头孢替唑杂质

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司和中国食品药品检验研究院合作，采用岛津二维高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱法（2D-LC-QTOF），对头孢美唑钠热降解的未知杂质进行了定性鉴定。 背景介绍β-内酰胺类抗生素，主要包括头孢菌素类、青霉素类和碳青霉烯类。头孢美唑是第二代半合成的头孢类抗生素。2020版《中国药典》，美国药典（USP43）和日本药典（JP17）都收录了注射用头孢美唑钠。在注射用头孢美唑钠的质量研究中，发现其对热比较敏感，头孢美唑内酯（cefmetazole lactone）和1-甲基-5-巯基四氮唑（1-methyl-5-mercaptotetrazolium）在高温条件下均有明显增加，主峰后出现3个明显的未知杂质。 某仿制药和参比制剂样品中实际检出的未知杂质含量超过了ICH Q3B规定的鉴定阈值（头孢美唑日用最大剂量为4g，对应的杂质鉴定阈值为0.10%；部分样品中如图1所示杂质3的量超过0.10%），故尝试对注射用头孢美唑钠检出的未知杂质进行结构分析。图1给出了注射用头孢美唑钠热解样品的一维（图1A）和3种目标杂质（杂质1-3）的二维（图1B）紫外色谱图。图1 注射用头孢美唑钠热解样品的一维(1A)和3种目标杂质（杂质1-3）的二维(1B)色谱图 解决方案岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 基于二维液相色谱-高分辨质谱系统，采用中心切割技术将在一维中采用含非挥发性盐的流动相中分离得到的目标未知物导入二维色谱，在二维色谱中采用质谱兼容的挥发性流动相，进而采用高分辨质谱对未知物进行定性鉴定。一维色谱采用《中国药典》中注射用头孢美唑钠的有关物质检查方法，流动相中含不挥发的磷酸盐和离子对试剂（四丁基氢氧化铵，TBAH）。二维色谱采用C18色谱柱，利用磷酸盐在色谱柱上不保留，TBAH在高比例水相下不易洗脱等性质，通过阀切换技术和改变流动向比例等方法洗脱导入废液，避免质谱污染。 表1 头孢美唑钠中杂质的分子式、加和离子和误差 在结构解析中，通过比较头孢美唑钠和未知降解杂质的母离子及特征碎片离子的相关性，结合文献报道的头孢类抗生素及杂质的裂解规律，对头孢美唑钠中的三种未知杂质进行科学合理的定性分析。表1列出了三种未知杂质的分子结构和误差。以杂质2为例，在正模式下的一级质谱图（见图2A）：主要离子为m/z 488.0320，m/z 372.0160，m/z 505.0586。m/z 488.0320与m/z 505.0586相差17，可推断m/z 505.0586为m/z 488.0320的[M+NH4]+峰。m/z 488.0320的二级产物离子质谱图（见图2B）。推测杂质2的结构和裂解规律（见图3），杂质2可能为7-甲巯基头孢美唑。同时，7-甲巯基头孢美唑也是一种常见的头孢美唑杂质。 图2 杂质2在正模式下的扫描离子(2A)和m/z 488.0320的产物离子质谱图(2B) 图3 杂质2可能的结构和质谱裂解规律 结论本研究对头孢美唑中的3种未知杂质进行了科学合理的定性分析，对于头孢美唑的质量控制及安全性评价具有重要意义。本分析方法适用于β-内酰胺类抗生素中未知杂质的分离和定性，具有很强的通用性，同时可对化学药物、天然产物、多组分生化药等复杂组成体系进行定性鉴别，从而提供可靠的质量控制分析方法。 本工作基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台（2D-LC-QTOF）和开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，该数据库收录了β-内酰胺类抗生素的一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，还登录了抗生素相关杂质的液相色谱-三重四极杆质谱分析方法。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。 参考文献：《采用二维高效色谱-串联四级杆飞行时间质谱法对注射用头孢美唑钠的未知杂质进行结构解析》《中国药学杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2022) 08-0645-06 doi: 10.11669/cpj.2022.08.009

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP对元素杂质的限量要求及USP对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

