钛酸偶联剂

摘要：西南大学工程技术学院唐超课题组通过使用不同硅烷偶联剂接枝纳米氮化硼掺杂绝缘纸纤维素，发现KH550接枝氮化硼能显著提升绝缘纸纤维素的散热性、热稳定性和材料的力学特性（热导率提升了114%，延展性和抗形变能力提升了50%以上），为提升变压器内部绝缘材料的使用寿命和抗热老化性能提供了理论指导。关键词：硅烷偶联剂，氮化硼，变压器绝缘纸纤维素，热力学性能图1 KH550接枝hBN原理图。图2 不同改性的纤维素模型，（a）纯纤维素，（b）hBN/纤维素，（c）KH550 hBN/纤维，（d）KH560-hBN/纤维素和（e）KH570-hBN/纤维素。电力设备运行寿命的提升，与其内部绝缘材料性能的提升有着重要关联。以变压器为例，利用新兴的纳米技术来修饰纤维素绝缘纸能较为高效、显著地提升材料的性能。然而，现有的纤维素绝缘纸的纳米改性研究，往往局限在纤维素力学性能的分析上，较少关注其热性能的改进。因此，利用一种新型的纳米颗粒对纯纤维素进行改性，以同时提高纤维素绝缘纸的力学性能和热性能成为大家关注的热点。针对这一问题，西南大学工程技术学院唐超教授课题组采用了分子模拟的方法，将三种不同硅烷偶联剂接枝到氮化硼表面，并与纤维素混合，得到了具有相对较高热稳定性和力学特性的改性绝缘纸纤维素（KH550 hBN/纤维），相关结果发表在Macromolecular Materials and Engineering上。氮化硼具有较高的固有导热性和良好的介电性能，是一种常用的导热填料。由于其结构与石墨烯相似，氮化硼也具有较高的机械强度和优良的润滑性，可以显著提高聚合物的热稳定性。然而，氮化硼在纤维素内部容易发生团聚，这使得它无法直接用于改善聚合物的性能。因此，本研究将硅烷偶联剂与氮化硼接枝，对传统绝缘纸纤维素进行改性。通过分析比较得出，硅烷偶联剂氮化硼对纤维素的改性使得纤维素链间的空隙得到填充，纤维素与硅烷偶联剂间形成了更多的氢键，连接更为紧密，从而在聚合物内部形成了导热网络，改性纤维素的导热性能显著提高，热稳定性显著增强。同时，硅烷偶联剂的增加使得纤维素材料的韧性、抗形变能力、延展性增加，便于其在高温高压条件下有更长的使用寿命。图3 （a）CED、（b）力学性能、（c）热导率图4 均方位移图5 玻璃转变温度论文信息：Enhancement on thermal and mechanical properties of insulating paper cellulose modified by silane coupling agent grafted hBNXiao Peng, Jinshan Qin, Dong huang, Zhenglin Zeng, Chao Tang*Macromolecular Materials and EngineeringDOI: 10.1002/mame.202200424

大家好，本周为大家分享一篇文章，Added Value of Internal Fragments for Top-Down Mass Spectrometry of Intact Monoclonal Antibodies and Antibody−Drug Conjugates [1]，文章的通讯作者是加州大学洛杉矶分校化学与生物化学系的Joseph A. Loo教授。　　抗体-药物偶联物(Antibody - drug conjugates, ADC)是一种很有前景的治疗药物，它通过linker为抗体提供高效的细胞毒性有效载荷，以提高其抗肿瘤功效。将linker和有效载荷偶联到抗体上，给ADC带来了额外的异质性，增加了对其全面表征的挑战。自上而下的质谱(TD-MS)技术近年来在单克隆抗体的表征中得到了广泛的应用，与自下而上质谱(BU-MS)和中下质谱(MD-MS)相比，TD-MS具有最简单的样品制备流程和保留单克隆抗体内源性修饰的优势。然而，对于抗体大小的蛋白质和具有显著二硫键组成的蛋白质，TD-MS的断裂效率较低，获得的序列和药物偶联位点信息有限。　　为了增加TD-MS的序列信息含量，一种策略是将不包含蛋白质序列N端和C端的内部片段纳入数据分析工作流程中，这种方法已被证明有助于二硫化完整蛋白的TD-MS表征。在这篇文章中，作者发现在TD-MS中分配内部片段将mAb序列覆盖率提高到75%以上，并允许确定链内二硫键连接和各种N-糖基化类型。对于治疗性非特异性赖氨酸连接ADC，几乎60%的假定药物偶联位点被识别。　　内部片段可以在不破坏二硫键的情况下进入结构紧密、碎片化效率高度受限的区域，因此有可能大大增强完整单克隆抗体的序列信息。作者对完整的NIST单抗的5个最丰富的电荷态采用了ECD和HCD两种碎片化方法，并将每个电荷态的两种碎片化方法的TD-MS结果结合分析。内部片段的纳入提高了二硫键约束区域的序列覆盖，例如，轻链Cys133和Cys193之间的二硫约束序列几乎完全由内部片段覆盖(图2A)，重链的Cys147-Cys203和Cys264-Cys324序列区也是如此(图2B)，而这些区域是末端片段难以触及的。CDR的覆盖率从53%增加到60%，这表明纳入内部片段可以更深入地了解这一关键区域。总体来说，轻链的序列覆盖率从54%提高到83%，重链从28%提高到72%，合并后整个NIST单抗的序列覆盖率从36%增加到76%(图1)。重链比轻链的覆盖率提高更为显著，这表明随着蛋白质分子量增大，分配内部片段变得更有价值。　　图1. 考虑(A)轻链、(B)重链和(C)全单抗内部片段前后不同序列区域的序列覆盖率，包括非二硫约束序列(Free)、二硫约束序列(SS-constrained)、全序列(Full)和CDR序列(CDR)　　图2. (A)轻链和(B)重链的NIST mAb序列覆盖图谱。蛋白质骨架上的蓝色、红色和绿色切割分别代表b/y、c/z和by/cz片段。序列上方的实线表示末端片段序列覆盖率，序列下方的实线表示内部片段序列覆盖率。紫色虚线表示链内二硫键，浅灰色表示受二硫键约束的序列区域，橙色表示互补决定区域(cdr)。　　HCD能够在不破坏二硫键的同时仅碎裂蛋白质主干，因此作者在完整的NIST单抗上应用HCD来生成含有完整二硫键的片段，以确定二硫键连接。在每个形成链内二硫键的半胱氨酸上应用-1H的修饰，以表明它们的完整性。对于轻链，52个末端片段和12个内部片段穿过S - S键I, 17个末端片段穿过S - S键II, 6个末端片段穿过两个二硫键，清楚地显示了这两个二硫键的连接模式(图3A)。靠近重链两端的两个二硫键，S - S键I和S - S键IV，被89个末端片段和9个内部片段穿过 而中间的两个二硫键，S−S键II和S−S键III，只有24个内部片段穿过，没有末端片段穿过(图3B,C)。这些结果证明了NIST单抗重链的链内S - S连通性，重要的是，中间的两个S - S键模式只能由内部片段确定。除了确定链内S - S连通性外，分配内部片段也有助于鉴定N糖基化。当纳入内部片段时，额外分配了25个含有G0F的片段，42个含有G1F的片段和34个含有G2F的片段，这表明分析内部片段对N-糖基化鉴定的能力。　　图3. (A)轻链、(B)重链、(C)仅含完整NIST单抗内部片段的重链，在每个形成链内二硫键的半胱氨酸上施加一个氢损失后，通过HCD TD-MS生成片段位置图。　　内部片段可以确定赖氨酸连接ADC的药物偶联位点。作者采用了类似的方法，将ECD和HCD应用于先前已充分表征的非特异性赖氨酸连接ADC。ADC的TDMS在轻链上仅产生8个与DM1结合的末端片段(图4A)。分配内部片段显著提高了DM1偶联位点的测定。ADC的TD-MS在轻链上产生61个1- dm1结合和15个2 - dm1结合的内部片段，定位了3个偶联位点(K106, K114, K133)，并将鉴定的两个偶联位点缩小到4个赖氨酸残基(K153, K160, K170, K175)(图4A)。对于重链也观察到类似的结果。综上所述，对于完整的ADC，仅用末端片段确认了16个偶联位点，而在包含内部片段后，这一数字增加到52个，覆盖了约58%的抗体所有假定的偶联位点。　　图4. 由ECD和HCD TDMS生成的完整IgG1-DM1 ADC (A)轻链和(B)重链片段位置图。黑色垂直虚线表示赖氨酸的位置。　　在这项工作中，作者首次报道了在完整的NIST单抗和异质赖氨酸连接ADC的TD-MS表征中分析内部片段的好处。内部片段的包含末端片段难以达到的二硫键约束区域，显著增加了完整单克隆抗体的序列覆盖率。重要的PTM信息，包括二硫键模式和N糖基化，可以通过包含内部片段获得。最重要的是，内部片段可以帮助确定高度异质赖氨酸连接ADC的药物偶联位点。　　撰稿：夏淑君　　编辑：李惠琳　　文章引用：Added Value of Internal Fragments for Top-Down Mass Spectrometry of Intact Monoclonal Antibodies and Antibody-Drug Conjugates

我司亲密的合作伙伴厦大田中群院士团队吴德印教授、周剑章副教授在等离激元介导光电化学反应的研究中取得重要进展，相关结果“Plasmonic Photoelectrochemical Coupling Reactions of para-Aminobenzoic Acid on Nanostructured Gold Electrodes”发表于《美国化学会志》 (J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3821-3832. DOI: 10.1021/jacs.1c10447)。纳米金电极的表面等离激元，通过将入射光汇聚至纳米尺度、激发高能载流子的方式，增强拉曼散射效应并催化化学反应。针对“等离激元介导光电化学反应的机理和选择性”这一关键科学问题，该工作以对氨基苯甲酸（PABA）为研究对象，通过电化学原位表面增强拉曼光谱（EC-SERS）等方法，结合多尺度理论化学模型，阐明了PABA在纳米结构金电极表面的等离激元光电化学氧化偶联反应过程。在光照激发和氧化电位下，PABA首先与光生热空穴作用生成阳离子自由基，后续反应则与溶剂和pH等因素有关。在水电解质溶液中，氧化偶联产物为头-头偶联产物，p, p’-偶氮二苯甲酸盐（ADBA），和头-尾偶联产物，4-[(4-亚胺-2,5-环己二烯-2-亚基)氨基]苯甲酸（ICBA）。在pH值低的酸性条件下，反应主要产物为ADBA，而在pH值高的碱性条件下，反应主要产物为ICBA。在非水有机溶剂中，观测到PABA发生脱羧偶联反应，生成氧化态联苯胺（BZOX）。为深入阐释反应机理，研究组结合密度泛函理论(DFT)计算和循环伏安法、质谱、EC-SERS、电化学原位紫外-可见光谱等多种实验方法，确定了金纳米结构电极表面反应产物及其相关中间体，并结合电极过程反应动力学模型，数值拟合循环伏安图，确定重要动力学参数；对等离激元催化条件下的偶氮键、碳氮键及碳碳键等化学键的形成过程，给出了更清晰的认识，为调控等离激元光电催化反应的选择性提供了新的思路。该研究在田中群教授、吴德印教授和周剑章副教授指导下完成，主要的实验和理论工作由厦大化工学院博士后Rajkumar Devasenathipathy、2018级博士生王家正和2021级博士生肖远辉同学完成，Karuppasamy Kohila Rani、林建德、张益妙、战超等参与了论文的研究工作。该研究工作得到国家自然科学基金的资助。赛纳斯SHINS推出的全新科研型电化学拉曼系统“EC Raman光谱仪系统”。由恒电位仪、便携式拉曼光谱仪、显微成像系统组成。它具备超高的谱图分辨率，与大型台式拉曼系统相当。并且它的尺寸更小，方便携带。可在任何地方提供科研级的性能。强大的功能和独特的设计，为你的研究提供更多的可能性。智能的自研软件助您轻松应对各种测试，是您实验数据的强有力保障。全新EC-RAMAN电化学拉曼系统EC-RAMAN 产品优势：◆ 785nm制冷型拉曼光谱，可拥有更加优异的信噪比◆ 配合独创壳层隔绝表面增强技术，信号放大至百万倍级别◆ 外观简单，轻松便携：适应于实验室，现场等多种场合◆ 宽光谱范围：光谱范围最高可覆盖至3350cmˉ◆ 光纤耦合，采样更方便◆ 建模简单：只需按照软件的提示逐步操作即可使用我司电化学拉曼光谱系统取得代表性科研成果：●Nature，2021，600，81●Nature Energy，2019，4，60●Nature Mater. 2019，18，697●Angew. Chem. Int. Ed，2021，60，9●J. Am. Chem. Soc. 2019，141，12192●Angew.Chem. Int. Ed. 2021，60，5708●Angew. Chem. Int. Ed. 2022，61， e202112749EC-RAMAN 技术参数：

由药明合联WuXi XDC和佰傲谷BioValley共同主办的2024第三届生物偶联药全球创新峰会（Global XDC 2024），将于9月10-12日在无锡重磅回归。大会涵盖2个主论坛+4个分论坛，预计参会企业300+家，参会专家100+位，参会观众1000+人。大会以“探索偶联药的无限可能”为主题，将聚焦于新靶点发现与验证、ADC和新型偶联药物创新技术、载荷-连接子新技术，以及CMC挑战和商业化策略等内容，探索前沿技术进步、分享国际优秀生物科技公司的创新经验、引领ADC和XDC的新未来！本届峰会邀请了众多生物偶联药领域的国际专家与会，共同探讨创新合作，碰撞思想，助力生物偶联药行业蓬勃发展。1.国际嘉宾阵容来袭，聆听偶联药的世界声音2.精选热门议题一览，探索偶联药的无限可能Keynote Speech&bull Rina-S-the missing link(er) &bull Protein homeostasis by dual-precision targeted protein degradation and stabilization &bull A novel dual-payload ADC platform to overcome payload resistance and maximize therapeutic promise of ADCs &bull MYTX-011: a cMET-targeting ADC engineered for anti-tumor activity against a broader spectrum of cMET expression&bull NTX1105: development of a best-in-class ADC targeting Nectin-4 &bull Collaborating within the global life science ecosystem to advance breakthrough science论坛一：Next generation ADCs: Novel targets, payloads, payload-linkers, and conjugation technologies&bull Next generation ADCs: novel targets, payloads, linkers and conjugation technologies&bull Nexatecan&trade : OHPAS-able Topo1 inhibitor for ADC&bull Introduction to PINOT-ADC platform: novel Top1 inhibitor payload, tandem cleavable and super-hydrophilic linker, and dual payload system&bull Versatile drug bundle-based ADC platform: achieving site-specific conjugation, DAR of 8 or 12, and dual payloads&bull CS5001, a potential best-in-class ROR1 ADC&bull Discovery of AT65474, a highly selective anti-CLDN6 ADC with a proprietary payload&bull Polysorbates in biopharmaceuticals-approaches to mitigate risk论坛二：Bioconjugates development beyond ADCs&bull RDC-the exploration of new drug modality in unmet clinical need&bull Intra-cellular mutant epitopes-novel targets for ADC and bispecific antibodies?&bull GBB’s AI-enabled ecosystem elevating biological drug development&bull Developing radiopharmaceuticals targeting CLDN 18.2 with nanobodies&bull Fully human common light chain technology for novel ADCs论坛三：Innovative bioconjugate discovery: from target selection to PreClinical Candidate (PCC)&bull Harnessing AbClick Pro® for AT-211: leading CLDN 18.2 ADCs with superior therapeutic index&bull An overview on the new topoisomerases inhibitors technologies&bull Next generation ADCs:novel targets, payloads, linkers and conjugation technologies&bull Challenges and solutions for clinical PK bioanalysis of antibody drug conjugates (ADCs)论坛四：CMC challenges and commercialization strategies&bull CMC scale-up challenges and COGs for site specific ADCs&bull Innovative bioassays: translate clinical effects into a rigorous system of XDC product assessment&bull The integrated analytical platform enables accelerated CMC development of XDCs&bull QbD considerations for ADC process&bull How WuXiBio’s Microbial Platform facilitates rapid and cost-effective ADC development and manufacturing&bull Non-clinical strategies for ADC drugs3.欢迎更多XDC研发企业加入我们主办单位：药明合联WuXi XDC、佰傲谷BioValley大会时间：2024年9月10-12日（周二/周三/周四）大会地点：中国无锡君来洲际酒店参会报名：扫码下方二维码报名【标准通票：200元/人】联系我们：定制参展/商务合作请联系：Stephen Sun 15966587556（微信同号）参会报名/媒体合作请联系：Abby Jiang 18217659261（微信同号）4.特别感谢以下单位的支持

安捷伦携手迈百瑞共建前沿生物药研究暨抗体药物偶联物分析联合实验室 2015年6月18日，北京——安捷伦科技公司（纽约证交所：A）今日宣布，与烟台迈百瑞国际生物医药有限公司携手共建“迈百瑞国际生物医药—安捷伦科技前沿生物药研究暨抗体药物偶联物分析联合实验室”（以下简称“联合实验室”）。烟台迈百瑞国际生物医药有限公司常务副总裁梁其斌先生、烟台迈百瑞国际生物医药有限公司质量副总裁阮懋荣博士以及安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影女士等出席了揭牌仪式，共同见证双方为积极促进中国新药领域研究的里程碑时刻。烟台迈百瑞国际生物医药有限公司质量副总裁阮懋荣博士与安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影女士签署共建联合实验室框架协议 抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates，ADC）因其良好的靶向性及抗癌活性，已成为目前抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势，并受到越来越多的关注。其开发涉及四个方面，包括药物靶点的筛选、重组抗体的制备、“连接物”技术开发以及高细胞毒性化合物的优化，其中任何一个环节出现问题，都会影响到ADC药物的安全性和有效性。目前，ADC药物开发的技术能力仍依赖于少数几个技术提供商。 该联合实验室是安捷伦科技在中国的第一间ADC分析领域前沿合作实验室，旨在以国际化视角和全球先进技术，建设先进生物药物分析测试平台，在完善工艺流程研究、ADC药物开发、提升科研质量的同时，紧跟国内外行业进展及客户需求，提供整体化解决方案，从而促进我国生物医药产业的可持续性发展。烟台迈百瑞国际生物医药有限公司质量副总裁阮懋荣博士与安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影女士共同为联合实验室揭牌 目前进驻联合实验室的安捷伦设备包括1290 Infinity 超高效液相色谱、6530 四极杆－飞行时 间串联质谱仪（Q-TOF）、1260 Infinity 液相色谱、1260 infinity 生物惰性液相系统、7890A GC 和低热容（LTM）柱温箱以及安捷伦毛细管电泳解决方案。其中，Agilent 1290 Infinity LC具有创新的设计，能够在确保极高准确度和精密度的同时，提供极高的灵活性和分析效率，满足用户从常规液相色谱，到超高效液相色谱各种不同分析要求。Agilent四极杆－飞行时间串联质谱仪（Q-TOF）集成了安捷伦三大核心创新技术——高精度飞行时间质谱技术、安捷伦喷射流离子聚焦技术以及强大的MassHunter工作站软件，是轮廓分析、结构表征和定量分析的理想平台。 烟台迈百瑞国际生物医药有限公司质量副总裁阮懋荣博士表示：“我们非常高兴能有机会与安捷伦这样全球领先的公司展开合作。迈百瑞一直致力于提供高质量的生物药物研发和GMP生产一站式外包服务，满足客户研发和GMP生产需求，加快生物药物的研发速度。此次与安捷伦合作成立的联合实验室，将为迈百瑞在国际ADC药物研发/生产舞台竞争中取得领先地位奠定坚实的基础。” 安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影女士表示：“安捷伦致力于为制药/生物制药行业客户提供创新高效的解决方案和技术支持。在ADC这一生物制药前沿的领域，安捷伦凭借其优异的仪器性能和完善的技术支持服务赢得了制药/生物制药客户的认可。在本次与迈百瑞的合作中，安捷伦不仅提供客户理化分析、结构表征相关的仪器平台，更是与客户紧密沟通，应对客户需求和行业动态快速响应，积极开发相应的整体解决方案。” 作为全球生命科学市场的领导者以及领先的实验室合作伙伴，安捷伦近年来一直致力于针对生物制药市场和客户需求，提供高通量、准确、耐用的仪器平台、分析方法和解决方案。随着“十三五”重大新药创制中提出重点支持生物药开发创新，生物制药市场发展势头强劲，安捷伦也会继续在生物药物质量控制领域继续提供仪器平台和售后支持，协助广大制药用户以更快的速度、更低的成本将高质量的药物带入市场。关于迈百瑞 烟台迈百瑞国际生物医药有限公司成立于2013年6月25日，是一家面向全球生物制药公司、生物技术公司提供符合欧美标准的临床样品及生物药品的研发、生产合作服务的生物医药公司。了解关于迈百瑞的详细信息，请访问http://www.mabplex.com/index。 关于安捷伦科技 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是全球生命科学、诊断和应用市场的领导者，同时也是领先的实验室合作伙伴，致力于与客户共同缔造美好世界。安捷伦为全球100多个国家的客户提供先进的仪器、软件、服务和耗材，产品覆盖整个实验室的工作流程。2014财年，安捷伦的收入达到40亿美元。公司在全球拥有12,000 名员工。今年是安捷伦进军分析仪器领域的50周年纪念。了解关于安捷伦的详细信息，请访问www.agilent.com.cn。 编者注：更多有关安捷伦科技公司的技术、企业社会责任和行政新闻，请访问安捷伦新闻网站：www.agilent.com.cn/go/news。

