神经氨酸甲酯

在脑神经回路的突触传递中，信息是通过神经递质谷氨酸释放到突触间隙来传递的，除了传递所需的谷氨酸外，多余的谷氨酸会被周围的细胞迅速回收。然而，如果谷氨酸未被回收而残留下来，则会损伤突触功能，导致癫痫、精神疾病和发育障碍。

http://i1.sinaimg.cn/IT/2011/0210/U5385P2DT20110210073410.jpg这种荧光液体可以注射到患者体内，使患者体内的神经发光，从而让通常不可见的神经现形。http://i3.sinaimg.cn/IT/2011/0210/U5385P2DT20110210073430.jpg　　这种液体是一种缩氨酸，可以帮助外科医生直接看清楚最敏感的神经，而不是像以前那样只能依赖于经验和电子监测设备。　　北京时间2月10日消息，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校科学家近日研制出一种神奇的荧光液体，这种液体可以注射到患者体内，使患者体内的神经发光，从而让通常不可见的神经现形。　　据介绍，这种液体是一种缩氨酸，可以帮助外科医生直接看清楚最敏感的神经，而不是像以前那样只能依赖于经验和电子监测设备。因此利用这种液体，可以在手术中避免因为意外伤害而导致神经疼痛或瘫痪等严重问题。　　科学家们表示，目前关于这种荧光液体的实验都是成功的。建筑工人在开始挖掘地面之前，需要清晰地了解地面之下埋设的电缆。这种荧光液体在医学上的功能就类似于此，它是由美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院一个研究团队研制的。科学家们将荧光液体注射进老鼠的体内后发现，缩氨酸在神经和其他组织之间形成了一种鲜明的对比。在医疗操作中，这种液体可以让手术更加容易。　　研究发现，用肉眼就可以识别出神经与其他组织之间的颜色差异，而且这种差异比利用其他方式产生的差异要大10倍。实验表明，这种液体的荧光效应通常在两个小时后开始消失，且至多持续8个小时，但对受测目标没有明显的副作用。此外，研究人员还惊讶地发现，这种缩氨酸还可以让受损的神经现形，只要那里还有血液流通。　　加州大学药理学、化学和生物化学教授罗杰尔-泰恩是该项研究的论文联合作者之一。泰恩表示，“我采用的原理是，建筑工人在挖掘地面时，他们需要清晰地知道地面之下的电缆分布情况。同样地，在肿瘤手术中，医生需要一个‘活地图’来显示神经的具体位置。”　　目前，外科医生通常依赖他们对人体结构的认识和肌动电流描记器等监测设备来确保手术不会伤害神经。他们需要利用电极发现运动神经。但是，对于一些更小、更敏感的神经，他们很难识别。论文联合作者之一、加州大学头部和颈椎外科学助理教授奎伊-努伊解释说，“外科手术中最优先的是要保护神经。比如，如果神经被肿瘤侵害，或者由于外伤或感染需要手术时，被侵害的神经也许看起来不像正常神经那样，或者它们已错位。这时就需要更清晰地定位这些神经。”　　努伊表示，未来这种缩氨酸将在人体上进行测试，但前提是需要继续精炼。“当然，我们目前还没有在人类患者身上测试这种缩氨酸。但是，我们已经证明这种荧光探测器可以标注人体内的神经。”科学家们的研究成果发表于《自然生物技术》杂志上。

a-丙氨酸能溶于水丙氨酸甲酯可溶于水么？谢谢

[color=#444444]求助：[/color][color=#444444]D-[/color][color=#444444]对羟基苯甘氨酸甲酯中[/color][color=#444444]L-[/color][color=#444444]对羟基苯甘氨酸甲酯异构体如何进行控制[/color]

文/刘志军 华测检测[align=left]一泓清可沁诗脾，鲜爽茶感缘何来。优质的绿茶会有一种“鲜爽”的风味，喝茶的人对茶叶的鲜爽感应该不会陌生。那么，究竟是哪类成分物质让人有如此沁人心脾的感觉呢？[/align][align=left][color=black]不同品种茶叶泡出来的茶口感会有差异，例如绿茶的清香爽口、红茶的醇厚浓烈、黑茶的陈味香醇。导致不同品种的茶口味差异的主要原因是各类茶叶中的主要成分含量有所不同，[/color]茶叶的成分中主要包括有水、蛋白质、氨基酸、咖啡因、多元酚类、碳水化合物、脂质、矿物质、植物色素、维生素、挥发性成分、有机酸等。各成分含量多少与茶的口感息息相关，如:[color=black][/color]鲜味：主要成分为氨基酸，鲜中带甜，细嫩的茶叶中含量高。涩味：主要成分为多酚类物质。甜味：主要成分为可溶性糖及部分氨基酸。苦味：主要成分为咖啡碱、花青素、茶叶皂素。[/align][align=left] [/align][align=left][b]了解茶氨酸[/b][/align][align=left]上面我们讲到茶叶中各成分与茶口感的关系，原来茶的鲜爽感主要是因为茶叶中的氨基酸。氨基酸有很多种，绿茶中的鲜爽口感主要是一种叫“茶氨酸”的成分在发挥重要作用。茶氨酸是茶叶中特有的游离氨基酸，纯的茶氨酸为白色针状体，易溶于水，具有甜味和鲜爽味，是茶叶滋味的组分。茶氨酸在化学构造上与脑内活性物质谷酰胺、谷氨酸相似，是茶叶中生津润甜的主要成份。茶氨酸含量因茶的品种、部位而变动，干茶中茶氨酸含量约为新茶的1~2%左右，其含量随发酵过程减少，这就是为什么陈茶或者发酵茶的口感更偏醇厚浓烈，而绿茶的口感更清新鲜爽。[/align][align=left]1950 年，日本学者酒户弥二郎从绿茶中分离出了产生这种风味的主要物质——一种非蛋白质氨基酸，命名为茶氨酸。茶中的茶氨酸是左旋的，按照命名法记为“L-茶氨酸”。此后的研究发现，茶氨酸不仅为茶带来鲜爽风味，它本身还具有许多生理功能。比如它能突破血脑屏障直接影响大脑活动，从而对人的情绪产生影响。有研究表明茶氨酸对大脑各部位单胺类代谢影响时发现，茶氨酸可以促进脑中枢多巴胺释放，提高脑内多巴胺生理活性。多巴胺是一种活化脑神经细胞的中枢神经递质，其生理活性与人的情感状态密切相关。尽管人们对茶氨酸在大脑中枢神经系统的作用机制并不是十分清楚，但茶氨酸对精神和情感的影响无疑有部分是来自于对中枢神经递质多巴胺生理活性的作用，当然饮茶抗疲劳作用也被认为在一定程度上可能来自这一效果。[/align][align=left][/align][align=left][b]什么样的茶富含茶氨酸？[/b][/align][align=left]作为饮料，“好茶”的根本标准还得是“好喝”，而茶氨酸以及游离氨基酸的含量与茶的风味呈正相关，也就是说茶氨酸和游离氨基酸含量高的茶，往往会更好喝。[/align][align=left]茶氨酸的合成跟茶树的光合作用、生长环境温度密切相关。如果光照不足、或者温度较低，那么茶氨酸的分解就会受到抑制，茶的芽和叶中就会积累比较多茶氨酸。春天茶叶发育期间温度较低，所以茶氨酸的分解以及儿茶素的合成受到抑制。这样春茶中茶氨酸含量高而茶多酚含量相对低。而夏茶和秋茶生长采摘时温度较高，光合作用旺盛，相对而言茶氨酸含量低而茶多酚含量高，口感也就与春茶不同。[/align][align=left]茶叶中的茶氨酸含量一般为1%~4%左右，富含茶氨酸的茶叶主要有三类。[/align][align=left]第一类来自于品种优势，例如安吉白茶和福鼎白茶，都有明显的品种优势。安吉白茶的游离氨基酸含量测定显示最高可达8%，说明其富含茶氨酸。[/align][align=left]第二类来自于环境优势，比如高山茶中的庐山云雾茶、阿里山乌龙茶、杉林溪乌龙茶、奇莱山乌龙茶都具有“高茶氨酸”的特征。高山茶在生长的过程中经常处于云雾中，阳光受到较多遮挡，且高海拔区域的气温低于低海拔的区域，这类茶中的茶氨酸含量也就相对较高。[/align][align=left]第三类来自于工艺优势，日本人常用遮荫的方法来提高茶叶中茶氨酸的含量，以增进茶叶的鲜爽味。日本抹茶在生产时采用人工遮阴的方法，目的就是减弱茶叶生长过程光合作用而使得茶氨酸含量大大提升。当年酒户弥二郎分离茶氨酸，用的玉露茶就是通过人工干预茶叶生长过程中的光合作用而得来的。[/align][align=center][b] [/b][/align][align=left][b]怎样才能得到可以作为“食品原料”的茶氨酸呢？[/b][/align][align=left]不管是作为食品添加剂、膳食补充剂，还是食品原料，都需要相对纯度较高的茶氨酸。中国批准作为新食品原料的茶氨酸对纯度的要求为≥20%。这大大高于茶中茶氨酸的含量——也就是说，把茶氨酸分离提纯，是它实现这些用途的前提。目前，可采用的分离方法有：沉淀法、离子交换树脂法、膜分离法、化学合成法、生物发酵法、酶转化法以及植物细胞培养法等。[/align][align=left]前面说到茶氨酸易溶于水，那是不是只需要用水浸泡就可以提取出来呢？事情并没那么简单。茶氨酸溶于水的同时，茶多酚、咖啡因等各种其它成分同样会溶于水中。要分离出高纯度的茶氨酸，还需要除去其它我们不想要的成分。目前，工业上可采用的分离方法有三种：沉淀法、离子交换树脂法和膜分离法。[/align][align=left]沉淀法：是最传统的提取方法，就是通过改变提取时的温度、酸碱环境把混合物中的一种或几种成分充分地沉淀下来再进行过滤去除，从而把我们期望留下的茶氨酸和其他成分进行分离。这种手段优点是操作简单，缺点是流程比较长，步骤较多，在提取的过程中容易引人其他的有害物质。[/align][align=left]离子交换树脂法：大致原理是通过离子交换树脂，把茶氨酸吸附到树脂上，而让其他成分流过。再用溶液把茶氨酸从树脂上“洗脱”下来，就得到了茶氨酸含量大大提高的“粗品”。当然这类粗品可能含有的有害物质残留还比较多，所以需要再纯化之后得到高含量和安全性兼顾的茶氨酸成品。此方法的优点是提取的茶氨酸纯度高，缺点是成本相对传统提纯方法高。[/align][align=left]膜分离法：是现代天然产物分离中的新兴技术，在生产加工饮用水领域应用广泛，原理就是利用通过半透膜孔径把不想要的有害物质过滤掉。选择合适的过滤膜孔径是关键，可以把分子比茶氨酸大的和小的成分都去除，而只留下茶氨酸和分子大小与它接近的成分。膜分离法的优势在于不引入其他的物质，劣势是与目标分子大小相当的物质很难去除，单纯利用此方法提纯也很难获得高纯度的产品，而且此方法目前很难实现量产提纯茶氨酸。[/align][align=left]除此之外，生产茶氨酸还有化学合成法、微生物发酵法、细胞培养法，但是这些方法都各有其优势和局限性。[/align][align=left]茶叶中的茶氨酸含量本来就不高，受技术限制，目前要量产茶氨酸就会面临提取成本高的问题，再加上如果从茶叶中只是提取茶氨酸的话，经济效益就很低。春季茶树鲜叶茶多酚含量较高，做出的优质春茶往往能卖出更好的价格，也就不会用来提取茶氨酸了。不过，茶中有经济价值的成分并不止茶氨酸，比如茶多酚、咖啡因含量高，也更有提取价值。可以在提取茶多酚时产生的废液中合理利用其中含有的茶氨酸，作为一举多得的附加值产品，由此得到的茶氨酸的成本自然就跟着降低了。[/align][align=left][b][/b][/align][align=left][b]茶氨酸的安全性及法规管控[/b][/align][align=left]有科研人员对茶氨酸进行安全性实验，结果表明茶氨酸的大鼠急性毒性在5g/kg以上。他们对大鼠每天服用2g/kg茶氨酸在连续28天的亚急性毒性实验中没有观察到任何毒性反应。此外，在突然变异的实验中也没有发现茶氨酸的任何诱变作用。[/align][align=left]在日本，对茶氨酸的摄入量没有限制。1964年，日本批准了L-茶氨酸作为食品添加剂使用。而美国FDA也在1985年给予了L-茶氨酸GRAS的分类，意味着可以根据需要用于各种食品中。中国在2014年7月18日，原国家卫计委批准了它作为新食品原料。原国家卫计委关于批准茶叶茶氨酸作为新食品原料的公告（2014年第15号）做了如下规定：[/align][align=left]（1）必须以茶叶为原料，经提取、过滤、浓缩等工艺制成；----这意味着化学合成法和生物发酵法制成的茶氨酸不能用作新食品原料；[/align][align=left]（2）每日食用量≤0.4 克/天；[/align][align=left]（3）对产品质量的要求，性状为黄色粉末、茶氨酸含量≥20g/100g、水分≤8g/100g，也就是作为新食品原料的茶氨酸含量(纯度)必须≥20g/100g；[/align][align=left]（4）使用范围不包括婴幼儿食品，卫生安全指标应符合国家相关标准规定。[/align][align=left]我国现行有效的茶氨酸产品标准《QB/T 4263-2011 L-茶氨酸》中对采用生物发酵法、酶法转化或提取精制而得的L-茶氨酸的感官、理化、含量、重金属、微生物等十几个指标制定了限量要求。茶氨酸相关指标的检测方法有《QB/T 4263-2011 L-茶氨酸》中的附录B和《GB/T 23193-2017 茶叶中茶氨酸的测定高效液相色谱法》。[/align][align=center][color=black] [/color][/align][align=left][b]茶氨酸在食品加工中的应用[/b][/align][align=left]茶氨酸在日本、美国可作为食品添加剂，目前在我国可用作新食品原料使用（需要注意每日食用量和适宜人群）。茶氨酸具有优良的加工特性和稳定性，可以广泛应用于各类点心、糖果及果冻、饮料、口香糖等食品中。总的来说，茶氨酸主要应用在如下领域：[/align][align=left]1）作为茶饮料的品质改良剂，在茶饮料生产过程中添加一定量的茶氨酸，能明显改善茶饮料的品质和风味；[/align][align=left]2）作为改善食品风味的原料，研究表明，茶氨酸可改善咖啡、可可、果蔬饮料、啤酒等的苦味，减轻葡萄酒的涩味，因此，可作为这些食品的风味改良剂。[/align][align=left]茶氨酸在常规的食品加工条件下(如杀菌、pH和加热等)比较稳定，应用范围广。目前日本已开发出添加茶氨酸的巧克力、果冻、布丁、口香糖、保健茶和各种清凉饮料。茶氨酸功能作用这么好，但在食品生产加工过程中同样要注意茶氨酸原料是否达到食品级要求以及其他安全指标是否达标国家管控要求。[/align]