&beta -内酰胺类抗生素中的高分子杂质是引发速发型过敏反应的过敏原，是药物质量控制过程中的重点检测项目。目前药典中关于&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的测定多采用葡聚糖凝胶Sephadex G-10自填装玻璃管柱，存在柱效低、分离时间长、分离度差、批间重现性差、操作不便等缺点，为了解决这些问题，采用小粒径、高分辨率的体积排阻色谱成品柱已成为&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质检测的必然趋势。 赛分科技体积排阻色谱柱 SRT® (5 &mu m)、 Zenix&trade (3 &mu m)&mdash &mdash 水溶性体积排阻色谱柱 SRT和Zenix色谱柱固定相采用专利的表面修饰技术(专利US 7,247,387B1和US 7,303,821B1)，通过在高纯度具有良好机械稳定性的硅胶基质上，键合一层均匀的纳米厚度中性亲水薄膜而制备得到。 ● 采用可控的化学修饰技术，能确保柱与柱之间有着可靠的重现性； ● 精心设计的大孔体积可保证高的分离容量以及优异的分辨率； ● 表面亲水涂层覆盖完全，使之具有优异的色谱柱稳定性，延长色谱柱寿命； ● 低盐浓度洗脱，适合LC-MS分析； ● 专利的表面修饰层，确保对样品的最大回收率； ● 广泛适用于生物分子及水溶性聚合物的分离和检测。 SRT和Zenix色谱柱对于水溶性&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的检测具有良好的效果。 Mono GPC &mdash &mdash 油溶性体积排阻色谱柱 Mono GPC以具有极窄粒径和孔径分布的高交联度聚苯乙烯/二乙烯苯(PS/DVB)颗粒为基质，孔径分布均一，使分析中保留时间与分子量具有准确的线性关系。高交联度的多孔颗粒具有优异的化学和物理稳定性，因此在更换有机溶剂时可以使分子量校正曲线的形状及色谱柱的柱效几乎保持不变。Mono GPC填料具有大的孔体积，可确保对聚合物分离有着高的分辨率。 Mono GPC对于脂溶性&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的检测具有良好的效果。 Zenix-150对头孢地嗪钠高分子杂质的检测注：分离度按照2010版《中国药典》附录VH计算。 &mdash &mdash 样品来源于某制药公司 良好的批间重现性 &mdash &mdash 色谱条件同上 Zenix SEC-150 材料 表面键合亲水薄膜的硅胶颗粒大小 3 &mu m 孔径 (Å ) ~ 150 蛋白分子量范围 500 - 150,000 水溶性聚合物 分子量范围 500 - 25,000 pH 稳定性 2 &ndash 8.5，短时可耐pH 8.5-9.5 反压 (7.8x300 mm) ~ 1,500 psi 最大耐受压力 (psi) ~ 4,500 盐浓度范围 20 mM - 2.0 M 最高使用温度 (oC) ~ 80 流动相的兼容性 常规水相及有机相溶剂应用实例 头孢地嗪钠 头孢西丁 头孢米诺钠 头孢拉定 头孢呋辛酯头孢地尼 头孢泊肟酯 美洛西林钠 磺苄西林钠 头孢尼西 头孢噻肟钠 头孢噻吩钠 比阿培南 阿莫西林 头孢噻利 头孢丙烯 泰比培南酯 磺苄西林钠破坏物 盐酸头孢替安 头孢硫脒 头孢特仑新戊酯 头孢哌酮钠 注：点击链接可见图谱。 优质服务 ● 提供免费的产品试用 ● 提供实际样品的色谱柱筛选和方法确认 促销公告 即日起至8月30日，凡购买一支体积排阻色谱柱，第二支体积排阻色谱柱享受五折优惠或赠送一支高端C18柱。 注：第二支体积排阻色谱柱市场价不得高于第一支。 订货信息 产品名称 粒度 孔径 规格 订货号 SRT SEC-100 5 &mu m 100 Å 7.8x300 mm 215100-7830 SRT SEC-1505 &mu m 150 Å 7.8x300 mm 215150-7830 Zenix SEC-100 3 &mu m 100 Å 7.8x300 mm 213100-7830 Zenix SEC-150 3 &mu m 150 Å 7.8x300 mm 213150-7830 Mono GPC-100 5 &mu m 100 Å 7.8x300 mm 230100-7830 关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站： www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