抗体偶联药物是指将具有高度靶向性的单克隆抗体，通过特定的一段连接片段，实现同具有细胞毒性抗肿瘤药物的偶联，从而将抗体的高度选择性与药物的抗肿瘤活性合二为一。2021年8月8日，荣昌生物与Seagen（SeagenInc. 纳斯达克：SGEN）达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗，9月22日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网显示，荣昌生物（09995.HK）靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC）RC118获得临床试验默示许可，适应症为Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。国内研发实力增强，中国ADC药物研究大有可为，期待为患者造福。 目前在研的ADC药物见下表：ADC结构主要由靶向抗体，连接子linker以及高效价小分子细胞毒性药物。药物研究过程涉及到重要关键质量属性，包括药物/抗体比率DAR（drug-to-antibody ratio），药物荷载分布，未偶联抗体，残留药物，大小异质性以及电荷异质性，以关键的DAR研究为例，DAR表示与抗体偶联细胞毒性药物的平均数量，是ADC药物重要质量属性。现在研厂家的pepline DAR值有不同设计的缘由，低药物荷载时，ADC效力可能会降低或达不到要求，高药物荷载，可能会影响毒性以及代谢问题。表.ADC药物重要关键质量属性 对于ADC药物DAR值分析，推荐使用液相以及液相串联质谱方法分析。根据该指南要求，岛津推荐：Nexera生物惰性液相以及Nexera LC40液相 Nexera Bio生物兼容液相系统 岛津生物兼容液相Nexera Bio系统流路采用生物惰性材料，不仅耐腐蚀，而且能减少生物大分子的吸附，保证生物大分子的完整性，有效保障分析重复性和仪器耐用性。 Nexera Bio生物兼容液相系统特点：● 泵头、混合器、进样针、样品环和接头配件等均采用生物惰性材料，耐腐蚀、抗吸附；● 耐高压不锈钢包覆的Peek管路，提升系统耐压至66MPa；● 标配输液泵柱塞清洗蠕动泵，有效降低盐析，实现良好的送液稳定性，并防止泵头腐蚀。 Nexera LC-40 系列 Nexera系列HPLC与人工智能和物联网结合，实现智能化和自动化。融合“AI”和“loT”技术，轻松应对RNA类物质分析液相色谱仪。 ADC样品DAR值分析案例通过岛津液相以及HIC色谱柱可自动化分析得到DAR值计算报告。 更多内容了解或仪器配置应用了解，请联系岛津工作人员！ 参考文献：[1] Wagh A , Song H , Zeng M , et al. Challenges and new frontiers in analytical characterization of antibody-drug conjugates[J]. mAbs, 2018:0-0. 岛生物药， 津心为您

为促进我国生物医药产业持续快速发展，仪器信息网将于2023年3月29日-2023年3月31日举办第四届“生物制药研发及质量控制” 网络大会，内容覆盖抗体/蛋白药物、细胞与基因治疗、多肽药物、核酸药物/mRNA疫苗，涉及生物药开发、质量控制、制剂的分析表征以及自动化等创新技术在生物制药领域的应用。多肽药物是现代医药研究的前沿方向，具有重要的社会价值和经济价值。然而，由于多肽属于蛋白质结构的组成部分，作为药物，其质量控制则更需要注意。本次生物制药大会特别设置多肽药物会场，4位嘉宾将从多肽药物发现、多肽二硫键的结构确证、多肽偶联物研究进展及拉曼光谱技术相关应用等角度进行讲解。点击图片免费报名报告嘉宾详情如下：多肽药物会场王珠银 董事长 深圳肽盛生物科技有限公司报告：突破多肽创新药发现的瓶颈：多肽创新药发现平台报名占位王珠银教授博士学士和硕士毕业于兰州大学化学系，博士毕业于美国Rutgers大学，博士后在纽约哥伦比亚大学做研究，现为兰州大学功能有机分子国家重点实验室教授。王教授主要研究方向为合成生物学，多肽和蛋白质生物医药，高通量药物筛选等。过去多年发表论文50余篇，申请美国和中国专利50多项，其中已获得11项美国发明专利授权，7项中国专利授权,1项欧盟专利授权，1项澳大利亚专利授权。王教授成功研发了多肽信息压缩技术，并基于此技术构建了大型多肽全库，加速多肽新药研发。梁远军 总经理 北京普诺旺康医药科技有限公司报告：化学合成多肽二硫键的结构确证报名占位梁远军，博士，毕业于军事医学科学院，在军事医学科学院从事活性多肽研究工作近20年，负责多项国家新药创制重大专项、新药创制多肽关键技术、863等课题，申请40多项新化合物专利。2017年任北京药物化学专业委员会委员，2018年聘为中国生化制药工业协会专家委员、多肽分会专家理事，2022年评为大兴“新国门”领军人才。2016年创立北京普诺旺康医药科技有限公司，专业从事多肽药物研发，公司逐步成长为国家高新技术企业，获得北京市“专精特新”企业、中关村“金种子”企业、瞪羚企业等称号。王颖 副研究员 中国药科大学报告：多肽偶联物的研究现状及展望报名占位中国药科大学副研究员，海洋药学硕士生导师。中国药科大学微生物与生化药学专业，获博士学位。长期从事多肽新药的一线研发工作，获得新药临床批件2件。致力于探讨非编码RNA及其来源的新型微肽在疾病发生发展中的功能机制，发现人体内源性微肽并对其进行优化提高成药性，开发成FIC多肽药物，为这些疾病的诊断和治疗提供了新思路。曾在Signal Transduct Target Ther（IF：38.104）、J Am Chem Soc（IF：15.419）、Acta Pharm Sin B（14.903）、Cell Death Dis（IF：6.304）、Oncogene（IF：7.519）和Mol Ther Nucleic Acids（IF：7.032）等杂志发表多篇论文，第一作者累计影响因子为105分，参与文章影响因子120分以上；申请发明专利两项；获中国产学研合作创新成果奖二等奖、第六届江苏医药科技进步奖二等奖；获得两件药物临床试验批件（批件号2013L01914，2018L02321）。王睿 产品经理 瑞士万通中国有限公司报告：拉曼光谱技术在药物质量控制中的应用报名占位瑞士万通中国有限公司拉曼产品线产品经理，硕士研究生学历。从事分子光谱技术的产品开发，仪器销售和应用推广工作十余年。在农业，食品，化工，高分子等行业有丰富的产品应用开发和实测经验。从2014年入职瑞士万通中国有限公司，负责近红外光谱和拉曼光谱产品的推广工作至今。生物制药分析表征会场生物药物结构上的细微差别可以显著影响其安全性和有效性,对此类药物的准确表征就需要精密的分析表征手段。本次生物制药大会特别设置生物制剂表征会场，邀请到杭州奕安济世、上海晟国医药、北京市科学技术研究院分析测试研究所的多位专家从不同角度对生物制剂的表征内容进行阐述。高原 高级工程师 北京市科学技术研究院分析测试研究所（北京市理化分析测试中心）报告：生物制剂检测中的关键表征技术 报名占位现任中国颗粒学会测试专业委员会副秘书长，北京粉体技术协会副秘书长。主要研究粉体材料的物理性能表征方法及应用。主持及参与了与纳微米粉体表征技术相关的省部级项目4项。目前是国际标准化组织（ISO）的粒度分析工作组和孔径分析工作组成员人。同时作为全国颗粒表征与分检及筛网标准化技术委员会及微泡技术委员会委员，主持、参与制修订并颁布实施粉体物理性能相关国家标准9项，团体标准1项，合作研制国际实物标准1项、主持研制国家二级标准物质3项。获得中国分析测试协会（CAIA）奖一等奖，中国颗粒学会科技进步奖二等奖等奖项。杨泗兴 总监 上海晟国医药发展有限公司报告：双抗制剂表征 报名占位杨泗兴 博士，上海晟国医药CDMO业务制剂开发和生产负责人。杨博士毕业于上海交通大学，在生物制药领域从事制剂技术研究及CMC工艺、质量等相关工作超过15年，成功申报过20个以上生物药IND及BLA，覆盖重组蛋白、单抗/双抗/ADC、融合蛋白、酶、疫苗等。在生物药缓控释微球/微针等制剂技术、抗体高浓度注射液、双抗制剂、冻干制剂等领域具有丰富的经验。胡裕迪 制剂工艺开发/高级主管研究员 杭州奕安济世生物药业有限公司报告：商业化生产和BLA申报中的生物药制剂工艺表征和验证的研究 报名占位 硕士毕业于中国医药工业研究总院的药剂专业；本科毕业于中国药科大学药物化学专业。拥有超过5年的生物制剂开发经验，以制剂或CMC负责人参与“高浓度抗体、双抗、ADC冻干、siRNA、后期工艺表征”等研发项目超过15个，获得“制备一种抗Claudine18.2抗体制剂的方法”等5篇专利。目前专注于抗体药物的理化表征，成药性，制剂处方和工艺开发，制剂工艺表征，工艺转移等多个领域研究。宁辉 产品总监 丹东百特仪器有限公司报告：光散射技术在生物制剂中的应用报名占位 宁辉博士，全国专业标准化技术委员会委员，《分析仪器》第十一届编委会委员，现任丹东百特仪器有限公司产品总监兼任研发中心副主任。 2004年至2007年从事胶体物理领域研究，并于2007年取得荷兰屯特大学物理学博士学位。2007年至2008年在德国于利希研究中心从事博士后研究，关注胶体的热扩散行为及其表征手段。 宁辉工作和研究经历过程中，在Langmuir， J. Chem. Phys.等等期刊发表超过10篇学术论文。 宁辉于2008年入职于国外某知名粒度仪生产商，担任产品经理，并于2019年离开工作11年的外企，于2020年加入中国著名的粒度表征设备制造商，辽宁省A级高新技术企业，丹东百特仪器公司。在丹东百特仪器有限公司的工作过程中，宁辉先后参与了多项与光散射相关的设备的研发和产品推广工作。点击报名：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/biopharma2023/扫码进入会议交流群

2015年6月18日上午，安捷伦科技公司与烟台迈百瑞国际生物医药有限公司在山东烟台迈百瑞公司厂区举行了&ldquo 迈百瑞国际生物医药&mdash 安捷伦科技前沿生物药研究暨抗体药物偶联物分析联合实验室&rdquo 揭牌仪式。烟台迈百瑞国际生物医药有限公司常务副总裁梁其斌、烟台迈百瑞国际生物医药有限公司质量副总裁阮懋荣、安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影、安捷伦科技大中华区液相与液质联用技术应用技术支持经理安蓉等出席了揭牌仪式。仪器信息网等多家媒体与双方共同见证了促进中国新药领域研究的激动时刻。 烟台迈百瑞质量副总裁阮懋荣致辞 　　烟台迈百瑞国际生物医药有限公司质量副总裁阮懋荣为仪式致辞，并介绍了抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugates，ADC)的特点和研发概况。ADC具有良好的靶向性及抗癌活性，已成为目前抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势，并受到越来越多的关注。其开发涉及四个方面，包括药物靶点的筛选、重组抗体的制备、&ldquo 连接物&rdquo 技术开发以及高细胞毒性化合物的优化，其中任何一个环节出现问题，都会影响到ADC药物的安全性和有效性。目前，ADC药物开发的技术能力仍依赖于少数几个技术提供商。阮懋荣说：&ldquo 我们非常高兴能有机会与安捷伦这样全球领先的公司展开合作。迈百瑞一直致力于提供高质量的生物药物研发和GMP生产一站式外包服务，满足客户研发和GMP生产需求，加快生物药物的研发速度。此次与安捷伦合作成立的联合实验室，将为迈百瑞在国际ADC药物研发/生产舞台竞争中取得领先地位奠定坚实的基础。&rdquo 阮懋荣还说，迈百瑞的ADC产能是亚洲之冠，在全球也是屈指可数。除此之外，迈百瑞的客户是中国申请ADC新药的首例。 　　该联合实验室是安捷伦科技在中国的第一间ADC分析领域前沿合作实验室，旨在以国际化视角和全球先进技术，建设先进生物药物分析测试平台，在完善工艺流程研究、ADC药物开发、提升科研质量的同时，紧跟国内外行业进展及客户需求，提供整体化解决方案，从而促进我国生物医药产业的可持续性发展。 安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影致辞 　　安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影女士在揭幕前致辞。赵影表示：&ldquo 安捷伦致力于为制药/生物制药行业客户提供创新高效的解决方案和技术支持。在ADC这一生物制药前沿的领域，安捷伦凭借其优异的仪器性能和完善的技术支持服务赢得了制药/生物制药客户的认可。在本次与迈百瑞的合作中，安捷伦不仅提供客户理化分析、结构表征相关的仪器平台，更是与客户紧密沟通，应对客户需求和行业动态快速响应，积极开发相应的整体解决方案。&rdquo 赵影还提到，安捷伦科技在全球已经有12000余名员工，近几年非常注重生命科学领域的发展。目前，中国的技术支持和售后服务工程师有500多位，为用户提供7天24小时无假期全天候的服务，得到了广大用户的认可。随着&ldquo 十三五&rdquo 重大新药创制中提出重点支持生物药开发创新，生物制药市场发展势头强劲，安捷伦也会继续在生物药物质量控制领域继续提供仪器平台和售后支持，协助广大制药用户以更快的速度、更低的成本将高质量的药物带入市场。 烟台迈百瑞质量副总裁阮懋荣与安捷伦科技大中华区生命科学事业部业务总监赵影签署共建联合实验室框架协议 联合实验室揭牌 参观共建实验室及迈百瑞生产线 　　安捷伦科技安蓉及迈百瑞姚雪静带领大家参观了共建实验室，并介绍了安捷伦的仪器应用。迈百瑞常务副总裁梁其斌带领大家参观了迈百瑞设施完备的无菌药物生产线，使大家对药物生产特别是ADC的生产流程增进了认识。 　　烟台迈百瑞厂区坐落于在烟台海岸线旁边，紧邻大海，环境优雅。整个厂区使用的供暖等循环水都是打井地下水循环使用，也是响应环保的典范。 双方答记者问 　　在媒体采访环节，安捷伦科技和烟台迈百瑞回答了记者就双方合作实验室建成的有关问题。 　　Instrument: 请问安老师，安捷伦科技的哪些产品已经用于联合实验室，将来会有那些产品逐步入驻?这些仪器将分别应用在药物研究的哪些层面? 　　安捷伦科技安蓉：目前已经用在联合实验室的安捷伦设备包括1290 Infinity 2D超高效液相色谱、6530 四极杆-飞行时间串联质谱仪(Q-TOF)、1260 Infinity 液相色谱、1260 infinity 生物惰性液相系统、低热容(LTM)柱温箱以及毛细管电泳仪。接下来，安捷伦的气质联用仪和气相色谱会很快入驻，ICP-MS等仪器也会陆续应用于合作实验室。LC-MS和GC-MS以及ICP-MS等将会用于制剂包材药物相容性控制，LC和毛细管电泳等将用于QC层面表征等。 　　Instrument: 请问赵总，这次与迈百瑞的合作应该是安捷伦科技六大战略领域中与诊断制药相关的一项，那么在其他几个领域是否也将与其他机构合作建立共建实验室? 　　安捷伦科技赵影：安捷伦一直在寻找战略伙伴，前期已与上海交大药学院、中国药科大学等实验室有合作。现在和迈百瑞的合作，也是在寻求行业中的窗口。不仅在生物医疗方面，在其他战略领域也是如此。安捷伦要给客户提供真正意义上的整体解决方案，不仅针对仪器，也针对客户的应用需求，目的是为客户提供整体、特定的解决方案。与行业前沿的具体公司和实验室的合作，是对安捷伦的一种特殊技术补充。 　　Instrument: 请问黄总，安捷伦和迈百瑞的合作将带来怎样的成果和收效? 　　烟台迈百瑞药物研发中心副总裁黄长江：迈百瑞致力于研发药物分析手段，满足新的药物生产需求，是中国生物制药ADC研发生产的先驱。而安捷伦在生命科学仪器方面是佼佼者。安捷伦与迈百瑞的合作是一种一加一大于二的强强联手，即优秀的团队利用新的分析仪器研发新的检测方法。更新更好的药物分析方法将在我们的合作实验室中产生。 编辑：郭浩楠

近日，中国科学院大连化学物理研究所太阳能研究部太阳能制储氢材料与催化研究组研究员章福祥团队设计合成了一种单原子铋修饰铜合金催化剂，用于电催化CO2还原。该催化剂展现出优异的C-C偶联功能，显著提高了多碳（C2+）产物的法拉第效率。太阳能光催化技术是实现太阳能至化学能转化的重要方式之一，而高效助催化剂的开发是实现高效光化学转化的重要一环。近期，章福祥团队致力于通过电催化剂的优化设计，开发高效光催化助催化剂，在电催化水氧化、电催化析氢和电催化氧还原等催化剂设计合成方面取得系列进展。 电催化还原CO2（CO2RR）制备燃料或化学品，不仅可实现CO2的资源化利用而且可用于绿色氢能的液态储存，可为太阳能光催化制储氢一体化技术奠定基础。该领域的文献调研发现，单原子合金（SAA）作为一种具有特殊电子结构的单原子催化剂，虽已被用于CO2RR制备C1产物，但尚未有实验结果证明其可用于高效制备C2+产物。 本工作设计合成了一种单原子铋修饰铜合金催化剂（BiCu-SAA）。研究发现，该催化剂具有显著的C-C耦合促进作用。与纯铜催化剂相比，BiCu-SAA催化剂显著提高了C2+产物选择性以及FE(C2+)/FE(C1)比率。一系列原位红外、XAS等表征和理论计算结果表明，单原子铋修饰可有效调节铜的电子结构，促进CO2活化和C-C偶联步骤，解释了获得较高C2+产物选择性的原因。 相关研究成果以Single Atom Bi Decorated Copper Alloy Enables C-C Coupling for Electrocatalytic Reduction of CO2 into C2+ Products为题，发表在《德国应用化学》上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项（A类）“变革性洁净能源关键技术与示范”以及北京光源机时等的支持。南开大学和中国科学技术大学的研究人员参与研究。大连化物所开发单原子合金材料促进电催化CO2还原的C-C偶联

英国Randox-lifescience公司生产药物残留检测单克隆和多克隆抗体，ELISA试剂盒，以及偶联BSA/BTG蛋白抗原，主要产品有： 抗生素（磺胺喹恶啉、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、氯霉素、喹诺酮类药物），呋喃唑酮代谢物（AOZ、AMOZ、SEM、AHD），&beta -兴奋剂类（克伦特罗、莱克多巴胺），雌激素（玉米赤霉烯醇、沙丁胺醇）等。