【中文名称】胱氨酸；双巯丙氨酸-二硫代双丙氨酸【英文名称】cystine【结构或分子式】 【相对分子量或原子量】240.30【密度】1.677【熔点（℃）】260(分解)【性状】 白色六角形板状晶体或结晶粉末，无味。【溶解情况】 难溶于水，不溶于乙醇、苯、乙醚、氯仿，溶于烯酸和碱。【用途】 供生物化学和营养研究用。医药上，有促进机体细胞氧化和还原机能，增加白血球和阻止病原菌发育作用。主要用于各种脱发症。也用于痢疾、伤寒、流感等急性传染病、气喘、神经痛、湿疹以及各种中毒疾患等。并有维持蛋白质构型作用。 用作含硫氨基酸加到饲料种，可增加禽畜发育，增加体重化肝肾机能，提高毛皮质量，同时可减轻家禽啄癖症。【制备或来源】 广泛存在于毛、发、骨、角中，可由蛋白质（如人发）水解、精制而得，或由半胱氨酸在碱性水溶液中氧化而成。【其他】 有三种异构体：左旋体、右旋体、消旋体。【生产单位】 济南历城生物化工厂；平乐县制药厂；武汉大学九一生化微生物工厂；胶县氨基酸厂等

请问谁有R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐以及其中间体R-丝氨酸甲酯盐酸盐的检测资料

现在 在做一个项目，需要分析胱氨酸甲酯和乙酯，不知道哪位高手做过这个方面的分析方法建立，交流一下。

焦谷氨酸甲酯存在两种构型

各位大哥大姐，请问大家有没有苯丙氨酸甲酯盐酸盐的手性分离条件？

如题邻氯苯甘氨酸甲酯的CAS为141109-14-0求助其光学纯度的液相检测方法烦请各位高手指点多谢

神经网络电活动增强快速调控抑制性突触稳态可塑性的分子机制 于翔研究组发表了题为“Postsynaptic spiking homeostatically induces cell-autonomous regulation of inhibitory inputs via retrograde signaling”的文章，文中阐述了神经网络电活动增强快速调控抑制性突触稳态可塑性的分子机制，这一研究成果公布在The Journal of Neuroscience杂志封面上。发育中的神经网络需要兼顾生长与稳定这两种相辅相成的需求。稳态可塑性可通过调节兴奋性或抑制性突触传递从而维持神经网络的稳定。已报道的关于稳态可塑性机制方面的研究主要集中在其对兴奋性突触传递的调节，很少关注其对抑制性突触的调控。研究人员发现，在体外培养的海马神经元中，持续增强神经元电活动4小时能够诱导抑制性突触传递的稳态上调，且这一过程明显早于兴奋性突触的变化。抑制性突触传递的稳态调节依赖于突触后神经元自身电活动的改变，是一种自我调节方式。这种调控通过突触后神经元分泌的脑源性神经营养因子（BDNF）逆突触作用于突触前的抑制性神经末梢，从而增强其自身的抑制性突触输入。重要的是，对幼年大鼠腹腔注射红藻氨酸，从而在体增强神经电活动，能够在海马CA1区域的锥体神经元中诱导出这种抑制性突触传递的稳态调控。这些结果提示，抑制性突触传递的自治性稳态调控是神经元应对网络电活动增强的一个快速代偿性保护反应。

【中文名称】L-赖氨酸盐酸盐；L-2，6-二氨基己酸盐酸盐【英文名称】L-lysine monohydrochloride【结构或分子式】http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2012/01/201201161702_345966_1615838_3.gif 【性状】 无色或白色结晶粉末。有微甜的苦味。【溶解情况】 易溶于水，水溶液呈酸性，微溶于乙醇，不溶于醚。【用途】 本品具有增强畜、禽食欲，提高抗病能力，促进外伤治愈的作用，有提高猪肉质量的功能，并且是合成脑神经及生殖细胞、核蛋白质及血红蛋白的必须物质。当本品供应不足时，幼禽、幼畜省长缓慢，氮平衡失调，皮下脂肪减少，骨钙化失常。【制备或来源】 一般饲用赖氨酸是利用制糖工业的废糖蜜经过生物发酵，将培养液中含碳、氮的有机物转化，再经离子交换树脂提取，脱氨浓缩，二次浓缩，其浓缩物经冷冻结晶，离心分离，烘干即得产品。【其他】 在210℃时变暗，224.5℃分解。L-赖氨酸易吸收水合成水合物，易吸收空气中的二氧化碳，故制取结晶困难，一般商品都是赖氨酸的盐酸盐。 一般在饲料中得添加量为0.1%～0.2%。【生产单位】 广西赖氨酸厂；吉林九站新中国糖厂；泉州赖氨酸厂；大连制药厂；陕西西北第二合成制药厂；苏州吴江天橱味精厂；江苏镇江制药厂；天津食品公司第二生化药厂；山东海阳氨基酸厂等

求助中间体D-甲砜基苯丝氨酸乙酯检测方法，行业内有没有通用的检测标准，谢谢

美国食品药品管理局（FDA）日前已经证实，食品和饮料中使用的蓝色加州（Blue California）生产的L-TeaActive 品牌L-茶氨酸成分为安全可靠产品（GenerallyRecognized as Safe，GRAS）。氨基酸L-茶氨酸(c-glutamylethylamide) 几乎仅被发现在茶树中存在。该化合物仅以自由形态存在，是茶叶中主要的游离氨基酸，大约占所有游离氨基酸的一半。包括放松、神经保护作用和提高注意力在内的各种对健康的不同效果都和L-茶氨酸相关。休息时，L-茶氨酸能增加脑电（EEG）模型中α 的活动，这表明可以使人更加放松。同时，氨基酸能引起α 活动的变化，这表明在处理需要注意力的工作时，能集中注意力来处理问题。根据由俄勒冈GRAS Associates 拟就和提交GRAS 申请，“提议的食品用途是食品成分，作为茶氨酸的饮食来源，在果汁和饮料、非草药茶、运动饮料、有特殊功能的瓶装水、巧克力条和口嚼片、硬糖和薄荷糖以及口香糖中使用。”GRAS 申请中提到，“L-茶氨酸（98%）的预期用途将使得1284毫克的日摄取量预计在第90 百分位数（“百分位数”为统计学术语——译者注）。从茶中摄入L-茶氨酸的第90 百分位数估计为825 毫克/天。估计的日摄入量与美国目前最喜欢饮茶者所摄入的L-茶氨酸水平相似。”蓝色加州称该公司的这种食品成分来自绿茶叶和其他天然成分，使用有专利权的生产工艺，最终产品是含98%的L-茶氨酸的标准化产品。蓝色加州的副总裁塞西莉亚·麦科勒姆（Cecilia McCollum）说：“我们非常高兴美国食品药品管理局对我们的产品的确认。我们的目标就是为源自绿茶的天然的L-茶氨酸的纯净度设立新的标准，我们已经做到了。”L- TeaActive 成分是依照良好生产规范（GMP）和美国国家卫生基金会（NSF）的ISO-9001:2000 质量认证进行生产的，并且蓝色加州是经Kosher 认证（一种犹太食品认证）的公司。

各位老师：大家好！ 我们现在用到了一个L-谷氨酸二甲酯盐酸盐 这个氨基酸类的原料，现在DMF缺陷信中提到了要我们建立含量及杂质的标准，可是我们用的Agilent1200对氨基酸类的不出峰，请教各位老师能有什么方法可以检测，谢谢！

