莫沙必利杂质

p 　　药物杂质是活性药物成分或药物制剂中不希望存在的化学成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。 /p p 　　因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。 /p p 　　2017年7月19日，仪器信息网将组织举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，此次会议中赛默飞应用工程师侯朋艺将带来《基于Orbitrap技术的药物杂质定位及确证》的报告。 /p p strong 　　报告摘要： /strong /p p 　　1. 高分辨质谱仪用于杂质鉴定的优势：Orbitrap高分辨质谱仪具有确定化合物分子式的能力，同时具有高灵敏度用于检测低含量物质，所以在药物杂质分析应用中发挥重要的作用； /p p 　　2．Mass Frontier软件在结构解析中的应用：Mass Frontier软件可以帮助科研人员快速将杂质定位并进行碎片信息归属； /p p 　　3. DGLC-MS技术在杂质分析中的应用：为提高样品保留和改善分离，通常在流动相中加入缓冲盐和离子对试剂，这时会采用二维液相与质谱相连，改善流动相和质谱兼容性问题。 /p p 　 strong 　报告人简介： /strong /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 侯朋艺，博士，毕业于沈阳药科大学药物分析学专业，目前就职于赛默飞世尔科技（中国）有限公司，担任应用工程师。拥有8年色谱质谱应用经验，主要致力于药物杂质分析、代谢产物和未知物鉴定等方面的应用方法开发和技术支持工作。 /p p 　　欲了解本次会议的详细日程请点击： /p p 　　http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/ /p p style=" text-align: center " a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target=" _blank" img title=" 点击参会.gif" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201707/noimg/fae887c6-7b2d-41f8-9b5d-d5d20ba56eab.jpg" / /a /p p & nbsp /p

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax® 柱，符合USP通则中色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX® 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气@ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX® 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX® 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv® GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263

导读2021年欧洲药品质量管理局（EDQM）发布：四氮唑环的沙坦活性物质中存在致突变性叠氮杂质的风险，并根据ICH M7的要求对数据进行审核，确保叠氮杂质的水平低于毒理学关注阈值（TTC）。其后某国际医药公司因叠氮杂质而被召回多批厄贝沙坦药物。沙坦中叠氮类杂质，是继亚硝胺类杂质后又一类需重点关注的基因毒性杂质。 叠氮杂质的由来叠氮化合物是医药行业中常见的化工原料，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，在厄贝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环，如厄贝沙坦原料药中的4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），见下图。 分析方案l 两种叠氮化合物分析采用岛津超高速LC-MS/MS技术，可分别建立快速、稳定、高灵敏度的叠氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。 超高效液相色谱-质谱联用仪 AZBC和MB-X的线性范围分别为0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且线性回归系数R20.999，各标准点校准误差均在±5%以内。 空白厄贝沙坦样品分别加入低、中、高三种不同浓度的标准溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之间，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之间。 AZBC和MB-X加标回收率 l 岛津遗传毒性杂质解决方案近年来，随着药物杂质分析研究的不断深入，新遗传毒性杂质不断发现，已上市药品中因痕量遗传毒性杂质残留而发生大范围的召回事故，如N-亚硝胺类、磺酸酯类等基因毒性杂质给制药企业带来巨大经济损失。岛津紧跟法规动态，在相关遗传毒性杂质分析检测方面积累了丰富的经验，目前已发布多份关于遗传毒性杂质的解决方案，具体内容可关注“岛津应用云”—方案下载—应用文集，敬请下载。 结语在化学药物研发和生产过程中，杂质分析一直是重要而关键的检测领域，岛津一直积极响应和应对行业最新动态，积极参与新化合物、新药物杂质、新法规指南等分析方法的开发和研究，及时为客户提供完整、准确的应对解决方案，助力客户掌握行业最新的检测技术。 撰稿人：孟海涛 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP对元素杂质的限量要求及USP对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

2015年8月18日，上海——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日发布基于Thermo ScientificTM Q ExactiveTM Focus串联四极杆高分辨质谱仪(产品详情：www.thermoscientific.cn/product/q-exactive-focus-hybrid-quadrupole-orbitrap-mass-spectrometer.html)和新一代的智能小分子化合物鉴定软件Thermo ScientificTM Compound DiscovererTM的药物杂质鉴定的新流程，实现了对泮托拉唑杂质谱的分析。无论是优质数据的有效获取，还是获取后对已知和未知杂质的分析鉴定，该工作流程都可以完美实现。药物杂质是药物活性成分（原料药）或药物制剂中不希望存在的化学成分，会对用药的安全性和有效性带来隐患，因此杂质的检测是保证药物质量至关重要的部分，FDA、EMEA、PMDA、CFDA等各国药品监管部门均制定了相应的指导原则对其进行严格管控。赛默飞独有的四极杆静电场轨道阱高分辨液质联用技术，凭其高灵敏度、高专属性和高准确性的分析能力，可对样品中药物杂质进行全面的信息采集。结合小分子化合物鉴定软件Compound Discoverer以高度灵活的自定义方式制定分析工作流程，对数据中的目标和非目标杂质进行提取、比对及鉴定，工作流程如下：通过软件对样品数据的分析和提取，在Compound Discoverer中可以直观、便捷的查看和筛选预期和未知的杂质分析结果，从结果界面中可获得不同条件下样品杂质的变化情况，获得所有杂质保留时间、一级质谱、同位素和二级质谱等丰富信息。在获得母药和杂质的一级和二级质谱信息后，软件将调用碎裂数据库（Fragmentation Library）快速的对泮托拉唑的碎片结构进行归属，该数据库几乎涵盖了所有已发表的文献，保证了碎片解析的准确性。在此研究结果之上，通过软件对杂质与母药二级质谱信息之间的比对，进一步对杂质变化位点进行推测。在本例中，共鉴定到泮托拉唑杂质15个，其中可能的降解杂质9个，可能的工艺杂质6个，为药物杂质的质量控制、安全性评估提供了富有价值的信息。相关资料下载地址：www.thermoscientific.cn/content/dam/tfs/Country%20Specific%20Assets/zh-ch/CMD/MS/LSMS/documents/analysis%20drug%20impurity%20in%20pantoprazole.pdf -------------------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com 赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国已超过30年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数约3700名。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在北京和上海共设立了9个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000 名工程师提供售后服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录www.thermofisher.cn

得利特（北京）科技有限公司专注油品分析仪器领域的开发研制销售，致力于为国内企业提供高性能的自动化油品分析仪器。公司推出系列精品润滑油分析检测仪器、燃料油分析检测仪器、润滑脂分析检测仪器等。垂询电话：010-80764046，807640561、什么叫做试油的机械杂质?答：试油中的机械杂质是指存在于油品中所有不溶于溶剂（汽油，苯）的沉淀状或悬浮状物质。这些杂质多由砂子，粘土、铁屑粒子等组成。现行方法测出的杂质也包括了一些不溶于溶剂的有机成份，如碳青质和碳化物等。2、油品中机械杂质对机组运行以下危害：（1）可引起调速系统卡涩和机组的转动部分磨损等潜在故障。（2）引起绝缘油的绝缘强度、介质损耗因数及体积电阻率等电气性 能下降。（3）影响汽轮机油的乳化性能和分离空气的性能。（4）堵塞滤油器和滤网，影响油箱油位的显示，磨损油泵齿轮。（5）影响变压器散热，引起局部过热故障。相关仪器ENDENDA1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数• 工作电源： AC 220V±10%，50Hz• 水浴加热功率： 1000W• 水浴控温范围： 室温～90℃内可调• 水浴温度显示： LED数字显示• 水浴控温精度： ±1℃• 漏斗控温范围： 室温∼90℃内可调• 漏斗控温显示： LED数字显示• 漏斗控温精度： ±2℃• 环境温度： 5℃∼45℃• 相对湿度： ≤85％• 整机功耗： ≤1200W• 外形尺寸： 400*380*600• 重 量： 7.5KG

结论分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查，应对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现误判。结果易被误认为是有关物质的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，本次将举例说明并对这些峰的形成原因进行简单分析。根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。1. 溶剂峰在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。2. 有机酸盐峰《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（二部）采用HPLC法对苯磺酸氨氯地平的有关物质Ⅱ进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的（0.3%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0min），色谱图见下图。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯磺酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。3.无机酸盐峰《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g，加水1000mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3min出现一个很大的峰，色谱图见下图 。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5mL，加水至1000mL）（28:72），检测波长220nm，实际检测时发现在2.5min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见下图。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350nm，确定了氯离子在波长为308.7nm左右处有最大吸收。研究也验证了溴离子在200~220nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。

