Cholesterol Availability Regulate Intestinal Stemness and Tumorigenesis”的文章揭开了高胆固醇促进癌症发展的一角：发现小肠干细胞中一旦缺少某种酶，癌症就会开始疯狂增长，最终可使癌症发展速度增加100倍! /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/a09f5498-822c-4b04-a679-8d9bdb577392.jpg" / /p p 　　来自加利福尼亚大学洛杉矶分校参与本次研究的Peter Tontonoz教授说道：“我们发现胆固醇会影响小肠干细胞的增殖速度，从而加速肿瘤形成速度，而相对于正常的水平来说，这个加速过程高达100倍!” /p p 　　丢失的酶，疯长的干细胞! /p p 　　Tontonoz教授在研究中发现：缺少了Lpcat3酶之后，小肠干细胞开始疯狂增殖。于是研究人员开始研究Lpcat3酶的作用。在小鼠模型中，研究人员利用荧光标记法标记了小鼠的肠道细胞，结果发现：缺失Lpcat3酶的小肠干细胞，增殖速度接近正常情况下的3倍! /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/53bb7384-b92c-492c-9497-644c25d04300.jpg" / /p p 　　为此，研究人员开始探索Lpcat3酶缺失到底怎样促进干细胞增长。而在这里，便牵出了我们的主角：胆固醇。 /p p 　　干细胞疯狂增长背后：都是高胆固醇惹的祸! /p p 　　为了探索Lpcat3酶的作用，研究人员进行了进一步研究，发现在Lpcat3酶缺失细胞中，促进胆固醇合成的基因表达上调! /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/24b36d50-a542-4702-a9af-e2f5a8f484aa.jpg" / /p p 　　那么干细胞增长和高胆固醇之间有什么关系呢? /p p 　　研究人员在缺少Lpcat3酶表达的细胞中加入了抑制胆固醇合成的药物，结果发现干细胞的疯狂增长停滞! /p p 　　而为了进一步弄清楚高胆固醇和干细胞增长之间的关系，研究人员在小鼠模型中进行了实验：高胆固醇饮食的小鼠体内小肠干细胞的增速比正常的小鼠快了五分之一! /p p style=" text-align: center " img title=" 4.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/4a7c3fdc-0eb8-4e21-99b1-ec833841680e.jpg" / /p p 　　疯狂增长的干细胞成了癌细胞生长的温床。通过小鼠的肠癌模型发现：在缺少Lpcat3酶的小鼠体中，肿瘤细胞的发生发展更快，小鼠的生存期大大缩短! /p p style=" text-align: center " img title=" 5.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/2fe37f59-f46b-4d72-89ae-029735f07ff2.jpg" / /p p 　　研究人员说道：“高胆固醇使得干细胞的增殖能力增加，从而使肠道内的癌症疯狂增长，增速高达100倍!”胆固醇是人体必需的元素，是细胞膜的重要构成部分，但是富含饱和脂肪和反式脂肪的食物却会为机体带来不必要的胆固醇，这会使得我们机体的胆固醇不断升高。 /p p 　　因此，参与此次研究的Tontonoz教授说道：“我们应该避免使用过多加工过的食物：比如红肉。”在下一个阶段，研究人员将研究胆固醇在其他癌症中的作用。与此同时，本次研究也为他汀类药物降低癌症风险提供了一定的佐证。 /p p 　　而在饮食选择方面，合理的摄入营养元素才是健康的选择。多吃蔬菜水果。 /p