向诸位版友求助一个问题，今天寻找一个缬氨酸甲酯盐酸盐 消旋体的的手性分析方法，由于吸收不强，故采用苯异硫氰酸酯衍生法在碱性条件下做，很郁闷的是做正相的话发现D,L构型都出了2个峰，出峰的时间相差的非常远，可以说分离的相当好，但是现在问题就出现了，做核磁结构看的话，D构型是纯度非常高，做L构型的话是7%的杂质，这就出现了一个问题，为何每个构型出现了2个峰，而且4个峰的保留时间都不一样，而且D构型的2个峰比例是85:15.，L构型的话是30:70，难道是碱性条件下水解了？正相啊，几乎不含水。 郁闷之下衍生后换反相做，更乱出的杂峰更多，但是异构倒是分开了，效果比较好，高兴之下就开始进单构型的，很杯具的事情发现了，无论是D还是L，出来 都是呈消旋体的的峰，而且2个峰的比例也近乎1:1,下面有几个问题要问了1 正相做的话，近乎无水，为何会出2个峰，难道是水解，水解的话，D+L构型的一共只会出3个峰啊2 反相的话，为何会出现消旋化现象，希望各位版友不吝赐教

自然》：科学家发现神经系统“交警”蛋白质MEC-17帮助维持大脑细胞内的“交通秩序”美国研究人员发现一种蛋白质帮助维持大脑细胞内的“交通秩序”，“指挥”细胞内营养物质和废弃物何去何从。这一发现有助研究帕金森氏症和阿尔茨海默氏症（早老性痴呆症）等神经系统疾病的治疗方法。“交警”这种蛋白质名为MEC-17。它的发现纯属好奇结果。美国趣味科学网站9月8日援引佐治亚大学富兰克林艺术和科学学院细胞生物学系教授亚采克·格蒂希的话报道：“这一项目没有任何医学或科学驱动，纯粹是因为好奇细胞内运输机制，但看起来我们确定了神经系统内发挥重要作用的一种酶。”格蒂希说，细胞内有一个管道网，称为微管，这些微管由蛋白质组成，承担细胞内部物质运输，还在细胞生长、细胞间发送信号等方面发挥重要作用。而这个管道网内的交通信号指示就是一种名为“乙酰化标记”的化学添加剂，明确指示微管将何种蛋白质运往大脑细胞内何处。研究人员发现，乙酰化标记存在于大脑负责发送信号的神经细胞内的微管，而负责接收信号的神经细胞内的微管没有这一标记。催化事实上，研究人员早在1983年就发现了乙酰化标记，但直到近期才了解它的作用在于系统管理微管内运输物质的动力蛋白。不过，研究人员一直不清楚乙酰化标记形成的细胞过程，换句话说，哪一种酶决定这一“交通信号”在何地发挥作用。格蒂希和同事分别研究了原生动物四膜虫、线虫、斑马鱼和人体癌细胞后发现，MEC-17就是负责微管乙酰化的“交警”。研究人员发现，MEC-17在微管乙酰化反应中起到催化作用。具体到线虫，这种酶与它的触感有关；在斑马鱼身上，MEC-17损耗会导致神经肌肉缺陷。研究结果由权威期刊《自然》杂志发表。运用先前一些研究结果显示，亨廷顿氏症、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退化性疾病患者的微管乙酰化标记水平发生改变。格蒂希说，确认MEC-17这种酶，了解它的工作机制之后，制药企业就可以开发药物抑制或提高它的活性，从而治疗神经退化性疾病。格蒂希的研究小组由多家实验室成员组成。他将这项研究成果归功于大家精诚合作，“一起努力才让我们能够使用各种模型，结果发现MEC-17参与的微管乙酰化过程是一种***性保留作用。没有亲密合作，那不可能实现”。新华网

[font=仿宋][color=#222222]钾在维持神经肌肉的应激性、降低血压、维持心肌功能等方面有重要作用。人体如果缺钾，可能会导致肌肉无力、厌食、恶心、呕吐、气胀等。补钾食物黄豆、黑豆、芸豆、蚕豆、口蘑、紫菜、银耳、竹笋等。[/color][/font]