2015年7月，上海——赛默飞于近日发布了基于Thermo ScientificTM Q ExactiveTM Focus 组合型四极杆 Orbitrap 质谱仪的药物杂质分析解决方案，帮助用户快速高效地采集隐藏在大量母药中微量杂质的质谱信息，并对其进行有效的鉴定和定量分析。药物杂质因其可能对药品质量、安全性和有效性产生影响，目前已成为国内外药品监管机构的重点关注内容之一。药物中含有杂质会降低药物疗效，影响其稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用。因此，检测有关物质，控制纯度对确保用药安全有效，保证药物质量至关重要。赛默飞建立基于 Q Exactive Focus 的药物杂质分析解决方案，介绍了Q Exactive Focus 在药物杂质分析中的应用，从样品制备到结构解析帮助用户建立杂质分析工作流程和数据分析方法。Q Exactive Focus 是基于 Orbitrap 技术的台式高分辨质谱，将高性能四极杆的母离子选择能力与高分辨Orbitrap 的精确质量数（HR/AM）检测技术相结合，提供优异性能和出色多功能性，并能进行高精度的目标杂质筛选或非目标杂质鉴定，高品质的数据可提供更可靠更灵敏的杂质定性和定量检测。本解决方案还列举了Q Exactive Series 应用于药物分析的部分客户文章，以及提供了药物杂质研究相关的网站和参考信息。为用户在药物杂质分析领域带来新的质谱检测体验。产品链接：www.thermoscientific.cn/product/q-exactive-focus-hybrid-quadrupole-orbitrap-mass-spectrometer.html解决方案下载链接：www.thermoscientific.cn/content/dam/tfs/Country%20Specific%20Assets/zh-ch/CMD/MS/LSMS/documents/QE%20Focus%20drug%20impurity%20analysis.pdf-------------------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com 赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数约3700名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网站www.thermofisher.cn

检测石油产品中的机械杂质具有重要的意义，主要体现在以下几个方面：产品质量和安全性：机械杂质（如金属颗粒、砂粒等）如果存在于石油产品中，可能会对设备和引擎造成严重损害。特别是对于精细加工和高精度设备，即使微小的机械杂质也可能导致设备故障或性能下降。因此，检测机械杂质能够确保产品质量，减少因杂质造成的设备损坏和维修成本。生产过程控制：检测石油产品中的机械杂质可以帮助生产厂家和加工企业控制生产过程的质量。通过监测杂质的存在和数量，可以调整生产流程和设备，以确保产品符合标准和客户要求。环境保护：机械杂质可能不仅对设备造成损害，还可能在使用过程中进入环境，对生态系统造成污染。特别是在石油开采和加工过程中，如果未能有效控制机械杂质，可能会对土壤和水体造成负面影响。因此，通过检测和控制机械杂质，有助于减少对环境的不利影响。合规性和法规要求：许多国家和地区都有关于石油产品质量和安全的法规和标准。检测机械杂质是符合这些法规和标准的重要一环。通过合规的检测和控制，企业可以确保其产品在市场上的合法性和可信度，避免法律问题和罚款。品牌信誉：良好的产品质量控制不仅可以提高产品的市场竞争力，还能增强品牌的信誉度。消费者对于品牌产品的信任往往建立在其质量和安全性上，而检测和控制机械杂质是保证这些要素的重要手段之一。综上所述，检测石油产品中的机械杂质不仅是为了确保产品质量和设备安全，还涉及到环境保护、法规合规和品牌信誉等多方面的重要意义。有效的杂质控制和管理对于石油行业的可持续发展和市场竞争具有至关重要的影响。

2018年中旬，长春长生的疫苗案还未彻底了结，缬沙坦原料药事件让N-二甲基亚硝胺（NDMA）又一次上了热搜。 时至今日，风波犹存，欧盟范围内对所有沙坦类药物进行审查。之后EMA通报，分别在印度药企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生产的氯沙坦及厄贝沙坦原料药中，同样发现了含量极低的亚硝胺类化合物。美国FDA 仍在继续评估含缬沙坦的药物，并将获得的新信息持续更新「召回范围内的药物清单」和「不在召回范围内的药物清单」。 “治病”？“致病”！众所周知，药品是特殊的商品，它可以预防、治疗、诊断人的疾病。近年来，多种新药例如PD1/PD-L1免疫抑制剂的问世，让攻克癌症不再是梦想。 同时，药品的副作用及其安全性很大程度上决定其使用效果，有时不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全，所以药品生产商和监管部门对药品追溯和管理承担着不可或缺的责任。 揭开“基因毒性杂质”真面目NDMA是亚硝胺化合物的一种，而亚硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均为常见的基因毒性杂质。基因毒性杂质（或遗传毒性杂质， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质，具有致癌可能或者倾向。 基因毒性杂质向来受到了严格的监控，2006年爆发甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件后，欧洲药品管理局（ EMA）随即颁布了《基因毒性杂质限度指南》，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）与美国食品与药品监督管理局（ FDA）出台了相应的法规，中国国家食品药品监督管理总局也密切跟踪国际药品质量控制技术要求，不断完善现有药典收载技术指南，包括方法学验证、药品稳定性评价指导原则以及药品基因毒性杂质评价技术指南等。 药物合成、纯化和储存运输（与包装物接触）等过程中，多个环节均有产生或有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够最大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响，从而快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要。 这时候，飞飞在此！今天赛默飞借助全新一代LC-QQQ技术，让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”。 赛默飞针对药品中基因毒性杂质液质检测解决方案 飞飞芳基磺酸酯类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ 全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis™ 平台建立了检测8种磺酸酯类的方法（苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好，可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求，可为基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持。结果如下：图1. 8种芳基磺酸酯提取离子流图（点击查看大图） 图2. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 可以看出实验建立了三重四极杆液质联用仪（TSQ Fortis）分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。实验结果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围，同时具备良好的重现性。本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。 飞飞N-亚硝基类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定，快速，满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。图3. 10个N-亚硝基化合物的色谱图（5ng/mL）（点击查看大图） 图4. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 从上图中可以看出建立的方法灵敏，快速和稳定性，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。 飞飞总结语此次的应用案例就分享到这里了，不过难道只有这些？不！后续赛默飞更会带来应对基因毒性杂质的多平台解决方案，令“NDMA们” 无所遁形，敬请期待！扫描下方二维码即可获取赛默飞全行业解决方案，或关注“赛默飞色谱与质谱中国”公众号，了解更多资讯

赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日发布应用气相色谱-静电场轨道阱（Orbitrap）质谱联用对制药包装容器材料中可浸出杂质结构确证分析的应用案例。 塑料、聚合物及其它制药产品专用包装材料可析出具有潜在毒性的化学杂质，针对此类物质的检测研究不仅是制药行业的关注热点，同时也是对相关分析人员的严峻挑战。通常来说，可萃取物和可浸出物（E/L）研究的主要目的在于对任何可能由包装材料迁移至最终产品、药物中的污染物进行定性确认、定量检测，并尽可能降低其含量。“可萃取物”是指容器密闭系统中可在实验室加速条件下进入溶剂中从而被提取出的化学物质。其中，实验室加速条件包括升温和强烈溶剂，而加速目的是在避免材料降解、异变的前提下实现最大提取量。“可浸出物”则被定义为在产品保质期内可由包装迁移至药物产品中的化学物质。本次测试应用具备超高分辨率和质量精度质谱系统的新一代 GC-MS 系统，对包装密闭系统和密封产品所使用的聚合物垫圈（环型密封圈）中的化合物进行检测和鉴定。本实验旨在展示针对环型密封圈中的化学成分进行定性分析的完整工作流程。本流程重点在于通过一级高分辨质谱全扫描对样品进行无目标监测，借助超高分辨率的优势获得化合物的精确质量数。质谱分辨能力对于准确推测化合物元素组成、分析结构、区别共流出物和同量异位素化合物具有重要作用。快速的扫描速度、高灵敏度和宽线性范围则利于对高低丰度化合物进行同时检测。这些仪器特性结合可进行自动解卷积算法和样本比较的独特软件系统，组成了一个针对复杂化合物结构分析的有力解决平台。应用文章下载链接：https://tools.thermofisher.com/content/sfs/brochures/Impurities%20Identification%20of%20Pharma%20Container%20Materials%20by%20QEGC.pdf------------------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美 元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的 使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发 展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉、昆明等地设立了分公 司，员工人数约3700名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为 了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应 用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成 立的中国技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网 站：www.thermofisher.com

2015年4月13日，上海——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日推出了基于Thermo Scientific? Q Exactive? Focus高分辨液质产品的药物杂质定量分析解决方案，该解决方案利用Q Exactive Focus的高灵敏度定量能力，实现了对盐酸美金刚片中微量杂质N-(二甲基金刚烷)甘氨酸的完美定量分析。药物中含有杂质会降低疗效，影响药物的稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用，因此加强对药物杂质的分析与控制已成为国内外药品生产企业共同关注的话题，随着对药物杂质的不断认识和法规要求的日益严苛，需要有更高灵敏度的检测手段来应对此类挑战。Q Exactive Focus结合了高性能四极杆和Orbitrap高分辨质量分析器，具有媲美高端三重四极杆的灵敏度和极佳的重现性，本应用利用Q Exactive Focus的多种高分辨扫描模式，对中重度至重度阿尔茨海默型痴呆治疗药物盐酸美金刚片中杂质N-(二甲基金刚烷)甘氨酸进行了不同方式的定量，获得了远优于进口药品注册标准中的液质定量效果，这表明Q Exactive Focus作为高分辨液质，不仅能胜任定性工作，同时也能够完美的应用于杂质定量研究，Fullscan、SIM和PRM三种扫描方式更可满足杂质定量的广泛性、灵敏度和专属性需求。 产品手册下载链接：http://www.thermoscientific.cn/content/dam/tfs/Country%20Specific%20Assets/zh-ch/CMD/MS/LSMS/documents/Q%20Exactive%20Focus%E4%B8%8D%E5%90%8C%E9%AB%98%E5%88%86%E8%BE%A8%E5%AE%9A%E9%87%8F%E6%96%B9%E5%BC%8F%E5%9C%A8%E8%8D%AF%E7%89%A9%E5%88%86%E6%9E%90%E4%B8%AD%E7%9A%84%E5%BA%94%E7%94%A8-20150304.pdf---------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数约3700名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网站www.thermofisher.cn- See more at: http://www.thermoscientific.cn/about-us/news/Thermo-Fisher-launched-a-solution-for-for-trace-impurities-quantitative-measurement-in-the-drug-by-high-resolution-mass-spectrometry.html#sthash.9BjSejtj.dpuf