J.T.Baker药用胶囊Cr测定用高纯酸 近期，部分不法厂家将不合标准的工业明胶用于生产药用胶囊中，其中Cr含量的测定成为辨别药用胶囊是否使用工业明胶的重要手段。根据2010年中国药典规定，测定胶囊及明胶Cr含量的方法为石墨炉原子吸收法，其最高含量不得超过百万分之二，即2ppm. J.T.Baker经过与国内权威检测部门广泛合作，高纯度酸产品以其多年来的高质量、良好的一致性和创新性，满足此次药用胶囊Cr检测。从20世纪70年代我们创立ULTREX&trade 产品系列起，就开始了向全世界推出纯度最高的酸。如今，ULTREX.II产品系列已经成为最高纯度的代表。 我们的酸系列产品包括： BAKER ANALYZED® ACS高纯酸试剂 B9761硝酸， 技术参数中Cr100ppb, 实测值10ppb(批号K52T05)； 超纯痕量背景，超实惠性价比，让您样品中的Cr束手就擒 BAKER ULTREX II高纯酸试剂 B6901硝酸， 技术参数中Cr20ppt, 实测值1ppt(批号G44433)； 满足您最严格的实验要求，让您样品中的Cr无处可逃 详细参数等信息，请参看： http://jtbaker.instrument.com.cn/down_205455.htm 关于Avantor ： 　　艾万拓化工产品贸易（上海）有限公司（APMs）于2009年正式成立，是美国Avantor&trade Performance Materials的全资子公司。Avantor&trade Performance Materials拥有的J.T.Baker和Macron&trade 两大品牌有140多年的历史，其化学品领域的高品质产品，最优化的应用方案和功能性检测可以满足客户的高端应用需求，并确保高精度和高重现性的结果。 http://www.avantormaterials.com/

高纯硅材料是电子工业和太阳能光伏产业的基础原料，在未来的多年内是难以替代的电子和光伏产业主要原材料。随着信息技术和太阳能产业的飞速发展，全球对高纯硅材料的需求增长迅猛，而且我国已经成为太阳能电池的最大生产国，对于高纯硅材料有着大量的需求。太阳能光伏市场也已经成为高纯硅材料的最大市场。 国内外多晶硅的生产方法主要有以下几种：改良西门子法、硅烷法、流化床法；目前除了以上方法之外，也涌现出几种由国外企业开创的专门生产太阳能级多晶硅的新工艺技术：冶金法生产太阳能级多晶硅、气液沉积法生产粒状太阳能多晶硅。目前全球范围内，改良西门子法仍然是主流，采用此方法生产的多晶硅约占全球总产量的85%以上。 石英中的众多元素影响了石英的品质。在半导体用石英玻璃和光导纤维中，微量的铝会促进光导石英玻璃纤维析晶，铝和硼结合增强石英玻璃的析晶作用。重金属和扩散系数大的钠、钙、钾等碱金属能降低半导体的使用寿命，影响石英玻璃的热学特性和光学特性，降低石英玻璃的使用温度，增大石英玻璃的介电系数和介电损失，降低石英玻璃的机械强度和光的传播速度等。因此，测定这些影响元素是为保证石英品质而不可或缺的重要工作。岛津公司以雄厚的技术力量和宽泛的产品线，为高纯硅材料研究和质量控制提供了解决方案。在此介绍其中的&ldquo ICP-AES 检测石英砂中常见金属元素的含量&rdquo 。 本实验采用ICP-AES法同时测定了石英砂中的Al、Ca、Fe、Na、Li 和K，试样用HF和H2SO4加热分解，HCI 溶解盐类。试样的处理只需一次便可做多元素的分析。测定结果准确、快速，相对偏差小，在操作上更易掌握。适用于太阳能光伏产业的质量检测。 欲知详情，请您点击&ldquo ICP-AES 检测石英砂中常见金属元素的含量&rdquo 。 关于岛津 岛津国际贸易（上海）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津国际贸易（上海）有限公司在中国全境拥有12个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