[font=宋体]神经退行性疾病是由于神经元或其髓鞘丧失所致的一类慢性、进行性损害疾病，按其病情缓急可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者包括脑缺血（[/font]cerebral ischemia[font=宋体]，[/font]CI[font=宋体]）、脑损伤、癫痫（[/font]epilepsy[font=宋体]，[/font]EP[font=宋体]）；后者包括阿尔茨海默病（[/font]Alzheimer’s disease[font=宋体]，[/font]AD[font=宋体]）、帕金森病（[/font]Parkinson’s disease[font=宋体]，[/font]PD[font=宋体]）、亨廷顿病（[/font]Huntington’s disease[font=宋体]，[/font]HD[font=宋体]）、肌萎缩性侧索硬化（[/font]amyotrophic lateral sclerosis[font=宋体]，[/font]ALS[font=宋体]）及不同类型脊髓小脑[color=var(--weui-LINK)]共济失调[i][/i][/color]（[/font]spinocerebellar ataxias[font=宋体]，[/font]SCA[font=宋体]）等。随着我国人口老龄化现状的不断加剧，神经退行性疾病发病率日益升高，有研究推测我国[/font]2050[font=宋体]年[/font]AD[font=宋体]的患病人数可高达[/font]4 250[font=宋体]万[/font][sup][color=black][1][/color][/sup][font=宋体]，已[/font][font=宋体]然成为危及老年人身体健康和生活质量的另一大类疾病。现代医学认为神经退行性疾病发病机制与[color=var(--weui-LINK)]氧化应激[i][/i][/color]、线粒体功能障碍、兴奋性毒素、免疫炎症等相关。鉴于致病因素复杂性及病理变化不可逆性，故迄今为止针对神经退行性疾病还未能提出有效的治愈手段，临床上所使用的药物也大多只能改善症状，不能延缓疾病发展，从根本上逆转进行性神经变性[/font][sup][color=black][2][/color][/sup][font=宋体]。因此，开发防治神经退行性疾病的药物已成为一项重要的研究内容，也是亟待解决的一大难题。[/font] [font=宋体]杜仲为杜仲科植物杜仲[/font][i]Eucommia ulmoides[/i] Oliv. [font=宋体]的干燥树皮，属于陕西地区的道地药材之一，有补肝肾、强筋骨、安胎之功，在临床上应用广泛，主治肝肾不足所致腰膝酸痛、筋骨无力、头晕目眩、妊娠漏血、胎动不安等。其始载于我国汉代著作[color=var(--weui-LINK)]《神农本草经》[i][/i][/color]，谓其“杜仲，味辛，平。主腰脊痛；补中益精气，坚筋骨，强志；除阴下痒湿，小便余沥。久服轻身，耐老。”明朝李时珍在[color=var(--weui-LINK)]《本草纲目》[i][/i][/color]中亦曾云：“昔有杜仲，服此得道，因名思仙”，《圣惠方》中称杜仲散“治中风筋脉挛急”，均体现了杜仲极高的药用价值[/font][sup][color=black][3][/color][/sup][font=宋体]。现代药理学研究表明杜仲具有抗氧化、抗炎、神经保护等多重药理活性，现已被开发成多种药物制剂如全杜仲胶囊、参杞杜仲丸、健脑补肾丸、天智颗粒、怡心健脑颗粒等，临床上常用于改善认知障碍、健忘、睡眠障碍等神经系统疾病。近年来随着学者们对杜仲药理作用不断深入挖掘，发现其在治疗神经退行性疾病方面也表现出较好的治疗潜力，本文将对杜仲防治神经退行性疾病的作用机制进行归纳总结。 [/font][b][color=#ffffff][back=#0080ff]1 [font=黑体]化学成分[/font][/back][/color][/b][font=宋体]杜仲化学成分复杂，至今从中共分离出[/font]200[font=宋体]多种化合物，主要为木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类、多糖类、甾体类、多糖类及酚酸类等。针对杜仲活性成分目前研究最多、组成成分最明确的就是木脂素类化合物，其中包括松脂醇二葡萄糖苷（[/font]pinoresinol diglucoside[font=宋体]，[/font]PDG[font=宋体]）、丁香脂二葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、松脂素、丁香脂素等[/font]55[font=宋体]种[/font][sup][color=black][4][/color][/sup][font=宋体]。[/font][font=宋体]《[color=var(--weui-LINK)]中国药典[i][/i][/color]》[/font]2020[font=宋体]年版已将[/font]PDG[font=宋体]作为评判杜仲质量优劣的指标成分之一，其规定杜仲皮中[/font]PDG[font=宋体]的质量分数不得少于[/font]0.10%[sup][color=black][5][/color][/sup][font=宋体]。此外，杜仲不同部位（皮、叶、枝）所富含的成分种类、含量在一定程度上均存在差异，如在杜仲皮中以木脂素类化合物为主，并且其数量和含量均为最高；杜仲叶中活性最高的是黄酮类化合物，如槲皮素、山柰酚、芦丁等；雄花中富含环烯醚萜类化合物杜仲苷、京尼平苷、桃叶珊瑚苷等，而种子中则更多偏向于不饱和脂肪酸[/font][sup][color=black][6][/color][/sup][font=宋体]。王传森等[/font][sup][color=black][7][/color][/sup][font=宋体]归纳总结了近[/font]10[font=宋体]种杜仲中具有神经保护作用的化学成分，其中包括木脂素类化合物[/font]PDG[font=宋体]、松脂醇，环烯醚萜类化合物桃叶珊瑚苷、京尼平苷、京尼平苷酸，黄酮类化合物槲皮素、黄芩素、千层纸素，以及苯丙素类化合物绿原酸、隐绿原酸、阿魏酸，上述活性成分可从抑制炎症反应、调控细胞凋亡、改善脑内神经递质水平等多重角度发挥神经保护作用，也为杜仲防治神经退行性疾病提供了较为充分的现代生物学证据。 [/font][b][color=#ffffff][back=#0080ff]2 [font=黑体]防治神经退行性疾病的作用机制[/font][/back][/color][/b]2.1 [font=黑体]抗氧化应激[/font][b][font=宋体]、[/font][/b][font=黑体]抗炎[/font][font=宋体]生理状态下，机体产生的活性氧簇（[/font]reactive oxygen species[font=宋体]，[/font]ROS[font=宋体]）可被体内超氧化物歧化酶（[/font]superoxide sismutase[font=宋体]，[/font]SOD[font=宋体]）和谷胱甘肽过氧化酶（[/font]glutathione peroxidase[font=宋体]，[/font]GSH-Px[font=宋体]）等抗氧化系统清除，其生成和清除过程处于动态平衡，以维持内环境稳定，而病理情况下机体生成[/font]ROS[font=宋体]的速度远远超过内源清除能力，以致[/font]ROS[font=宋体]大量堆积，使胞内[/font]DNA[font=宋体]、蛋白质、脂质等大分子化合物处于过氧化状态，不能发挥其正常生理功能[/font][sup][color=black][8][/color][/sup][font=宋体]。杜仲发挥抗氧化应激主要是通过维持[/font]SOD[font=宋体]、[/font]GSH-Px[font=宋体]、过氧化氢酶（[/font]catalase[font=宋体]，[/font]CAT[font=宋体]）活性，并降低丙二醛（[/font]malondialdehyde[font=宋体]，[/font]MDA[font=宋体]）的含量，以提高脑组织抗氧化能力及细胞活力、减轻氧化损伤[/font][sup][color=black][9-10][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2019[font=宋体]年[/font]Zaplatic[font=宋体]等[/font][sup][color=black][11][/color][/sup][font=宋体]研究发现黄酮类化合物槲皮素能清除体内所积聚的羟基自由基（[/font]OH[font=宋体]）和[/font]ROS[font=宋体]以发挥神经保护作用，其机制可能与调控核因子[/font]- [font=宋体]红细胞[/font]2[font=宋体]相关因子[/font]2[font=宋体]（[/font]nuclear factor-erythroid 2 related factor 2[font=宋体]，[/font]Nrf2[font=宋体]）、[/font]C-Jun[font=宋体]氨基末端激酶（[/font]c-Jun [i]N[/i]-terminal kinase[font=宋体]，[/font]JNK[font=宋体]）、丝裂原活化蛋白激酶（[/font]mitogen-activated proteinkinase[font=宋体]，[/font]MAPK[font=宋体]）等信号通路相关。[/font][font=宋体]除了氧化应激，炎症反应也是神经退行性疾病发病机制中的关键因素，过度的神经炎症会加剧神经细胞的损伤，进一步推进神经系统疾病的发生发展[/font][sup][color=black][12][/color][/sup][font=宋体]。[/font]Kwon[font=宋体]等[/font][sup][color=black][13][/color][/sup][font=宋体]报道杜仲提取物能下调脂多糖诱导的环氧合酶[/font]-2[font=宋体]（[/font]cyclooxygenase[font=宋体]，[/font]COX-2[font=宋体]）、一氧化氮合酶（[/font]nitric oxide synthase[font=宋体]，[/font]NOS[font=宋体]）、肿瘤坏死因子[/font]-α[font=宋体]（[/font]tumor necrosis factor-α[font=宋体]，[/font]TNF-α[font=宋体]）、白细胞介素[/font]-1β[font=宋体]（[/font]interleukin-1β[font=宋体]，[/font]IL-1β[font=宋体]）的表达。同时，杨志友等[/font][sup][color=black][14][/color][/sup][font=宋体]也发现杜仲叶有效成分京尼平苷酸可通过调控[/font]p38 MAPK[font=宋体]、[/font]NF-κB[font=宋体]通路抑制[/font]TNF-α[font=宋体]、[/font]IL-1β[font=宋体]、白细胞介素[/font]-6[font=宋体]（[/font]interleukin-6[font=宋体]，[/font]IL-6[font=宋体]）分泌。以上研究结果表明杜仲具有良好的抗氧化应激、抗炎功效。[/font]2.2 [font=黑体]抑制神经细胞凋亡[/font][font=宋体]细胞凋亡是由凋亡基因所控制的细胞自主有序的死亡，目的是维持人体内环境稳定。凋亡生理过程涉及一系列基因的激活、表达及调控，如促凋亡基因[/font]B[font=宋体]淋巴细胞瘤[/font]-2[font=宋体]相关[/font]X[font=宋体]蛋白（[/font]B-cell lymphoma-2 associated X protein[font=宋体]，[/font][i]Bax[/i][font=宋体]）[/font][font=宋体]、胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（[/font]cysteinasparate protease[font=宋体]，[/font][i]Caspase[/i][font=宋体]），抗凋亡基因[/font]B[font=宋体]淋巴细胞瘤[/font]-2[font=宋体]（[/font]B-cell lymphoma-2[font=宋体]，[/font]Bcl-2[font=宋体]）[/font][font=宋体]，抑癌基因[/font][i]p53[/i][font=宋体]以及癌基因[/font][i]C-myc[/i][font=宋体]等[/font][sup][color=black][15][/color][/sup][font=宋体]。研究表明，神经退行性疾病发生时海马组织细胞存在不同程度的凋亡水平，[/font]Bcl-2/Bax[font=宋体]水平降低，神经元凋亡率也明显升高[/font][sup][color=black][16][/color][/sup][font=宋体]。杜仲中多种化学成分均可抑制细胞凋亡，其中极具代表性的是[/font]PDG[font=宋体]。[/font]PDG[font=宋体]可上调抗凋亡基因[/font]Bcl-2[font=宋体]相关蛋白表达，具有良好的抑制神经细胞凋亡的作用[/font][sup][color=black][17][/color][/sup][font=宋体]。此外，桃叶珊瑚苷和绿原酸也具有类似功效，如在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（[/font]adrenai pheochromocytoma cells[font=宋体]，[/font]PC12[font=宋体]）实验中，绿原酸可抑制乙醇诱导的细胞凋亡，降低血清中[/font]Caspase-3[font=宋体]的表达水平；桃叶珊瑚苷则可通过抑制神经细胞凋亡，显著改善神经退行性疾病动物模型的运动及认知功能[/font][sup][color=black][18][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.3 [font=黑体]改善血管内皮功能障碍[/font][b][font=宋体]，[/font][/b][font=黑体]促进血管新生[/font][font=宋体]血管内皮功能障碍和脑血管舒缩反应性受损是神经退行性疾病的神经学早期变化，有研究观察到神经退行性疾病更是多与脑小血管疾病合并出现，因此积极促进血管再生是克服持续微血管功能障碍的关键[/font][sup][color=black][19][/color][/sup][font=宋体]。杜仲提取液可调控大鼠内皮细胞基质金属蛋白酶[/font]2[font=宋体]（[/font]matrix metalloproteinase 2[font=宋体]，[/font]MMP-2[font=宋体]）和组织金属蛋白酶抑制因子（[/font]tissue inhibitor of metalloproteinase 2[font=宋体]，[/font]TIMP-2[font=宋体]）的表达，参与血管内皮基质调节，促进血管新生、重构[/font][sup][color=black][20][/color][/sup][font=宋体]。全杜仲胶囊可升高血清中血管内皮生长因子（[/font]vascular endothelial growth factor[font=宋体]，[/font]VEGF[font=宋体]）、成纤维细胞生成因子（[/font]basic fibroblast growth factor[font=宋体]，[/font]bFGF[font=宋体]）表达水平，对治疗股骨头缺血性坏死起着协同作用[/font][sup][color=black][21][/color][/sup][font=宋体]。内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体，在诱导血管生成和血管修复方面发挥重要作用。有研究表明杜仲中的槲皮素具有动员内皮祖细胞（[/font]endothelial progenitor cell[font=宋体]，[/font]EPCs[font=宋体]）归巢的功能，可通过激活磷脂酰肌醇[/font]-3-[font=宋体]羟激酶（[/font]phosphatidylinositol-3-hydroxykinase[font=宋体]，[/font]PI3K[font=宋体]）[/font]/[font=宋体]蛋白激酶[/font]B[font=宋体]（[/font]protein kinase B[font=宋体]，[/font]Akt[font=宋体]）[/font][font=宋体]信号通路，促进血清中[/font]EPCs[font=宋体]增殖分化，穿过血脑屏障到达病灶区，以修复受损脑血管[/font][sup][color=black][22][/color][/sup][font=宋体]。同为黄酮类成分千层纸素能提高[/font]EPCs[font=宋体]的迁徙能力，更好地促进血管新生[/font][sup][color=black][23][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.4 [font=黑体]提高神经突触可塑性[/font][font=宋体]突触可塑性作为神经功能网络重建的基础，是大脑学习、记忆的基本神经生物机制，在神经退行性疾病的治疗中具有重要意义。杜仲水提物具有与神经生长因子相似的诱导功能，可促使[/font]PC12[font=宋体]细胞胞体变大、逐渐伸出突触，分化为具有神经细胞形态特征的神经元样细胞[/font][sup][color=black][24][/color][/sup][font=宋体]。张秀峰等[/font][sup][color=black][25][/color][/sup][font=宋体]提出杜仲叶总黄酮可通过调控[/font]Ras[font=宋体]同源基因家族蛋白[/font]A/Rho[font=宋体]相关卷曲螺旋蛋白激酶（[/font]Ras homolog gene family memberA/Rho associted coiled coil forming protein kinase[font=宋体]，[/font]RhoA/ROCK[font=宋体]）通路激活神经元骨架结构改变，促使神经元及突触生长相关蛋白表达，达到抑制脑出血后血肿周围组织神经元损伤、凋亡及修复神经功能的目的。同时，[/font]Kim[font=宋体]等[/font][sup][color=black][26][/color][/sup][font=宋体]通过体外实验发现桃叶珊瑚苷也可以促进神经干细胞的神经元标志物表达，并增加海马干细胞中神经元树突的延伸率。此外，该实验还探讨了桃叶珊瑚苷是否可以改善坐骨神经损伤大鼠的受伤轴突，结果显示其不仅可以促进轴突再生，还能增加生长轴突的厚度。[/font]2.5 [font=黑体]保护线粒体功能[/font][font=宋体]线粒体稳态失衡已被确定为多种神经退行性疾病的中心机制，线粒体功能障碍不仅会影响细胞氧化磷酸化，还会造成[/font]ROS[font=宋体]、钙离子堆积，引起神经元损伤或凋亡[/font][sup][color=black][27][/color][/sup][font=宋体]。据报道，槲皮素可作为线粒体解偶联剂，通过降低线粒体膜电位水平来改善线粒体功能障碍，并恢复三磷酸腺苷（[/font]adenosine triphosphate[font=宋体]，[/font]ATP[font=宋体]）[/font][font=宋体]合成，保证对细胞的能量供应[/font][sup][color=black][28][/color][/sup][font=宋体]。[/font]Wang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][29][/color][/sup][font=宋体]则认为槲皮素对线粒体的保护作用可能是依赖于促进线粒体[/font]Keima[font=宋体]荧光蛋白表达，以此来增强[/font]SOD[font=宋体]活性、抑制[/font]α-[font=宋体]突触核蛋白（[/font]α-synuclein[font=宋体]，[/font]α-Syn[font=宋体]）积累、减少线粒体损伤，进而延缓疾病的进展。另外，线粒体蛋白、线粒体转录因子在维持线粒体功能和生物合成中也起到重要作用，在[/font]1-[font=宋体]甲基[/font]-4-[font=宋体]苯基吡啶离子（[/font]1-methy-4-phenylpyridine[font=宋体]，[/font]MPP[sup]+[/sup][font=宋体]）诱导多巴胺（[/font]dopamine[font=宋体]，[/font]DA[font=宋体]）能神经元线粒体损伤的实验中，[/font]Kang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][30][/color][/sup][font=宋体]发现，槲皮素能升高[/font]MPP[sup]+[/sup][font=宋体]所抑制的线粒体蛋白、线粒体转录因子表达水平，且显著减轻线粒体破碎、维持线粒体长度，进一步验证了杜仲的线粒体保护作用。[/font]2.6 [font=黑体]重塑肠道菌群作用[/font][font=宋体]肠道微生物作为胃肠道与大脑之间的“桥梁”，其中菌群的代谢产物脂多糖、胆汁酸、短链脂肪酸及氧化三甲胺等均会通过多种分子机制干预疾病的发展[/font][sup][color=black][31][/color][/sup][font=宋体]。目前，国内外已有大量研究通过采用益生菌定殖和定向重塑肠道菌群来治疗神经退行性疾病，如[/font]2022[font=宋体]年[/font]Zhu[font=宋体]等[/font][sup][color=black][32][/color][/sup][font=宋体]给予[/font]AD[font=宋体]小鼠[/font]ig 2[font=宋体]种不同来源的短双歧杆菌，结果发现短双歧杆菌可有效提高肠道内短链脂肪酸的水平，修复受损的肠道上皮屏障，预防神经炎症的发生，改善[/font]AD[font=宋体]小鼠认知障碍。[/font]Wang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][33][/color][/sup][font=宋体]使用植物乳杆菌联合美金刚治疗[/font]AD[font=宋体]，发现植物乳杆菌可通过重塑肠道菌群以增强美金刚的疗效。杜仲提取物不仅可升高高脂血症大鼠模型肠道内厚壁菌门及疣微菌门丰度，降低拟杆菌门、变形菌门等有害菌丰度，较好地调控脂代谢紊乱，还可以通过影响肠道菌群调控机体多糖的分解和吸收能力，促进小鼠海马齿状回神经干细胞的分化存活，提高其学习记忆能力[/font][sup][color=black][34-35][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.7 [font=黑体]调节下丘脑[/font][b]-[/b][font=黑体]垂体[/font][b]-[/b][font=黑体]肾上腺轴[/font][b][font=宋体]（[/font]hypothalamic-pituitary-adrenal[font=宋体]，[/font]HPA[font=宋体]）[/font][/b][font=黑体]轴相关神经递质[