药品中的杂质被定义为无任何疗效、影响药物纯度且可能引起副作用的物质。对药物杂质的分析与控制是国内外药品生产企业共同关注的话题。 2020版药典二部“化学药”在安全性方面要求：进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；四部通则增修订内容（第四批）中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》。 近年来，一系列基因毒性杂质风波事件加之国内外法规的严格规定，此类杂质的风险评估和分析检测到了紧迫的位置。基因毒性杂质分析面临的挑战是什么呢？ 01 样品基质复杂，需要合适的前处理方法进行分离，纯化，富集；02 杂质结构多样和差异大，含量很低，选择性要求高，需要多种分析手段和高灵敏度的分析方法。那么如何应对新版药典及分析挑战？针对缬沙坦及雷尼替丁事件的罪魁祸首--N-亚硝基二甲胺（NDMA），小编给您推荐以下几种方法。一 Q Exactive™ 高分辨质谱方法利用Q Exactive静电场轨道阱高分辨质谱保持高分辨的情况下不损失定量灵敏度的特点，运用PRM(平行反应监测)及SIM（选择离子监测）同时扫描来实现定量；再根据Q Exactive能够实现快速正负切换的特点，方法采用正负切换进行扫描，从而达到一针同时分析6个基因毒性杂质。从混标样品特征图谱可以看出：NDEA标准溶液2ng/mL连续进样7针，峰面积RSD值为1.51%，方法稳定性极好。此外，Q Exactive提供精确质量数可以有效的避免假阳性或者假阴性，特别是检定结果在检出限附近时。并且高分辨质谱具有未知物定性能力，可以一机多用，满足未来的拓展应用需求。 二 TSQ Fortis LC-MS/MS方法该方法稳定灵敏，在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，从下图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。混标样品特征图谱三ISQ7000气质联用仪+TriPlus500 方法采用ISQ 7000气质联用仪，结合新一代TriPlus 500顶空自动进样器方法。连续6针进样0.050μg/mL标准样品的结果，NDMA和NDEA的RSD分别为2.38%和2.14%；远优于一般方法学要求的5%的要求。0.050μg/mL亚硝胺标准溶液连续进样色谱图叠加四 TSQ 9000气质联用仪+液体直接进样本方案采用赛默飞AEI源配置的TSQ 9000气质联用仪+液体直接进样法，建立了一种选择性强，灵敏度高的检测十二种亚硝胺的方法。验证结果表明该方法线性良好，重复性好，灵敏度高，在5 ng/mL浓度下，各亚硝胺类化合物的信噪比均远大于10，连续6针进样十二种亚硝胺标准样品的RSD均小于5%，满足FDA的要求，可将其应用于制药领域中痕量亚硝胺的控制。 T-SRM模式下十二种亚硝胺以及两种内标的重叠谱图是否意犹未尽？接下来，赛默飞将继续开展“2020版药典系列”系列讨论，与您一起蓄能，迎接史上“最严”药典标准，助您从容应对药典变化。

一、对于杂质检查，需要有针对性的确定各原料药或辅料中需要测定的杂质，药品标准中的杂质检查项目，应包括以下几点：药物在研究中和稳定性考察中产生的；药物在生产中产生和降解的杂质。综上，药物在整个周期的杂质检查，应研究起始物料、生产工艺、药品稳定性这三个环节把控杂质检出，从而制定严格的内控质量标准，确保药品安全性。尤其是降解杂质和毒性杂质，通常为必检项目，除降解产物和毒性杂质外，在原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。对于对映体药品，与之相关的异构体应作为杂质来检查。对于消旋体药品，质量标准中，除订入异构体标准外，还需定入旋光度。二、讲述杂质限度相关问题首先明确杂质限度中涉及到的以下术语：报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据； 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构； 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，则应有充分的依据； TDI:药品杂质的每日总摄入量。注：上表摘自2020版中国药典四部9102药品杂质分析指导原则创新药杂质制定：根据已进行的临床安全性数据获得。仿制药杂质制定：根据已有的标准，制定适应自研产品的杂质内控质量标准。研究杂质过程中，必要研究杂质的LOQ，LOQ浓度不得大于该杂质的报告限浓度（容易忽略项）。对于药品中的杂质检查，有薄层色谱法、高效液相色谱、气相色谱法，最常用的就是高效液相色谱方法和薄层色谱法，现介绍如下：对于采用高效液相色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：外标法（也称杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法面积归一化法下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看三、对于采用薄层色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：杂质对照品法；供试品溶液自身稀释对照法；杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法；对照物法。下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看！

2015年2月25日，上海——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日推出《离子阱多级液质药物杂质分析解决方案》。助力药物杂质分析，提供从数据采集到数据处理的完整工作流程，帮助客户开展快速、智能和深入的杂质研究工作。 药物杂质因其可能对药品质量、安全性和有效性产生影响，目前成为国内外药品监管机构的重点关注内容之一。随着我国医药产品出口规模的扩大，了解国外法规市 场的药物杂质控制要求、加强对药物杂质的分析与控制已成为国内药品生产企业共同关注的话题。药物中的杂质会降低疗效，影响药物的稳定性，甚至对人体健康有 害。因此，检测有关物质，控制纯度对确保用药安全有效，对保证药物质量非常重要。 赛默飞的离子阱技术有效解决了药物杂质研究难题，其高灵敏度和宽广的动态范围能够采集到药物中微量杂质的有效质谱信息；离子阱的多级质谱能力可以获得杂质的“指纹图谱”-- 离子树，结合强大的结构解析软件可以对工艺杂质或降解产物的结构进行深入有效的剖析；结合高效的色谱分离、深入的多级质谱分析和智能化的解析软件，赛默飞建立了基于离子阱质谱技术的药物杂质分析解决方案。 下载链接：http://www.thermo.com.cn/article7037.html ------------------------------------------- 关于赛默飞世尔科技 赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有员工约50,000人。我 们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊 断发展、提高实验室生产力。借助于Thermo Scientific、Life Technologies、Fisher Scientific和Unity? Lab Services四个首要品牌，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏 览公司网站：www.thermofisher.com赛默飞世尔科技中国 赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公 司，员工人数超过3800名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为了满足中 国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与 培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国 技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网站 www.thermofisher.cn

2023年5月，Larisa von Riewel, Simone Rudolf和Jonas Breitenbach因其论文《使用多尺度模拟方法对锂离子电池阳极中浆液干燥过程和粘结剂迁移的微观研究》获得SIA杂志颁发的“最佳论文”奖。电极干燥工艺的新突破电极的干燥是复杂且昂贵的锂离子电池制造工艺链中的关键步骤。目前，干燥过程都是在传统的热风烘箱中完成的，它们需要大量的能量来提供所需的热风和温度。新一代红外技术已被证实能够实现该领域的降本增效。通过贺利氏内部试验验证和客户反馈，在现有的热风烘箱中整合加装红外辐射器后，可以使生产速度提高 80-90%，且有效提高产品质量。新科技加持微观验证同时，为了更有效地使用我们的红外线辐射器来优化干燥过程，不能仅仅依靠实验，至关重要的是要了解湿电极膜干燥过程中发生的化学机理。使用计算化学，这一涵盖了从量子力学到分子相互作用领域的强效模拟工具，帮助我们获得了实验结果背后的基础理论依据。我们与Simcenter Culgi公司紧密合作，完成了电极干燥中一个重要且突出的现象模拟 - 粘接剂迁移，并展示了不同干燥条件对粘接剂分子运动的影响。我们的实验及模拟结果表明，使用未优化的干燥参数会导致电极层和基材之间的粘附力丧失。此外，基于这些丰富的经验，贺利氏特种光源支持客户在干燥速度和能量密度方面定制红外干燥解决方案，以获得理想的微观结构、机械和电化学电极性能。贺利氏特种光源研究工业制程的这一科学途径被NeMMo会议科学委员会在今年于法国南特举行的会议上评为最佳论文， 并发表在SIA杂志 （Société des Ingénieurs de l'Autombile）上。