高纯硅材料是电子工业和太阳能光伏产业的基础原料，在未来的多年内是难以替代的电子和光伏产业主要原材料。随着信息技术和太阳能产业的飞速发展，全球对高纯硅材料的需求增长迅猛，而且我国已经成为太阳能电池的最大生产国，对于高纯硅材料有着大量的需求。太阳能光伏市场也已经成为高纯硅材料的最大市场。 国内外多晶硅的生产方法主要有以下几种：改良西门子法、硅烷法、流化床法；目前除了以上方法之外，也涌现出几种由国外企业开创的专门生产太阳能级多晶硅的新工艺技术：冶金法生产太阳能级多晶硅、气液沉积法生产粒状太阳能多晶硅。目前全球范围内，改良西门子法仍然是主流，采用此方法生产的多晶硅约占全球总产量的85%以上。 石英中的众多元素影响了石英的品质。在半导体用石英玻璃和光导纤维中，微量的铝会促进光导石英玻璃纤维析晶，铝和硼结合增强石英玻璃的析晶作用。重金属和扩散系数大的钠、钙、钾等碱金属能降低半导体的使用寿命，影响石英玻璃的热学特性和光学特性，降低石英玻璃的使用温度，增大石英玻璃的介电系数和介电损失，降低石英玻璃的机械强度和光的传播速度等。因此，测定这些影响元素是为保证石英品质而不可或缺的重要工作。岛津公司以雄厚的技术力量和宽泛的产品线，为高纯硅材料研究和质量控制提供了解决方案。在此介绍其中的“ICP-AES 检测工业硅中八种杂质元素”。 本方法采用HF和HNO3(6:2) 微波消解工业硅样品，用ICP-AES 法同时测定工业硅中的Cu、Mn、Fe、Ni、Ti、Al、P和B等八种杂质元素。该方法快速简便、准确率高、精密度好，对产品质量控制及检验杂质元素含量，具有可操作性和很好地应用价值。 岛津全谱ICP 发射光谱仪ICPE – 9000，以其卓越的性能得到中国各行业用户的广泛好评。其特点： 高效率、低分析成本• 采用快速测定的中阶梯分光器和高像素大型1英寸CCD 检测器。• 采用岛津独有的微型炬管。与通用型炬管相比较，氩气消耗量减半。 分光器内无需吹扫气• 在使用半导体检测器的ICP发射光谱仪中，首次采用真空型分光器。而且分光器内无需使用吹扫气，这样实现了快速启动与分析成本的降低，实现真空紫外区谱线简便测定。 可放心地测定高浓度样品• 重视ICP 发射光谱仪的基本性能，即便轴向观测方式，也不采用长炬管，炬管的位置始终保持垂直位置。 可简便地进行所有类型的样品测定• 中阶梯分光器波长选择很重要，可利用软件功能进行简便的操作。可准确地分析基本成分复杂的样品。 欲知详情，请您点击“ICP-AES检测工业硅中八种杂质元素”。 关于岛津 岛津国际贸易（上海）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津国际贸易（上海）有限公司在中国全境拥有12个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以“为了人类和地球的健康”为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

霍尼韦尔推广Burdick&Jackson® 高纯溶剂及试剂在DNA/RNA合成中的应用满足中国新药开发、诊断及测序等应用领域快速增长的需求 作为进军中国DNA/RNA试剂市场的重要举措之一，霍尼韦尔于2011年10月14日在北京举办了“Burdick & Jackson® 高纯溶剂及试剂在DNA/RNA合成中的应用”技术研讨会。40余名来自高校、科研单位及DNA/RNA专业合成公司的技术人员参加了本次会议。 交流会由霍尼韦尔Burdick & Jackson® 生物医药部技术经理Venkatraman Mohan博士主讲。他在研讨会上作了“高纯溶剂在寡核苷酸合成中的作用： 纯度来源于设计”的精彩报告。报告议题包括：DNA/RNA合成试剂的发展趋势；寡核苷酸表征的分析手段进展；B&J DNA/RNA试剂的独特优势；B&J活化试剂及氧化试剂新产品介绍。 Mohan博士还强调了Burdick & Jackson为客户提供的强大的技术支持。参会听众与Mohan博士就DNA/RNA合成及相关应用领域进行了广泛而深入的交流，并对B&J新推出的 rBMI 活化试剂及高性价比的氧化试剂新配方反响热烈，这些新试剂配方可有效提高寡核苷酸的纯度及产率，并减少总体生产成本。 近年来，随着新药开发、诊断及测序等应用领域的迅速发展，DNA/RNA自动合成产业在中国呈爆炸式增长。“霍尼韦尔将DNA/RNA高纯溶剂及试剂产品线引入到中国恰逢其时。” 刘士姮博士介绍， “Burdick & Jackson的专业生产经验、强大的技术支持团队、以及可靠的产品品质可为我们的用户创造更多的价值。” 