高级辅助驾驶系统 (ADAS) 可提供解决方案，用以满足驾乘人员对道路安全及出行体验的更高要求。诸如车道偏离警告、自动刹车及泊车辅助等系统广泛应用于当前的车型，甚至是功能更为强大的车道保持、塞车辅助及自适应巡航控制等系统的配套使用也让未来的全自动驾驶车辆成为现实。 如今，车辆的很多系统使用的都是机器视觉。机器视觉采用传统信号处理技术来检测识别物体。[align=center][img]https://www.yishangm.com/upload/image/20171222/20171222135221_62248.png[/img][/align] 对于正热衷于进一步提高拓展 ADAS 功能的汽车制造业而言，深度学习神经网络开辟了令人兴奋的研究途径。为了实现从诸如高速公路全程自动驾驶仪的短时辅助模式到专职无人驾驶旅行的自动驾驶，汽车制造业一直在寻求让响应速度更快、识别准确度更高的方法，而深度学习技术无疑为其指明了道路。 以知名品牌为首的汽车制造业正在深度学习神经网络技术上进行投资，并向先进的计算企业、硅谷等技术引擎及学术界看齐。在中国，百度一直在此技术上保持领先。百度计划在 2019 年将全自动汽车投入商用，并加大全自动汽车的批量生产力度，使其在 2021 年可广泛投入使用。汽车制造业及技术领军者之间的密切合作是嵌入式系统神经网络发展的催化剂。这类神经网络需要满足汽车应用环境对系统大小、成本及功耗的要求。[b] 轻型嵌入式神经网络[/b] 卷积式神经网络 (CNN) 的应用可分为三个阶段：训练、转化及 CNN 在生产就绪解决方案中的执行。要想获得一个高性价比、针对大规模车辆应用的高效结果，必须在每阶段使用最为有利的系统。 训练往往在线下通过基于 CPU 的系统、图形处理器 (GPU) 或现场可编程门阵列 (FPGA) 来完成。由于计算功能强大且设计人员对其很熟悉，这些是用于神经网络训练的最为理想的系统。 在训练阶段，开发商利用诸如 Caffe 等的框架对 CNN 进行训练及优化。参考图像数据库用于确定网络中神经元的最佳权重参数。训练结束即可采用传统方法在 CPU、GPU 或 FPGA 上生成网络及原型，尤其是执行浮点运算以确保最高的精确度。 作为一种车载使用解决方案，这种方法有一些明显的缺点。运算效率低及成本高使其无法在大批量量产系统中使用。 CEVA 已经推出了另一种解决方案。这种解决方案可降低浮点运算的工作负荷，并在汽车应用可接受的功耗水平上获得实时的处理性能表现。随着全自动驾驶所需的计算技术的进一步发展，对关键功能进行加速的策略才能保证这些系统得到广泛应用。 利用被称为 CDNN 的框架对网络生成策略进行改进。经过改进的策略采用在高功耗浮点计算平台上(利用诸如 Caffe 的传统网络生成器)开发的受训网络结构和权重,并将其转化为基于定点运算，结构紧凑的轻型的定制网络模型。接下来，此模型会在一个基于专门优化的成像和视觉 DSP 芯片的低功耗嵌入式平台上运行。图 1 显示了轻型嵌入式神经网络的生成过程。与原始网络相比，这种技术可在当今量产型车辆的有限功率预算下带来高性能的神经处理表现，而图像识别精确度降低不到 1%。[align=center][img]https://www.yishangm.com/upload/image/20171222/20171222135234_83155.png[/img][/align][align=center]图1. CDNN 将通过传统方法生成的网络权重转化为一个定点网络[/align] 一个由低功耗嵌入式平台托管的输入大小为 224x224、卷积过滤器分别为 11x11、5x5 及 3x3 的 24 层卷积神经网络， 其性能表现几乎是一个在典型的 GPU/CPU 综合处理引擎上运行的类似 CNN 的三倍，尽管其所需的内存带宽只是后者的五分之一且功耗大幅降低。[b] 下一代深度学习神经网络[/b] 汽车制造业进入神经网络领域所习得的经验不断推动技术的发展，并因此开发出了更先进的网络架构及更复杂的拓扑，如每级多层拓扑、多入/多出及全卷积网络。新推出的重要网络类型不仅可用来识别物体，也可用来识别场景，从而提供用以解决汽车领域应用程序(如自动驾驶功能)所需的图像分割。 当然，中国 40 家左右的汽车制造商并不会在此道路上踽踽独行。他们会与百度等技术公司进行密切合作。技术公司是这些网络和架构发展的核心。CNN网络生成器功能的完善也为新的网络架构和拓扑提供了支持，如 SegNet 及 GoogLeNet 与 ResNet 等其它网络结构以及高级网络层(图 2)。此外，一键启用也让预训网络转换成优化的实时网络执行更为便捷。为确保给常用的网络生成器提供支持，CDNN 框架与 Caffe 和 TensorFlow (谷歌的机器学习软件库)都有合作。[align=center][img]https://www.yishangm.com/upload/image/20171222/20171222135243_34137.png[/img][/align][align=center]图2. 网络生成器的发展为新网络层及更深的架构提供了支持[/align] 由于最新推出的嵌入式处理平台在可扩展性及灵活性上都有了很大改进，因此嵌入式部署也可以利用这些改进来完善自身。由于深度学习领域的发展越来越多样化，因此拥有一个不仅能满足当今处理需求，也具有适应未来的技术创新的灵活架构非常重要。[b] 神经网络在自动驾驶的应用[/b] 第一批神经网络应用程序将专注于视觉处理，以支持诸如自动行人、交通信号或道路特征识别等功能。由于这些系统的性能不断改进，例如处理越来越大的来自高分辨率相机的数据集，因此神经网络也有望在未来的汽车中发挥更大的作用。这些作用将包括承担系统中其它复杂的信号处理任务，例如雷达模块及语音识别系统。 随着神经网络首次应用于车载自动驾驶系统，（据报道，某些国家将在 2019-2020 年型的新车辆中使用神经网络）对同时兼具安全性及可靠性的系统的需求会越来越大。中国政府计划在 2021 至 2025 年推出自动驾驶车辆。要让此类系统具备可让客户使用的条件，汽车制造商必须同时确保其符合相关的安全标准，如 ISO 26262 功能安全性。这需要硬件、软件及系统的综合发展。 由于这些系统变得越来越复杂，因此确保系统可靠安全且能满足处理需求也成为汽车制造商所面临的越来越大的挑战。[b] 结论[/b] 机器学习神经网络将沿着一条挑战高效处理性能的发展道路继续阔步前进。先进的神经网络架构已经显现出优于人类的识别精确性。用于生成网络的最新框架，如 CDNN2，正在推动轻型、低功耗嵌入式神经网络的发展。这种神经网络将使目前的高级辅助驾驶系统具有较高的精确性及实时处理能力。

谁有邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的液相方法，不方便的话给我一个大概的方向。谢谢

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科技日报 2012年12月27日 星期四本报记者 李颖 给力产学研 与海外市场相比，我国中枢神经类药物市场尚处于起步阶段，主要表现在市场规模小、人均用药量小等。根据美国医药市场咨询公司IMSHealth预测：2012年全球中枢神经类疾病市场规模超2000亿美元，增速小于10%。但是反观中国市场，2012年中国中枢神经类疾病市场规模将超230亿元人民币，到2020年甚至将超过1000亿元人民币；且截至2012年6月，中枢神经市场与去年同比增长约30%，并持续保持高速增长的趋势。这样高壁垒、高毛利、高增长的新兴市场对外资制药企业有绝对的吸引力。 2012年1月以来，中国制造业开始经历30年以来最严酷的外资撤出严冬，由于中国地区劳动力成本的持续上涨及中国人口红利消失，外加中国境内竞争加剧，外资相继成为迁徙出中国制造业候鸟，但是在中枢神经制药（CNS）板块，外商直接投资（FDI）却呈现截然相反的势头，丹麦灵北制药、礼来等国际大型CNS企业加速升级在华研发机构及直接开设制药工厂，中国CNS市场方兴未艾，显然外来资本已深谋大局。 强强联合 深耕“领地” 从全球范围来看，中枢神经类药物过去几年依然保持了较快的增长速度，年均增长9.46%，是各类药物中销售总额最大的一类药物，其用药规模已经超过了心血管及肿瘤用药。 继与勃林格殷格翰就糖尿病药物联合开发及商业推广达成合作协议后，2011年4月，礼来与美敦力宣布结盟，利用美敦力的植入式给药系统技术结合礼来生物改良型胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），合作开发一种治疗帕金森病的新方法。 作为在新兴市场的战略核心，礼来去年在中国成立了专门的中枢神经药物团队。加强研发，强化队伍，加快新药上市，礼来深入该领域的决心由此可见一斑。据礼来公司神经变性团队首席科学官MichaelL.Hutton博士介绍，采用生物合成技术设计的GDNF，能够克服该研究领域以前所面临的一些技术障碍。 GDNF仅仅是礼来研发产品线中的一个。目前，礼来在研的化合物达到近70个，其中处于Ⅲ期临床试验阶段的药物数量将增加至10个，这让礼来并不那么担心专利过期可能带来的挑战。礼来全球董事长、总裁兼首席执行官李励达透露，未来5年，礼来预计将在中国推出13只新药。 本土企业 蹒跚起步 中国中枢神经将持续保持高速增长的趋势，增长速度远高于国际市场。但是，与海外市场相比，我国中枢神经类药物市场尚处于起步阶段，主要表现在市场规模小、人均用药量小等。 由于我国对麻醉和精神类药品采取的定点生产和布局的政策，企业要获得该类药品的生产许可要求非常严格，即使是仿制药品企业数量也非常有限。定点生产企业也只能严格按照麻醉药品和精神药品年度生产计划安排生产。作为国内医药行业唯一一家专注于中枢神经药物细分市场的企业是恩华药业。相比于全球9.46%的年均增速，国内中枢神经类药物市场年均增速更高达15%。 目前，我国中枢神经药品市场主要由外资企业(包括合资企业)占据，各大外资制药企业均拥有中枢神经药品，且外资产品均在各细分市场占据相对优势。如阿斯利康的麻醉药品、美国礼来的抗焦虑抑郁药、西安杨森的抗精神病药、浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药公司的抗癫痫药等。中资企业达到规模生产的很少，除了恩华药业的力月西(镇静催眠)和福尔利(麻醉)、思利舒(抗精神病)、一舒(抗焦虑抑郁)外，还有西安力邦的异丙酚(麻醉)、重庆大西南的阿立哌唑(抗精神病)和文拉法辛(抗焦虑抑郁)。 综合数据库显示，排前10名的中枢神经类制药企业中，只有四家中资企业，除恩华药业外有北京四环、重庆大西南和西安力邦三家属于中资企业。 高手入局 整装待发 目前，中国各类精神类疾病患者达到1亿人以上，其中重度患者超过1600万人，70%的患者未得到有效治疗。显然，为了抢占中国市场，国际CNS巨头亦将目标锁定中国超过1亿患者，频频出手。礼来近年在全球裁员14%，却扩充礼来中国一倍员工人数；葛兰素史克升级中国研发中心为其全球神经科学研究总部，主导其全球范围内的神经类药物研发活动；而一向低调的丹麦灵北更是大动作连连，在今年陆续在华设立研发中心和生产工厂。 在中国天津建立自己的工厂是灵北的一大举措，其全球供应运营及工程部高级副总裁Lars Bang在接受采访时表示：“天津生产厂将是灵北全球的重要生产基地，也是灵北在亚洲建立的第一家生产厂。”为了填补中国治疗阿尔茨海默病市场需求缺口，天津生产厂计划在未来三年内的首期任务主要生产易倍申药物。 自1996年开始，灵北产品陆续进入中国市场；灵北中国总部和灵北学院先后在北京设立；2011年灵北在上海设立亚洲首个研发中心，该研发中心将逐步分担灵北全球范围内CNS的研发工作。显而易见，灵北不断将重心向中国市场倾斜的背后，是我国精神疾病患者对中枢神经类药物需求巨大的现状。 灵北制药作为高科技生物企业在天津开设制药工厂项目获得天津政府及天津西青开发区政府的大力支持。对此，作为中国大陆和香港地区负责人的Herman Santoni表示，灵北中国天津制药工厂建立后，灵北承诺加大药品研发投资，帮助培养中国药品研发类人才，推广抑郁教育和老年痴呆护理培训项目，为中国患者提供更优质的产品和服务。 在中枢神经系统领域拥有强大产品线的灵北，此前其产品黛力新、喜普妙、来士普、易倍申在华已有多年销售历史，患者及医生的认同度也较高。现在，灵北的经营模式正在发生变化，逐步建立和扩大自己的销售队伍，大力加深在华投资及本土化进程。 内外资企业打响争夺战 相较于OTC制药市场经历多年厮杀，中国本土制药企业及外资企业已经形成旗帜鲜明的控制格局，但是在CNS市场，由于中国本土中枢神经制药企业起步较晚，而社会经济高速增长带来精神及神经系统疾病高发，中国精神疾病患者对中枢神经类药物的需求巨大，使外资中枢神经制药企业占尽天时地利。 一方面本土制药企业中能够自主研发及生产中枢神经类药物的寥寥可数，而灵北、葛兰素史克等在中枢神经制药却拥有多年研发经验及多项成功产品，这是外资制药企业抢先占据中国CNS市场的先天优势。随着外资制药企业和外资品牌逐步进入我国市场，一些重磅中枢神经系统药物如喜普妙、百优解等销售迅速上升，规模先后过亿，外资制药企业完全有足够的时间，在中国本土制药企业完成中枢神经药物研发、临床试验、产品化之前，形成对市场的瓜分及占有。但是，鉴于中国的药品招标制度对于本土企业有一定的支持作用，未来本土企业也将会进入这一领域。 无疑，在中枢神经类药物市场，一场外资药企间的市场争夺战正在悄然打响。