1. 文章信息标题：Single Pd-Sx Sites In Situ Coordinated on CdS Surface as Efficient Hydrogen Autotransfer Shuttles for Highly Selective Visible-Light-Driven C-N Coupling页码：4481-4490（2022），DOI：https://doi.org/10.1021/acscatal.2c004332. 文章链接Single Pd-Sx Sites In Situ Coordinated on CdS Surface as Efficient Hydrogen Autotransfer Shuttles for Highly Selective Visible-Light-Driven C-N Coupling3. 期刊信息期刊名：ACS CatalysisISSN：2155-54352021年影响因子：13.084分区信息：中科院1区Top；JCR分区（Q1）涉及研究方向：光催化4. 作者信息： 首要作者是香港中文大学（深圳）理工学院博士后钮峰。通讯作者为香港中文大学（深圳）理工学院涂文广教授、周勇教授和邹志刚院士。文章简介： 随着工业的发展与进步，有机胺广泛应用于农业、医药、家居、军工等领域，其合成在工业生产中有着越来越明显的重要性。基于“借氢机制（氢转移）”，通过胺与醇的C-N偶联被认为是一种较为绿色的合成有机胺的理想路径。这一过程主要包含醇的脱氢、亚胺的生成以及亚胺的加氢这三个主要步骤。其中醇的脱氢是整个反应的决速步骤。然而，基于这一机制，在热催化合成有机胺的过程中存在一些缺点：（1）醇的脱氢决速步骤需要较苛刻的条件（高温高压）；（2）易发生过度偶联，使得产物分布广，不利于分离；（3）反应中使用的催化剂多为高负载量的负载型贵金属催化剂（如Ru/Al2O3、Pd/Al2O3、Rh/Al2O3等），成本较高。因此，开发出高效低成本的催化剂具有一定的挑战性。近年来，利用光氧化还原技术实现常温常压条件下有机胺的合成引起了广泛的关注。研究者们通常采用一些贵金属有机配合物分子进行均相催化反应，但反应后催化剂难以进行分离，在实际工业生产中难以大规模应用。而采用传统的半导体光催化剂进行多相催化反应，则可以有效解决这一难题。然而仅仅依靠半导体本身的催化能力，很难达到较高的催化活性，实际应用过程中往往需要通过负载一些助催化剂或表面修饰来提高催化性能。近些年，单原子催化被认为是较有前景的领域。单原子催化剂由于其独特的电子结构和较高的原子利用效率而表现出优异的催化活性，被广泛应用于光催化水分解制氢、二氧化碳还原、固氮和有机物降解等领域。因此，我们课题组设计开发了一种单原子光催化剂CdS-Pd，该催化剂可以有效地用于可光催化苯甲醇和苯胺的C-N偶联反应，获得具有工业应用价值的二级胺。同时反应过程中释放出清洁能源氢气。这一工作将为温和条件下实现C-N偶联反应提供一种新的途径。文章DOI : https://doi.org/10.1021/acscatal.2c00433原文链接：Single Pd-Sx Sites In Situ Coordinated on CdS Surface as Efficient Hydrogen Autotransfer Shuttles for Highly Selective Visible-Light-Driven C-N Coupling

p style=" text-indent: 2em " 近几年，塑料工业与钛白粉可谓焦不离孟。在世界范围内超过500家的钛白粉牌号中，专属于塑料用的就超过50个，而高达6%的年均增长率，也让塑料工业成为使用钛白粉增速最快的领域，并“荣膺”钛白粉的第二大用户。有材料应用的地方自然就有相配套的指标、参数考衡，粒径粒度分布和颗粒形状就显著影响着塑料用钛白粉的关键指标。而塑料用钛白粉的粒径恰好处于激光粒度仪大展身手的范围内，因此对于钛白粉在塑料工业中的应用，业内人士不妨给予更多的瞩目。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/5a1cc424-4105-479d-975f-1e95fbaa5764.jpg" title=" 激光粒度仪 钛白粉.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 众所周知，钛白粉的学名是二氧化钛，具备优良的白色性能，高遮盖力和高消色力，被广泛应用油墨、造纸、涂料、油漆等行业，享有“白色之王”的美誉，这正是钛白粉在塑料制品中得以应用的重要原因，即钛白粉可以决定浅色或白色塑料制品的外观。当然钛白粉于塑料还有很多其他好处，比如提高塑料制品的耐热、耐光、耐候性能，使塑料制品免受UV光的侵袭，改善塑料制品的机械性能和电性能等。几乎所有热固性和热塑性的塑料中都会使用钛白粉，它们既可以与树脂干粉混合，也可以与含增塑剂的液体相混合，用量一般在3-5%左右，聚烯烃类(主要是低密度的聚乙烯)、聚苯乙烯、ABS、聚氯乙烯等莫不如是。 /p p style=" text-indent: 2em " 在塑料工业中衡量钛白粉的质量主要有四大指标——遮盖力、分散性、耐候性和白度。钛白的遮盖力越好，生产出的塑料制品就越轻薄；分散性则影响塑料制品生产成本，钛白粉的分散性越好，塑料制品的光滑度和光亮度就会越高；具备良好耐候性的钛白粉，则对室外使用的塑料制品以及塑料门窗是必不可少的。 /p p style=" text-indent: 2em " 最后一大指标就是白度了，所谓白度是指距离理想白色的程度。影响钛白粉白度因素主要有以下几点。第一点是杂质，在钛白粉工艺中，尤其是硫酸法钛白粉工艺，大部分的作业是为了除去产品中的杂质，因为杂质严重影响钛白粉的应用性能，特别是白度。显色金属氧化物杂质在极低的含量下就能影响白度，这些元素有铁、锰、铬、铜等，这些杂质本身就带有颜色，在白色的钛白粉中极易显色。 /p p style=" text-indent: 2em " 第二点就是粒径和粒度的分布了，他们主要是通过钛白粉颗粒对光的反射、散射等现象影响其白度的。钛白粉的粒径越小，白度值越高，这主要是由于钛白粉粒径越小，表面积增大，光的反射、漫反射增强。根据光波的特性，当颜料粒子的粒径小于光波的一半时可以获得对该波长的色光的最大散射，经分析，对波长蓝色光散射最好的粒径在0.2μm左右，波长较长的红色光散射最大的粒径在0.35μm左右，因此，小粒径的钛白粉的散射光呈蓝相，而透过光则为蓝色的补色红黄相，反之，大粒径的钛白粉散射光为红相，透过光为蓝相。通常涂料用钛白粉的粒径为0.2~0.4μm，而大多数塑料用钛白粉粒径都较细，粒径为0.15~0.3μm，因为这样可以获得兰色底相，对大多数带黄相的树脂或易泛黄的树脂有遮蔽作用。 /p p style=" text-indent: 2em " 此外，颗粒形状、钛含量、包膜剂对钛白粉的白度都有一定影响。其中，粒形对白度的影响比较小，一般来说，层状钛白粉的白度略低，球状和杆状的白度略高。而二氧化钛含量的升高，钛白粉白度值也升高，铝、硅、锆等包膜剂含量升高，钛白粉白度值下降。 /p p style=" text-indent: 2em " 值得一提的是，在塑料色母粒的生产工艺中，钛白粉的白度也是一项重要质量指标，塑料色母粒是一种高浓缩、高效能的颜色配置品，即颜料以超常浓度均匀分布在载体树脂中，并形成一定粒径的颗粒。它主要由核心层(颜料)、偶联层(偶联剂或表面活性剂)、分散层(润滑剂或分散剂)、增混层(载体树脂)等组成，在塑料中作为染色剂使用，广泛用于吹膜、注塑、热压、注塑等塑料制品的生产，色母粒着色效果优越，使用方便，节约能源，使用时无粉尘和污水，因此备受用户的青睐。色母粒是作为工业原料，性能优劣通常是在后续产品应用中表现出来(如吹膜或注塑)，因此，钛白在色目粒中的性能也主要体现在色母粒的应用过程中。钛白的着色能力、分散性、加工性能、白度都会对色母粒的应用产生重大影响，顺理成章地，也少不了对钛白粉粒度分布的检测。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 结语： /strong 激光粒度仪作为目前最流行的粒度测量仪器，已在粉体工艺中发挥着越来越重要的作用，随着米氏散射理论在各品牌激光粒度仪中的应用越来越广泛，已经对亚微米级的塑料用钛白粉有充足的适配性。随着钛白粉在塑料工业中的需求越来越大，对这一市场大蛋糕的进一步经营和开拓，或许值得激光粒度仪的厂商们好好思考。 /p

近期，中国科学院合肥物质科学研究院固体物理研究所四室研究员孟国文课题组与安徽光学精密机械研究所研究员毛庆和课题组合作，在具有表面增强拉曼散射(SERS)活性的光纤探针研究方面取得新进展。基于静电吸附原理，研究团队发展了一种普适的组装方法，将多种具有等离激元特性的带电金属纳米结构组装到锥形光纤探针表面。该结构可用作SERS光纤探针，对污染物的远程、便携式在线检测具有重要意义。相关结果发表在ACS Appl. Mater. Interfaces 2015, 7, 17247?17254上。　　光纤通信技术的发展，为污染物的高通量、远程实时SERS检测开辟了新途径，其核心思想是将高SERS活性纳米结构耦合到光纤探针表面，并集成到便携式光纤拉曼光谱仪上，通过采集并检测污染物的SERS信号，实现污染物便携快速检测。为了实现此目的，研究人员发展了涂拉法、光化学沉积或物理气相沉积等方法，将贵金属纳米结构沉积到光纤探针上。然而，这些研究方法制备的SERS光纤探针在功能上具有一定的局限性。例如，对于涂拉法，SERS活性纳米结构在光纤表面的附着力较弱，在液体样品中容易扩散，进而影响到检测信号的稳定性 对于物理气相沉积和激光诱导的光化学沉积法，由于受限于制备过程，难以精确调控纳米结构的形貌和尺寸，无法优化其局域电磁场增强及表面等离子体共振特性，不能保证SERS检测污染物的灵敏度。　　针对上述问题，孟国文课题组和毛庆和课题组合作，采用静电组装法(如下图)，将带有正/负电性的贵金属纳米结构组装到硅烷偶联剂修饰的锥形光纤表面，构筑了一种高效的SERS光纤探针。首先，在基于液相法构筑形貌可控的纳米结构的过程中，使用的表面活性剂可以使纳米结构呈现出可控的表面物理化学特性，如带有正/负电、亲/疏水性等。其次，光纤主要成分是氧化硅、表面有大量羟基，易于与硅烷偶联剂通过形成Si-O-Si键耦合 同时硅烷偶联剂末端具有一个官能团，使光纤整体富有特定的功能性。因此，对于带负电的纳米结构(如柠檬酸根保护的金纳米球)，选取带氨基的硅烷偶联剂修饰光纤 反之，对于带正电的纳米结构(如CTAB保护的金纳米棒)，采用带羧基的硅烷偶联剂修饰光纤，可实现贵金属纳米结构在光纤表面的有效组装。比如，可将多种不同形貌及光学特性的SERS活性纳米结构(金纳米球、金纳米棒、金@银核壳纳米棒和立方银)可控组装到光纤表面。这种SERS光纤探针具有稳定性高(相对信号偏差低于3%)、面向光纤种类多(适用于单模、多模、D型和微纳光纤等)及灵敏度高等优势，对农残甲基对硫磷的敏感度达到10纳摩尔。相关成果已申请国家发明专利并发表在ACS Appl. Mater. Interfaces杂志上。　　上述研究得到国家科技部“973”计划和国家自然科学基金等项目的资助。　　左：带电纳米结构组装到锥形光纤探针上的示意图。中：纳米立方银组装到光纤前后的光学照片及扫描电镜照片。右：SERS光纤探针在分析物溶液中及空气中的SERS信号。

本年度获奖项目涵盖了油气开采、现代煤化工、化工新材料、农用化学品等领域。其中，能源、资源领域仍然是创新成果高产区，超深水半潜式钻井平台研发与应用项目荣获科技进步特等奖。初次登场亮相的煤化工一鸣惊人，甲醇制取低碳烯烃(DMTO)技术获得技术发明一等奖。元坝超深层生物礁大气田高效勘探及关键技术、超深井超稠油高效化学降粘技术研发与工业应用均获得科技进步一等奖。此外，学科交叉融合创新也是本次获奖项目的一大亮点。获奖成果大都顺应了新常态下石化行业转型升级对自主创新技术的迫切需求，为今后加快行业转型升级提供了源动力。 　　煤化工首次亮相即折桂 　　现代煤化工产业的蓬勃兴起是近年来石油和化工行业的一大热点和亮点，其中煤制烯烃更是作为现代煤化工产业的代表而备受关注。此次，煤化工项目初次亮相国家科技奖就一举折桂，荣获技术发明一等奖。这是我国煤化工产业拥有强大原始创新能力的一个缩影，同时也肯定了我国在全球甲醇制烯烃领域的领跑地位。 　　甲醇制取低碳烯烃包括主产混合烯烃技术(MTO)和主产丙烯技术(MTP)，是煤基烯烃技术路线的关键所在。20 多年来，随着石油价格的多次波动， 国际上仅有美国、德国的两三家企业还在坚持该领域的研究， 中国以大连化物所DMTO 技术为代表的研发成果一直居于世界前列。业内专家表示，大连物化所DMTO 技术率先实现了核心技术工业应用从无到有的突破， 完成了世界首次甲醇制烯烃工业性试验和工业化生产， 取得了一系列原始性创新和技术发明。 　　据了解，DMTO 专用催化剂已于2008 年实现工业化生产 目前，DMTO 已经许可建设20 套工业化装置， 对应烯烃年产能1126 万吨。其中，第一套为世界首套煤制烯烃项目，年产60 万吨烯烃装置于2010 年8 月投产，已经运行3 年以上 第二套装置于2013 年2 月投产。 　　乙烯和丙烯是重要的基本有机原料，发展煤制烯烃技术，关系到我国经济长期稳定发展和能源安全，DMTO 作为煤化工产业的关键核心技术不仅促进了我国烯烃原料多元化和石油替代战略的实施， 还带动了甲醇制烯烃新兴战略产业的快速发展。 　　中国石油和化学工业联合会的有关专家表示， 原始创新一直是石化行业的短板， 但它在各种创新模式中处于核心地位， 是其他创新的源泉。本次DMTO 技术折桂可谓是实至名归， 它不仅可以激发石化行业原始创新的活力， 还将提升行业在国际科技创新领域的实力与水平。 　　助力行业转型升级 　　《&ldquo 十二五&rdquo 产业技术创新规划》指出，要引导和加强重点产业的技术创新工作，着力提升自主创新能力， 促进工业转型与升级，不断增强我国工业核心竞争力和可持续发展能力。目前我国石油和化学工业已进入以结构调整、转型升级和市场化改革为主要特征的发展新阶段。产能过剩严重，产品附加值低， 同质化竞争严重等问题， 迫切需要行业转型升级。在此过程中，技术无疑是多数企业转型升级的抓手，同时也是难点。 　　中国石油和化学工业联合会科技部有关专家表示， 科技创新引领转型升级是石化企业蓬勃发展的不竭动力。本次获奖的化学化工类项目中， 很大一部分将解决企业在节能减排、&ldquo 三废&rdquo 利用等方面的难题， 从而提升整个石化产业的技术水平， 助力行业的转型升级。 　　荣获技术发明二等奖的黄磷尾气催化净化技术与应用项目就是技术创新助力行业转型升级的一个例证。黄磷生产过程中伴生的大量尾气，CO 含量高达85%-95%，是净化难度最大的复杂有毒 　　有害工业废气之一，已困扰世界黄磷行业一百多年。该项目团队历经15 年持续系统研发， 在复杂有毒有害工业废气净化关键技术和设备研发上取得突破。项目实现了强还原性废气中多形态磷、硫、砷、氰等杂质的深度氧化净化，使黄磷尾气中CO 和磷、硫高效资源化利用成为可能。在此基础上，项目团队还实现了尾气中共存有机硫和HCN 两类难氧化杂质的精脱除， 从而获得了高品质CO 原料气。 　　目前国内采用该项目成果已建成黄磷尾气净化与利用装置33 套，在煤化工等行业建成净化装置14 套。按黄磷产能计，已占有净化市场21.5%的份额，覆盖全国黄磷产能的40.6%以上，累计净化黄磷尾气39.4 亿立方米， 折合节约标煤168.4 万吨， 减排CO2113 万吨，累计新增产值23.9 亿元。 　　再如， 获得技术发明二等奖的有机废物生物强化腐殖化及腐植酸高效提取循环利用技术，首次提出了有机废物限制矿化、高效定向腐殖化的新思路， 创建了规模聚集下的有机废物有机质高效利用的新模式。该成果解决了传统堆肥三大技术难题： 腐殖化效率低、产品质量差和二次污染控制难， 改变了传统有机肥难以标准化、无法进入国家主流通路的状况， 让古老的农耕文明插上了科技的翅膀，焕发新生。截至目前， 应用该技术已在国家餐厨废弃物资源化利用试点城市中建设了14 个处理厂。 　　此外， 高酸重质原油全额高效加工的技术创新及工业应用等绿色环保、节能减排的创新成果， 都有助于提高能源资源的利用效率，加大污染物的处理力度，从而加快推进行业的转型升级。 　　学科交叉大放异彩 　　中国科协一位专家在接受媒体采访时曾表示， 科技发展的关键在于学科交叉融合。我国在科技创新方面落后于人， 很大程度上是因为学科不能交叉， 或者交叉得不够。在此次的获奖项目中， 中国化工报记者发现， 石化行业的学科融合项目正在逐渐增加， 并碰撞出多项创新火花。 　　在化学工程与材料交叉技术领域， 获得技术发明二等奖的新型功能化超顺磁性颗粒的制备及在分离技术中的应用， 发明了多种超顺磁性颗粒制造方法和表面功能化等新技术， 创制了相关应用装置，率先实现了大规模制备， 并在蛋白质分离等方面得到应用。而此前，虽然德国和美国等发达国家开展了长期的研发工作， 但迄今国际上仍鲜见大规模应用的报道。 　　目前， 该项目已获授权发明专利20 项。所发明的氨基硅烷偶联剂修饰超顺磁性SiO2 纳米颗粒的方法已成为国际同行广泛采用的经典方法。业内专家表示，该应用基础研究在学科建设上推动了我国材料化学工程研究的发展，也为其他化学、材料、生物和化工过程结合的过程设计和实施提供科学方法和借鉴。 　　纵观我国近些年来的科技发展不难看出， 许多重大科技新突破均源自学科之间的交叉融合。可以预见， 不同学科的交叉融合将对石化产业的基础研究工作产生积极的推进作用， 这将是孕育行业技术革命的沃土。 　　创新之锤打破垄断 　　打破多项国外技术垄断，实现行业内稀缺产品国产化， 也是本年度获奖项目的一大特点。获得科技进步二等奖的新一代高性能苯乙烯类热塑性弹性体(SEBS)成套技术，在聚合物微观结构控制、茂金属加氢技术和关键设备工程化等方面取得了重大突破， 实现了我国SEBS 制备技术及产品从无到有、从有到精、从精到强的跨越式发展，打造了中国新一代SEBS 的技术体系和产业平台，开发的技术和产品达到国际先进水平，增强了我国在高端合成橡胶领域的核心竞争力。 　　据了解，SEBS 在业界有橡胶黄金之称， 鉴于前驱体结构的多样性、合成工艺的复杂性，其生产技术长期被美国和日本公司垄断， 导致SEBS 进口价格高达5 万-8 万元/吨， 严重影响了中国SEBS 下游产业的竞争力。国内曾有多家单位进行过SEBS 小试研究， 但在聚合物微观结构设计控制和加氢技术方面未能取得突破。 　　万吨级SEBS 成套技术的开发及产业化， 满足了国家重大战略需求，提高了我国医用、消费类电子、日用品等与国计民生密切相关产业的核心竞争力。目前，项目产品国内市场占有率近60%， 市场价格与产业化前相比下降约50%， 打破了国外产品及技术垄断。