p 　　国内近些年之所以专注于杂质研究(尤其是有机杂质)、并逐渐呈现“面面俱到、尽善尽美”之态势，盖因大部分研发者认为杂质与药物不良反应息息相关，并习惯性地认为“杂质越小/越少、临床不良反应发生几率就会越小/越少”，进而在进行杂质研发与控制时陷入“精益求精、追求完美”的学术思维窠臼。殊不知，药物不良反应与杂质的关联性并非想象得那样密切，甚至是基本无关。 br/ /p p 　　在ICH组织于2002年9月12日颁布的《疗效--M4E(R1)人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》中有如下阐述：“对看起来与药物有关的较常见的不良反应(例如，显示出剂量-效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件)，应对下列相关因素给予更多关注。这些因素包括：剂量 单位剂量 给药方案 疗程 总剂量 人口统计学特征 联合用药 其他基础特征 效能特性 药物浓度。”可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用和患者个人体质差异相关，而与杂质无关。 /p p 　　下面笔者解读不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系： /p p 　　1口服给药 /p p 　　此种给药方式使得药物在进入人体血液循环系统过程中具备了最为坚固的消化道屏障，因此这是一种最安全的给药方式，适量的杂质几乎不会带来安全性问题，临床不良反应多为药物自身引起。因为“是药三分毒”，当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应(如治疗窗狭窄药物就常发生此情形)。这些不良反应均是主成分所为，而非杂质所为。 /p p 　　而目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，此差距是对于各种患者体内生物利用度的差距，绝非杂质差距 而生物利用度又与体外溶出行为密切相关。国家食品药品监管总局自2008年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂具有显著性差异，这也为临床差距提供了强有力的佐证。 /p p 　　至于少量杂质会阻碍药物靶点/结合点、影响药物有效性的观点，笔者认为这是没有任何根据的臆断。 /p p 　　2静脉滴注给药 /p p 　　很多同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注。其实这种认知是偏颇的。 /p p 　　静脉滴注给药方式使得药物进入人体封闭血液循环系统过程中，外来物质一股脑儿地侵入，此时人体必然产生应激反应，其中呈现出的不良反应强弱和患者的身体机能与主成分自身毒性/用法用量息息相关，与杂质基本无关。因此，此种给药方式带来的不良反应是必然存在的。虽然这些不良反应为“小概率事件”，但由于其发生率依然远高于肌肉注射和口服给药方式，所以世界卫生组织早在多年前就已制订“能吃药不打针(系指肌肉注射，此时存在肌肉组织屏障)、能打针不输液”的用药准绳。 /p p 　　然而过去的十多年间，我国临床用药由于某些主观因素，导致大量无序地使用静脉滴注给药方式，且还往往使用至最高剂量与频次，这就使得临床不良反应发生率无限增高，最终使得“小概率事件”在某种程度上变成了“大概率事件”。 /p p 　　但令人遗憾的是，在探求注射剂不良反应根源时，很多专家将其归咎于杂质，并逐渐形成一种思潮，于是自2008年起拉开了对杂质研究的大幕：科研立项、投入巨资，并购买大量高精尖设备，甚至很多科研工作者已趋于吹毛求疵之状态。 /p p 　　此外，2002～2006年间，很多五类“改装”仿制药堂而皇之上市 同时，我国药物上市后的再评价也很不到位，使得因药物自身毒性、只能采取口服给药方式的药物，在我国却长期采用注射给药方式，结果导致不良反应发生率较高。 /p p 　　3其他给药方式 /p p 　　对于如软膏剂、滴眼剂等外用剂型，杂质对于临床而言无足轻重，更是无需投入过多精力去研究。 /p p br/ /p

Nature Energy｜梅赛德斯-奔驰联合研究成果：减少锂电池生产过程中杂质颗粒的 4 种方法目前，尽管在实验室研究的锂离子电池材料的研发已经取得巨大进展，但是从实验室几克材料的合成，到千克、以及吨级大规模生产，还存在许多质量控制的盲点。本文作者重点关注下一代锂离子和锂金属电池，分别从电池的原材料、正负极加工工艺、超轻量集流体、以及电池生产过程中的清洁度把控（锂电池清洁度分析）等方面出发，给出了锂电池大规模量产的机遇和挑战。这一研究成果《锂电池从实验室研究到大规模量产》，由太平洋西北国家实验室、华盛顿大学、宾夕法尼亚州立大学和梅赛德斯 - 奔驰北美研发公司以及赛默飞世尔科技共同完成，并发表在国际顶级期刊《nature energy》上。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41560-023-01221-y文章解读文中在“对锂电池原材料和生产过程的表征”部分指出，为了实现可控且高品质的电池材料生产，先进的表征手段在这个过程中非常关键。品质把控包括原材料、电极形貌和成分、以及表面处理等众多步骤。在品质把控的过程中，来料中有 2 类金属杂质对于电池性能危害最为严重。一种是非磁性颗粒，比如铜 (Cu)、锌 (Zn) 类。另一种是磁性颗粒，比如铁 (Fe)、铬 (Cr)、镍 (Ni) 以及合金颗粒。目前电池制造商们主要采用以下 4 种策略来减少生产过程中的杂质颗粒。对原料进行严格的品质把控 策略一 这一过程可以借助电感耦合等离子体发射光谱仪、光学显微镜和扫描电镜（ParticleX Battery 锂电清洁度检测系统），来识别原材料的杂质颗粒并分析其成分，这些方法对于磁性颗粒和非磁性颗粒都具有适用性。使用 ParticleX Battery 锂电清洁度检测系统，识别到的磁性和非磁性异物颗粒某些生产环节加入除磁步骤策略二生产工艺中（如搅拌池），添加除磁工艺，以去除磁性颗粒物。监测生产车间的环境清洁度 策略三 生产车间中任何金属零件的磨损，都有可能产生异物颗粒，都会影响生产环境的清洁度。这一过程可以使用光学显微镜和扫描电镜（PaticleX Battery 锂电清洁度检测系统）来追溯污染来源。生产设备的金属表面涂覆防护涂层 策略四 比如在金属储罐表面涂覆聚四氟乙烯涂层，以减少浆料中混入金属碎片的风险。/ ParticleX Battery 全自动锂电清洁度检测系统 /文中使用扫描电镜进行的清洁度检测，正是使用飞纳电镜的 ParticleX Battery 锂电清洁度系统完成的。锂电池中金属异物可能导致严重的安全事故，对金属异物的管控也已经成为行业共识。飞纳电镜 ParticleX Battery 全自动锂电清洁度分析系统，从异物颗粒的图像出发，结合颗粒的能谱（成分）信息，可以自动识别、分析和统计铜（Cu）、锌（Zn）、铁（Fe）等金属异物，进而帮助准确分析异物来源，改善生产条件，减少安全事故的发生。- 自动杂质颗粒识别- 自动高清图像采集- 自动能谱成分分析- 自动杂质颗粒分类

Pall免费在线讲座 　　上游工艺技术的持续改善已经使蛋白表达水平越来越高，从而使下游产量超过1g/L，甚至达到10g/L。这些前提将直接影响到下游工艺，直至遇到技术瓶颈。然而，目前的趋势，比如使用更高载量、选择性更广的层析填料，以及更多使用一次性技术如膜层析等，将会突破这些瓶颈，使制药行业的快速发展获得强大动力。 　　如何有效去除杂质是制药工艺中一个很大的挑战，这也是膜层析技术应用最受欢迎和流行的应用点。膜层析的操作非常简便，其高速以及高效的特性有效降低了工艺时间和成本，提高总产量。本次网络讲座将会阐述膜层析的基本原理，并举例客户应用，说明如何将该技术整合到工艺中，以节约时间和成本。 　　参会者将有机会学习： 　　如何使用Mustang® 膜层析产品有效去除杂质，提高工艺经济性? 　　如何将膜层析产品纳入到一次性系统的设计中? 　　如何使用膜层析技术解决当前以及未来的工艺挑战? 　　谁应该参加? 　　● 致力于高效、高质药物研发和生产的行业领导者 　　●下游工艺研发专家、工程师和组长 　　●早期制药工艺开发相关的科学家 　　● 产品工程师 　　● 验证专员 　　● 层析专员 　　● 生产人员 　　● 关注 cGMP 临床试验产品的质量经理 　　● 工程咨询 　　讲座专家： 　　Russell M. H. Jones 　　Mustang膜层析全球产品经理 　　Pall Life Sciences 　　John M. Jenco, Ph.D 　　高级首席科学家 　　技术服务部 　　Pall Life Sciences 　　Dr Iann Rancé 　　工艺开发总监 　　Cytheris公司下游工艺及分析部门 　　讲座信息 　　讲座时间：2012年2月16日， 23:00pm(北京时间) 　　注册网址：https://event.webcasts.com/starthere.jsp?ei=1003510&sti=S 　　(本次讲座全部免费，但是请务必提前登陆注册，收到确认邮件后即可顺利参会。) 　　颇尔公司及Mustang层析技术简介 　　作为全球过滤、分离、纯化技术的领导者，颇尔公司(Pall Corporation)提供经济、高效、创新的层析纯化平台，帮助制药用户满足日益严格的应用需求，实现高产量目标。Pall层析产品提供极佳的独特选择性，完美解决当下的工艺挑战，具从实验室到生产规模的真实放大性，独特的平台可提高工艺经济性，应用于制药工艺下游多个步骤。产品系列包括：层析填料，PRC预装柱，LRC层析空柱，Mustang离子交换膜产品，Resolute层析柱，PKP层析系统，PK层析系统等。 　　Mustang离子交换层析产品为生物工艺提供了灵活的解决方案，包含一次性和重复使用两大类产品，均可放大。高流速，高通量，操作简便，紧凑设计等特性显著降低缓冲液的消耗，提高整体工艺的经济性。 　　Mustang膜层析技术是目前高效去除杂质、捕获大目标分子(质粒DNA，病毒载体等)的首选技术。