霍尼韦尔研究用化学品产品经理刘士姮博士在对Burdick & Jackson在高纯溶剂及DNA/RNA合成试剂工业领域的领导地位、产品品质和试剂包装方面的优势作了介绍。 作为全球DNA/RNA合成溶剂及试剂的领导者，霍尼韦尔Burdick & Jackson一直致力于为全球DNA/RNA用户提供高品质试剂产品及包装方案。 霍尼韦尔 Burdick & Jackson 已经为化学和制药行业提供优质研究化学品长达 50 多年。它在美国密歇根州马斯基根建有实验室和生产工厂。要了解有关 Burdick & Jackson 产品的更多信息和进入在线产品销售网点。

稀土材料在生物医学和高科技领域发挥着不可替代的作用。然而，典型的稀土元素开采和提取方法往往因涉及危险化学品而导致严重的环境问题和资源浪费。尽管生物采矿展示了优雅的替代方案，但由于提取金属的微生物和清除稀土的大分子工具不足，可持续地分离和回收自然界中的稀土仍然面临巨大挑战。为了直接从稀土矿石中获得高性能的稀土材料，需要开发新一代生物合成策略来高效地制备稀土元素(REEs)。在此, 清华大学刘凯研究员、张洪杰院士团队建立了一种微生物合成体系实现了高纯稀土产品的主动生物合成。此外，通过与结构工程蛋白生物偶联的亲和柱，获得了良好的Eu/Lu和Dy/La分离，纯度分别为99.9%(Eu)、97.1%(La)和92.7%(Dy)。更重要的是，原位一锅法合成的稀土依赖的甲醇脱氢酶得到了很好的治理，并独占地吸附了稀土尾矿中的La、Ce、Pr和Nd，具有先进的生物催化作用，具有高附加值的应用前景。因此，开发的新型生物合成平台提供了一个有洞察力的路线图，以扩大生物铸造方面的底盘工程范围，并生产与稀土相关的有价值的生物制品。该研究以题为“The Construction of Microbial Synthesis System for Rare Earth Enrichment and Material Applications”的论文发表在《Advanced Materials》上。在这里，成功地筛选和收集了126株新型稀土吸附菌株，作为轻、中、重稀土的微生物合成系统，实现了高纯度稀土生物产品的制备。新型稀土亲和生物材料通过结构蛋白DLanM的生物偶联，实现了Eu/Lu和Dy/La的良好分离，分别得到99.9%的Eu、97.1%的La和92.7%的Dy。最重要的是，生物工程MDHs可以作为La、Ce、Pr和Nd的选择性吸附剂，显示出在稀土产品中的先进应用。因此，这些生物合成策略为稀土研究建立了一个新的范式，并将促进稀土的高价值应用。图1. 稀土微生物分离筛选及稀土生物材料高值化利用 有效吸附和生物合成稀土的菌株筛选 为了获得能特异吸附稀土进行生物合成的微生物，从所有采集的样品中通过富集培养和鉴定方法分离出126株细菌(命名为清华稀土微生物，TR-1至TR-126)。将获得的菌株的16S rRNA序列与GenBank上的已知序列进行比较分析。结果表明，稀土尾矿场及原矿伴生区中假单胞菌为优势种。假单胞菌属，如铜绿假单胞菌、恶臭假单胞菌、荧光假单胞菌和斯图策尔假单胞菌都能在其微环境中合成无机纳米颗粒。因此，选择收集的菌株(即TR-21、TR-22、TR-27和TR-54)来测试它们对稀土的吸附能力。电感耦合等离子体发射光谱分析结果表明，TR-21对14种稀土元素的吸附能力最强。TR-21对Sm(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)和Tb(Ⅲ)具有较高的吸附容量，但对La(Ⅲ)的吸附能力最弱。用Tb(III)、Dy(III)和Ho(III)在细胞外矿化的稀土盐都是细小的线性形状，长度约为100 nm，并在细胞外使用Er(III)、Tm(III)、Yb(III)和Lu(III)形成层状或水凝胶状的生物合成。在HRTEM下没有观察到该生物合成的明显晶格结构。用高分辨电子能谱对所有从TR-21矿化的纳米线、细丝和片状/水凝胶稀土矿物进行了元素分析，结果表明，矿化产物区含有稀土元素(Ⅲ)、磷、氧和碳。这进一步表明，稀土(III)与PO43−结合后，以矿物相的形式与细菌表面的PO43−共存，即合成的稀土盐为REEPO4。