大家好，本周为大家分享一篇来自Angewandte Chemie - International Edition的文章：Infrared Multiphoton Dissociation Enables Top-Down Characterization of Membrane Protein Complexes and G ProteinCoupled Receptors[1]，文章的通讯作者是牛津大学化学系的Carol V. Robinson教授。　　非变性质谱(Native MS)是结构生物学中一个成熟的工具。在电喷雾电离过程中使用非变性缓冲液可以保存多组分蛋白质复合物之间的非共价相互作用，以及它们的配体、辅因子或其他结合蛋白。它可以用于探究蛋白质复合物的相互作用和功能，因为结合事件导致质量变化，可以在质谱仪中跟踪和剖析。然而，由于膜蛋白的疏水性，使得它们在传统的非变性质谱缓冲液中不溶且容易聚集，因此在非变性质谱中呈现出独特的挑战。目前采用的方法是将蛋白质复合物溶解到膜类似物中，例如：去垢剂、纳米脂质盘、两性聚合物等，再将这些膜类似物通过碰撞激活去除。其中去垢剂是应用的最广泛的一种。然而由于碰撞激活的能量在应用中受到限制，该方法并不能在质量分析前很好地去除去垢剂。此外，在非变性质谱条件下，键的断裂也受到非共价相互作用强度的影响(例如蛋白质-蛋白质、蛋白质-去垢剂剂以及去垢剂胶束内的相互作用)。　　基于光子的方法，如紫外光解离(UVPD)和红外多光子解离(IRMPD)已被证明有利于可溶性蛋白质及其复合物的Top-Down质谱分析。与此同时，基于光子的膜蛋白Top-Down模式的应用正在兴起。原理上，激光束路径中的离子被连续地驱动到振动激发态。因此，在基于光子的方法中，能量储蓄通常与前体离子的电荷状态和分子量无关。然而，电荷状态和分子量仍然会影响肽键解离需要的输入能量。先前报道的通过UVPD对79 kDa的五聚体的大电导机械敏感通道(MscL)Top-Down的断裂得到了令人印象深刻的54%的序列覆盖。然而，对于氨通道(AmtB)一个127 kDa的同源三聚体，通过碰撞激活和UVPD两种不同的方式破碎，仅实现了20%的序列覆盖率。事实上，相对较低的序列覆盖率是由于大分子量以及三聚体中增加的非共价相互作用影响的结果。尽管这些工具能够在非变性状态下实现Top-Down质谱分析，但其在膜蛋白表征中的应用仍不广泛。这就要求建立一种能使低电荷密度的高分子量蛋白质稳定地产生蛋白质序列离子的方法，而膜蛋白嵌入异质膜或膜类似物则使这一问题更加复杂。虽然IRMPD之前被用于从去垢剂中释放膜蛋白，但使用IRMPD对非变性的膜蛋白进行测序的研究相对较少。　　图1. (A)改进的Orbitrap Eclipse Tribrid的原理图，其中包括一个红外激光器直接进入四极线性离子阱(QLIT)的高压细胞。离子化的蛋白质胶束被转移到高压QLIT中，在那里整个离子群受到红外光子的照射，然后被转移到Orbitrap进行质量分析。通过调节激光输出功率(W)和照射时间(ms)，可以使膜蛋白从去垢剂胶束中完全解放出来。(B)三聚氨通道(AmtB)在3.0 W输出功率和200ms辐照时间下的非变性质谱。(C)在3.3 W输出功率和200ms辐照时间下AmtB的非变性质谱。　　因此，作者利用改进的Orbitrap Eclipse Tribrid质谱仪，与连续波远红外(IR) CO2激光器连接，使光束聚焦到双四极杆线性离子阱(QLIT)的高压池中(图1A)。红外激活可以有效地去除蛋白质复合物中的去垢剂胶束，随后通过IRMPD使得膜蛋白碎片化。在这种安排下，由纳米电喷雾电离产生的蛋白质复合物被转移到高压池中。在转移到Orbitrap进行检测或m/z分离和随后的碎片化之前，整个离子群将受到943cm-1红外光子的照射。利用红外的方法去除去垢剂胶束，红外激光有两个可调控参数:激光输出功率(高达60瓦)和照射时间(毫秒到秒)。因此，可以更好地控制从蛋白质胶束中释放膜蛋白，确保非变性复合物的保存，同时完全去除包裹复合物中的去垢剂。通过对激光输出功率和照射时间的优化，作者发现红外激活的参数是高度可调的，不同的激光功率和照射时间的组合也可以产生分辨率相当的谱图。其中例如在3.3 W下照射200 ms时，可以得到多个电荷态的三聚体峰(~6500 m/z)，也可以观察到三聚体与脂质结合的峰，而且对于图谱中的单体也能观察到与脂质结合的峰(图1C)。作者还对不同的去垢剂产生分辨率较高的图谱所需要红外参数进行了评估，从而评价了这几种去垢剂得到高分辨率图谱的难易程度(图2)。　　图2. 红外辐射去除膜蛋白离子中的去垢剂是高度可调的。增加激光输出功率对三种常用的MS兼容去垢剂(C8E4,G1和DDM) AmtB三聚体峰外观的影响。辐照时间固定为200 ms，激光输出功率分别为2.1、2.4、3.0和3.6 W。去垢剂在真空中按易去除的顺序显示，这是由完全释放膜蛋白复合物所需的激光输出功率决定的，从而在m/z光谱中产生良好分辨的电荷状态峰。为了探究IRMPD分离蛋白质和去垢剂胶束的机制，作者对三种不同的去垢剂：四聚乙二醇单辛醚(C8E4)、树突状低聚甘油(G1)和十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)的溶液相和气相红外光谱进行了表征，并利用密度泛函理论(DFT)计算得到了C8E4头部基团的红外谐波光谱，用来验证所得到的红外吸收光谱会受到振动耦合的影响，对于质子化的去垢剂离子，氢键和富氧去垢剂内的质子共享可以改变观察到的振动频率。结果表明C8E4胶束的溶液相吸收光谱包含一个与预期激光波数943cm-1重叠的显著带，这就解释了为何较低的激光能量可以将去垢剂胶束和蛋白质复合物分离。而在谐波光谱中在预期的激光波数处的确产生了峰，并推测该峰来自于O-H伸缩、C-C伸缩，C-H弯曲和C-O伸缩振动的耦合。而G1和DDM的最大吸收则偏离了943cm-1的预期波数，作者认为这是不同去垢剂氢键作用的结果。而蛋白质在真空中的红外吸收能力较弱，由此推测在IRMPD的过程中，去垢剂是主要的吸收对象。所以仅需要较低的能量就可以使蛋白质从复合物中剥离而不至于破坏蛋白质的非共价作用。完整的蛋白质离子还支持串联质谱的实验，为了得到蛋白质的序列信息，作者分离了m/z在6674处(电荷态为+19)的AmtB三聚体蛋白，并将其置于高激光输出功率(9 W)下照射5 ms，在m/z 1750~4000之间产生密集的多电荷态离子片段，并得到了26%的序列覆盖，这优于之前基于碰撞激活的方法(　　图3. 三聚体AmtB的IRMPD。(A)在m/z 6674处分离19+电荷态离子阱后，IRMPD后观察到的碎片离子MS2谱。多重带电碎片被高亮显示 来自相同地点的重复片段用虚线分组。为了清楚起见，许多指定的离子没有注释 (B)片段丰度相对于裂解原点(残基数)的条形图，其中丰度表示来自每个位点的片段归化一强度之和。条形图的颜色强度表示每个片段的加权平均电荷。将AmtB的拓扑域叠加在条形图上 α-螺旋跨膜区域用黄色方框表示，编号为1到11。跨膜区由质周环和细胞质环连接，用灰色线表示。(C)主干裂解位点覆盖在AmtB (PDB: 1U7G)的结构上。蓝色和红色阴影区域分别代表b型和y型离子。颜色强度对应于所分配片段的丰度。从气相分子动力学模拟中得到的高温(500 K)下的跨膜螺旋快照用虚线圈标出。为了验证这一个推测，作者又对另外两种GPCR蛋白：β -1-肾上腺素能受体(β1AR)和腺苷A2A受体(A2AR)用IRMPD进行了MS2图谱的测定，结果也观察到了片段离子相似的二级结构定位，在跨膜结构区域有着高丰度的片段，但是在二硫键相连的螺旋中并没有观察到丰富的离子片段。并再次利用分子动力学模拟研究了两种GPCR的结构对断裂的影响。在500 K下的最终结构中显示，两种GPCR中都保留了α-螺旋特征，并与观察到的裂解位点密切相关。此外，还对这两种蛋白进行了HCD和IRMPD的比较分析。对于β1AR, IRMPD产生的片段离子平均分子量为8866 Da，高于HCD产生的5843 Da。IRMPD产生的片段离子也保留了更高的平均电荷(4.7 + vs 3.6+ z)。最终，IRMPD的碎片化导致β1AR的序列覆盖率更高，为28%，而HCD为17%。在A2AR中也观察到类似的趋势，IRMPD的覆盖率为19%，而HCD为9%。　　总的来说，作者证明了可以在改进的Orbitrap Eclipse质谱仪的高压QLIT下，通过红外照射可以完全释放一系列去垢剂胶束中的膜蛋白。然后，通过增加激光输出功率，获得直接从膜蛋白及其复合物中释放的序列信息片段离子，证明红外光去除去垢剂是通用的和高度可控的，为保存和鉴定膜蛋白和配体之间脆弱的非共价相互作用构建了一个可靠的方法。而且还对片段离子的产生机制做了阐述，即质子可以通过沿蛋白质骨架迁移来稳定和诱导连续的肽键裂解。　　撰稿：李孟效　　编辑：李惠琳　　文章引用：Infrared Multiphoton Dissociation Enables Top-Down Characterization of Membrane Protein Complexes and G ProteinCoupled Receptors　　参考文献　　Lutomski, C.A., El-Baba, T.J., Hinkle, J.D., et al. Infrared multiphoton dissociation enables top-down characterization of membrane protein complexes and g protein-coupled receptors[J]. Angewandte Chemie-International Edition，2023.

科研人员设计了一种高性能无铅的表面改性氧化钆/碳化硼/高密度聚乙烯复合屏蔽材料，其防护性能甚至优于我国大科学装置——全超导托卡马克科学实验装置中原有的掺硼聚乙烯准直屏蔽体。　　通常在人们的印象里，核辐射防护材料往往离不开厚重的铅。例如，医院X射线检查室所用的防护门就是由铅材料制造的。然而铅的生物学毒性对环境不友好，使其应用范围受到限制。　　日前，中国科学院合肥研究院等离子体物理研究所科研团队取得了一项新进展，有望改变人们对核辐射防护材料的传统认知。该团队研制了一类高性能、无铅化的中子及伽马射线复合屏蔽材料，并围绕材料的屏蔽性能与机制展开了实验研究和模拟计算验证，相关成果发表在核科学技术期刊《核材料与能源》上，并申请了发明专利。　　传统屏蔽材料难以满足现代社会辐射防护需求　　中子是电中性粒子，不受库仑力作用，穿透性极强，且在碰撞过程中会产生次级伽马射线，是现代核辐射防护的研究重点。而科学高效的中子屏蔽方案，会在选用高原子序数（原子序数是指元素在周期表中的序号）材料和低原子序数材料的同时，还选用中子吸收材料，以进行复合屏蔽。例如常用的由铅、硼、聚乙烯组合而成的铅硼聚乙烯板，就是这种复合屏蔽材料。　　铅硼聚乙烯是一种传统的屏蔽材料，其中聚乙烯具有较高的含氢量，氢原子对快中子具有良好的慢化作用；硼原子能吸收热中子；铅原子除了对具有一定能量的快中子有屏蔽作用外，对伽马射线的屏蔽也特别有效。相比其他核屏蔽材料，铅硼聚乙烯除了具有高效的核屏蔽性能外，还具有质量轻、体积小的特点，已广泛用于核电、核动力、军工、航空、医疗等领域中的核防护。　　但随着原子能工业的发展，人们必须采取严密的防护措施来保障涉核人员的身体健康和环境安全。而铅硼聚乙烯等传统材料屏蔽功能单一、屏蔽性能有限，有的热力学性能不佳，难以满足现代社会对核辐射防护的要求，并且这些含铅的防护材料，往往使用几年就会失去防护效果，淘汰后流入环境中，会对周围环境造成污染。　　新防护材料具有优异的综合屏蔽性能　　而稀土元素钆在自然界中通常以无毒的氧化钆形式存在，且其平均热中子吸收截面非常高，不但耐高温，还具有良好的伽马射线屏蔽性能。科研人员根据其材料特性，设计了一种高性能无铅的表面改性氧化钆/碳化硼/高密度聚乙烯复合屏蔽方案。　　首先，研究人员采用偶联剂对氧化钆进行表面改性处理，提高了其在基体内部的界面相容性和弥散性，使辐射粒子更充分地与材料内部的功能组元相互作用从而迅速衰减。其次，研究人员设计的复合材料，采用了钆—氢—硼体系对中子进行慢化和吸收，利用轻、重核与中子的相互作用特性以及钆和硼的高热中子吸收截面特性，使高能入射中子与钆产生非弹性碰撞，与氢、碳、氧发生弹性碰撞直至成为热中子，最后被钆和硼吸收。其中钆作为重核元素还兼具吸收伽马射线的功能。　　科研人员通过进一步研究发现，改性纳米氧化钆对复合材料的性能提升明显优于改性微米氧化钆及未改性的纳米和微米氧化钆，并且在6厘米以下较薄的材料厚度时，氧化钆的改性处理对复合材料辐射屏蔽性能的提升尤为明显。　　而后，科研人员将他们研制的新型无铅核辐射防护材料送往北京市射线应用研究中心，进行样品屏蔽实际测试。测试的结果令人满意：在锎-252中子源辐照环境下，该复合材料在厚度为15厘米时达到了98%的中子屏蔽率；在铯-137和钴-60伽马源辐照环境下，复合材料在厚度为15厘米时分别达到了72%和60%的伽马屏蔽率。　　值得一提的是，这种新型无铅核辐射防护材料综合屏蔽性能，甚至优于我国大科学装置——全超导托卡马克科学实验装置中原有的掺硼聚乙烯准直屏蔽体。说明这种新型无铅核辐射防护材料可作为改进型替代材料，也可作为其他中子—伽马混合场的防护材料，在受控核聚变的科学攻关当中，提供更好的核辐射防护手段。

新闻网讯（通讯员刘郝弦、乔进、李振）近日，2022年度国家重点研发计划项目评审立项工作接近尾声，武汉大学牵头承担的24个国家重点研发计划项目获批立项。此外，本年度学校还有59个主持的课题和68个一般参与的课题获批。牵头项目、主持课题和一般参与课题共计获批国拨总经费5.77亿元。24个国家重点研发计划项目覆盖了自然科学4个学部的16个学院或独立科研机构，其中“地球观测与导航”重点专项获批4个项目，“生物大分子与微生物组”“催化科学”两个重点专项分别获批3个项目，再次巩固了学校在上述学科领域的优势地位。水利水电学院、土木建筑工程学院、电气与自动化学院和动力与机械学院自十三五以来，实现了牵头项目“0”的突破。高等研究院、计算机学院、公共卫生学院等也首次斩获牵头项目，进一步优化了牵头项目的学科领域分布，增强了武汉大学聚焦世界科技前沿和服务国家重大需求的信心和能力。在“地球观测与导航”重点专项中，测绘遥感信息工程国家重点实验室杨必胜教授获批“复杂空间场景数字孪生关键技术与应用”项目、张良培教授获批“多模态遥感大数据智能融合分析与精准推测”项目、王密教授获批“面向集群/巨型星座应用的卫星平台技术”项目，卫星导航定位技术研究中心耿江辉教授获批“组件化弹性集成导航与控制关键技术及应用验证”项目。在“生物大分子与微生物组”重点专项中，泰康医学院（基础医学院）章晓联教授获批“结核杆菌感染和宿主抗感染免疫过程中的关键生物大分子鉴定、调控机制和应用研究”项目，中南医院李姝教授获批“蛋白质翻译后修饰调控免疫应答信号跨膜传递的分子机制”项目，化学与分子科学学院向立民教授获批“细胞外囊泡纳米尺度空间组学分析与实时动态监测技术的研发”项目。在“催化科学”重点专项中，动力与机械学院定明月教授获批“面向重排放工业减排增效的热分解耦合催化还原”项目，高等研究院沈晓教授获批“基于自由基中间体精准合成β-氟烷基硅氧烷类偶联剂的催化新原理和新方法”项目、易红研究员获批“工况条件下电催化活泼中间体检测与反应性研究”项目。在“国家质量基础设施体系”重点专项中，电气与自动化学院范建斌教授获批“新型电力系统关键技术国际标准研制与体系构建”项目，电子信息学院徐逢秋副研究员获批“基于数字孪生的磁浮精密工作台虚拟测量与智能评价”项目。在“重大自然灾害防控与公共安全”重点专项中，水利水电学院周伟教授获批“中小流域堤坝群致灾的数字孪生模型与防控”项目，土木建筑工程学院郑烨炜教授获批“海底沉管隧道地震灾变机理及防控技术研究”项目。在“长江黄河等重点流域水资源与水环境综合治理”重点专项中，水利水电学院刘攀教授获批“大型水库群汛期运行水位动态控制与洪水资源化关键技术研究与示范”项目；在“工业软件”重点专项中，计算机学院应时教授获批“订单驱动的制造产业链完整性评估和风险预警理论”项目；在“高端功能与智能材料”重点专项中，电子信息学院李仲阳教授获批“基于拓扑超构表面的多自由度大容量全息加密存储技术研究”项目；在“数学和应用研究”重点专项中，数学与统计学院敖微微教授获批“几类几何，物理偏微分方程中的非线性问题”项目；在“网络空间安全治理”重点专项中，国家网络安全学院彭聪副教授获批“数字身份密码协议的安全设计与分析理论”项目。在“发育编程及其代谢调节”重点专项中，公共卫生学院缪小平教授获批“主要环境污染物对个体发育和代谢的影响及关键机制研究”项目；在“合成生物学”重点专项中，中南医院王连荣教授获批“抗噬菌体工程菌的合成生物学设计、构建与应用示范”项目；在“主动健康和人口老龄化科技应对”重点专项中，中南医院曾宪涛副教授获批“前列腺增龄健康状态量化评估技术体系构建”项目。在“政府间国际科技创新合作”重点专项中，土木建筑工程学院胡衡教授获批“中-摩薄壁复合结构力学实验室”项目。在“科技创新2030-脑科学与类脑研究”重大项目中，生命科学学院刘凯研究员获批“神经元局部微环境对蛋白质质量控制和凝聚态转化的调控在阿尔茨海默症发病中的作用”项目。据悉，国家重点研发计划作为国家科技计划五大类中的一项重要计划类别，聚焦国家重大战略任务、解决重大科学问题、突破共性关键技术，对学校学科建设、科学研究和人才培养具有至关重要的作用。近年来，武汉大学坚持以服务国家战略需求为己任、瞄准世界科技发展前沿，立足原始创新，不断践行有组织科研，在国家层面彰显武大使命担当。在今年国家重点研发计划项目申报过程中，学校主动谋划、提前布局、加强宣传、全面动员，并不断优化各项服务，全年一共组织牵头申报项目89项，通过预申报评审进入正式申报阶段的项目63项，最终成功立项24项。学校今年获批牵头项目数量和经费均创新高，实现了项目数量、获批经费的跨越式增长。

新冠疫情促使mRNA技术快速发展的同时也使人们开始高度关注核酸药物这一领域。核酸药物包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等，是基因治疗的一种形式。除mRNA药物外，其他几种核酸药物，基本上都是由100个以内的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸单链或双链组成，所以也称为寡核苷酸药物。与mRNA药物编码产生目的蛋白不同的是，寡核苷酸药物主要是通过碱基互补配对原则与DNA、mRNA或者pre-mRNA配对，通过基因沉默、非编码RNA抑制、基因激活等一系列机制来调节基因表达。已上市寡核苷酸药物化学结构（Nature reviews drug discovery）寡核苷酸药物对比于小分子药物及蛋白药物，具有多方面的优势，首先可根据目标靶点设计碱基序列，靶点明确、特异性强；其次寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，可选择的靶点丰富，特别是能覆盖蛋白质不可成药的靶点以及开发由基因缺陷导致的遗传性疾病的相关靶点；另外寡核苷酸药物由于序列短，可采用化学合成方法，完成目标序列的装配，并结合生物学测试筛选有效序列，能够避免盲目开发，节省研发时间。但是寡核苷酸药物在研发中也面临着诸多挑战。寡核苷酸在细胞外稳定性低，易被核酸酶降解，加上分子量及负电荷的因素，难以进入细胞，因此在研发过程中，使其保持稳定的结构以及能够有效递送的传递载体是主要考虑的两个因素。寡核苷酸核酸分子的改造主要包括磷酸骨架，碱基以及糖环的修饰，在改造中需要考虑多个因素，包括稳定性、药代动力学、碱基配对的亲和力等，最重要的是能够保留被功能酶及功能蛋白所识别的功能。因此，在前期研发过程中，需要对寡核苷酸进行精确的结构表征及定量。丹纳赫生命科学旗下SCIEX 的高分辨质谱ZenoTOF&trade 7600系统具有一系列对寡核苷酸进行分析的方案，可进行寡核苷酸的分子量分析并进行杂质检测，可对寡核苷酸进行碱基序列鉴定。由于Zeno TOF 7600具有EAD和CID两种互补的碰撞模式，不但能产生丰富的离子碎片信息，还会保留完整的核酸低丰度修饰信息。寡核苷酸分子量及碱基序列的检测高分辨质谱ZenoTOF&trade 7600系统另外，高分辨质谱ZenoTOF&trade 7600系统还能实现对寡核苷酸的定量分析，线性范围可达 5 ng/mL – 10000 ng/mL，可以完成寡核苷酸药物在研发阶段的药代及多种代谢产物同时鉴定及定量分析。在研发阶段，对于采用同一种仪器进行鉴定及定量，可避免定量方法转移时造成的方法优化时间浪费，可帮助用户加快研发进度。艾杰尔-飞诺美寡核苷酸定量分析前处理试剂盒高分辨质谱对寡核苷酸进行定量分析在寡核苷酸药物种类中，反义寡核苷酸由于是单链，分子量小，递送较其他寡核苷酸容易，且反义寡核苷酸功能多样，可上调或下调基因表达，成为研发罕见遗传性疾病药物中最关注的种类。为了帮助研究人员开发这类针对罕见遗传性疾病患者的ASO疗法，FDA还发布了指导这类ASO疗法非临床检测的指南。在已上市的寡核苷酸药物中，大部分都是用于治疗罕见遗传性疾病的反义寡核苷酸药物，特别是杜氏型肌营养不良，已经上市了针对不同基因位点的四款产品。药品名治疗疾病药物种类上市时间Fomivirsen巨细胞病毒视网膜炎反义寡核苷酸1998.8（已退市）Pegaptanib年龄相关性黄斑变性核酸适配子2004.12Mipomersen纯合性家族性高胆固醇血症(hoFH)反义寡核苷酸2013.1（已退市）Defibrotide肝静脉闭塞反义寡核苷酸2016.3Eteplirsen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子51）反义寡核苷酸2016.9Nusinersen脊髓性肌萎缩症 （SMN2基因外显子7）反义寡核苷酸2016.12Patisiran遗传性甲状旁腺素淀粉样变性小干扰RNA2018.8Inotersen遗传性甲状旁腺素淀粉样变性反义寡核苷酸2018.10Waylivra家族性乳糜微粒血症综合征反义寡核苷酸2019.5Givosiran急性肝卟啉症小干扰RNA2019.11Golodirsen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子53）反义寡核苷酸2019.12Viltolarsen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子53）反义寡核苷酸2020Lumasiran原发性高草酸尿症I型小干扰RNA2020Inclisiran成人高胆固醇血症及混合性血脂异常小干扰RNA2020Casimersen杜氏型肌营养不良（DMD基因外显子45）反义寡核苷酸2021.2.25已上市的寡核苷酸药物（根据网上资料整理）由此可见，对罕见病的诊断也非常重要，很多罕见遗传病是由几十甚至上百种突变引起的，而且不同区域的患者可能存在不同的基因变异位点，NGS是现在进行高通量基因检测的重要手段。丹纳赫生命科学旗下Integrated DNA Technologies（IDT）公司（中文名称：埃德特）是全球领先的NGS试剂供应商，其外显子捕获产品Exome Research Panel V2特别适合进行遗传性疾病的全外显子组测序，助力遗传性疾病的诊断。V2由 415,115 条单独合成且经过质控检验的 xGen Lockdown 探针组成。探针组跨越人基因组的 34 Mb 目标区域（19,433 个基因），并且覆盖 39 Mb 的探针空间（即由探针覆盖的基因组区域）。探针是使用全新的“捕获感知”(capture-aware) 算法进行设计的，并进行了专有的脱靶分析，确保实现完整的设计覆盖度。探针组中的所有探针均严格按照 ISO 13485 标准进行生产。每条探针均经过质谱法和双定量测量检验，确保探针的质量及在探针库中具有适当的代表性。IDT Exome Research Panel试剂盒