p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 相对于数据依赖质谱（Data-dependent& nbsp acquisition，DDA）技术，在数据非依赖质谱（Data-independent& nbsp acquisition，DIA）采集中，预先设定好的离子采集范围将被切分为若干小窗口，质谱仪可匀速、高频地对每个窗口中的的母、子离子进行选择、碎裂和记录，从而无遗漏、无差异地获得样本中所有离子的全部碎片信息。这样，在前端色谱分离度良好的情况下，便无需使用理化性质相同的同位素标记物作为内标进行定量（Label-free），极大的拓宽了定量灵活度，可以节约成本、减少定量环节，理论上也可以减少结果的不确定度。比较形象的描述是：DIA就像地毯式轰炸，无遗漏地打击全部目标。2015年，《Nature Method》将DIA技术评为未来几年中最值得期待的方法之一[1]。 /p p style=" text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 588px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/7e2121df-7505-45b8-9462-425f5998dce0.jpg" title=" 图片1.png" alt=" 图片1.png" width=" 600" height=" 588" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em " 图1& nbsp DDA与DIA技术的应用对比示意图[2] /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " B型利钠肽（B-type& nbsp natriuretic& nbsp peptide，BNP）是心衰临床检测和治疗过程中极为重要的多肽分子，其含量水平将直接作为心衰患者心肌功能的分级依据。因此，建立高准确度定量分析方法，研制量值准确可靠的标准物质，为临床检测进行量值传递和校准，不但符合ISO17511的要求，也是目前临床化学界的共识。尽管化学合成多肽已经广泛用于临床诊断、药物研发、化学检测等领域，但其中所含结构类似肽的分离、分析，一直是行业内关注的焦点。因为杂质肽往往与主成分的活性不一致，其他理化性质也存在一定差异。尤其在药物和临床诊断研究中，各国药典、诊疗指南、专家共识等，对结构类似杂质肽的含量及检出能力均有明确要求。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 中国计量科学研究院李红梅团队采用DIA技术，建立了内标肽辅助的MS2-High3定量策略，对化学合成B型利钠肽中的杂质肽进行了定量分析。由于作者在待测BNP样本中加入了已知量的内标肽，且该内标肽的量值可溯源至氨基酸国家标准物质，因此，后续的杂质肽定量结果同样具备计量学溯源性。该方法的最大特点是分析高效与准确，在2小时内，可对合成BNP中的10种含量较高的杂质肽进行平行定量，非常适合对BNP药物（奈西利肽）、标准物质、校准品等开展质量控制与分析。目前，该研究已被“欧洲临床化学与检验医学联合会”的官方期刊《Clinical& nbsp Chemistry& nbsp and& nbsp Laboratory& nbsp Medicine》接收并先期在线发表（图2）。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " & nbsp /p p style=" text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 195px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/e325ef64-df1b-4118-8d4a-7c778606669c.jpg" title=" 图片2.png" alt=" 图片2.png" width=" 600" height=" 195" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em text-align: center " 图2& nbsp 基于Label-free& nbsp DIA质谱技术分析BNP中杂质肽 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " & nbsp /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 参考文献 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " [1] Allison Doerr,& nbsp DIA mass spectrometry. Nature Methods,& nbsp 2015 (12): 35. /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " [2] Jarrett D Egertson, Brendan MacLean, Richard Johnson, Yue Xuan, Michael J MacCoss, Multiplexed peptide analysis using data-independent acquisition and Skyline. Nature Protocols, 2015 (10): 887-903. /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " & nbsp /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 2020年11月10-12日，中国计量科学研究院和国际计量局拟联合举办 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 第三届 “药物及诊断试剂研发与质控——测量与标准，质量与安全（TD-MSQS 2020）” /strong /span 国际研讨会，以期进一步促进该领域的学术交流和技术发展，提升企业的研发水平和产品质量。本次会议将在南京市政府的支持下，在江苏省南京市举行。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 本次会议可通过官方网站http://tdmsqs.ncrm.org.cn注册或扫描二维码注册，注册成功后请填写参会回执发送至会议邮箱pptd@nim.ac.cn。 span style=" text-align: center text-indent: 0em " & nbsp /span /p p style=" text-align: center text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/ccf4bd70-dddd-45f4-ba22-f780937c770b.jpg" title=" 图片3.png" alt=" 图片3.png" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " strong 欢迎各位专家、同仁报名参会！ /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 更多信息请关注会议官方网站： a href=" http://tdmsqs.ncrm.org.cn。" _src=" http://tdmsqs.ncrm.org.cn。" http://tdmsqs.ncrm.org.cn。 /a /p p style=" text-indent: 2em text-align: right margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 供稿：中国计量科学研究院化学所 /p p style=" text-indent: 2em text-align: right margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 肖鹏 宋德伟 李红梅 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " & nbsp /p

由于肝素钠在分子量分布和电荷差异上的异质性，对其进行有效分析一直是一个挑战。而且，这些杂质通常具有与肝素钠相类似的特性，使得在使用分析方法时很难区分肝素钠与其杂质。为了有效将肝素钠从杂质中（包括生产过程产生的杂质如硫酸皮肤素和非法添加的杂质如多硫酸软骨素）分离出来，美国药典（USP）颁布了一种采用离子交换色谱鉴定肝素钠及其杂质的色谱方法（注：中国药典对肝素钠的检测方法和USP相同）。然而，目前市面上的离子交换色谱柱很少能够满足USP的分离度标准，因此，迫切需要有一种新型填料来对其进行改善。赛分科技近日开发了一种离子交换色谱柱&mdash &mdash Glycomix&trade SAX，可对如肝素钠这样的带多电荷聚糖样品实现高效分离。 图1肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素在Glycomix&trade SAX上的分离色谱图 色谱条件 Column: Glycomix&trade SAX, 4.6 x 250 mm Guard column: Glycomix, 4.6 x 50 mm Mobile phase: A: 0.04% NaH2PO4, pH 3.0 B: 0.04% NaH2PO4+14% NaClO4, pH 3.0 Flow rate: 0.22 mL/min Gradient: 20% - 90% B in 60 minutes Wavelength: 202 nm Column temp: 25 ℃Injection volume: 10 mL Pressures: 9.5 bar Sample: 20 mg/mL Heparin sodium 1 mg/mL Dermatan sulfate (DS) 1mg/mL Oversulfated chondroitin sulfate (OSCS) in H2O 在Glycomix&trade SAX柱上，肝素钠和硫酸皮肤素的分离度为3.8，肝素钠和多硫酸软骨素之间的分离度为5.8，远远超过USP所要求的1.0和1.5。 图2 肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素的标准曲线 图3 Glycomix&trade SAX的批次重现性 更多信息：http://www.sepax-tech.com.cn/products/tjpz1/lzjh/Glycomix/13.html 《Glycomix&trade SAX产品手册》 点击下载 关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站：www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

岛津公司为了让世界各地的用户了解公司的经营理念——实现「为了人类和地球健康」的愿望，于近日创刊发行了英文信息杂志「MOMENTUM」。 本杂志将介绍最近与环境、能源、食品及药品、医疗等课题相关的解决方案，以及介绍岛津公司自创业以来，以科学技术贡献于社会的具体实践等。 如果您能通过阅读本杂志加深对岛津公司的了解，我们将荣幸之至。 阅读本杂志，敬请点击 [ MOMENTUMVol. 01] 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。

美国药典（U.S.Pharmacopeia，简称USP） 是一家制定法定公共医药保健产品标准的权威机构，主要药品质量标准和检定方法作出的技术规定。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）的职责是对药品进行管理和监督，在管理和监督过程中就会引用USP相关标准。很多没有法定药典的国家通常都采用美国药典作为本国的药品法定标准，因此国内相关药厂向美国以及这些国家出口的药品或原材料或辅料时就必须符合美国药典的要求。药物杂质按其性质可以分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂三大类，其中对于无机杂质主要涉及杂质元素的检测，美国药典2008年9月份提出对杂质元素的检测进行修改，正式实施的日期是2015年12月1号。美国药典USP232明确要求测定各元素杂质含量，并规定了15 种金属元素杂质（Cd、Pb、As、Hg、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Cr、Mo、Ni、V和Cu）的每日允许暴露值（PDE），USP233提供了两种基于现代分析仪器的检测方法，并已由USP 下属的分析开发部门验证。新通则中所述两种方法分别是电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES法或ICP-OES法）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS 法），样品均采用封闭容器微波消解法。对于准备进入美国或相关市场或已在该市场有销售的原料药或制剂厂家，必须在新法规执行之前做好充分的准备，提前对即将上市申报的产品进行金属元素杂质风险评估；同时需要做好硬件和软件上的升级，按照法规的要求，开发和验证适合自己公司产品的金属杂质检测方法，保证上市产品符合法规要求。否则，即使现在药品申请已被FDA批准，在2015 年12 月1日新法规正式执行生效后，还需对工艺中的各个阶段潜在的、加入的或不经意引入的金属元素杂质进行风险评估，并再次经FDA批准，后续工作将非常烦琐。针对以上情况，PerkinElmer推出针对USP 232/233的解决方案来应对美国药典元素杂质的检测要求。解决方案下载地址：http://go.perkinelmer.com/l/32222/2014-08-26/28svh/32222/57362/PerkinElmer_USP232233.pdf