随着人口老龄化，糖尿病患病率持续上升，最新数据显示全球大约有5.366亿人患有糖尿病（患病率10.5%），预计到2045年患病人数将达到7.832亿（患病率12.2%）[1]。随着时间的推移，大约50%的糖尿病患者会发展为糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）[2]。DPN是一种以感觉神经病变为主，并累及自主神经系统的神经退行性疾病，表现为远端肢体对疼痛、温度、振动和本体感觉的丧失[3]，是下肢截肢和致残性神经病理性疼痛的主要原因[4]。高血糖、血脂异常、微血管损伤、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）、神经营养因子缺失等在DPN中具有重要作用。目前，治疗DPN的主要目的是缓解症状和疼痛管理[5]，针对DPN的疼痛管理，主要应用抗抑郁药物、抗惊厥药物和阿片类镇痛药物，通过抗氧化应激、改善微循环、纠正代谢紊乱、营养神经、缓解疼痛等机制减轻DPN症状。临床上大多数被批准用于治疗DPN的药物如硫辛酸、依帕司他、阿米替林、丙米嗪、加巴喷丁等，虽能有效减轻疼痛，但存在作用途径单一、耐药性差，容易出现头晕、嗜睡、恶心、失眠、视力模糊等不良反应。此外，目前没有新的治疗疼痛性DPN的疗法被批准，临床最有效的一线药物或联合用药尚不清楚[6]。因此，寻找新的治疗DPN的药物刻不容缓。黄芪桂枝五物汤（Huangqi Guizhi Wuwu Decoction，HGD）作为经典名方之一，由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成，具有益气活血、和营通脉的疗效[7]，对缓解DPN引起的疼痛、麻木等症状疗效显著，被广泛用于DPN的治疗，具有良好的研究价值和发展前景。本文就DPN的发病机制、HGD治疗DPN的药效基础、临床研究及作用机制进行综述，为HGD治疗DPN的临床应用提供科学依据和理论基础。 1 DPN的发病机制DPN是糖尿病患者常见的严重并发症之一，目前其发病机制尚未完全明确，是由多种病理因素相互作用的结果。以高血糖参与的异常代谢通路为基础，包括多元醇通路、AGEs堆积、己糖胺通路、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信号通路、内质网应激等[8]，这些异常的代谢通路可引起炎症反应、血管内皮增生、神经纤维损伤、破坏线粒体稳态，产生大量活性氧和活性氮自由基，导致氧化应激反应，造成组织损伤。此外活性氧的增加还会激活聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）信号通路，导致神经血管损伤，诱发氧化应激，而氧化应激又会对通路形成正反馈，造成恶性循环。除了高血糖引起的异常代谢通路外，脂代谢异常、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）及神经营养不足、胰岛素抵抗等[9]也与DPN的发生发展密切相关。研究发现，糖尿病患者血浆游离饱和脂肪酸的浓度通常会升高，而长链饱和脂肪酸，如棕榈酸酯和硬脂酸酯，会阻碍线粒体的功能及其运输，导致感觉背根神经节的神经元凋亡[10]。脂代谢异常会生成二酰甘油，刺激多元醇通路和PKC通路，细胞内的游离脂肪酸还能够激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），诱发炎症反应，刺激产生活性氧，破坏线粒体，加剧氧化应激反应[11]。NGF能促进中枢和外周神经元的生长、发育、分化、成熟，维持神经系统的正常功能，加快神经系统损伤后的修复[12]。有研究发现，在糖尿病动物皮肤中，NGF的产生受到抑制[13]。胰岛素信号传导也可能是引起DPN的原因之一，胰岛素不仅是一种激素，同时也是一种具有神经营养作用的神经保护因子[14]。炎症反应主要通过释放炎症因子参与DPN的发生和发展，细胞间黏附因子促进白细胞的迁移和活化，在趋化因子的影响下，单核细胞和巨噬细胞等吞噬细胞到达DPN受损组织并激活，然后分泌包括白细胞介素（interleukin，IL）在内的多种炎性因子，如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等[15]。这3种炎症因子可以影响DPN神经损伤，破坏雪旺细胞与轴突之间的沟通[16-17]，DPN的发生和严重程度与TNF-α在内的炎症因子相关联，炎症因子参与疼痛和痛觉过敏的产生，并增加血神经屏障的渗透性，将TNF-α注射到坐骨神经可诱导炎症性脱髓鞘或轴索变性[18]。氧化应激被认为是导致DPN多种代谢途径受损的共同引发因素，大量研究表明高血糖可导致氧化应激的产生，并对周围神经中的神经元和雪旺细胞产生损伤[19]。引发氧化应激的原因是活性氧的过量产生，氧化还原平衡被打破导致抗氧化系统失调[20]，最终造成组织损伤。高血糖引起的异常代谢通路：多元醇通路、AGEs通路、PARP通路等最终都会引起细胞内氧化应激反应，多元醇通路和PARP通路中消耗了大量的还原性辅酶，导致胞内活性氧清除能力不足，AGEs代谢过程中产生大量活性氧，导致氧化应激反应。综上，DPN的发病机制十分复杂，其病理生理学的核心是神经代谢受损和生物能衰竭[9]，高血糖及异常代谢通路、胰岛素抵抗、脂代谢异常、NGF缺失、炎症反应、氧化应激等机制相互影响，造成恶性循环，损伤周围神经组织，最终导致DPN的发生。 2 HGD治疗DPN的方证基础和药效基础2.1 方证基础在中医理论中并未记载DPN病名，但根据其肢体麻木、疼痛等症状可归属于中医“痹证”“痛证”“痿痹”等范畴[21]。《素问奇病论》中提出“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”消渴患者病因多为饮食不节、情志失调等，燥热内盛，煎熬阴液，气血滞而不行。《黄帝内经素问痹论》[22]曰：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁。”消渴日久，但见手足麻木，肢体如冰。DPN病机多因消渴日久，气阴损耗，阴虚邪热内生，精华内涸，导致血气凝滞，络脉不通，不能外输四肢而发病，属本虚标实，瘀血贯穿了疾病的始终。倪青教授认为，该病主要病机可总结为虚、瘀，虚即气阴亏虚，瘀为瘀血阻络，因虚致瘀，虚瘀相兼，虚为本，瘀为标，贯穿DPN的始终[23]。仝小林院士认为DPN属于糖尿病“郁、热、虚、损”4大阶段中的虚、损阶段，脏腑热、经络寒，总以脾虚为本，通补兼施、寒热并用是仝院士辨治DPN的治疗大法[24]。《素问逆调论》[22]云：“营气虚则不仁，卫气虚则不用。”肌肉筋骨失于濡养，故见手足麻木、感觉减退，犹如风痹之状；气阴两虚迁延不愈，阴损及阳，阳虚失煦，故四肢厥冷；气血阴阳俱虚，血行缓滞因热成瘀，痹阻脉络，不通则痛，故见皮肤肌肉刺痛，入夜尤甚；久病肝肾脾胃虚弱，聚湿成痰，痰瘀互结，肢体脉络失荣，故见肌肉日渐萎缩、软弱无力。张仲景在《金匮要略》中对血痹虚劳进行了论述，认为血痹、虚劳都是由于气血不足引起的慢性虚损性疾病，因此，DPN与血痹虚劳具有相关性[25]。HGD出自《金匮要略血痹虚劳病脉证治篇》，是治疗素体营卫不足，外受风邪所致血痹的常用方。方中黄芪补气，为君药。桂枝既能扶助卫阳以祛风邪，又能温通血脉以行血滞，与黄芪相伍，共奏益气扶阳，和血通痹之效。芍药养血，与桂枝相伍，共奏调和营卫，和血通痹之效，2药共为臣药。生姜、大枣养血益气，助芪、芍之力，又能调和营卫，扶阳祛风，共为佐使。诸药相伍，共奏补气温阳，和血通痹之功。2.2 药效基础现代药理实验证明，HGD的主要活性成分为黄酮类和苷类，如毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮和刺芒柄花素，可促进胰岛素释放而发挥降糖作用[26]。网络药理学预测HGD可以通过抗氧化应激、抗炎、阻止胆碱能神经信号传递、降低内质网应激水平等[27]，直接或间接地发挥保护神经纤维、减轻疼痛、促进能量代谢及神经修复的作用。黄芪性甘，微温，有敛疮生肌、益卫固表、补气升阳的作用[28]。药理实验和临床研究表明，黄芪在抗炎、抗氧化、改善微循环、降血糖、增强免疫等方面疗效显著[29-31]。黄芪皂苷IV是黄芪的主要活性成分之一，《中国药典》2020年版将黄芪皂苷IV确定为黄芪质量控制的重要指标。研究发现，黄芪皂苷IV 24 mg/kg可有效提高DPN大鼠腓总神经运动传导速度，降低血糖浓度和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）水平，减少神经细胞中AGEs的积累，从而有效抑制DPN大鼠有髓纤维面积的减少和节段性脱髓鞘的增加[32]。Yin等[33]通过构建DPN大鼠模型和DPN雪旺细胞损伤模型发现，黄芪皂苷IV 80 mg/kg能够通过增强自噬，减轻雪旺细胞凋亡引起的DPN髓鞘损伤，改善神经功能。Ben等[34]应用黄芪皂苷IV 60 mg/kg连续12周干预DPN大鼠模型，发现黄芪皂苷IV能够改善DPN大鼠背根神经节中线粒体的损伤，显著减少DPN大鼠的机械性异常疼痛，提示黄芪皂苷IV在治疗DPN中有着巨大潜力。桂枝具有散寒解表、温通经脉的功效，临床常用于镇痛、抑菌、抗过敏及促进血管舒张、抗血小板聚集等[35-36]。目前DPN的发病机制被认为与胰岛素缺乏或胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常有关[6]，桂枝提取物不仅具有降血糖的作用[37-38]，还可以减少肠道对胆固醇和脂肪酸的吸收[39]。现代药理研究发现，桂枝主要含有挥发油类和有机酸类化合物成分[40]，其中挥发油中的主要药效成分为肉桂醛。Chun等[41]通过构建肉桂醛调控的编码基因对周围神经变性影响的生物信息学分析发现，肉桂醛能够通过影响雪旺细胞氧化应激反应而抑制周围神经变性。背根神经节神经元对高葡萄糖浓度应激的易感性与DPN的发生发展有关，是DPN损伤的靶细胞[42]。Shi等[43]通过构建高糖诱导的背根神经节神经元细胞模型发现，肉桂醛100 nmol/L能够通过抑制NF-κB通路，从而起到保护背根神经节神经元作用，减少细胞凋亡。另有研究发现，肉桂醛20、40 mg/kg可显著降低糖尿病大鼠的血糖水平，逆转糖尿病大鼠的神经炎症反应和神经递质水平的变化，提示肉桂醛在防治DPN方面具有巨大潜力[44]。现代药理研究发现，白芍化学成分主要有单萜及其苷类、三萜类、黄酮类等，具有抗炎、镇痛、抗血栓、抗氧化、降血糖等作用[45-46]。Huang等[47]通过大鼠坐骨神经受损实验发现，白芍提取物能显著增强神经突起的生长及其生长相关蛋白和突触素的表达，有助于促进周围神经再生，提示白芍提取物可能是一种潜在的神经生长促进因子。《中国药典》2020年版中将芍药苷定量控制作为对白芍的含量测定项，表明芍药苷是白芍的重要质量标志物。研究发现，芍药苷100 μmol/L具有显著的抗氧化应激作用，可以通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路保护雪旺细胞免受高糖诱导的氧化损伤[48]。朱晏伯等[49]通过观察芍药苷对高糖环境下雪旺细胞线粒体动力学的影响，发现芍药苷100 μmol/L能促进高糖环境下雪旺细胞线粒体融合，降低分裂，维持线粒体动力学平衡，改善线粒体形态与功能，降低雪旺细胞凋亡。邢琪昌等[50]构建了芍药苷-疾病-靶点网络分析，结果得出芍药苷具有降血糖、抗氧化、减轻神经炎症和疼痛等功效，在治疗DPN中具有潜在的应用价值。生姜是一种广泛使用的药食同源类中药，具有辛温解表、温里散寒的功效[51]，现代药理研究表明生姜具有抗炎镇痛、抗糖尿病、增强免疫力等作用[52]。生姜可通过促进外周血葡萄糖的利用，纠正受损的肝肾糖酵解，限制糖异生物质的形成，从而有效地控制组织糖原含量[53]。此外，炎症反应与DPN的发生发展密切相关[54]，生姜提取物还能够显著抑制炎性因子IL-6和TNF-α的表达，减轻白细胞浸润或水肿的形成，起到保护神经的作用[55]。Shen等[56]通过构建DPN大鼠模型，并用生姜提取物进行治疗，发现生姜提取物不仅可以减轻疼痛，还可以调节DPN大鼠肠道菌群微生物的组成，表明生姜提取物靶向肠道微生物群可能是治疗DPN的一种新治疗策略。6-姜烯酚是生姜中的重要生物活性化合物之一[57]，已广泛用于治疗多种疾病。Nurrochmad等[58]研究发现，6-姜烯酚15 mg/kg和生姜提取物400 mg/kg能够降低血糖，减轻糖尿病神经疼痛小鼠模型的热痛和机械疼痛，减轻坐骨神经微结构受损程度，提示6-姜烯酚和生姜提取物对糖尿病神经疼痛小鼠具有抗痛觉过敏和神经保护作用。大枣具有增强免疫、抗氧化的功效[59]。小胶质细胞激活介导的神经炎症在DPN神经病理性疼痛中起着重要作用[60]。大枣提取物对小胶质细胞的激活有抑制作用，可减轻小胶质细胞一氧化氮释放的增加，同时降低促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达，改善神经性疼痛[61]。另有研究证实，大枣提取物还能促进神经末梢乙酰胆碱释放，刺激胰腺细胞促进胰岛素释放，起到降低血糖的作用[62]。Kaeidi等[63]将大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞作为DPN体外模型，研究大枣提取物对PC12细胞中葡萄糖诱导的神经毒性的神经保护作用，发现大枣提取物300 μg/mL可降低高葡萄糖诱导的细胞毒性，并阻止活性氧的生成，抑制神经细胞凋亡，表明大枣提取物具有减轻DPN的治疗潜力。上述研究为阐明HGD是治疗DPN的标准方剂提供了有力证据。药效基础研究发现，5味中药能够通过降血糖、抗炎、抗氧化、修复受损神经、调节肠道微生物群、改善线粒体形态与功能等多种途径防治DPN的发生发展。然而关于HGD全方治疗DPN的研究尚缺乏相关模型的入血成分、药动学分析，因此利用现有中药分析技术明确其药效物质基础，特别是HGD体内外化学成分分析及量效关系研究，在治疗DPN方面具有重要意义。3 HGD治疗DPN的临床研究近年来，临床研究证明使用HGD可有效治疗DPN，通过增减药味，或联合化学药、其他方剂及外用疗法，达到治疗疾病，改善患者生活质量的目标。3.1 原方应用在临床治疗治疗中，因为患者年龄、病程、症状严重程度等不同，所以直接采用原方剂量治疗的案例比较少。胡宗华[64]将90例DPN患者分为对照组和观察组，对照组给予甲钴胺片治疗，观察组给予HGD治疗，结果显示观察组空腹血糖、餐后血糖、血液流变学指标均低于对照组。雷琳丽[65]应用HGD治疗DPN患者发现，HGD组空腹血糖、感觉神经传导速度、下肢振动感觉阈值均优于甲钴胺组，总有效率达93.33%。这2项临床研究表明HGD对于缓解DPN患者的血糖及症状方面效果显著。3.2 复方加减联合化学药HGD加减和甲钴胺联合应用，可明显改善患者四肢麻木、烧灼、疼痛、针刺感等临床症状[66]，降低血清TNF-α炎性因子，提高超氧化物歧化酶水平[67]。HGD加减与盐酸法舒地尔注射液组合可以降低DPN患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、总胆固醇等指标，显著改善感觉神经传导速度和运动神经传导速度[68]。在一项为期12周治疗DPN的研究中[69]，HGD、依帕司他、长春西汀注射液三者联合治疗，周围神经传导速度显著提高，中医证候积分较治疗前显著降低且优于对照组，血糖得到明显改善。根据以上临床研究，发现HGD加减联合化学药可有效降低患者血糖水平，抑制炎症反应发生及发展，改善氧化应激，减轻麻木、疼痛等临床症状，进而提升了患者的生活质量。可总结以下用药加减规律：若舌脉以血瘀为主，临床症状以刺痛为主，则加用当归、川芎、桃仁、三七等活血类药物；若患者肢体疼痛以刺痛且有定处为主，则加用鸡血藤、红花、牛膝、丹参等活血祛瘀止痛类药物；若患者肢体疼痛加重，出现入夜痛甚，则加用全蝎、地龙、没药、乳香等以痛经活络消痹止痛；若患者肢体出现水肿，则加用苍术、薏苡仁、木瓜等利水除湿、通络除痹。目前常用的化学药有甲钴胺、依帕司他、阿司匹林肠溶片、盐酸法舒地尔等药物。见表1。图片3.3 复方加减联合其他方剂相比于单独应用和联合化学药应用，HGD联合当归四逆汤、补阳还五汤、桃红四物汤等方剂治疗DPN，也取得良好的疗效。HGD联合当归四逆汤治疗DPN患者后，患者肢体冰冷、疼痛和麻木等临床症状大幅减轻，神经系统反射基本恢复正常[79]，患者肢体血流速度得到改善[80]。HGD和补阳还五汤组合治疗总有效率达92%，临床症状明显缓解，神经传导速度增幅较高，密歇根糖尿病审计病变积分明显低于对照组[81]。连珍珍等[82]应用HGD合桃红四物汤加减治疗DPN研究显示，患者治疗前后血糖、HbA1c、中医证候积分、密歇根糖尿病审计病变积分、神经传导速度均有好转。当归四逆汤温经散寒、养血通脉，主治血虚寒厥证。补阳还五汤具有补气、助阳、通络化瘀的功效，主治气虚血瘀之证。桃红四物汤养血活血，主治血虚兼血瘀证。HGD联合补阳还五汤、当归四逆汤、桃红四物汤等方剂治疗DPN，能够有效减轻患者肢体冰冷、疼痛麻木等临床症状，改善神经传导速度，降低血糖。DPN的病因病机复杂多样，但以虚为本、瘀为标，肌肉筋骨失于濡养，致使手足麻木、厥冷、痹阻脉络、不通则痛。因此在临床治疗中，应补气补血补阳、活血化瘀通络。3.4 复方加减联合针灸在临床中，HGD还可以联合针灸治疗DPN。在孟凡冰等[83]的临床研究中，服用HGD，同时联合针灸治疗，血液黏度、多伦多临床评分均下降，神经传导速度也显著提升。赵荣等[84]研究发现，经HGD联合针灸治疗DPN后，患者肢体麻木、疼痛、无力的症状明显好转，中医证候积分量表较治疗前下降，对比患者治疗前后血常规、肝肾功能、心电图指标，差异无统计学意义，表明HGD联合针灸治疗DPN临床疗效确切且安全性较高。相较于单用HGD加减治疗，联用针灸后，临床症状缓解方面疗效更佳。部分穴位如三阴交、太溪和内关穴下有神经走行，针灸针对神经直接刺激后，可明显提高对神经功能的良性调节作用。四肢关节以下的腧穴，如足三里、三阴交、曲池、内关等，能够起到疏通局部经络气血的作用。针对DPN的关键病机，辅以关元穴、肾俞穴、胰俞穴、脾俞穴等，能达到补虚培元、调和脏腑的功效。见表2。图片3.5 复方加减联合其他疗法此外，HGD还可以联合中药足浴、穴位敷贴、高压氧等疗法共同治疗DPN。一项临床实验显示[91]，口服HGD联合中药足浴（丹参、艾叶、红花、凤仙透骨草、皂角刺各20 g，肉桂、川椒各10 g），临床疗效优于对照组。HGD配合涌泉穴穴位贴敷治疗DPN后，患者全血高切比黏度、全血低切比黏度、血浆黏度水平均明显下降，有效改善了患者的血糖水平[92]。以上临床实验表明，HGD治疗DPN效果显著，有单独应用、联合化学药、针灸、中药足浴和穴位贴敷等用法，有效改善DPN患者糖脂代谢、血液流变学，降低患者血糖水平、氧化应激指标，抑制炎症反应，降低中医证候积分，提高神经传导速度，减轻DPN患者疼痛、麻木、四肢厥冷等临床症状。4 HGD治疗DPN的机制研究4.1 降低血糖，改善糖脂代谢高血糖是糖尿病前期、糖尿病前期神经病变、DPN的主要危险因素[93]，不仅会直接损伤神经，其介导的多种异常代谢途径，如多元醇通路、AGEs通路、己糖胺通路，会通过激活炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍等造成神经屏障破坏、周围微血管损伤，最终累及神经。除高血糖激活的异常代谢途径，最近的研究表明血脂异常也在DPN发生发展中起着重要作用[11]。刘曼曼等[94]研究发现HGD可有效降低DPN患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c，患者肢体神经传导速度、麻、凉、痛等症状得到改善。林云梅等[95]采用HGD治疗DPN患者，检测患者血糖、血脂水平发现，治疗组空腹血糖、餐后2 h血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇均显著下降。这2项研究表明HGD能够有效调节DPN患者机体血糖、血脂水平，改善受损神经组织。4.2 抑制异常代谢通路4.2.1 抑制AGEs通路 在糖尿病患者中，神经组织被过度糖化，导致蛋白质、脂质、核酸等与还原糖类发生非酶促反应生成AGEs[96]。糖尿病患者皮肤和周围神经存在大量AGEs，特别是神经元、雪旺细胞、神经内膜和神经外膜微血管中[97]。AGEs与晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycationend products，RAGE）结合后引起内皮功能障碍、氧化应激和促炎信号的传导[98]。方颖等[99]通过高脂饲养联合ip链脲佐菌素建立DPN大鼠模型，经HGD干预后，发现DPN大鼠血清IL-1β、TNF-α炎症因子的含量显著降低，其作用机制可能与减少AGEs蓄积，阻断AGEs/RAGE/NF-κB信号有关。4.2.2 调节内质网应激，抑制细胞凋亡 高血糖能够扰乱蛋白质稳态并上调未折叠的坐骨神经蛋白[100]，而内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白的积累会诱导内质网应激[101]，最终激活环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白（C/EBP-homologous protein，Chop）导致细胞凋亡[102]。张岩等[103-104]通过构建DPN大鼠模型发现，经HGD组干预后，DPN大鼠Chop蛋白表达显著降低，HGD可以通过调节内质网应激途径抑制细胞凋亡。此外，HGD还能够显著降低坐骨神经细胞凋亡相关B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12蛋白的表达，抑制坐骨神经细胞凋亡并改善和修复糖尿病大鼠坐骨神经损伤。内质网应激介导Chop凋亡蛋白的同时，也激活了c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）[105]，JNK可以抑制髓鞘蛋白的产生，诱导雪旺细胞去分化，从而导致脱髓鞘和神经损伤的发生[106]。肖凡等[107]研究发现，HGD给药组DPN小鼠神经纤维和髓鞘出现再生，空腹血糖、鼠尾热痛觉敏感程度、坐骨神经传导速度、坐骨神经组织病理状态均显著优于模型组，JNK蛋白表达也显著减少，推测HGD可能通过抑制内质网应激水平来改善DPN大鼠坐骨神经功能、减轻坐骨神经组织损伤。4.3 抗炎镇痛DPN与炎症反应密切相关，炎症标志物的水平可以预测DPN的发生和发展[108]。多项临床研究证明，HGD可以有效降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平，改善神经传导速度[109-110]。miR-146a是一种短链非编码RNA分子，miR-146a与糖尿病慢性并发症间存在独立的负相关关系[111]，在长期高血糖的情况下，miR-146a的表达下降，NF-κB的抑制减弱，导致IL-1β和TNF-α炎性因子表达水平升高[112]。郭咏梅等[113]研究发现，HGD可以上调DPN大鼠模型miR-146a基因表达，降低DPN大鼠血清中炎症因子IL-1β和TNF-α水平，以及机械痛阈值，提高神经传导速度，推断HGD治疗DPN的机制与抑制炎症反应有关。周雯等[114]研究发现，HGD能够呈剂量相关性降低DPN大鼠血清IL-1β、TNF-α水平，减轻周围神经组织炎症损伤。4.4 抗氧化应激氧化应激被认为是导致DPN多种代谢途径受损的共同引发因素，过多的活性氧除造成轴突变性外，还会导致神经纤维的功能减退，与DPN的发生发展密切相关[115]。经HGD干预后DPN大鼠血糖、丙二醛水平显著下降，血清谷胱甘肽水平升高，提示HGD具有抗氧化作用[116]。硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）是一种广泛存在于生物体内的氧化还原调节蛋白，不仅可以通过清除活性氧来抵抗细胞内的氧化应激，还可以作为一种生长因子促进细胞的生长[117]，而硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是Trx的生理抑制剂，能下调Trx表达。张文娓等[118]通过研究HGD对DPN大鼠周围神经组织Trx及TXNIP表达的影响，发现HGD可明显提高Trx的表达，降低TXNIP的表达，进一步表明HGD可通过抗氧化应激来治疗DPN。4.5 营养神经修复NGF在外周神经纤维重建和中枢神经系统的营养维持中具有重要作用[119]，有研究发现NGF可明显缩短神经再生长和髓鞘再生时间[120]。多项实验研究表明HGD可有效改善DPN大鼠坐