p style=" text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 2020年5月20日，2019年度科学仪器“优秀新品奖”首次云端揭晓。共有22台新品仪器获此殊荣。科技部高技术研究发展中心研究员刘进长为盛典致开幕辞。国家生物医学分析中心医学工程室主任赵晓光公布了化学分析仪器类获奖榜单，其中，牛津仪器宽带多核台式核磁共振谱仪X-Pulse在列。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 193px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/b908625e-89e6-4928-8c64-3e9c07f6e6cb.jpg" title=" " alt=" " width=" 600" height=" 193" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-indent: 2em " 奖项揭晓后，仪器信息网第一时间采访了牛津仪器NMR中国区大区经理储岳森、牛津仪器NMR应用专家文祎，请两位分享了本次获奖X-Pulse的研发背景，牛津仪器为何选择切入台式核磁市场，以及相比高场核磁共振产品技术，台式核磁共振产品技术的市场优势、技术发展趋势与市场前景。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 300px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/b1b2a463-c3b8-4902-899c-dc85cb6f7e2f.jpg" title=" " alt=" " width=" 450" height=" 300" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/C368934.htm" target=" _blank" style=" color: rgb(0, 176, 240) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 宽带多核台式核磁共振谱仪X-Pulse /span /a /p p style=" text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " “科学仪器优秀新品”评审委员会创新点评 /span ：与以往产品相比有显著改进，进步表现在：用户可根据需要轻松调整核（从29Si-31P)，适用于摄氏20度-60度之间的变温流动化学研究，以了解反应历程和反应动力学。总之，它既能为科研机构探索发现官能团、分子链和分子中原子核的化学环境等独特的结构信息提供支持，也可以满足高校老师现场教学的需求。 /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" background-color: rgb(112, 48, 160) color: rgb(255, 255, 255) " 牛津仪器核磁共振业务近50年传承 /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " 早在20世纪七十年代，牛津仪器就已经是台式磁共振（NMR）开发的先驱，并在全球安装了上千台第一代连续波（CW）技术的磁共振仪器，许多这些早期的仪器至今仍然在用于巧克力的脂肪测量、油籽中含油检测以及航空燃料中的含氢检测等。 /p p style=" text-indent: 2em " 随着脉冲核磁共振技术替代连续波磁共振技术上的进步，牛津仪器相应推出QP20、QP20+和MQA系列仪器始终走在行业发展的前列；随后结合实验室仪器不同用户需求，推出更高共振频率23MHz永磁体的MQC和多种不同规格的样品探头，新一代MQC+样品仓尺寸高达直径26mm；2013年，在英国推出台式磁共振波谱仪PulsarTM，将高端智能化核磁共振波谱技术带进常规实验室中。 /p p style=" text-indent: 2em " 秉承近50年在台式磁共振行业的经验，本次获奖的X-Pulse则是在PulsarTM的基础上实现全面升级，真正在一台仪器上实现多核检测功能，同时具有流动在线、变温、常规数据库及毒品数据库等多种选择满足不同的用户需求。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 160px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/40383fee-c5d5-47cf-bed8-84346359388d.jpg" title=" 牛津仪器核磁产品系列.png" alt=" 牛津仪器核磁产品系列.png" width=" 600" height=" 160" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-indent: 2em " 截至目前，牛津仪器核磁共振业务产品组合包括：X-Pulse台式宽带核磁共振系统，食品、农业、聚合物和化工领域广泛使用的QC测量用MQC+系列台式分析仪，以及用于石油勘探领域样品检测的GeoSpec岩芯分析仪。 /p p style=" text-indent: 2em " span style=" background-color: rgb(112, 48, 160) color: rgb(255, 255, 255) " strong 牛津仪器为何切入台式核磁共振？ /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " 牛津仪器之所以选择切入台式核磁市场，主要有两方面原因： /p p style=" text-indent: 2em " 一方面，从用户采购、安装和使用成本来讲，高场核磁成本更高，也需要专门的安装场地及低温的维护等。而台式核磁也有许多应用领域，这些领域不需要很高的分辨率，更适合于成本更低的永磁型这种不需要低温超导技术的台式核磁。这些领域主要为工业质量控制等，而本次获奖产品X-Pulse则可以同时兼顾一些科研及教学领域。 /p p style=" text-indent: 2em " 另一方面，台式核磁虽然不能替代高场超导核磁，但却是高场超导核磁一个很好的补充。比如，做一些流动在线检测，在高场超导核磁上是非常困难的，而台式核磁因为体积小巧，可以放在桌面上，实时在线监测化学反应。另外，高场核磁由于设备昂贵，高校院所等平台测试需要预约排队，而对于分辨率要求没那么高的实验及课题组，则可以方便的采购台式核磁，放在自己的反应器旁边，现场就可以完成对绝大多数化合物分子的快速检测。台式核磁可以作为高场超导核磁的一个补充，两者并不冲突。 /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" background-color: rgb(112, 48, 160) color: rgb(255, 255, 255) " X-Pulse研发背景：弥补高场核磁昂贵背景下广泛需求 /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " 台式核磁并不是一个很新的技术，该技术始于60余年前，实际上第一台商业核磁共振波谱仪就是采用永磁体，不过该技术后来被逐渐淘汰。主要是因为超导磁体技术的出现，可以提供更高的磁场强度，获得更高的分辨率。 /p p style=" text-indent: 2em " 此后，核磁共振这项技术便一直朝着更高的磁场、更高的共振频率发展。就如同牛津仪器另一个低温超导业务部门，他们追求与技术竞争方向都是一直希望有一个更高的磁场强度，从而获得更高的共振频率。 /p p style=" text-indent: 2em " 从上个世纪50年代，有了第一台的商业化的磁共振产品以后，相关技术就一直是朝着超导这个方向发展，这也就导致在有机四大谱分析仪器中，核磁共振仪的普及率是最低的。因为磁场强度越高，设备的成本随之增高，然后越少用户能够用得起。 /p p style=" text-indent: 2em " 在此背景下，2008年，牛津仪器在高校院所用户中进行了系列调研，发现一直以来，核磁共振技术并没有被普及到本科生层面，甚至研究生也很少能够接触到核磁共振或直接的操作机会，可能整个学校只能配置一到两台高档的核磁共振仪。这种情况下，广大用户就急需一类成本没那么高、学生和广大的科研工作者都可以有机会接触的核磁共振波谱技术和产品。于是，牛津仪器便想到开发这种没有低温超导的、永磁型的台式核磁共振仪。 /p p style=" text-indent: 2em " span style=" background-color: rgb(112, 48, 160) color: rgb(255, 255, 255) " strong X-Pulse产品创新点解读 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " X-Pulse在前一代产品PulsarTM的基础上，增加了许多创新功能，也解锁了一些高场核磁共振的功能，如梯度、形状脉冲等，从而可以做一些比较复杂的实验，比如压制水峰和溶剂峰，选择性激发，以及多线编辑的反相实验等。归结而言，X-Pulse的创新点主要包括四方面：多核、变温流动化学、高分辨率、高稳定性。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 宽带多核 /strong ——X-Pulse是一款带有宽带功能的台式核磁共振仪，即一台仪器就可以做不同原子核的各种核磁共振实验。这一特性大大拓展了台式核磁的应用领域。比如在浸润剂领域，，一些用户研究偶联剂时，需要同时观测H、C、Si谱，以往仪器上，只能做到H和C ，用户需要在一些高场核磁平台上做Si的测试。而X-Pulse则可以检测从Si到P的所有原子核，这对于偶联剂性能的评估、配方成分开发等都十分便利。 /p script src=" https://p.bokecc.com/player?vid=BDA5850AE3630AE09C33DC5901307461& siteid=D9180EE599D5BD46& autoStart=false& width=600& height=350& playerid=621F7722C6B7BD4E& playertype=1" type=" text/javascript" /script p style=" text-indent: 2em " 再如，在锂电池行业，液态电解质通常包含锂盐以及有机溶剂。X-Pulse可以同时检测Li、P、F、B等，可用于电解质的配方分析和质量控制。利用X-Pulse，用户可以测定Li离子的扩散系数，识别并定量降解产物，分析电解质的浓度和纯度等，在一台仪器上即可实现对所有成分的表征。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 变温流动化学 /strong ——独特的流动池和变温探头，可在20° C到60° C之间连续监测动态化学反应，帮助用户详细了解反应过程和动力学。尤其是在有机合成方面，可以帮助用户优化温度、浓度等条件参数，以达到更短时间获得更高的反应转化率。 /p script src=" https://p.bokecc.com/player?vid=9890E8C5BEF3D0269C33DC5901307461& siteid=D9180EE599D5BD46& autoStart=false& width=600& height=350& playerid=621F7722C6B7BD4E& playertype=1" type=" text/javascript" /script p style=" text-indent: 2em " 以往的仪器需要多次取样，多次检测，而X-Pulse只需要一个流动池，让这个反应在进行过程中不断的进入到我们这个仪器里面，实时检测，提高效率。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 高分辨率 /strong ——前一代产品分辨率是半峰宽0.5Hz，底部线形是20Hz。这款新品的分辨率有了显著提升，半峰宽小于0.35Hz，底部线形小于10 Hz。那么它意义在哪里？比如说一些化合物的分子量大一些、复杂一些，那么它的谱峰重叠的可能性就会比较大，这对表征结构会带来困难。当分辨率提升以后，谱峰更窄，裂分更清楚，将更有利于识别这些谱图。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 高稳定性 /strong ——X-Pulse采用了经典的磁体设计，具有高热容量的磁体，无论是检测静态还是流动的样品，对温度变化都不敏感，从而消除了样品温度假峰。 /p p style=" text-indent: 2em " & nbsp 想要获得高质量的核磁谱图，对磁场稳定性要求是比较高的。如果磁场保持均一稳定的状态，谱峰信号会很尖锐，裂分峰型也会很漂亮。如果仪器稳定性不好，磁场漂移厉害，那么可能本来能看到的分裂峰，最后变成一个包，这样也会给用户带来一些误导信息。 /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" background-color: rgb(112, 48, 160) color: rgb(255, 255, 255) " 台式核磁技术的一个发展趋势：追赶高场核磁的分辨率和灵敏度 /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " 与高场核磁一样，台式核磁技术的发展方向也是发展更高的磁场强度，以达到更高的分辨率和灵敏度。 /p p style=" text-indent: 2em " 目前台式核磁共振而言，X-Pulse磁场强度是1.4Tesla，对应的氢共振频率是60M，即便与一般所讲高场核磁最低的200M相比，无论是分辨率还是灵敏度，都还有一定的差距，从这个角度讲，台式核磁的一个永远的发展方向就是追赶高场核磁的分辨率和灵敏度。 /p p style=" text-indent: 2em " 磁场强度方面，台式核磁共振不能像高场核磁共振那样，通过低温超导磁体来不断提高磁场强度。而台式核磁对应永磁体提高磁场强度是有极限的，因为随着磁场强度提高会导致永磁体越来越重，而且到了一定程度也存在极限。 /p p style=" text-indent: 2em " 分辨率方面，比如PulsarTM刚发布时分辨率是1.5Hz，随后提高到1.3Hz，后来又提高到1.0 Hz、0.7 Hz，然后是0.5 Hz，目前这款获奖新品X-Pulse的分辨率是0.35 Hz。虽然磁场强度一样，牛津仪器一直在通过其他技术手段来实现台式核磁的分辨率的不断提高。 /p p style=" text-indent: 2em " 灵敏度方面，牛津仪器主要是在通过探头上下功夫，通过改进的探头技术和一些电子设计，能够把灵敏度不断提高。牛津仪器最早期产品，灵敏度只有大概20:1，后来提高到40:1，然后是100:1，目前可以做到120:1，单氢探头超过180:1。 /p p style=" text-indent: 2em " 总之，在磁场方面牛津仪器将尽可能提高台式核磁共振的磁场强度，当然最终的目的还是提高分辨率和灵敏度，牛津仪器也将在今后不断实施开发和改进的计划。 /p

相比于低水平重复，高水平重复对企业的影响往往更为严重，因为创新药投入更大，研发周期更长。　　还记得去年南方所年会上关于“新药高水平重复现象也已经呈现交错的态势”的观点。与业内广泛认同的“低水平重复”不同，“高水平重复”还未得到部分企业的重视，在某些领域(如替尼类)创新药的研发已经出现了扎堆情况。　　在一系列利好因素的作用下，国内生物药研发非常活跃，尤以抗体类药物最受关注。相比于替尼类等，国内抗体类药物过热态势还不明显，但我们也看到不少国内优秀企业也开始或准备涉水抗体类药物研发。从靶点上看，国内抗体类药物研发依然集中在TNF-α 、CD20、HER2、VEGF等热门靶点，而对于一些国外研发比较活跃的新靶点，国内还比较滞后。　　据笔者统计，截至2016年10月，国内已上市或在研的抗体类药物(不含融合蛋白类药物，排除鼠源单抗)总数达到180个(数据来源于CDE公开数据，在研品种仅包括至少申报临床的品种，不含前期研发品种)。其中，国内企业开发的品种为128个，占71.1% 跨国企业开发的品种为52个。　　180个品种中，创新抗体药有85个，其中国内企业开发的品种为35个，占41.2% 生物类似药共95个，除了2个是国外企业的品种，其余均是国产品种。虽然从分布来看，国内单抗类药物仍以生物类似药为主，但创新药的数量已经大幅增长。同时，一定数量生物类似药的开发无疑也是非常节约研发资源的方式，可以降低开发风险。　　相比于化药品种，抗体类药物的研发投入巨大，难度也更高。不少国内企业对于抗体类药物开发难度并没有清醒的认识，看到类似凯美纳、朗沐、泰欣生和艾坦这样的品种上市后获益颇丰，就简单认为抗体类药物一旦获批就能轻松获得数亿元的销售额。　　比如网上就有大量类似的提法：“某某公司的某产品是全球某畅销品种的相似品种，一旦上市该药销售额有望超过**亿元”。殊不知，这些销售成绩都需要大量的市场推广才有可能实现，加之国内如赫赛汀、美罗华、安维汀和修美乐等品种普遍已有超过10家以上的类似药申请。部分靶点的生物仿制药已经明显过热，一堆产品蜂拥而至，仅在研究阶段的临床基地筛选，病例入组就将让不少企业苦不堪言。　　此外，尽管在小试及中试阶段，生物药的开发已经难度不大，但如何在质量和成本可控的情况实现产业化，这一步依然非常漫长。即便是顺利上市，单抗类药物同样会面临激烈的竞争，尤其对于某些目标人群本就有限的品种。　　因此，对于抗体类药物的研发，国内企业还需冷静思考，切莫跟风。本文梳理出国内抗体类药物的8个研发热门靶点，对各靶点市场情况和趋势进行精辟分析，为国内抗体类药物研发提供参考和建议。　　NO.1 TNF-α 靶点　　[已上市/在研品种] 28种　　[生物类似药热点] 阿达木单抗(17种)　　TNF-α 靶点是单抗取得最为成功业绩的靶点。即便排除TNF-α 融合蛋白药物依那西普，仅抗TNF-α 单抗就有4个重磅炸弹级品种：首个获批的英夫利西单抗，“药王”阿达木单抗，以及新获批的戈利木单抗和赛妥珠单抗。这4个品种2015年全球销售额合计达266亿美元。　　不过，相比于TNF-α 单抗在全球大放异彩，其在国内的表现却相当惨淡。根据样本医院销售数据，尽管类克(英夫利西单抗)及修美乐(阿达木单抗)已在国内上市，但两个产品样本医院销售合计仅为1.33亿元，且连续两年销量止步不前。这也提示，短期内国内类风湿关节炎生物制剂还难以获得市场认可。　　虽然国内销售不佳，却也无碍TNF-α 单抗成为国内最受关注的单抗研发类别，已上市及在研的单抗达到28个。其中英夫利西单抗、阿达木单抗及各自的生物类似药共有22个。　　尤其是英夫利西单抗生物类似药，作为人鼠嵌合单抗，在阿达木单抗上市多年的情况下，国内研发依然活跃。进度最快的上海百迈博制药已经申报生产，值得期待 还在申报临床的几个厂家，则建议进一步评估继续开发的价值。　　阿达木单抗类似药仅仅已申报品种就达到17个，更值得注意的是还有不少准备申报临床的企业。目前申报进度最快的是百奥泰生物和信达生物，均已进入Ⅲ期临床 此外，北京绿竹生物、嘉和生物、江苏众合、复宏汉霖和浙江海正都已获得临床批件。　　在TNF-α 创新药方面，全人源、抗体小型化以及长效是TNF-α 单抗的主要发展方向。因此，与英夫利西单抗和阿达木单抗相比，杨森长效全人源的戈利木单抗和UCB的长效抗体片段赛妥珠单抗有一些优势，这两个品种在国内研发分别进展到申报生产和Ⅲ期临床。　　国内自主创新的一类TNF-α 药物中，目前主要有丽珠的注射用重组人源化TNF-α 单抗，以及三生的人源化抗人TNF-α 单抗注射液(CHO细胞)，两个品种目前都在进行临床研究。　　NO.2 VEGF靶点　　[已上市/在研品种] 26种　　[生物类似药热点] 贝伐珠单抗(19种)　　与TNF-α 一样，VEGF也是药物获得巨大成功的靶点，贝伐珠单抗的上市及其肿瘤饥饿疗法的提出在当时的影响力不亚于PD-1及其肿瘤免疫疗法。　　VEGF单抗除了在肿瘤领域取得巨大成功，也广泛用于眼底新生血管疾病的治疗。包括贝伐珠单抗、雷珠单抗，以及2个VEGF融合蛋白类药物(阿柏西普和康柏西普)，都广泛用于包括年龄相关性黄斑病变在内的多种新生血管疾病。VEGF单抗药物治疗眼底疾病的地位甚至高于其治疗肿瘤的地位。2015年，贝伐珠单抗(安维汀)和雷珠单抗(诺适得)的全球销售额分别达70亿美元和36亿美元。　　　　在国内，目前已上市和在研的VEGF单抗达26种。其中，贝伐珠单抗的类似药达19种，信达生物进度最快，已进入Ⅲ期临床，此外还有多个厂家已经获批临床。雷珠单抗由于上市较晚，目前国内类似药获批临床的仅有齐鲁1个品种。　　VEGF单抗创新药中，礼来最新在FDA获批的Ramucirumab也已在中国进入Ⅰ期临床，该药在国外已获得包括非小细胞肺癌和胃癌在内的多个适应症。先声的Sevacizumab是其联合开发的VEGF单抗，也在中国开展Ⅰ期临床。　　此外，泰康生物正在开展Ⅰ期临床的重组抗VEGF人源化单抗注射液，应该是一个针对眼底疾病的VEGF单抗，该药作为为数不多的针对眼底疾病的创新药，更值得期待。　　NO.3 CD20靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 利妥昔单抗(15种)　　CD20靶点单抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的治疗。全球首个获批的CD20类单抗罗氏的利妥昔单抗(美罗华)，2015年全球销售额高达73亿美元。在国内市场，美罗华也是最畅销的抗肿瘤单抗药物，根据PDB样本医院数据，2015年样本医院销售额达到7.93亿元。　　　　在美罗华的刺激下，国内CD20类抗体药物的研发一直非常活跃，目前已上市和在研的CD20单抗共有19个，其中利妥昔单抗及其类似药共有16个。　　在利妥昔单抗类似药的研发竞争中，三生国健的速度最快，已经完成临床研究，正在申报上市。此外，复宏汉霖、神州细胞和信达生物已进入Ⅲ期临床，浙江海正已进入Ⅱ期临床，还有6家企业已获得临床批件。　　CD20创新药方面，目前国内有3个在研品种。考虑到利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，故降低其免疫原性是一个发展方向。　　罗氏的Obinutuzumab是第一个被FDA认定为“突破性治疗”的单抗，与利妥昔单抗一样靶向CD20单抗，但其属于人源化单抗，且通过糖基化修饰其Fc片段增加其对Fcγ 受体的亲和力。GSK的奥法木单抗(Ofatumumab)是全人源的CD20单抗，该药用于CLL同样获得了突破性治疗认定。目前Obinutuzumab和Ofatumumab都在中国开展Ⅲ期临床研究，有望分享美罗华的市场份额。　　国内CD20创新药也有了先行者，北京天广实生物的重组人源化单抗MIL62注射液是人源化CD20单抗，该药目前正在申报临床。　　NO.4 EGF靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 西妥昔单抗(11 种)　　EGF类单抗主要用于结直肠癌的治疗。第一个获批的EGF类单抗是Imclone的西妥昔单抗(爱必妥)，该药2015年全球销售额超过14亿美元。　　在国内，除了爱必妥，百泰生物联合开发的尼妥珠单抗(泰欣生)也获批上市，两个品种上市早期都经历了快速增长，不过目前增速有所放缓，2015年两个品种样本医院销售合计达3.4亿元。　　　　爱必妥的成功和泰欣生的上市促进了国内EGF类抗体的研发，目前已上市和在研的EGF类单抗一共有19个，其中西妥昔单抗及其类似药共有12个。在西妥昔单抗类似药研发竞争中，张江生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，其余大部分处于Ⅰ期临床或获批临床批件阶段。　　西妥昔单抗的最大问题同样是免疫原性，该药属于人鼠嵌合单抗，因此EGF类单抗研发也着眼于解决免疫原性问题。帕尼单抗(帕妥木单抗)是安进研发的全人源EGF单抗，单药一度被认为有望替代西妥昔单抗，不过上市后大规模临床研究并未支持其在疗效或安全性上优于西妥昔单抗。目前帕尼单抗国内由贝达安进开发，正在开展Ⅲ期临床研究。除了针对西妥昔单抗的类似药，目前国内还有多个针对其他EGF单抗的类似药。齐鲁和上海津曼特生物的EGF单抗类似药都已获批临床，其中前者可能是帕尼单抗的类似药。　　创新药方面，目前国内有4个自主研发品种。神州细胞的重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗注射液目前已经进入Ⅰ期临床，而上海赛伦生物和重庆智翔金泰生物各自的重组全人源抗EGFR单抗注射液均已经获得了临床批件，这些品种可能都是采用不同的方式使西妥昔单抗实现全人源。　　NO.5 HER2靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 曲妥珠单抗(10种)　　HER2靶点单抗主要用于乳腺癌等HER2高表达的癌症治疗。第一个获批的HER2类单抗是罗氏的曲妥珠单抗(赫赛汀)，该药2015年全球销售额达到68亿美元，在国内该药销量同样增速迅猛，样本医院2015年赫赛汀销售额达6.66亿元。对于HER2高表达的乳腺癌、胃癌等疾病，曲妥珠单抗的疗效优越，并已经被国内外指南一致推荐为HER2阳性的乳腺癌等疾病的一线用药。　　中国是乳腺癌的高发国，患者众多，故HER2单抗市场巨大。目前已上市和在研的HER2类单抗一共有19个，其中曲妥珠单抗及其类似药共有11个。在曲妥珠单抗类似药研发竞争中，复宏汉霖和嘉和生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，安徽安科和齐鲁则进入Ⅰ期临床。　　尽管曲妥珠单抗已经得到临床认同，但业内还是希望能在HER2药物中有新的突破。帕妥珠单抗是罗氏新获批的HER2单抗，该药尽管同属HER2单抗，但作用靶点与曲妥珠有所区别。　　临床研究发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗大幅提升。目前帕妥珠单抗正在国内开展Ⅲ期临床。对于帕妥珠单抗，国内不少企业也跃跃欲试，其中齐鲁的帕妥珠单抗类似药获批进入临床，丽珠的重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单抗注射液同样定位于HER2的结构域Ⅱ，作为创新药该药已经获批临床。　　抗体偶联技术在HER2单抗使用最多，罗氏的Trastuzumab Emtansine(Kadcyla)是第一个在HER2领域获得成功的抗体偶联物，该药利用曲妥珠单抗和微管蛋白类药物DM1，偶联物较曲妥珠单抗的疗效显著提升，该药目前正在国内开展Ⅲ期临床研究。　　国内针对HER2的抗体偶联物研发活跃，目前已经有百奥泰生物的注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物和烟台荣昌的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂获批开展临床研究。　　在HER2领域还有一个值得大书特书的国产创新药：武汉友芝友这样一个名不见经传的创新企业正在开发注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，该药是国内自主研发的首个申报临床的双特异性抗体，从理论上该药可以同时靶向HER2和T细胞，实现靶向免疫。　　NO.6 PD-1/PD-L1靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　抗肿瘤无疑是抗体类药物最为关注的领域，而在抗肿瘤领域，以PD-1、PD-L1为代表的抗肿瘤免疫治疗又是其中最闪亮的类别。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物分别是Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列为该年度最重要的创新药，各大专业医药数据分析公司也纷纷预测两个产品全球销售额将轻松突破50亿美元大关，甚至有望挑战修美乐的药王地位。除了这两个品种，罗氏的Atezolizumab也获批上市，该药是全球首个获批的PD-L1药物。三个药物目前都已进入中国，正在开展Ⅲ期临床研究，都有可能成为首个中国上市的PD-1/PD-L1药物。此外，默克雪兰诺的PD-L1药物Avelumab正在申请临床研究。　　PD-1/PD-L1类药物是国内抗体类药物创新的热点，国内在研的自主研发PD-1/PD-L1药物达7个，其中君实生物的重组人源化抗PD-1单抗注射液已经进入了Ⅰ期临床，此外百济神州的PD-1类药物BGB-A317、恒瑞的PD-1类药物SHR-1210和信达生物的PD-1类药物IBI308均获批临床。而基石药业、誉衡和嘉和生物各有1个PD-1/PD-L1类药物申报临床。　　NO.7 IL-6靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　IL-6类单抗主要用于类风关等自身免疫疾病。类风关的生物制剂治疗一度被TNF-α 抑制剂垄断，但欧美最新指南普遍将各类生物制剂放到了等同地位，这使得包括IL-6类在内的各种非TNF类药物获得了巨大的市场机会。　　IL-6类药物目前最畅销的是罗氏的托珠单抗，该药2015年全球销售额达到15亿美元。在国内，IL-6治疗类风关的理念还有待推广，目前仅有静脉注射也阻碍了托珠单抗的推广。尽管不属于国内抗体类药物研究热点，但目前已上市和在研的IL-6类单抗依然达到7个，其中托珠单抗及其类似药共有4个。　　创新药方面，杨森的Sirukumab和Siltuximab(司妥昔单抗)都已申请在中国开展临床研究，其中全人源IL-6单抗Sirukumab已获得临床批件，在免疫原性方面有一定优势。国内IL-6创新药领域目前仅有药明康德的重组全人抗白介素-6单克隆抗体注射液，该药是药明康德和阿斯利康旗下的MedImmune共同研发的产品。　　NO.8 RANK靶点　　[已上市/在研品种] 6种　　核因子-κ B受体活化因子(RANK)及其配体RANKL与破骨细胞的成熟等一系列骨代谢相关信号通路有关。对RANK及其配体RANKL的抑制，可在某些情况下改善骨代谢，减少骨质疏松和骨折等疾病风险。　　根据该机制，安进成功开发了针对RANKL的狄诺塞单抗，该药已获批用于恶性肿瘤骨转移(SREs)和骨质增生等4种有巨大市场容量疾病的治疗。狄诺塞单抗尽管上市时间不长，但市场表现优异，2015年其全球年销售额已达30亿美元。　　国内RANK单抗均属于狄诺塞单抗及其类似药。安进的原研药目前已经在中国进入Ⅲ期临床。5个类似药中，齐鲁进度最快，已获得临床批件 其他厂家则还处于申报临床阶段。