工欲善其事，必先利其器。半导体设备与材料作为半导体行业的前端供应基石，其进步与发展是整个行业持续向前的源动力。目前，我国半导体材料国产化替代市场需求期望大、发展空间广阔，同时各方资源共同推动行业上游材料、设备的进步。其中，光刻胶自 1959 年被发明以来，就成为半导体工业最核心的工艺原材料，可谓是推动实现摩尔定律的重要力量。但目前，我国集成电路用半导体光刻胶仍大规模依赖进口，是近几年国产化替代期望较高、国内半导体行业重点支持的核心项目，这也为国内光刻胶企业提供了市场空间和发展机遇。但由于半导体光刻胶有较高的行业技术壁垒和客户认证壁垒，为国产化道路造成了极大挑战。在半导体光刻胶的众多质控项中，除去关键的光学及物理性能，金属离子污染是晶圆制造三大常规污染中影响最为严重的一类，加之光刻工艺中光刻胶的特殊操作及所发生的光化学反应，现也成为质量管控中非常重要的一项图为：光刻胶产品制作工艺流程图对此，作为拥有多年半导体光刻胶研发经验的业内人士，上海新阳半导体材料股份有限公司研发部耿志月部长认为：“光刻作为集成电路制程中的核心步骤，其过程中的试剂及材料的金属离子污染会直接导致制程良率降低甚至废品产生，尤其对于影响最为严重的碱金属、碱土金属，管控最为严格。而光刻胶作为光刻制程中的核心材料，其产品品质要求逐步提升。金属离子含量管控需求已从成品逐步发展到全产业链，尤其对于基础原料中金属离子含量的控制，会直接影响后续工艺和最终成品。”安捷伦元素分析解决方案是基于半导体光刻胶全产业链，从原料到光刻胶成品的杂质元素含量管控体系。半导体光刻胶一般由光引发剂、树脂、单体、溶剂和其他助剂等组成，所用原料的品质会直接影响最终产品的品质；同时也决定了生产工艺的复杂程度、效率、成本等。安捷伦新一代 ICP-OES 可提供有机类样品直接进样的简便分析方法，同时具有更加智能化的分析模式，全谱扫描可自动鉴定光谱干扰，可用于筛查高含量杂质元素，这也为最终光刻胶产品的分析方法提供一定的指导信息，可最大程度减少样品复测率、保证测试准确性，为原料选择及追溯提供可靠保证。紧随半导体集成电路技术的发展需求，安捷伦 ICP-MS 通过不断的技术革新和行业经验积累，满足半导体行业对于痕量金属离子分析能力数量级式的提升。对于光刻制程用到的光刻胶及其配套试剂等有机化学品的检测，安捷伦专有的温焰模式（Warm Plasma）分析方法可对有机基体产生稳定的等离子体，同时加之样品引入部分特有的补偿气调节，可达到高灵敏度、低背景值检测，大大优化信噪比，有效实现 ppt 级及以下的检出能力。针对半导体光刻胶，从样品制备，到针对各种有机样品ICP-MS仪器参数选择，安捷伦与业内专家共同整理了《ICP-MS/MS 测定半导体光刻胶中的杂质元素 SOP》，期望助力光刻胶国产化。

制药企业QA/QC 部门的液相检测方法中会经常使用非挥发性缓冲盐流动相（如磷酸盐缓冲溶液），但当进行液质联用分析时，流动相必须转换为适合于ESI（APCI）的挥发性流动相。而改变流动相很多时候会使得杂质峰的保留时间发生变化，甚至湮没在主峰中，因此，需要耗时耗力摸索新的分析方法。 为解决上述问题，近日，岛津公司在中国市场推出了岛津独有的LCMS-IT-TOF 的新应用系统&mdash &mdash 二维液质杂质鉴定系统。通过使用岛津二维液质杂质鉴定系统，无需改变原先的流动相分离条件，就可以将目标杂质从一维色谱中收集下来，在二维色谱中直接使用挥发性流动相进行MS 分析。如果同时配备IT-TOF，则可以通过多级高分辨质谱进行精确定性分析。 2D LC/MS 杂质鉴定系统流路图 二维液质杂质鉴定系统是基于Prominence 设计、用于LCMS-IT-TOF 前端的应用系统，配置包括LCMS-IT-TOF，Prominence 系列液相单元以及 &ldquo 二维液质杂质鉴定系统启动包&rdquo 。启动包中包括二维液相色谱质谱联用的控制软件及整套连接管路。 本系统特长 1）无需改变分析方法 无需改变原有分析方法，系统就可以通过一维色谱分离，将目标杂质组分导入样品环；然后，二维色谱分离目标杂质，并通过提供准确和多级（n³ 2）的质谱数据来达到鉴别杂质的目的。 2) 二维方式实现全自动切换 当液相色谱分析使用非挥发性盐流动相（如磷酸盐缓冲液），转换为液质联用分析时，需将流动相转换为挥发性流动相（不使用缓冲盐或使用挥发性缓冲盐）以适应大气压离子源。而本系统允许在一维分析中使用非挥发性盐流动相，在二维液质分析中使用挥发性流动相，自动实现流动相的在线改变。 3）可通过专用软件轻松使用该系统 二维色谱分析通常需要复杂的指令程序来控制切换阀以收集目标杂质。在此系统中，通过简单的输入杂质保留时间，即可以自动创建时间程序来实现阀的切换等动作。当杂质的保留时间未知或者因为分析条件变化而改变时，也可手动控制阀来实现切换。 有关详情，敬请咨询岛津公司 · 北京分公司 (010) 8525-2310/2312 · 浦西分公司 (021) 2201-3888 · 广州分公司 (020) 8710-8661 · 四川分公司 (028) 8619-8421 · 沈阳分公司(024) 2341-4778 · 西安分公司(029) 8838-6350 · 乌鲁木齐分公司(0991) 230-6271 · 昆明分公司(0871) 315-2986 · 南京分公司(025) 8689-0258 · 重庆分公司(023) 6380-6068 · 深圳分公司(0755) 8287-7677 · 武汉分公司(027) 8555-7910 · 河南分公司(0371) 8663-2981 岛津用户服务热线电话:800-8100439 400-6500439 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津企业管理（中国）有限公司在中国全境拥有13个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。