来源：中国科学报作者：段 歆涔字体大小： http://img.dxycdn.com/cms/upload/userfiles/image/2014/01/02/263371581_small.jpg针对BRAIN项目的NIH拨款申请将于2014年3月到期。图片来源：Wikimedia Commons在近一年的会议商讨和公开辩论后，美国国立卫生研究院（NIH）日前宣布了分配《使用先进革新型神经技术的人脑研究（BRAIN）倡议》资金的方案，这笔1.1亿美元的拨款旨在启动新技术的研发，绘制出人脑庞大而复杂的神经回路。简而言之，BRAIN计划着眼于一些宏观的理念，诸如研究大脑的所有 细胞，尽管目前可供完成该目标的数据少之又少。根据9月科学顾问委员会的报告，NIH呼吁六个“高优先级”研究领域提出拨款申请。美国国家神经疾病和中风研究所主任Story Landis说，NIH承诺在未来三年里每年向这些领域投入4000万美元。“我们希望这项额外的资金能成为现实。但很显然，这取决于我们的预算有多 少。”资金汇聚的六大领域主要包括，对理解神经元如何共同产生大脑行为有基本作用的新技术和方法的测试与发展。例如，将不同类型的脑细胞进行分类，并弄清它们如何在特定的神经回路中发挥作用。NIH将焦点放在创新上，这意味着大多数资金申请人不需要为自己的建议书提供初始数据，这和以往的常规方法有很大不同。Landis说，以往的方式吓跑了很多科学家和评审员，新方式为真正有创新性的想法提供了更大的空间和希望。NIH还公布了所有针对BRAIN计划申请资金的要求，它们包括：针对大脑不同类型的细胞开创性的分类方法，目标是在大脑中创造一个囊括所有细胞的 “汇总”；发展遗传性和非遗传性工具分析更敏感、精确、细致的大脑回路；发展能记录和控制大脑中大量神经元的新技术；将现有记录和控制神经元的技术应用到 更大规模的层面；成立跨学科团队研究神经回路活动如何在特定的行为或神经系统中发挥作用；成立包括成像科学家、工程师、材料科学家、纳米技术专家和计算机 科学家在内的团队以研发针对人脑的新一代非侵入性成像技术。