BioSpring是一家位于德国法兰克福的合同生产机构(CMO)，为商业化寡聚核苷酸药物开发、商业化生产提供可靠的分析解决方案。随着寡聚核苷酸生产及分析业务不断扩张，BioSpring部署Waters BioAccord LC-MS系统和waters_connect平台，保障数据可靠性和满足监管机构要求。BioSpring的寡聚核苷酸生产和分析业务BioSpring自1997年起就致力于为全 球客户开发和生产高质量寡聚核苷酸。其生产的寡聚核苷酸在反义技术、siRNA、偶联药物和单链长RNA等领域均有应用。2007年，该公司取得了寡聚核苷酸治 疗药物的cGMP生产认证，提供符合cGMP、ICH Q7和ISO 13485要求的服务。公司近日部署了Waters BioAccord LC-MS系统和waters_connect信息学平台，用以满足寡聚核苷酸业务需求。图1. BioSpring正在扩充其质量控制部门，该部门部署BioAccord LC-MS系统。寡聚核苷酸业务需求不断攀升BioSpring质量控制部门负责人JAN NICKOLAUS博士说到：我们的客户遍布世界各地，类型多样，有全 球制药巨头，亦不乏小型生物技术公司。这就是为什么我们要确保服务足够灵活并且以客户为中心，因为每位客户的需求都不尽相同。例如，我们可以带领客户完整实施整个项目，也可以只帮忙起草申报文件的CMC部分，还可以只在药品申报文件提交阶段提供支持。我们愿意根据客户需求开展合作。图2. BioSpring生产的寡聚核苷酸种类随着寡聚核苷酸类治 疗药物的产品管线不断扩展，寡聚核苷酸cGMP生产方面的需求也在增加。BioSpring提供覆盖面相当广的生产和分析服务。Nickolaus博士解释说：我们的业务中有70%是遵循cGMP标准生产，剩下30%则是分析客户提供的寡聚核苷酸，开展放行检测。在某些情况下，我们需要生产寡聚核苷酸并交付给制药厂商。QC部门负责BioSpring的一切综合分析业务，包括方法开发、研究和生物分析，还负责涉及GMP分析和非GMP临床前研究的常规业务。我们还提供商业化产品的稳定性研究和放行检测服务。研究已经证明，经化学修饰的核苷酸与递送系统（如GalNac）相结合，可以显著提高寡聚核苷酸类药物的稳定性和疗 效，这也是近年来此类药物大获成功的关键。因此，确认寡聚核苷酸序列中的化学修饰及其具体位置至关重要，而质谱(MS)已被证明具有100%确认序列（包括序列中每一个修饰核苷酸的位置）的特殊能力。寡聚核苷酸LC-MS工作流程对于治 疗或临床诊断用途的寡聚核苷酸，BioSpring的QC部门必须遵循法规要求确认产品成分、序列和纯度。新的治 疗方式激发了更多需求，包括鉴别、表征和定量低水平杂质，以及开展临床前和临床药物代谢及药代动力学(DMPK)研究，以确保药物安全性和有效性。BioSpring质量控制部门负责人JAN NICKOLAUS博士：部署符合cGMP及ISO要求的高分辨率质谱系统是我们的工作重 点之一。Rühl博士和他的团队曾前往沃特世英国分公司实地考察沃特世高分辨率质谱系统，这是我们第 一次看到运行中的Waters BioAccord LC-MS系统。Waters BioAccord LC-MS系统对BioSpring而言很有吸引力，因为这款仪器专为满足法规要求而开发，在色谱分离度、质谱分辨率、灵敏度、质量精度和线性方面也能充分满足各种常规生物制药分析的需求。不仅如此，Waters BioAccord LC-MS系统还自带经过优化的合规工作流程，包括：完整蛋白分析和完整寡聚核苷酸分析单克隆抗体(mAb)亚基分析肽图分析/MAM（多属性方法）游离N-糖分析在开发和制造该系统的过程中，沃特世还对整套BioAccord解决方案实施了严格的验证。验证测试从样品到结果报告全程采用生物制药方法，验收标准符合生物制药行业标准的要求。Waters BioAccord LC-MS系统还具备全面审计追踪功能、可配置访问权控制和关系型数据库，有助于公司保障数据可靠性和满足21 CFR第11部分及欧盟GMP附件11的要求。BioSpring质量控制部门负责人JAN NICKOLAUS博士：沃特世解决方案的审计追踪、用户管理和其他合规功能正是我们需要的。通过部署BioAccord LC-MS系统在内部完成各项分析，对我们接受监管机构和客户的审计有很大帮助。特别是在申报过程中，我们必须列出用到的所有外部应用程序，它们可能也得接受审计。投资回报2020年，BioSpring安装了第 一套Waters BioAccord LC-MS系统和waters_connect信息学平台，紧接着又安装了第二套BioAccord系统。这家CMO公司一直使用沃特世系统分离35～130 nt的寡聚核苷酸。BioAccord鉴定长链寡聚核苷酸的性能尤其突出，质量精度可达50 ppm。不仅如此，该系统还可以确认序列，过去这往往需要使用更精密的QToF质谱设备才能实现。这可谓该领域的一个里程碑，因为BioAccord将分析所需的质谱功能与操作简单的全套GMP认证工具成功结合到了一起。图3. 借助Waters BioAccord LC-MS系统，BioSpring公司得以将部分过去外包业务收回公司内部完成。这款LC-MS仪器采用Waters SmartMS技术，具有内置的健康状态检查功能，可确保数据质量。SmartMS简单易用，这意味着无论是LC-MS专家还是新手，都能轻松使用BioAccord获得同样高质量的结果。BioSpring质量控制部门负责人JAN NICKOLAUS博士：我们在法兰克福不只设有分析实验室，还设有生产工厂。为了支持工厂产能，我们还会表征生产过程中观察到的杂质。这是Waters BioAccord LC-MS系统发挥作用的又一个方面。它可以帮我们缩短周转时间，同时降低成本。除了提升和扩大产能，Waters BioAccord LC-MS系统让BioSpring得以将一部分过去需要外包的业务收回公司内部完成。这意味着能节省更多的时间和成本，业务流程也更加可控。Nickolaus博士解释：我们曾与美国某伙伴实验室合作开展序列确认。每执行一个放行检测项目，我们就得往他们的实验室送一次样品。内包这些工作有助于提高数据质量和可靠性，周转时间也可从原来的10周缩短到几天。此外，部署这套系统还能让我们进一步为业务做好更充分的准备。使用Waters BioAccord LC-MS系统，相同的服务以更低的成本就能实现完全控制和完成试验。在此基础上，我们可以进一步提升服务质量，同时显著降低成本和缩短交付时间。展望未来BioSpring目前在QC部门安装了两套Waters BioAccord LC-MS系统和waters_connect信息学平台，但这只是公司长期计划的一部分。BioSpring还希望在不久的将来部署更多Waters BioAccord LC-MS系统，进一步扩大服务规模。增添这些设备将有助于BioSpring达成其长期目标，那就是让服务适应未来发展，满足新客户需求。随着寡聚核苷酸市场不断发展和BioSpring持续扩张公司设施和服务规模，BioSpring打算继续与沃特世开展密切合作。投资部署Waters BioAccord LC-MS系统是BioSpring长期战略的一个关键组成部分，旨在让BioSpring在这个快速发展的行业中保持企业可信度和品牌信誉。BioSpring质量控制部门负责人JAN NICKOLAUS博士：Waters BioAccord LC-MS系统的性能本身就令人信服。不过除此之外，开展合作的机会和来自沃特世的支持对我们来说也很重要。与沃特世合作的方式类似于我们与客户合作的方式，这一点非常吸引人。

近日（1月26日），中国国家药监局（NMPA）官网公示，诺和诺德（Novo Nordisk）司美格鲁肽片的新药上市申请已获得批准，用于成人2型糖尿病治疗。司美格鲁肽片是一款口服GLP-1受体激动剂药物（GLP-1RA），它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。 图片来源：中国国家药监局官网多肽药物的发展现状与合成什么是多肽药物？多肽药物作为一种特殊的蛋白质，由多个氨基酸通过肽键连接而成，通常由10~100个氨基酸组成，具有独特的空间结构。相对于小分子和蛋白质药物，多肽药物具有更强的生物活性和特异性，广泛应用于抗肿瘤、内分泌和代谢领域。多肽药物备受医药行业关注全球已有80多种多肽药物上市。GLP-1目前在医药行业可谓备受瞩目，犹如当下备受欢迎的“炸子鸡”。一方面，GLP-1受体激动剂已经取得了显著的市场认可，甚至在2023年超越了胰岛素，成为全球范围内广泛应用于2型糖尿病治疗的主流药物；另一方面，GLP-1受体激动剂在减肥市场上展现出巨大的潜力，使其成为全球范围内备受瞩目的焦点。多肽药物的合成方法尽管技术进步推动了多肽药物的发展，但人工合成的复杂性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化学合成法。● 生物合成法包括天然提取法、酶解法、发酵法和基因重组法。然而，工艺开发大多周期长，粗产品收率低；● 肽还可以通过不同的化学途径合成，液相和固相均可，可以批量生产也可以流动合成。流动合成相对于批量方法的优势在于在线光谱监测、高效混合以及对物理参数的精确控制，从而限制副反应的发生。 资料来源：Chemical Reviews，平安证券研究所Vapourtec固相肽合成方案自2017年以来，Vapourtec一直致力于开发受控可变床流动反应器（VBFR），可容纳树脂生长，减少机械损伤，提高偶联和去保护效率。该反应器实时生成内联数据，支持即时调整合成过程，如通过双重偶联提升肽质量和产量。实时监测密度并自动调整填充床，0.5ul分辨率监测体积变化。目前，VBFR反应器在肽和寡糖合成研究中已取得成功！ Vapourtec R系列流动合成仪搭配VBFR[1]本文展示了Vapourtec R系列流动合成仪的能力，该系统配备了一种新型流动反应器——可变床流动反应器，用于进行连续流动的固相肽合成。通过选择治疗糖尿病的30氨基酸的类胰高血糖素样肽（GLP-1）作为研究对象，我们通过优化树脂活性位点与泵送的试剂之间的接触表面，保持固体介质的持续填充，实现了更高效的合成。可变床流动反应器的应用不仅减少了溶剂用量，还确保了更高的合成效率。整体方案下，GLP-1 30氨基酸的粗品纯度在不到5小时内达到了82%。方案详情与结论GLP-1是一种30个氨基酸的激素，对糖尿病治疗具有重要意义。在合成中，ChemMatrix树脂被广泛用于保持肽溶解，有助于试剂扩散。该树脂适用于复杂肽合成，因仅由聚乙二醇（PEG）链组成。其相对两亲性使其在化学和机械上稳定，提供比聚苯乙烯树脂更好的性能。SPPS协议已适应两种树脂，确保合成挑战性肽（如GLP-1）具有高粗品纯度和产量。 用于GLP-1的R-Series示意图主要的R2C+泵用于自动加载样品环的自动进样器，传递偶联试剂。次要的R2C+泵传递去保护溶液。VBFR在R4加热模块中设置。双核反应器将去保护和偶联反应器放在一个反应器芯片中。氨基酸在1.6ml反应器体积中活化，哌嗪在0.8ml反应器体积中预热。两个输出连接到VBFR反应器底部。使用SF-10泵作为主动BPR，系统压力保持不变。聚四氟乙烯过滤器确保树脂在VBFR中保持。Vapourtec的扩散板确保试剂均匀流过过滤器。Vapourtec 采用CF-SPPS反应协议，适用于0.08-0.11 mmol规模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反应器和VBFR反应器，装载200 mg树脂。通过流动DMF，使树脂膨胀到1.4ml/min，加热至80℃。系统压力为2.5bar。CF-SPPS方案A和B包括去保护和偶联步骤，采用不同参数。最后，通过DMF、DCM、MeOH洗涤，TFA裂解，分离肽，使用HPLC和质谱分析。典型循环中，VBFR体积在去保护和偶联过程中相应调整。结论流动化学在手工操作、反应速率和转化率方面相对于传统的批量SPPS（固相合成）路径具有多重优势。使用流动化学，GLP-1已经成功在不到5小时的时间内合成，只需少于1升的DMF（二甲基甲酰胺），通过HOBt和DIC激活。最终产物的原始纯度超过82%，产率为71%。总结在整个合成过程中，控制树脂的填充密度至关重要。可见，VBFR在合成困难序列时非常有优势，获得的宝贵数据将为工艺科学家提供指导，对于合成工艺的改进和优化提供了有益的数据。VBFR反应器特点玻璃、聚四氟乙烯（PTFE）、氟聚合物（PFA）和卡尔莱兹（Kalrez）材质与强酸碱有抗腐蚀性；全自动体积变化；可加热和冷却，温度范围：-20℃～150℃；工作体积范围从0.3ml到20ml；有三种规格可选：6.6mm、10mm和15mm孔径的反应器；体积变化测量分辨率为0.5微升（6.6mm孔径反应器）；最大工作压力为20bar（6.6mm孔径反应器）；VBFR可以与Vapourtec的R-Series软件接口，体积变化可被记录和图表化。Vapourtec VBFR应用领域 在连续流中使用异质试剂（例如有机金属试剂的形成）；在易于膨胀的支持体上使用固定的异质催化剂（例如聚苯乙烯树脂）；固相合成；捕获和释放的纯化；肽合成（本文中已展示）；寡核苷酸合成；糖基组装。如果你对上述产品或方案感兴趣，欢迎随时联系德祥科技，可拨打热线400-006-9696或点击在线咨询。[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团资深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年，已有20年生产经验。Vapourtec 作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。目前已经Vapourtec流动合成仪证明有效的反应包括：硝化、氧化、还原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氢等。广泛适用于医药，农药，染料，香料，有机光电材料，有机磁性材料，纳米材料，表面活性剂等精细化工中间体和其它特种助剂。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