p style=" text-indent: 2em " 不同的药物的生产工艺决定了来源各异、种类众多的杂质类型。杂质的成份复杂且含量较低，难以检测。然而，药品的安全关系到千千万万人的生命安全，必须制定严格的要求来控制药品的质量。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 相关政策 /strong /span br/ /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 为控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 2020版中国药典 /strong /span 四部通则部分，添加了 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》 /strong /span 。这个新的指导原则为药品标准制修订、上市药品安全性再评估提供参考。 br/ /p p style=" text-indent: 2em " 药物杂质包括有机杂质、无机杂质以及残留溶剂等等。其中，2006年提出的基因毒性杂质是近两年关注的热门。该杂质又叫遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），是指能引起遗传毒性的杂质。包括直接或间接损伤细胞DNA产生致突变和致癌作用的物质，也包括其他类型无致突变性杂质。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " EMEA和FDA发布了相应的指南。2007年欧洲药品局EMEA实施了关于基因毒性杂质的解决方案。2008美国FDA发布了《Guidance for industry—Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches》 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 对于未知数据的基因毒性杂质，制定了 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 相关摄入阈值TCC /strong /span （ span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong Threshold of Toxicological Concern，毒性物质限量 /strong /span ），也叫做毒理学关注阈值。其意义在于最大程度上保证服药的安全，使致突变的风险低于相关限度。 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong TTC的限度为1.5 μg/d /strong /span 。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性杂质来源与分类 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 基因毒性杂质可能产生的环节包括：1）新药合成；2）原料纯化；3）存储运输（与包装物接触）等。其主要来源有：原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质。常见类型有卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、双烷基硫酸酯、氨基甲酸乙酯、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、肼类、芳香胺、硼酸以及乙酰胺等，在列表中的种类有1,574种。这些结构在药物中就是“警示结构”。（如下图） /p p style=" text-align: center margin-top: 15px " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 505px height: 423px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/8020e615-ec50-477a-954a-243f7067ac87.jpg" title=" 种类.jpg" alt=" 种类.jpg" width=" 505" height=" 423" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 化药中基因毒性杂质的案例有很多报道，比如沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，美罗培南中的318BP、M9、S5，抗艾滋药物Viracept (nelfinavir mesylate)中的甲基磺酸乙酯，以及阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性作用原理 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 根据Miller理论，基因毒性试剂是亲电试剂或者可以代谢成亲电试剂，与DNA上的亲核基团反应生造成基因毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 酰基卤化物： /strong /span 由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 甲醛： /strong /span 高活性致癌物，与DNA发生多种反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 卤代脂肪族类： /strong /span 毒性取决于卤素的性质、数量和位置以及化合物的分子大小。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 一卤甲烷的肝脏代谢的第一步是与谷胱甘肽(GSH)结合，导致S-甲基谷胱甘肽的形成。最终可能转化为甲硫醇（有毒的代谢物）。甲醛产生也可能导致细胞损伤。甲醛来源于细胞色素P450直接氧化母体化合物或甲硫醇的代谢。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 二卤代烷烃通常通过谷胱甘肽或者细胞色素P450代谢后活化，产生遗传毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 三卤代烷烃容易被P450氧化活化，产生光气，光气是一种高活性的亲电中间体。完全卤代烷烃倾向于自由基机理反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 四氯化碳在P450中被还原成三氯甲基自由基，该自由基和DNA之间的加合物是导致肝癌的主要原因。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 亚硝酸烷基酯亚硝酸酯： /strong /span 亚硝酸酯和DNA上的氮发生酯交换反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong α，β-不饱和羰基： /strong /span 活泼的迈克尔受体，容易被亲核试剂进攻β碳或者羰基碳。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 醌： /strong /span 亲核剂的烷基化。易于被亲核试剂进攻，可以和蛋白质上GSH、半胱氨酸烷基化。氧化还原反应。它们可以与相应的半醌自由基进行酶促(即细胞色素P450/P450还原酶)和非酶氧化还原循环，导致ROS的形成，包括超氧阴离子，过氧化氢，并最终形成羟基自由基。ROS是造成衰老和癌变的主要元凶。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 烷基化间接作用试剂： /strong /span 单卤代烯烃卤代烯烃经过P450代谢后会被氧化成环氧化合物，然和和DNA反应诱导癌变。多卤代烯烃的反应更为复杂，三氯代乙烯进过P450代谢可以生成酰氯、环氧、氯代醛，这些物质均会诱导癌变。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 肼类： /strong /span 该类物质通过P450中氧化酶的催化，肼被氧化成偶氮类化合物。然后反应生成一系列碳正离子、自由基等活性物质，最终导致DNA烷基化，诱导癌变。脂肪族偶氮化合物该系列化合物是肼的氧化中间体。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong N-亚硝胺化合物： /strong /span 一类非常稳定的化学致癌物。代谢得到活性烷基和大分子（DNA或者蛋白质）烷基化是产生遗传毒性和致癌性的主要原因。得到的小分子醛会进一步和DNA结合造成额外的损伤。NDMA在缬沙坦中的限度被要求限制到＜0.3 ppm。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 芳香胺： /strong /span 必须代谢为反应性亲电试剂，才发挥致癌作用。对于芳香胺和酰胺，这通常涉及N-羟基芳胺和N-羟基芳酰胺的初始N-氧化。这是由细胞色素P450介导的。在通过酶的酯化作用进一步活化，形成活性亲电物种。最终造成DNA损伤。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 检测方案 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 对于基因毒性杂质，只有高灵敏度、高选择性的分析方法才能为更好地选择和建立基因毒性杂质的检测方法提供重要参考。分析方法包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong GC、LC、GC-MS和LC-MS法 /strong /span 等，还有相关的前处理技术包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 顶空分析法、固相萃取法和衍生化法 /strong /span 等。下图所示为，不同的基因毒性杂质的检测策略。 /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " strong 表1 /strong 不同类型杂质的检测方法和前处理办法 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 443px height: 475px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/09a28c14-95da-4f42-8d1f-76fe5f0190fc.jpg" title=" 不同杂质的解决方案.png" alt=" 不同杂质的解决方案.png" width=" 443" vspace=" 0" height=" 475" border=" 0" / /p p style=" text-align: center margin-top: 20px " span style=" font-size: 14px " strong 表2 /strong 常用分析方法的特点 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 461px height: 303px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/7c9ec587-73dc-4805-9637-bff9c8d74d87.gif" title=" 分析方法特点.gif" alt=" 分析方法特点.gif" width=" 461" height=" 303" / /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 525px height: 428px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/3c20ff8e-079b-469e-ba13-e1236aea38f9.jpg" title=" 决策树.png" alt=" 决策树.png" width=" 525" height=" 428" / br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 具体解决方案【附连接】 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：卤代烷） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 【Agilent GC-MS】N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐（1,3-溴氯丙烷） br/ & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp Intuvo 9000 气相色谱系统+5977B单四极杆质谱检测器 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：N-亚硝基二甲胺，NDMA） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-928363.html#advant" target=" _blank" 【Thermo】缬沙坦及雷尼替丁 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-924963.html" target=" _blank" 【岛津】氯沙坦： LCMS-8050 高效液相色谱-三重四极杆质谱 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912288.html" target=" _blank" 【WATERS】缬沙坦——UPLC I-Class,Xevo TQ-S micro /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：环氧化物/醚） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-911034.html" target=" _blank" 【Thermo】盐酸普萘洛尔：高分辨液质Q Exactive Focus+ESI和APCI /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：磺酸类、磺酸酯、氨基酯类） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-871218.html" target=" _blank" 【Thermo】Triplus 300 顶空自动进样器+1300GC+ISQ-MS /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912519.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】维格列汀：GCMS-TQ8050 NX /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-926017.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】酸肌酸钠 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-532949.html" target=" _blank" 【WATERS】——Waters Xevo TQD 三重四极杆质谱：快速正负切换的模式 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-813258.html" target=" _blank" 【Gs-Tek】(毛细管柱)气相柱GSBP-INOWAX 30m-0.25mm-0.25um液体直接进样法 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：4-硝基卞醇） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912413.html" target=" _blank" 【Thermo】 TSQ 8000 Evo+Unknown Screening 插件 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：氯苯胺） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-822564.html" target=" _self" 【SHIMADZU】 /a span style=" color: rgb(255, 0, 0) " br/ /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛） /span br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-910495.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】丁酸氯维地平 /a /p p br/ /p p （文中图片来自文献：汪生, 杭太俊. 药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 中国新药杂志, 2019(23).） /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 151px height: 46px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/857572b4-04e8-4c23-8b52-b8b57dd8fb2c.gif" title=" 箭头分割线.gif" alt=" 箭头分割线.gif" width=" 151" height=" 46" / /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/chemmed-impurity" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e377c5b6-1a94-40a2-b0ba-868cd2c52f62.jpg" title=" w640h110impurity.jpg" alt=" w640h110impurity.jpg" / /a /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong & nbsp span style=" color: rgb(0, 0, 0) " 欲了解更多”药典与化药杂质“相关内容，请点击 span style=" background-color: rgb(255, 192, 0) color: rgb(255, 0, 0) " 图片 /span 进入以上专题~ /span /strong /span /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 640px height: 110px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/ab578eb9-cc5b-4578-a6d9-26c3d27e426d.jpg" title=" 2020 banner.jpg" alt=" 2020 banner.jpg" width=" 640" vspace=" 0" height=" 110" border=" 0" / /a /p p & nbsp strong 2020年“化药杂质研究与技术”WEBINAR【戳链接，看回放】 /strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong /strong /span br/ /p