精氨酸是机体蛋白合成的底物，并且可以转化为许多生物活性物质以调节细胞生化功能，精氨酸在增强机体的免疫力、细胞分裂、伤口复原、激素分泌、血管紧张性、胰岛素敏感度和内皮功能等各种生理过程中，也都有着重要的角色。中国科学院亚热带农业生态研究所印遇龙研究员带领的团队就精氨酸的研究与美国Texas A&M大学进行了长期合作，发现精氨酸是幼龄仔猪限制性氨基酸。但是精氨酸的吸收与赖氨酸等拮抗，因此，对精氨酸及其内源性合成调控研究具有极大的应用价值和实践意义。通过进行断奶仔猪动物实验，研究了精氨酸和精氨酸生素在提高仔猪生长性能和维护健康的作用。研究表明，与基础日粮组相比，添加精氨酸和精氨酸生素可以有效缓解仔猪断奶应激，促进肠道生长；精氨酸生素试验组仔猪腹泻率降低了18%。同时，试验结果还表明，精氨酸或者精氨酸生素通过促进肠道粘膜HSP70表达，防止肠道细胞凋亡，维护肠道粘膜形态。因此，精氨酸或精氨酸生素可以作为断奶仔猪日粮中一种功能性添加物，以提高仔猪的生长性能和维护仔猪肠道健康。在此基础上，中国科学院亚热带农业生态过程重点实验室自主研发了一种新型功能性氨基酸-精氨酸生素(AAA, Arginine activator additive)。该研究成果已于2010年8月发表在SCI收录期刊《氨基酸》（amino acids）39卷3期上

赖氨酸滴定时有三个值：pK1=2.1 pK2=9.0 pK3=10.5,则赖氨酸的pI值为多少？给出具体过程！

【中文名称】蛋氨酸；甲硫基丁氨酸；甲硫氨酸；α-氨基-γ-甲巯基丁酸；2-氨基-4-甲巯基丁酸；DL-蛋氨酸；DL-2-氨基-4-甲硫基丁酸【英文名称】methionine;2-amino-4-methylmercaptobutyricacid;Met;DL-methionine【结构或分子式】 【相对分子量或原子量】149.21【密度】1.340（消旋体）【熔点（℃）】280～281（分解）（L体）；281（消旋体）【性状】 白色片状晶体或结晶性粉末。【溶解情况】 （L体）：溶于水和湿稀乙醇，不溶于无水乙醇、乙醚、石油醚、苯、丙酮。（消旋体）：溶于水、烯酸和稀碱溶液，易溶于95%乙醇，不溶于乙醚。【用途】 能维持机体生长发育和氮平衡。适用于防治肝脏疾病和砷或苯等中毒。也可用于治疗痢疾和慢性传染病后因蛋白质不足而引起的营养不良症。可作饲料营养强化剂，在动物代谢过程中对肾上腺素合成胆碱和肝脂肪的磷脂起一定作用，蛋氨酸在体内可形成胱氨酸，本品与甘氨酸有拮抗作用，禽兽缺乏蛋氨酸会引起发育不良、体重减轻、肝肾机能减弱、肌肉萎缩、皮毛变质等。饲料中添加1kg蛋氨酸，相当于鱼粉50kg的营养价值，在饲料中添加量一般为0.05%～0.2%。【制备或来源】 可用酪蛋白经水解、精制而得。也可由甲硫醇与丙烯醛经斯特雷克合成反应制备。【包装及贮运】【生产单位】 天津河北制药厂；天津化工厂；吉林龙井制药厂；广东何济公制药厂；南宁第二制药厂；四川西南制药厂；吉林和龙县制药厂；江苏镇江制药厂；河北张家口东风制药厂等