导读2021年6月，诺和诺德公司研发的司美格鲁肽注射液（商品名：Wegovy）作为减肥药治疗肥胖症在美国正式获批。由于其出色的减肥效果及良好的安全性[1-2]，司美格鲁肽很快风靡全球，成为2022年销售额最高的多肽药物。据悉，司美格鲁肽在中国的核心专利将于2026年3月到期，国内已有多家企业竞相开始司美格鲁肽仿制药的研发。在司美格鲁肽的合成过程中，合成前体、合成中间体、终产物的分子量、纯度以及杂质组成情况的确认是关键的质量控制环节，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）因其分析速度快、结果简单直观、分析质量范围宽、操作简便等特点，非常适合多肽药物分子量及杂质分析。司美格鲁肽合成过程司美格鲁肽（Semaglutide，又叫索马鲁肽）由31个氨基酸组成，通常按照半重组法进行合成，先经酿酒酵母重组表达获得GLP-1类似物前体分子，再对GLP-1骨架第26位的赖氨酸连进行修饰，然后将其与包含非蛋白氨基酸的N端氨基酸突出端进行偶联，获得最终产物。小MALDI大用处 MALDI-8030MALDI-8030是一款体积紧凑的台式双极性MALDI-TOF 质谱仪，在线性模式下与传统大型MALDI-TOF质谱仪具有同等性能。通过采用200 Hz固态激光器以及在保持检测部位真空度的情况下更换样品靶板（加载锁定室），可进行快速检测。除配备全自动离子源清洗装置外，还采用无油隔膜泵设计，维护少、简单易用，分子量检测范围宽，适合MALDI源下各类样品的分子量检测及杂质分析。台式MALDI-TOF质谱仪MALDI-8030MALDI-TOF MS分析多肽药物分子量及杂质的方案特点：&bull 软电离技术，质谱图中以单电荷峰为主，图谱简单，易于解析&bull 分析质量范围宽，从几十到几十万道尔顿均可分析&bull 分析速度快，5-10秒可分析一个样品，能够进行高通量检测&bull 灵敏度高，所需样品量较少，样品量低至amol级&bull 前处理简单，无需液相分离。药物测试案例分享司美格鲁肽合成中间体及制剂分子量检测结果&bull GLP-1类似物前体分子由酵母重组表达的GLP-1类似物前体分子应用MALDI-8030检测到m/z 3176.23的离子峰，与[M+H]+理论值m/z 3176.52相符，图谱上未观测到明显杂质，样品纯度较好。酵母重组表达的GLP-1类似物前体分子的质谱图&bull 前体分子衍生物前体分子衍生物样品检测到前体分子（m/z 3176.28）、前体分子衍生物（m/z 3891.99）以及合成副产物（m/z 3275.49、m/z 3354.49等）的质谱峰，表明肽段修饰成功，但反应不完全。前体分子衍生物的质谱图&bull 偶联后终产物前体分子衍生物与N端氨基酸突出端偶联后的产物检测到m/z 3892.54与m/z 4114.66的离子峰，分别对应前体分子衍生物与偶联后司美格鲁肽目标产物，表明肽段偶联成功，但含较多副产物。偶联后终产物的质谱图&bull 司美格鲁肽制剂司美格鲁肽制剂应用MLADI-8030检测到m/z 4114.38、m/z 2057.88、m/z 8228.42的离子峰，分别对应化合物的[M+H]+、[M+2H]2+与[2M+H]+形式，药物纯度较好。市售司美格鲁肽注射液的质谱图结语应用台式基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱MALDI-8030对司美格鲁肽在研合成中间体、制剂产品进行分子量及杂质检测，无需液相分离以及复杂的解卷积等数据分析操作，分析速度快，结果简单、直观，通过质谱图中信号离子的质荷比的大小与分布，可快速确认多肽的精确分子量、合成效果及杂质组成情况，为多肽药物合成的质量控制、生产工艺的优化与调整提供参考与依据。参考文献1、Mark M Smits, Danië l H Van Raalte. Safety of Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jul 7:12:645563.2、John W, Rachel B, Salvatore C, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18 384(11):989-1002.本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

一、组氨酸的差向异构化对映体纯度极大地影响肽的生物活性；因此，避免D-异构体含量的增加至关重要。1在固相肽合成（SPPS）的偶联过程激活阶段，组氨酸特别容易发生差向异构化。组氨酸倾向于差向异构化（图1）是一种分子内的副反应，这是由于咪唑Nπ上的孤对电子与酸性α碳氢的接近性所导致。当氨基酸被激活时，1号位的孤对电子具有足够的碱性以进行去质子化，从而形成一个无立体选择性的酯烯醇盐22。此时，转化为L-或D-异构体3并没有热力学上的优先途径。当反应位点聚集，且组氨酸在激活状态保持较长时间的期间，差向异构化的可能性增加。图1：Fmoc-His(PG)-OH在激活过程中高差向异构化水平的机制解释二、组氨酸侧链保护对咪唑环的保护（图2）通常采用在Nτ位置使用三苯甲基（Trt）基团的方式实现4。Trt基团因其体积大和具有吸电子性，能够有效抑制诸如环上N-酰化等副反应，然而在控制差向异构化方面效果有限。其他侧链保护基团，尤其是那些提供Nπ保护的，例如Fmoc-His(π-Mbom)-OH（5），通过阻断α-氢的接触途径来减少差向异构化。但这些衍生物的缺点在于它们本身的高成本和因多步骤合成策略导致的低批量供应，这种策略需要在连接Mbom基团时对Nα位置进行互斥保护。3,4,5,6此外，在肽切割过程中还需添加额外的清除剂，以防止新暴露的氨基功能团上发生羟甲基化。 本文中，Fmoc-His(Boc)-OH（6）被证实是Fmoc SPPS中组氨酸并入的宝贵替代物，因为它在高温下对差向异构化具有较高的稳定性，成本低，且比其他任何市场上可购买的衍生物具有更好的批量供应能力。 图2：Fmoc-SPPS用的组氨酸衍生物：Fmoc-His(Trt)-OH（4），Fmoc-His(π-Mbom)-OH（5）和Fmoc-His(Boc)-OH（6）三、Fmoc-His(Boc)-OH的优势Fmoc-His(Boc)-OH 能够以游离酸和环己胺（CHA）盐的形式大量购买。对于盐形式，需要通过提取过程来移除CHA基团。鉴于这一过程相对繁琐，我们的研究便专注于游离酸的应用。根据先前的报告，与His(Trt) 相比，His(Boc)在差向异构化方面的倾向性更低。7这一现象可以归因于氨基甲酸酯基团较强的吸电子效应，它有效地从π子中抽取电子云密度，从而降低了其碱性。四、讨论一项采用利拉鲁肽和1-42Beta淀粉样蛋白的可行性研究评估了-Boc基团在微波（MW）辅助固相肽合成（SPPS）过程中对差向异构化的抑制效果及侧链的稳定性。肽段是在HE-SPPS条件下制备的，具体操作包括1分钟90°C的去保护和2分钟90°C使用DIC和Oxyma Pure进行的偶联。8与基于尿嘧啶的激活策略相比，DIC/Oxyma Pure激活在偶联效率和抑制差向异构化方面提供了更优的结果。后者的表现归因于碳二亚胺活化所固有的酸性环境。9,10在室温或稍高的条件（例如50°C）下并入组氨酸能进一步降低D-异构体的形成，但这样的条件对于His(Trt)仍然不够理想。我们比较了His(Trt)和His(Boc)在使用两种常见协议时的偶联条件：（1）10分钟50°C和（2）2分钟90°C。最后，我们研究了溶液中的稳定性，以确定其在Liberty BlueTM HT12上的高通量自动化应用的可行性。利拉鲁肽的合成利拉鲁肽具有一个N端的组氨酸，这在与肽链的偶联中存在一定难度，因此，通过微波加热来增强酰化作用是有益的。使用三苯甲基保护在50°C下偶联组氨酸10分钟，结果显示D-异构体的形成增加到了6.8%（如表1所示）。在相同条件下，Fmoc-His(Boc)-OH显著减少了差向异构化，仅为0.18%。 Fmoc-His(Boc)-OH在90°C时的表现也相当出色，观察到的差向异构化水平为0.81%，相比之下His(Trt)则大于16%。Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-His(Boc)-OH都以相当的粗纯度获得了目标肽（图3）。Fmoc-His(π-Mbom)-OH在纯度和D-His方面提供了与Fmoc-His(Boc)-OH相似的结果。 图3：使用(a) Fmoc-His(Trt)-OH或(b) Fmoc-His(Boc)-OH的利拉鲁肽UPLC色谱图。组氨酸偶联条件 = 50°C，10分钟。总合成时间 = 2小时55分钟 表1：利拉鲁肽中组氨酸在不同偶联条件下的D-异构体形成情况1-42Beta淀粉样的合成之前的研究表明，在长时间的哌啶处理过程中，Nτ-Boc侧链基团显示出不稳定性。11为了测试高温去保护过程中–Boc的稳定性，我们合成了包含三个组氨酸残基的1-42Beta淀粉样蛋白。1-42Beta淀粉样蛋白的合成序列是出了名的困难，需要使用特殊的偶联试剂，即使在严苛条件下，产物纯度通常也过低，无法进行分析和纯化。12与常规合成方法不同，HE-SPPS即便在未优化的条件下也能获得木及高的粗纯度。我们比较了His(Trt)和His(Boc)在50°C下偶联10分钟以及90°C下偶联2分钟的情况。His(Boc)将总合成时间从4小时24分钟缩短到3小时58分钟，并且将差向异构化的比例从2.88%降低至1.29% D-异构体（表2）。UPLC分析表明，这两种合成方法得到的目标产物在粗纯度上具有可比性（图4）。 表2：BA中His(Trt)和His(Boc)的差向异构化情况图4：使用(a) His(Trt)和(b) His(Boc)的1-42 Beta淀粉样蛋白的UPLC色谱图溶液中的稳定性在自动化高通量SPPS应用中，要求底物能在溶液中保持溶解状态长达10天。通常，像组氨酸这样的反应物由于保护基团的降解/丢失而导致变色和沉淀，其溶液寿命仅限于5天。在这项研究中，我们测试了组氨酸溶液（DMF，0.2 M）在大气条件下存放10天的稳定性（图5）。所有样品都迅速溶解，得到无色溶液。Fmoc-His(Trt)-OH的变色在短短24小时内就开始出现，并在10天的时间里加剧。10天后，Fmoc-His(π-Mbom)-OH溶液略呈黄色，而Fmoc-His(Boc)-OH溶液在研究期间保持无色。UPLC分析表明，Fmoc-His(Boc)-OH和Fmoc-His(π-Mbom)-OH保持了99%的纯度。基于强烈的变色，预计在10天的研究期间Fmoc-His(Trt)-OH样品中形成了几种杂质（图6）。然而，使用质谱对这些杂质进行定性未能成功。 图5：不同组氨酸衍生物溶液中的稳定性颜色测试 图6. 10天后DMF中组氨酸衍生物(0.2 M)的UPLC分析；(a) = Fmoc-His(Trt)-OH (b) = Fmoc-His(π-Mbom)-OH (c) = Fmoc-His(Boc)-OH五、结论上述数据表明，His(Boc)是一种强大的组氨酸衍生物，可以在90°C下高效偶联，提供优良的粗纯度，同时缩短偶联时间并显著降低差向异构化。与其他抑制差向异构化的N保护衍生物相比，Fmoc-His(Boc)-OH更易获得，同时保持相当的合成性能。总之，Fmoc-His(Boc)-OH的核心优势包括： &bull 商业批量可用性强，价格相对于Fmoc-His(Trt)-OH更具竞争力&bull 在高温下具有低水平的差向异构化；50°C及以下的偶联温度使得Fmoc-His(Boc)-OH适用于活性药物成分的合成，无需复杂的偶联试剂和条件13 &bull 优异的溶液稳定性；与Fmoc-His(π-Mbom)-OH相当，且优于Fmoc-His(Trt)-OH六、材料与方法试剂以下Fmoc氨基酸和树脂购自位于Matthews，NC的CEM公司，包含所示的侧链保护基团：Ala, Arg(Pbf), Asn(Trt), Asp(OMpe), Gln(Trt), Gly, His(Boc), His(Trt), Ile, Leu, Lys(Boc), Lys(palmitoyl-Glu-OtBu), Phe, Pro, Ser(tBu), Tyr(tBu), Val。Rink Amide ProTideTM LL, Cl-MPA ProTideTM LL, 以及Fmoc-Gly Wang PS LL树脂也购自CEM公司。二异丙基碳二亚胺（DIC），哌啶，三氟乙酉夋（TFA），3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇（DODT）和三异丙基硅烷（TIS）购自Sigma-Aldrich（St. Louis, MO）。二氯甲烷（DCM），N,N-二甲基甲酰胺（DMF），无水二乙酉迷（Et2O），乙酸，高效液相色谱级水，以及乙腈购自VWR（West Chester, PA）。液相色谱-质谱级水（H2O）和液相色谱-质谱级乙腈（MeCN）购自Fisher Scientific（Waltham, MA）。D-异构体通过手性GC-MS（C.A.T. GmbH）进行测定。肽合成：利拉鲁肽在CEM Liberty Blue自动化微波肽合成器上，以0.10 mmol的规模合成了该肽。使用了0.313克Fmoc Gly Wang PS LL树脂（0.32 meq/g置换）。去保护作用采用20%哌啶和0.1 M Oxyma Pure在DMF中执行。偶联反应使用5倍过量的0.2 M Fmoc-AA、1.0 M DIC和1.0 M Oxyma Pure在DMF（CarboMAX）中进行。切割则应用CEM Razor&trade 高通量肽切割系统，配比为92.5:2.5:2.5 TFA/H2O/TIS/DODT。切割后，肽通过Et2O沉淀并过夜冻干。肽合成：1-42Beta淀粉样蛋白采用CEM Liberty Blue自动化微波肽合成器，以0.10 mmol的规模在0.512g Cl-MPA ProTide树脂（0.19 meq/g置换）上合成了该肽。去保护作用使用20%哌啶和0.1 M Oxyma Pure在DMF中进行。偶联反应用5倍过量的0.2 M Fmoc-AA、1.0 M DIC和1.0 M Oxyma Pure在DMF（CarboMAX）中进行。切割采用CEM Razor&trade 高通量肽切割系统，配比为92.5:2.5:2.5 TFA/H2O/TIS/DODT。切割后，肽通过Et2O沉淀并过夜冻干。稳定性研究在50毫升离心管中，制备了0.2摩尔浓度的组氨酸溶液（总共5毫升DMF），并对管进行了密封。这些溶液在实验室环境下保持在室温，持续10天。为了准备用于超高效液相色谱-质谱分析的样品，将10微升的组氨酸溶液稀释到5毫升的50/50（体积比）乙腈和水的混合溶剂中。调整进样量，直至吸光度达到35 – 55单位。七、参考文献(1) Kusumoto, S. Matsukura, M. Shiba, T. Biopolymers, 1981, 20,1869 --1875.(2) Kates, S. A. Albericio, F. Solid-Phase Synthesis – A Practical Approach Kates, S. A Albericio, F. Eds. Marcel Dekker Inc: New York, New York, 2000 Chapter 4. Van Den Nest, W. Yuval, S. Albericio, F. J. Pept. Sci. 2001, 7, 115.(3) Colombo, R. Colombo, F. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 0, 292 – 293. Mergler, M. Dick, F. Sax, B. Schwindling, J. Vorherr, Th. J. Pept. Sci. 2001, 7, 502 – 510.(4) Okada, Y. Wang, J. Yamatot, T. Mu, Y. Yokoi, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 17, 2139 – 2143.(5) Hibino, H. Nishiuchi, Y. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4947 – 4949.Hibino, H. Miki, Y. Nishiuchi, Y. J. Pept Sci. 2012, 18, 763 – 769.(6) Suppliers: EMD/Sigma-Aldrich = $1338 per 5g bottle Peptide Institute = $400.5 per 5gbottle.(7) Clouet. A Darbre, T. Reymond, J. L. Biopolymers, 2006, 84, 114.(8) Collins, J. M. Porter, K. A. Singh, S. K. Vanier, G. S. Org. Lett. 2014, 16, 940 – 943.(9) Patent: US20160176918(10) CEM Application Note (AP0124). “CarboMAX – Enhanced Peptide Coupling at Elevated Temperature.”(11) Sieber, P. Riniker, B. Tetrehedron Lett. 1987, 28, 6031 –6034.(12) Tickler, A. K Clippingdale, A. B Wade, J. D. Protein Peptide Lett. 2004, 11, 377 – 384.(13) Bacem Application Note. Mergler, M. Dick, F. Vorherr, Th. Methods for Fmoc-His(Trt)-OH Resulting in Minimal Racemization.(14) CEM Technical Note (P/N: 600837) - “Cl-MPA ProTide and Cl-TCP(Cl) ProTide Resin Loading and Protected Cleavage Procedures.

一、引言含有二硫键的环肽代表了一类具有广泛生物功能的化合物，其功能范围从毒素到重要的激素。1二硫键有助于稳定肽的二级结构和构象，这有利于提高蛋白水解稳定性和目标亲和力。2由于它们具有潜在的治疗价值，对合成含二硫键桥连的环肽的兴趣稳步增长。通过使用正交保护的半胱氨酸氨基酸，如Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH和Fmoc-(S)-Cys(STmp)-OH（图1），可以制备含有二硫键的肽。Cys(Mmt)基团可以使用稀释的三氟乙酉夋(TFA)溶液选择性去保护，而Cys(STmp)基团则使用二硫苏糖醇(DTT)作为还原剂进行正交去保护。去保护后，使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)作为温和氧化剂，可以选择性氧化Cys巯基形成二硫键。3 在这里，我们报告了使用Liberty BlueTM微波肽合成器全自动合成良好纯度的含二硫键桥连的环肽。一个骨形态发生蛋白受体激活素样激酶3 (Alk3)的肽激动剂THR-1234，在3小时内完成合成，纯度为77%。最后，一种含有两个二硫键的锥蜗牛毒素肽（Conotoxin-SI）5在不到4小时内合成，纯度为67%。将微波能量应用于二硫键桥连肽的合成可以实现更高效的偶联，从而快速合成并达到高纯度（CarboMAXTM）。6图1. 左：Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH；右：Fmoc-(S)-Cys(STmp)-OH二、实验部分HE-SPPS材料和方法：所有肽都是在CEM Liberty Blue&trade 自动微波肽合成器上合成的，使用的是Rink Amide ProTide&trade LL树脂（0.19 mmol/g替换）或Cl-MPA ProTide&trade LL树脂（0.18 mmol/g替换）。使用DMF进行后去保护洗涤，然后采用DIC/Oxyma活化方法进行偶联。肽树脂在CEM Razor® 肽裂解系统上用TFA/TIS/H2O/DODT（92.5/2.5/2.5/2.5）裂解。肽在冷乙酉迷中沉淀，粗品在分析前进行冻干。 分析：粗肽在配备了Acquity UPLC BEH C8柱（1.7 μm, 2.1 x 100 mm）的Waters Acquity UPLC系统上进行分析，该系统装有PDA检测器。UPLC系统连接到Waters 2100单四级杆MS用于结构测定。峰分析是在Waters MassLynx软件上完成的。分离是通过（i）水中的0.05% TFA和（ii）乙腈中0.05% TFA的梯度洗脱进行的。三、结果和讨论A）合成THR-123，CYFDDSSNVLCKKYRS-CO2H选择THR-123（图2）来展示含有C端酸的单一二硫键桥连肽的合成。该肽在10 µ mol规模上使用Cl-MPA ProTide&trade LL树脂（0.18 mmol/g替换）进行合成。第一个氨基酸使用CEM之前报道的氯化物加载循环自动加载。所有其他氨基酸循环使用1分钟/90º C去保护和一次2分钟/90º C与DIC/Oxyma偶联（使用Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH用于C）。使用2% TFA的DCM溶液进行Cys(Mmt)的去保护。反应在室温下进行1分钟，重复五次。使用25 mM的NCS的DMF溶液实现二硫键的形成。反应在室温下进行15分钟。在Liberty Blue自动微波肽合成器上进行的THR-123的微波增强SPPS产生了77%纯度的目标肽（图3）。图2.THR-123图3. THR-123的UPLC色谱图B) 合成Conotoxin-SI，ICCNPACGPKYSC-NH2选择Conotoxin-SI（图4）来展示含有两个二硫键的环肽的合成。该肽在10 µ mol规模上使用Rink Amide ProTide&trade LL树脂（0.19 mmol/g替换）进行合成。所有氨基酸循环使用1分钟/90º C去保护和一次2分钟/90º C与DIC/Oxyma偶联（使用Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH用于C；使用Fmoc-(S)-Cys(STmp)-OH用于C）。使用2% TFA的DCM溶液进行Cys(Mmt)的去保护。反应在室温下进行1分钟，重复五次。使用25 mM的NCS的DMF溶液实现二硫键的形成。反应在室温下进行15分钟。使用5% DTT + 0.1 M NMM的DMF溶液进行Cys(STmp)的去保护。反应在室温下进行5分钟，重复三次。最后，使用25 mM NCS的DMF溶液形成第二个二硫键（室温下15分钟）。在Liberty Blue自动微波肽合成器上进行的Conotoxin-SI的微波增强SPPS产生了67%纯度的目标肽（图5）。图4.Conotoxin-S图5. Conotoxin-SI的UPLC色谱图四、结论采用全自动快速合成技术，我们成功高效地完成了含二硫键桥接的环肽的合成，并且实现了较高的纯度。借助CarboMAX&trade 6化学技术，偶联效率得到了显著提升，这不仅极大缩短了合成时间，还确保了产物的高纯度。例如，一个C端带有羧酸的环状二硫键桥接肽——THR-123，在短短不到3小时的时间内就被迅速合成出来，且纯度达到了77%。相比之下，传统的室温合成方法通常需要长达20小时来合成包含两个二硫键的Conotoxin-SI。3而利用微波增强的固相肽合成技术（SPPS），在不到4小时内就制备出了纯度为67%的相应肽。引用1 Góngora-Benítez, M. Tulla-Puche, J. Albericio, F. Chem. Rev. 2014, 114 (2), 901–926.2 Adessi, C. Soto, C. Curr. Med. Chem. 2002, 9 (9), 963–978.3 Postma, T. M. Albericio, F. Org. Lett. 2013, 15 (3), 616–619.4 Sugimoto, H. LeBleu, V. S. Bosukonda, D. Keck, P. Taduri, G. Bechtel, W. Okada, H. Carlson, W. Bey, P. Rusckowski, M. Tampe, B. Tampe, D. Kanasaki, K. Zeisberg, M. Kalluri, R. Kalluri, R. Nat. Med. 2012, 18 (3), 396–404.5 Azam, L. McIntosh, J. M. Acta Pharmacol. Sin. 2009, 30 (6), 771–783.6 CEM Application Note (AP0124) - “CarboMAX - Enhanced Peptide Coupling at Elevated Temperature.”