此外，该菌株不仅可以通过表面吸附回收稀土元素，还可以在细胞表面以一锅法原位合成稀土磷酸盐。与这些配合物的化学合成方法相比，微生物原位合成稀土磷酸盐不仅可以减少对环境的污染，而且具有较高的成本效益。稀土磷酸盐具有良好的化学稳定性和热稳定性，被广泛应用于发光材料的制备。当稀土离子浓度较低时，稀土元素主要与细菌细胞壁上的磷酸基团结合。随着时间的推移，生物矿化晶体的数量增加，使稀土以纳米线或片状晶体的形式沉积在细胞表面。当TR-21不与稀土元素相互作用时，细菌细胞呈椭圆形，表面光滑。TR-21对稀土的生物合成发生在细菌细胞的外部。微生物合成稀土磷酸盐后，可通过三种方法回收稀土盐。首先，稀土氧化物可以通过燃烧回收。其次，微生物细胞可以通过细胞超声裂解，稀土磷酸盐可以通过离心法回收。第三，稀土磷酸盐可以通过加入海藻糖降解胞外多糖来回收，从而使稀土磷酸盐解离，然后通过离心法回收。图2.有效吸附和生物合成稀土的菌株筛选 熔融DLanM器件的吸附容量和选择性测试 受LanM的启发，设计了一种新型的含有两个拷贝的LanM的新型嵌合蛋白DLanM。由于DLanM有8个EF-Hand，它不仅可以结合更多的稀土元素，而且对稀土具有高选择性，超快的吸附速度，稳定的吸附能力，对非稀土阳离子没有吸附能力。这使得DLanM成为一种很有前途的回收和分离稀土的生物分子。上述优点使其成为高稀土亲和力功能材料的理想候选者。为了促进转化为具有流动形式的稀土回收能力的产品，我们使用氨基的点击化学将DLanM偶联到修饰的琼脂糖凝胶微球上。在25℃下反应16 h后，DLanM的负载率约为83.3%，蛋白密度为0.678±0.004 μmolDLanM/mL琼脂糖凝胶。DLanM偶联材料具有显著的稀土亲和力。特别是，生物共轭色谱柱可以重复使用几十次，对稀土元素的回收表现出很好的性能。用混合溶液测试了DLanM基柱对稀土元素和其他金属元素的选择性。Eu和Dy可以通过DLanM柱和两步解吸的单一吸附过程从Lu和La中分离出来，从而证明了稀土之间分离的可能性。总之，固定化DLanM材料从广泛的金属离子杂质中选择性地富集稀土的功效，甚至到在稀土中分离特定的离子对。这种改进的选择性代表了现有生物吸附方法的替代使用胶囊细胞或聚合物纳米凝胶。图3.熔融DLanM器件的吸附容量和选择性测试 生物合成工具对稀土尾矿的高效利用 TR-21对稀土具有吸附和生物合成作用，对稀土尾矿中的稀土具有浸出和溶解作用。稀土尾矿中金属元素的形态和含量分析表明，稀土含量较低，使其难以恢复和分离。用离子交换法从低浓度尾矿中提取稀土成本高，而用氯化钠、硫酸铵、氯化铵、硫酸镁作浸出剂，对环境有害。相比之下，TR-21的生物浸出过程相对简单，不会产生二次污染。该方法具有环境友好、经济高效等优点，可作为尾矿中稀土有效浸出回收的一种新方法。甲醇脱氢酶(MDH)是AM1菌株甲醇代谢的关键和必需的酶。最近的研究表明，AM1菌株具有以稀土为辅因子的XoxF型MDH。XoxF型MDH的催化机理除依赖于其辅因子外，还与稀土元素的结合有关。AM1菌株不仅能从稀土尾矿中浸出稀土离子，还能从稀土尾矿中提取稀土离子，也可利用尾矿中的部分稀土进行生物合成，XoxF型MDH可以作为稀土的选择性吸附剂来提纯和分离稀土。图4.生物合成工具对稀土尾矿的高效利用【小结】该研究提出了一种新型的生物合成材料体系，以实现稀土元素的高效制造和先进利用。从稀土尾矿中筛选出的昆明菌株可以通过原位合成的方法从细胞外收集稀土生物产品。将新设计的DLanM蛋白与琼脂糖凝胶进行固定化，制备了一系列高亲和力的稀土生物吸附柱。Eu/Lu和La/Dy对的分离效率分别达到99.9%(Eu)、97.1%(La)和92.7%(Dy)。此外，生物吸附柱可重复使用长达19个周期，显示出良好的稀土回收性能。最重要的是，M.extorquens中的工程MDH不仅可以作为La、Ce、Pr和Nd的选择性吸附剂用于稀土的提纯和分离，还可以作为功能稀土-配体组合用于先进的生物合成。与化学提纯方法相比，这些生物合成策略实现了稀土的一锅法高价值利用。该生物制造系统作为新一代灵活的生物铸造，在稀土微生物底盘工程中显示出巨大的前景，特别是当与先进的编辑工具集成时，如CRISPR或同源定向修复，用于先进的生物修复和有价值的稀土生物制品制造。原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202303457