目前对于药品中含有的极少量物质（如基因毒性杂质等），在对其进行痕量分析时，通常采用的检测手段是：利用先进的液质联用（如LC-MS或LC-MS/MS等）、气质联用（如GC-MS或GC-MS/MS等）设备，对其微量物质进行检测时所需液相色谱系统可能为更高级的超高效液相色谱仪。如检测药物中含有亚硝胺类基因毒性杂质NDMA，根据不同原料药的性质不同，目前国际上公布的方法主要有：GC-MS法、GC-MS/MS法、UPLC-APCI-MS/MS法，HPLC-UV法（EDQM公布）。国内官fang公布的方法主要有GC-MS法、GC-MS/MS法、UPLC-APCI-MS/MS法，如中国药典2015年版二部推荐使用GC-MS法（详见《缬沙坦》原料中N-ya硝基二甲胺的含量测定方法），不推荐使用HPLC-UV法，因为HPLC-UV法灵敏度比质谱仪的灵敏度差很多，而且专属性差些，容易受到检测干扰，故HPLC-UV法具有很大的局限性，只能准确测定那些含量相对较高的物质。然而现有检测技术中：● 质谱仪价格昂贵，运行成本高，所需的试剂要求高，抗干扰能力差，维护保养费用很高，同时对质谱仪操作人员的水平要求非常高，需要高层次的人才方能准确操控。故质谱仪普及率非常低，一般企业较少购置，对于需要使用质谱仪进行痕量分析时只能委托特定的机构使用质谱仪进行检测。● 气相色谱/质谱法操作过程繁琐，经过前处理后样品损失严重。● 高效液相色谱仪价格便宜，操作容易，覆盖面广，一般企业均很常见。但是单纯使用HPLC-UV法进行检测含量极少的物质时，其灵敏度差，不能准确定量检测出复杂原料药中含量极低的物质，且检测过程中目标化合物所受干扰亦较大，目标化合物与其它杂峰之间的分离难度较大。在缺少质谱仪的情况下，中国药企如何走出杂质痕量检测的困境呢？ /Father's day/ 基于以上痕量检测的难点，没有质谱仪的帮助，实验人员是否可以通过长期大量的研究，不断尝试各项色谱条件的调试，诸如：流动相试剂的组成、梯度程序设置、柱温、流速的改变等。特别是色谱柱的筛选，如虽然同样都是十八烷基硅烷键合色谱柱，可以尝试不同品牌、不同系列的C18柱，色谱柱间填料的差异会呈现出对样品的不同选择性。另外，色谱柱规格的差异也会带来不同的检测效果，如色谱柱的内径越细灵敏度越高、色谱柱越长柱效越高、填料的粒径越小分离效率越高……光是色谱柱就有多达7项以上的可调节参数。最近就有一家药企尝试走了这样一条路，对尼扎替丁中所含痕量杂质N-ya硝基二甲胺（NDMA）检测方法进行了长期研究，最终探索出一种采用HPLC法测定样品中NDMA的方法，该方法简便快速，且测定结果准确。这就是湖南威特制药股份有限公司。在他们的开发报告中记录到：“我们首先尝试解决了色谱分离的问题，因供试品溶液浓度很大，其他峰对目标物质NDMA的干扰较多，在摸索优化检测方法的过程中，对色谱柱的选择做了大量的工作，既要不被干扰，又要保证峰形正常，且需能够增加该峰的检出能力，最后选择了特定的月旭Ultimate® ODS-3 4.0×250mm，3μm色谱柱，且此型号的色谱柱批间差异较小。保证了该方法成功通过了方法学验证，并最终获得了发明专li授权。”湖南威特测试了来自至少4个色谱柱厂家的十几种C18柱，最终月旭Ultimate® ODS-3 4.0×250mm，3μm这款柱子展现了其du特的分离和检测特性，4.0mm内径具有更高的灵敏度，3μm粒径也提供了更高的柱效。在这款色谱柱的基础上，客户继续配合优化其他的色谱条件，最终确定了这个简便快捷，且测定结果准确的HPLC方法。艰辛的付出，终于获得了回报。感谢湖南威特为我们示范了超高的液相方法开发水平，展示了不同色谱条件配合玩转色谱柱，为方法开发带来的无限可能！参考文献：一种HPLC法检测尼扎替丁中N-ya硝基二甲胺的方法（专li号：ZL202110045224.4；授权公告日：2023.07.28）附：Ultimate® ODS-3色谱柱技术参数

给“锂”一瓶魔法药水-ICP-OES助力NMP中杂质元素检测贺静芳 刘莉 引言宇宙很有趣，将我们的物质世界分成有机和无机两大类。NMP（氮甲基吡咯烷酮）作为有机物中最特别的存在，可以与大多数有机物以及水互溶，因其毒性低、沸点高、极性强、粘度低、溶解能力强、化学稳定性好等“魔法”特点，在半导体行业和锂电池行业成为不可或缺的溶剂。电池级NMP的纯度要求极高，除含水率要求之外，由于金属离子对锂电池的性能和安全性产生较大的影响，为了保证锂离子电池的性能和安全性,电池级NMP中杂质元素的含量要求非常严格,通常需要小于10-20μg/L。检测难点：限量低，要求设备灵敏度高，检出限低；有机物含量高，容易在进样系统积碳，碳分子光谱带对杂质元素造成干扰；如果采用前处理消解的方法，程序繁琐，容易引入环境元素如钠、钙、铝、铁等的污染。赛默飞iCAP&trade PRO系列电感耦合等离子体发射光谱仪针对NMP中多种杂质元素的检测可实现简单快速测定。方案亮点：iCAP PRO高效变频的RF发生器和防腐蚀进样系统设计，在测试NMP样品时，无需对样品进行稀释和复杂的前处理，直接进样，避免沾污；远紫外区优异的灵敏度，NMP中铝元素167.079nm可达μg/L级 其使用精密的质量流量计优化氧气流量从而减少进样系统积碳和碳分子光谱带的干扰，杂质元素的检出限达μg/L级；所有元素浓度范围内线性关系良好（r² 0.999），方法测试精密度RSD（点击查看大图）方法检出限和样品检测结果实验采用半导体级别NMP溶液作为空白，进行连续11次的测量，以11次空白的3倍标准偏差做为该实验条件下的方法检出限。（点击查看大图）准确性实验实验选择2个半导体级NMP样品进行了加标回收率实验：加标浓度为0.05mg/L和0.1mg/L,回收率均在85~110%之间。（点击查看大图）重复性实验实验选用NMP样品，加标量为0.1mg/L，重复进样测定7次，计算相对标准偏差均在2%以内。（点击查看大图）总结赛默飞iCAP PRO系列电感耦合等离子体发射光谱仪，测试单个样品可在一分钟之内完成进样和数据采集。NMP等有机样品可以直接进样，等离子体依然保持稳定，样品测试重复性好。直接进样法相对消解法或稀释法具有较高的分析效率和分析灵敏度，且获得极低的检出限和超高的准确度。赛默飞iCAP PRO系列ICP-OES保障NMP溶剂成为锂离子电池合格的“魔法”药水。如需合作转载本文，请文末留言。

众所周知，青霉素类注射剂使用前需要进行皮试。由于批次不同，使用前需要严格进行确认时候过敏。否则会导致严重的超敏反应，重则危及生命。资料表明，青霉素过敏中有90%都是由于其中的杂质过敏。由于药物化学和提纯工艺的发展完善，制剂的质量也在不断提高，因此过敏反应发生的概率降低。那么危及生命安全的杂质究竟是何物呢？在药品中都有哪些类型的“杂质”呢？药物杂质的分类和相关政策 药物杂质是指无治疗作用或影响药物的稳定性以及疗效的物质。由于杂质检测和含量控制对药品质量控制以及安全用药密切相关，国家药品监督管理局(NMPA)对药物临床前研究中的杂质分析越来越重视。因此，在已经实施的2020年版《中国药典》中对于药品安全性的监管更加严格。尤其是在化学药品杂质检测方面，相对2015版有较大程度的增修。在二部化学药部分，直接指出需要加强杂质检测的力度：“进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；加强对药品安全性相关控制项目和限度标准的研究制定”。四部通则中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》，对药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定进行了指导。我国早在2017年6月14日正式加入ICH （人用药品注册技术要求国际协调会），成为全球第8个监管机构成员，此次，化学药部分对元素杂质的控制要求引入了ICH(Q3D)部分，与ICH的规定几乎一致。可见，2020 年版《中国药典》编制大纲要求化学药基本达到国际标准。因此，从“杂质限量”这个维度来看，药物的规格只有两种，即“合格”与“不合格”。药物的杂质有哪些类型呢？应用什么样的分析方法可以进行检测呢？化学药物杂质的分类与检测方法化药中的杂质可分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。对于新药及其制剂来说分为：有活性组分的降解产物、活性组分与赋形剂和（或）内包装/密封系统的反应产物、遗传毒性杂质以及药包材杂质。关于杂质的分析方法，对于有机杂质的分析（起始物、副产物、中间体、降解产物等），使用色谱法分析居多；对于无机杂质（重金属，无机盐等），通常采用ICP/AA/ICPMS等仪器分析；对于残留溶剂杂质，则以GC分析为主。贯穿于药品研发的整个过程的理念就是保证安全。选择合适的分析方法，准确地测定杂质的含量，综合毒理及临床研究的结果可以更好地研究药物杂质。基于此，7月27日，仪器信息网(instrument.com.cn)与天津市分析测试协会共同举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，以期为广大生命科学、制药工作者们提供交流平台，促进相关技术的发展。本次会议特邀报告嘉宾：天津医科大学刘照胜教授、天津大学药学院陈磊副教授、天津市药品检验研究院抗生素室杨倩药师以及河北省药品医疗器械检验研究院化学药品室副主任徐艳梅工程师。同时邀请到来自赛默飞世尔科技的刘钊工程师、岛津企业管理（中国）有限公司的孟海涛工程师以及沃特世科技的陆金金工程师为我们解读药典相关的政策变化和最新的仪器应用案例。（会议详情请您报名或点击阅读原文获取）【报名二维码】小惊喜：成功报名会议+转发会议页面至朋友圈或专业群+截图后—可加专业交流群、会议预告、资料获取、会议回看… … 关注微服务，参会不迷路微信搜索“仪器信息网微服务”，获取百场会议信息，做仪器行业学习的领航者。

惠氏营养品在南京铭奥购买了德国盖博的牛奶杂质度测定仪/杂质度检测仪/杂质度分析仪SEDILAB-E。 技术参数 全自动杂质度测定仪 → 用于乳品，牛奶杂质度的测试→ 检测速度：800样品/小时→ 每一滤膜可测500ml牛奶溶液→ 杂质度板直径：32mm