今日，曼哈格和博莱克联合研发生产的蛋白质氨基酸/神经递质/儿茶酚胺检测试剂盒（液相色谱-串联质谱法）隆重推出。本次推出的3套kit是建立在高效液相色谱质谱平台上，可针对实验动物和人体血样、尿样中的20种蛋白质氨基酸、12种神经递质和6种儿茶酚胺进行精准定量检测。检测试剂盒检测指标▣ 20种蛋白质氨基酸Asparagine天冬酰胺proline脯氨酸Histidine组氨酸Tyrosine酪氨酸Serine丝氨酸Methionine甲硫氨酸Glycine甘氨酸Lysine赖氨酸Glutamine谷氨酰胺Valine缬氨酸Arginine精氨酸Isoleucine异亮氨酸Aspartic acid天冬氨酸Leucine亮氨酸Glutamic acid谷氨酸Phenylalanine苯丙氨酸Threonine苏氨酸Tryptophan色氨酸Alanine丙氨酸Cysteine半胱氨酸▣ 12种神经递质Norepinephrine去甲肾上腺素γ-Aminobutyricacid4-氨基丁酸Metanephrine甲氧基肾上腺素Octopamine章鱼胺Epinephrine肾上腺素Tyramine酪胺Dopamine多巴胺Agmatine胍丁胺Serotonin5-羟色胺Methoxytyramine甲氧酩胺Tryptamine色胺Histamine组胺▣ 6种儿茶酚胺Normetanephrine甲氧基去甲肾上腺素Epinephrine肾上腺素Norepinephrine去甲肾上腺素Dopamine多巴胺Metanephrine甲氧基肾上腺素Methoxytyramine甲氧酪胺产品优势

水中的总氮含量是衡量水质的重要指标之一。其测定有助于评价水体被污染和自净状况。地表水中氮、磷物质超标时，微生物大量繁殖，浮游生物生长旺盛，出现富营养化状态。　　目前，国标针对水质中氮的分析主要分总氮、氨氮、硝态氮、凯氏氮4个方面。　　1、总氮　　总氮是指可溶性及悬浮颗粒中的含氮量(通常测定硝酸盐氮、亚硝酸盐氮、无机铵盐、溶解态氨几大部分有机含氮化合物中氮的总和)。可溶性总氮是指水中可溶性及含可过滤性固体(小于0.45μm颗粒物)的含氮量。总氮是衡量水质的重要指标之一。　　总氮的测定方法，一是采用分别测定有机氮和无机氮化合物(氨氮、亚硝酸盐氮、硝酸盐氮)后加和的办法。二是以过硫酸钾氧化，使有机氮和无机氮转变为硝酸盐后，通过离子选择电极法对溶液中的硝酸根离子进行测量，也可以用紫外法或还原为亚硝酸盐后，用偶氮比色法，以及离子色谱法进行测定。　　2、氨氮　　氨氮是指游离氨(或称非离子氨，NH3)或离子氨(NH4+)形态存在的氨。pH较高，游离氨的比例较高；反之，铵盐的比例高。　　氨氮是水体中的营养素，可导致水富营养化现象产生，是水体中的主要耗氧污染物，对鱼类及某些水生生物有毒害。　　氨氮对水生物起危害作用的主要是游离氨，其毒性比铵盐大几十倍，并随碱性的增强而增大。氨氮毒性与池水的pH值及水温有密切关系，一般情况，pH值及水温愈高，毒性愈强。　　常用来测定氨的两个近似灵敏度的比色方法是经典的纳氏试剂法和苯酚-次氯酸盐法；滴定法和电极法也常用来测定氨；当氨氮含量高时，也可采用蒸馏-滴定法。(国标有纳氏试剂法、水杨酸分光光度法、蒸馏-滴定法)　　3、凯氏氮　　凯氏氮是以凯氏法测得的的含氮量。它包括氨氮和在此条件下能被转化为铵盐而测定的有机氮化合物。此类有机氮主要指蛋白质、胨、氨基酸、核酸、尿素以及大量合成的，氮为负三价的有机氮化合物。不包括叠氮化合物、联氮、偶氮、腙、硝酸盐、腈、硝基、亚硝基、肟和半卡巴腙类含氮化合物。由于水中一般存在的有机化合物多为前者，因此，在测定凯氏氮和氨氮后，其差值即称之为有机氮。　　测定原理是加入硫酸加热消解，使有机物中的胺基以及游离氨和铵盐均转变为硫酸氢铵，消解后的液体，使呈碱性蒸馏出氨，吸收于硼酸溶液，然后以滴定法或光度法测定氨含量。测定凯氏氮或有机氮，主要是为了了解水体受污染状况，尤其在评价湖泊和水库的富营养化时，是个有意义的指标。　　4、硝态氮　　1).硝酸盐　　水中硝酸盐是在有氧条件下，各种形态含氮化合物中稳定的氮化合物，通常用以表示含氮有机物无机化作用最终阶段的分解产物。当水样中仅含有硝酸盐而不存在其他有机或无机的氮化合物时，认为有机氮化合物分解完全。如果水中含有较多量的硝酸盐同时含有其他含氮化合物时，则表示有污染物已经进入水系，水的“自净”作用尚在进行。　　硝酸盐氮的测定方法有离子选择电极法、酚二磺酸分光光度法、镉柱还原法、紫外分光光度法、戴氏合金换元法、离子色谱法、紫外法。　　其中电极法测量方便，范围宽，而且价格便宜，对水样要求较低；酚二磺酸分光光度法测量范围宽，显色稳定；镉柱还原法适用于水中低含量硝酸盐测定；戴氏合金换元法适用于污染严重并带深色水样；离子色谱法需要专用仪器，但可于其他阴离子联合测定。　　2).亚硝酸盐　　亚硝酸盐是氮循环的中间产物。亚硝态氮不稳定，可以氧化成硝酸盐氮，也可以还原成氨氮。因此，在测定其含量的同时，并了解水中硝酸盐和氨的含量，则可以判断水系被含氮化合物污染的程度及自净情况。　　水中亚硝酸盐的测定方法通常采用重氮-偶联反应，使生成红紫色染料。该方法灵敏度高、检出限低、选择性强。重氮试剂选用对氨基苯磺酰胺和对氨基苯磺酸，偶联试剂为N-(1-萘基)-乙二胺和α-萘胺(有毒)，N-(1-萘基)-乙二胺用得较多。　　亚硝酸盐氮的测定方法有N-(1-萘基)-乙二胺分光光度法、萃取分光光度法、离子色谱法、气相色谱法等。(国标采用N-(1-萘基)-乙二胺分光光度法、气相色谱法等)

近年来，以三氟乙酸（TFA）为代表的超短链全氟烷基化合物（超短链PFAS）大量赋存于城市河水中这一问题已对城市生态及饮用水生产带来了巨大挑战，监测和精确定量饮用水源中的超短链PFAS已经迫在眉睫。针对高极性的超短链PFAS，高效环保的超临界流体色谱质谱联用技术可以提供良好保留和高灵敏度检测结果。背景介绍PFAS是一类广泛用于消费品和工业生产的含氟有机化合物。全氟辛烷磺酸(PFOS)和全氟辛酸(PFOA)是两种含八个碳的全氟烷基酸类化合物（PFAA），因具有较高的环境持久性和毒性，已在全球范围内逐步淘汰。然而，取而代之的是一些超短链（C1&minus C3）（图1）和短链（C4&minus C7）PFAA，其在环境、血液及尿液样本中正在被广泛检出【1,2】，引发了人们对健康影响的担忧。图1 超短链（C1&minus C3）全氟烷基化合物特别是含量较高的三氟乙酸被认为含有损坏生育能力和儿童发育毒性，正在全球范围内引起广泛关注。据欧洲新闻网报道，欧洲农药行动网络（PAN Europe）及其成员于5月27日联合发布了一项研究报告，对来自10个欧盟国家的23个地表水样本和6个地下水样本的联合调查发现，所有检测的水样中均检测到PFAS，其中23个样本（79%）的TFA浓度超过了欧盟饮用水指令中“PFAS总量”的拟议限值；而在检测到的总PFAS中，TFA占总量的98%以上【3】。TFA是含有两个碳的全氟羧酸，属于超短链（C1&minus C3）全氟烷基化合物。其在环境中普遍存在，主要来源包括PFAS农药、氢氟碳化物制冷剂、污水处理和工业污染（图2）。尽管目前对TFA的生物毒性效应研究有限，考虑到其持久性和全球传播特性，正在引起全球多国的密切关注【4,5】。图2 杀虫剂、杀菌剂和药品中的碳键全氟甲基在环境条件下通过氧化裂解转化为TFA特色应用方案使用高效环保的超临界流体色谱（SFC）分离技术，结合超高灵敏度三重四级杆质谱检测器，岛津中国创新中心开发了包括TFA在内的五种超短链PFAS快速分析方法。与反相液相色谱不同，SFC可以充分保留仅有一到三个碳的超短链PFAS，有效降低基质的干扰（图3）。图3 SFC-MS/MS和LC-MS/MS分析超短链PFAS色谱对比图（1ng/mL标液）使用SFC-MS/MS对纯水配置的系列标准溶液进行分析，可得到良好线性和较低检测限（见表1），进一步，对不同地表水样品进行检测，结果发现，均检测到一定量TFA，使用内标法定量，分别为几百个到几千个ppt，说明TFA在城市水体都存在较为严重的污染（图4、图5）。图4 SFC-MS/MS分析地表水样品1中超短链PFAS图5 SFC-MS/MS分析地表水样品2中超短链PFAS表1 SFC-MS/MS分析水样中超短链PFAS线性和检出限总结采用超临界流体色谱串联三重四极杆质谱仪（SFC-MS/MS）建立超短链（C1&minus C3）全氟烷基化合物的快速分析方法。由于超临界流体色谱独特的分离选择性，使用SFC-MS/MS分析种类繁多的PFAS，可以得到与反相色谱截然不同的溶出顺序和出峰行为。SFC-MS/MS可作为反相液相色谱质谱联用技术一种有力补充，对超短链PFAS进行更准确定量。随着对PFAS及其降解产物（TFA等）认识的不断深入，全球各国需要加强对这些持久性化学品的监管和限制, 旨在减少PFAS污染，保护生态系统和人类健康。超临界流体色谱串联三重四极杆质谱仪（SFC-MS/MS）注解*：超临界流体色谱（SFC）：使用超临界流体作为流动相的色谱分离技术。以超临界流体CO2为流动相的SFC分离技术不仅高效而且节能环保，作为一种绿色分离技术在制药、食品和石油领域得到越来越广泛的应用。参考文献1. Guomao Zheng, Stephanie M. Eic, Amina Salamova. Elevated Levels of Ultrashort- and Short-Chain Perfluoroalkyl Acids in US Homes and People. Environ. Sci. Technol. 2023, 57, 42, 15782–15793.2. Isabelle J. N., Daniel H., Hanna L. W., Vassil V., Ulrich B., Karsten N., Marco S., Sarah E. H, Hans P. H. A., and Daniel Z., Ultra-Short-Chain PFASs in the Sources of German Drinking Water: Prevalent, Overlooked, Difficult to Remove, and Unregulated. Environ. Sci. Technol. 2022 56, 10, 6380-6390.3. 欧洲水体中的PFAS污染引发关注：塞纳河等河流中令人惊讶的三氟乙酸浓度.【微信公众号：新污染物监测与分析】4. Cahill, T. M. Increases in Trifluoroacetate Concentrations in Surface Waters over Two Decades. Environmental Science & Technology, 2022, 56,9428-9434.5. Thomas M. Cahill. Assessment of Potential Accumulation of Trifluoroacetate in Terminal Lakes. Environ. Sci. Technol. 2024, 58, 6, 2966–2972.本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

CEM Liberty PRO横空出世，多肽合成生产技术的重大突破CEM是微波多肽合成领域的发明者和领导者，是最早开发采用微波能量用于全过程多肽反应专利技术的公司，利用其独特的环形电磁场技术和多项化学辅助技术方案，创多肽合成的多项世界纪录。Liberty能够在分子层面上直接促进极性离子的脱保护、偶联以及裂解反应，提高了多肽合成的速度、纯度和产率，而且大大降低了成本。CEM研发级多肽合成Liberty Blue 0.005-5mmol性能优异，一直在全球占据垄断地位，而生产级Liberty PRO 1000mmol的推出预示着大规模多肽合成的重大突破。目前，传统大规模多肽合成的研究和生产都面临着严峻挑战——反应釜体积大，工作流程缓慢且浪费严重，亟需优化。传统固相合成偶联时间需要几小时，约占了单次循环80%以上的时间，一条30个氨基酸的多肽合成可能需要一到两个月，而且长时间的偶联必然带来更多的副反应，降低产率和纯度。CEM全自动大规模多肽合成仪Liberty PRO&trade ，突破了传统多肽合成制造的局限，利用其独特的全过程微波电磁技术，保证反应边界条件高定量性和重复性。在特殊环形电磁场中，氨基酸构成的卷曲肽链充分展开，进行彻底的脱保护、偶联和裂解，达到神奇的反应效果和速度。CEM的HE-SPPS专利技术是唯一可以将微波能量用于整个多肽反应的全过程。从而帮助化学家进行前沿性多肽R&D 研究和工业生产的技术。Liberty PRO&trade 使用创新硬件与精确控制微波能量相结合的方式，有助于优化化学条件从而获得纯度更高，产率更大的药物相关肽。借助CEM多项技术专利的基础，如一锅法偶联和脱保护技术、CarboMAX增强型偶联方法、以及No Wash免洗工艺，实现了多肽合成速度和成果的重大突破，能够完成传统方法难以达成的复杂多肽合成。把偶联时间缩短为几分钟，快速完成更多更长的氨基酸偶联，防止长链多肽聚合，消除双重偶联和差向异构化现象，同时降低树脂的要求，并且减少95% 的DMF试剂的使用，30个氨基酸的合成如今仅需一两天便可完成生产。一线工作人员可以前所未有速度的进行多肽合成高效安全的生产。1. 1000mmol自动化合成 2. 15-45min循环时间3. 反应速度快、纯度高4. 减少85-90%碱基使用量5. 免清洗减少 95% DMF 用量6. 15 AA配置,3个活化剂位置7. 减少废液量，降低处理成本8. 研发到生产，可直接转换9. cGMP设备单元化设计10. 体积小节省厂房面积Liberty PRO&trade 工业级微波多肽自动合成设备，符合cGMP规范，满足不同规模的全自动生产需求。Liberty PRO&trade 仅需15-45分钟即可完成氨基酸的偶联循环，使得多肽合成技术速度比传统提高了10-20倍，每批次可生产出1000mmol的多肽，可以在一天内生产相当于传统100-300升反应器产量的肽。标准的10肽 ACP 序列合成纯度竟达到 98%，使后续的纯化更容易。Liberty PRO&trade 技术相较于传统多肽合成方法，提供了卓越的产品纯度和极快的周转时间，同时降低了多达90%的整体循环成本。自动化的Liberty PRO&trade 在一天之内可实现多批次多肽生产，以前所未有的速度、纯度完成多肽合成自动工业生产。1） One-Pot Coupling/Deprotection一锅法偶联和脱保护全过程微波多肽合成，这项技术的核心在于将脱保护试剂直接加入到未经排液处理的后偶联反应混合物中。从而快速完成脱保护与偶联步骤，省略升温时间提高反应效率；在液相中，更快的反应动力学加速了活泼酯的水解或自发偶联反应，从而避免树脂结合的氨基官能团处的潜在副反应。保持较高温度下不间断地进行Fmoc去除反应，通过优化脱保护试剂的使用量，确保了在脱保护步骤完成时，反应体系基本保持中性状态。2） CarboMAXTM 增强型偶联方法：碳二亚胺偶联反应的优势在于降低半胱氨酸和精氨酸中的γ-内酰胺的差向异构化作用，然而其活化速度相对较慢。CEM开发了增强型偶联工艺，通过在微波下提高碳二亚胺的当量，可以更快地形成关键的O -酰基脲中间体。从而更快更多的形成活化氨基酸，使得随后的偶联反应更快发生。另外，许多重要的侧链修饰对Oxyma Pure和HOBt酸性活化剂敏感。传统碳二亚胺化学反应可导致敏感基团的裂解，例如磷酸和O-连接的糖类化合物。CEM的专利工艺，在微波下使用碳二亚胺类活化剂并且通过碱平衡技术以稳定敏感的化学键，从而获得无与伦比的速度和纯度。总之，CarboMAXTM技术减少了氨基酸的活化时间，减少差向异构化，提高了产率和纯度。提高合成困难肽和长序列肽分子结构的稳定性。 3）No Wash 全过程免洗技术：CEM采用蒸馏法取代和去除了偶联和脱保护步骤后的洗涤过程。这一发明不仅提高了反应速度，而且减少了95% DMF溶剂的使用量。同时，所需的碱基使用量也显著减少，仅为标准用量的10-15%。而且保持了多肽合成的高纯度。这不仅降低合成成本，省去清洗时间，还节约了企业对后期处理有毒废液而产生的巨大费用。如此大幅度的节约试剂，前所未有的降低企业成本、降低安全风险、提高生产效益。Liberty PRO&trade 是一套完整的、符合cGMP标准的全自动大规模多肽合成模块化解决方案。它采用符合医药领域cGMP要求的惰性材料，并设计了满足可追溯性法律法规要求的硬件和软件系统，确保了反应边界条件的高精确度和优异的重复性。采用全新的流体输送技术，配备NIST可追溯性的内置温控模块，以及整合了优化的机械搅拌和氮气鼓泡的双重搅拌系统，确保了批次间的高度稳定性。CEM提供全系列的多肽合成装置，研究人员可基于Liberty Blue&trade 小规模0.005-5mmol级自动合成系统，在实验室中轻松开发和优化多肽合成方法。随后，可迅速在大规模cGMP工业级的Liberty PRO&trade 上无缝再现反应结果，保证从毫克级到千克级多肽生产的重复性和一致性。 Liberty PRO&trade 多肽合成技术代表了速度、纯度和可扩展性的完美结合，设备具备高性能、高可靠性、高灵活性，在遵循cGMP管理准则的同时，能够轻松调整合成序列大规模生产具有生物活性的API多肽原料药。不仅大幅削减了成本，还显著提升了交货速度，非常适合CDMO多肽合成服务。Liberty PRO&trade 彻底改变了传统的多肽合成思想观念，其高机动性的生产方式和管理方式，实现了灵活性、经济性，化整为零，降低了生产风险。其小型化、标准化和模块化，使得任何一个单元出现故障，都不会影响整个生产管理。Liberty PRO&trade 单元化组合的合成模块，彻底颠覆了传统多合成生产线生产方式，使得合成生产更经济、更灵活。而且，CDMO企业可以随时根据订单多肽序列和产量的不同，随时改变生产流程和重新配置。这标志着现代CDMO企业可采用前沿的多肽合成技术，构建全新的cGMP生产管理模式。

1月29日，欧盟成员国通过了“保证含有富马酸二甲酯的消费品不会投放欧洲市场”的决议草案。目前，该决议仍处于欧洲议会审查阶段，预计将在5月1日前正式生效。 　　草案明确规定，如果消费品或其部件中富马酸二甲酯的含量超过了0.1毫克/千克，或者产品本身已声明了其富马酸二甲酯的含量，就将被认定为“含有富马酸二甲酯”的产品，其将禁止进入欧盟市场流通和销售。 　　富马酸二甲酯(简称DMF)通常被用作防腐防霉剂产品，常用于皮革、鞋类、纺织品等的生产、储存、运输中。但从去年10月起，欧盟方面就陆续通报了多起因消费者接触含有富马酸二甲酯的鞋、皮沙发等而产生皮肤过敏、急性湿疹及灼伤的案例，使其受到了广泛关注。欧盟也在此后进行了研究和分析，并最终出台了上述草案及限量标准。 　　在欧盟草案通过之前，法国、比利时已采取了具体措施，禁止进口和销售含富马酸二甲酯的鞋和座椅。西班牙也出台规定，禁止任何接触到皮肤的产品含有富马酸二甲酯。而且，自去年年底开始，已有多批中国产品因富马酸二甲酯含量超标被法国等国扣留。 　　富马酸二甲酯在国内产品中的应用十分广泛，相当多的鞋类、皮革家具及家纺等产品都会在包装中放入含该成分的防潮袋，用于防潮防霉。而在我省，温州、海宁等地的皮革类产品是传统的外贸出口产品，仅温州一地，其2008年鞋类产品出口就达到了2.76亿美元。纺织品更是浙江的出口优势产品，每年约有400亿的出口量。上述出口产品占了欧盟市场相当大的份额。更让人担心的是，据资料显示，由于富马酸二甲酯具有毒性低、抑菌能力强、抑菌种类多、不受环境影响等特点，还被广泛用于食品、粮食、饲料、化妆品、烟草等防腐防霉及保鲜，因此，欧盟此次对所有含有富马酸二甲酯的消费品颁布禁令，势必将给我省相关行业带来很大的不利影响。 　　面对该禁令的巨大挑战，检验检疫部门提醒相关出口企业应及时进行调整，换用更为环保和健康的防潮防霉产品，以符合草案的要求，并积极与国外客户进行沟通，减少草案对产品出口的影响。近期，检验检疫部门也将对辖区内的相关企业加强检验和监管，避免不合格产品运至欧盟后，造成更大的经济和声誉上的损失。