综述： 随着非动力核技术广泛的应用在各行各业。对于人们来说，放射性核素再也不是遥不可及的神秘物质。近年来，核与辐射事故频发，核反恐形势不断加剧，高性能手持式核素识别仪器成了各领域的需求热点。 在应用需求的推动下，手持式核素识别仪器技术领域有了突飞猛进的发展。尤其高纯锗核素识别仪器（HPGe）的小型化，彻底改变了放射性核数识别长期依赖碘化钠（NaI）探测器的局面。使得基于高纯锗的核素识别成为该类型设备的黄金标准“Golden standard”。 作为放射性物质扩散及国土安全防护的重要职能部门——出入境检验检疫，国家辐射管理部门等。对设备也提出了更高的要求。基于HPGe的手持式核素识别仪，在小型化，电制冷化方便的不断发展，完全克服了传统HPGe谱仪使用上的限制。真真正正的成为了一种巡查利器，使得过去的不可能变成了现在的可能。核素识别的基本原理： 不同的放射性核素衰变时，产生具有“指纹”特征的Gamma射线。核数识别仪通过对发射出的Gamma射线进行测量，数据获取。最终形成能谱，通过对能谱的分析，根据能谱中所展示的特征能量与核素库（核素指纹库）中的能量进行对比，从而准确识别出对应的放射性核素。面临的问题：环境水平下的低活度有害放射性物质筛查带有伪装的特殊核材料走私“脏弹”威胁重大集会的核反恐 核材料扩散等 放射性核辐射因为其看不见，摸不着的特性。手持式核素识别仪成了唯一能够发现威胁的核心设备。但在面对这些不确定的，复杂的威胁的时候。传统的基于闪烁体探测器（NaI，Labr）的手持式核素识别仪，因为较差的核素识别能力，通过一些简单的手段就能够被有效欺骗。所以传统的基于闪烁体探测器的手持式核素识别仪已经远远的不能应付我们需要面对的威胁。核心性能—核素识别能力： 作为该类仪器最重要的性能指标——能量分辨率（FWHM：全能峰半高宽），它表征了 探测器对于不同能量射线的分辨能力，也代表了核素识别的准确性。是基于能谱分析核素识别仪器最重要的性能指标。对于目前广泛采用的探测器类型来讲：LaBr（溴化镧）闪烁体探测器分辨率好于NaI（碘化钠）探测器，提升分辨率一倍。HPGe（高纯锗）探测器分辨率好于LaBr探测器，提升20倍以上。因为HPGe探测器无与伦比的分辨率性能，使其成为手持式核素识别仪器的黄金标准“GoldenStandard“。性能的提升： 以Ba133为例，Ba133是一种较为常见的工业用放射性核素。如果我们用NaI谱仪和HPGe谱仪去测量Ba133核素发射的射线，我们可以得到如右图所示的两个能谱，采用NaI谱仪时，只能看到两个峰，而HPGe可以将所有能峰清晰展示。使我们可以准确的分辨目标核素为Ba133. 做为特殊核材料走私的惯用手段之一，对特殊核材料进行伪装，已达到欺骗识别设备的目的。我们在Ba133放射性核素中混入需要携带会运输的特殊核材料Pu。用同样的设备进行测量时，我们会得到下图的两个能谱。 从图中所探测器到的能谱来判断的话，基于NaI的手持式设备只能给出Ba133的识别结果。 而基于HPGe的核素识别仪可以精确 的识别高风险材料Pu。真真正正的做到让任何威胁都无处遁形。设备应该具备的特性：精准的核素识别能力（超高的能量分辨率）高灵敏度体积小巧，重量轻可独立工作，无需任何外部辅助优秀先进的自动分析能力，对操作人员无要求能够适应各种环境及应用的要求Detective 100——手持式放射性核素识别仪： 大晶体： 直径65mm，厚度50mm晶体类型：P型同轴高纯锗晶体强大的通讯能力 — 支持802.11 a/b/g无线网络，USBHe3中子探测器选项支持大容量存储卡可完全脱离计算机工作工作温度范围：-10度 到 40度开机自动运行运行模式：搜寻模式特殊核材料识别模式核素识别模式谱测量模式创新点：1、创新的使用了最新型号的高效斯特林制冷机 2、在最小的空间内高度集成了整套谱仪系统所需的全部部件 3、采用了独有的光纤式探测器进行中子测量 ORTEC Detective 便携式高纯锗