离子对试剂：极性药物分析绕不开的话题 液相色谱是药物杂质含量测定和有关物质分离分析最常用的技术手段。对一个陌生的化合物，ODS反相色谱柱通常方法开发条件会选择酸性pH流动相。然而，总有些化合物，它们或含氨基、或含羧基、磺酸基团、磷酸基团，极性较强在反相色谱柱上没有保留。打开2020版《中国药典》第二部，不难发现这些品种，名称中常含有“马拉酸”、“盐酸”、“碱”、“酸”等关键词。对于这类强极性化合物的分析，药典给出的答案是：流动相中添加离子对试剂。例如丁溴东莨菪碱、贝敏伪麻的有关物质流动相条件中含有十二烷基硫酸钠；马来酸曲美布汀的流动相含有戊烷磺酸钠；盐酸头孢吡肟的流动相含有辛烷磺酸钠；叶酸、头孢美唑和对氨基水杨酸钠的流动相含有四丁基氢氧化铵。离子对试剂的添加，增强了极性化合物的保留，改善了药物与杂质的分离，是极性药物分析的杀手锏。 离子对试剂：“质谱不能承受之重” 辛烷磺酸钠和四丁基硫酸氢铵等常用离子对试剂，属于不挥发盐类，质谱响应强且信号经久不衰，持续抑制目标化合物的电离。一旦误操作进入质谱端，需要清洗整个离子通路才能恢复质谱的正常状态。常规二维液相在线除盐系统仅能去除无机盐，无法去除离子对试剂。这是因为无机盐（如磷酸盐）在二维反相色谱柱上无保留，在死时间将其切至废液从而实现在线除盐。然而离子对试剂具有较强的疏水性，在常规ODS色谱柱上强烈吸附显著拖尾，因此不能被常规二维液相系统去除。 上图是辛烷磺酸钠在ESI离子源上的响应。可生成簇离子，质谱响应强且持久，对ESI正负模式均可产生抑制。 上图是四丁基硫酸氢铵在ESI离子源正模式的响应，质谱响应强且持久。四丁基硫酸氢铵与固定相强烈作用，色谱上呈现显著拖尾。 ReDual:一款可以同时分离无机、有机、阴、阳离子的“神柱” ReDual系列色谱柱，是岛津公司最新推出的离子交换反相混合键合相色谱柱，共分为三款： ReDual™ SCX-C18 强阳离子交换+反相ReDual™ CX-C18 弱阳离子交换+反相ReDual™ AX-C18 强阴离子交换+反相 下图是采用ReDual AX-C18 (4.6 mm I. D. × 150 mm L., 5 µm，货号426-45415)分析磷酸二氢钠、四丁基硫酸氢铵和卡络磺钠混合样品的色谱图。该款色谱柱表面键合叔胺基团，在pH 2-7范围内色谱柱表面带阳离子。除疏水作用外，其对阴离子具有离子交换作用，对阳离子具有离子排斥作用。为分离极性类似的阳离子和阴离子型化合物提供了条件。下图中四丁基氨根离子峰型对称，不拖尾无残留，可以通过阀切换导入废液实现在线去除。 ReDual AX-C18色谱柱NQAD检测器同时分离无机有机阴阳离子（1：Na+ 2：四丁基氨根离子；3：H2PO3- 4：卡络磺酸根离子） 应用案例：卡络磺钠参比制剂中杂质结构鉴定 本应用采用常规中心切割二维液相系统，无需改造仪器；馏分转移过程配有紫外检测器监控，不存在检测盲区；离子对试剂的去除未使用强酸或强碱性试剂；方法耐用性好。一维使用C18反相色谱柱，流动相添加磷酸二氢钠（含四丁基硫酸氢铵，pH 3.0）；二维使用ReDual AX-C18色谱柱，在线去除四丁基硫酸氢铵和磷酸二氢钠，实现目标化合物的质谱鉴定。 卡络磺钠杂质2的质谱鉴定结果 总结岛津中国创新中心搭载的特色中心切割二维色谱杂质鉴定系统，二维使用岛津公司最新推出的ReDual™ AX-C18强阴离子交换反相混合键合相色谱柱，成功实现一维流动相中离子对试剂和无机盐的在线去除，并对卡络磺钠参比制剂中未知杂质进行了质谱鉴定。

目前，在抗生素新药申报日益严格的大背景下，聚合物杂质的研究常常是药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）发补及退审的理由。抗生素中聚合物杂质是引起临床不良反应的主要过敏原，严格控制其含量具有重要的意义。传统的聚合物杂质检测通常采用排阻色谱法，该方法检测时间长、分离度和专属性不足，对聚合物杂质进行笼统的总量控制，定量不准确，且无法鉴定聚合物杂质的结构。 为了解决这些难题，岛津公司与北京新领先医药科技发展有限公司合作搭建了SEC-RPLC-QTOF二维液相色谱-高分辨质谱检测平台。基于该平台二维杂质动态上样、在线脱盐等技术，以及岛津高分辨质谱仪的高质量准确度和高质量稳定性等性能特点，目前双方的研发人员共同参与完成了十四种β-内酰胺类抗生素的聚合物杂质的全面解析，并建立质谱数据库。 二维液相色谱-高分辨质谱检测平台SEC-RPLC-QTOF 参考2020年版《中国药典》头孢米诺和头孢地嗪有关物质Ⅱ检测方法，一维采用岛津Shimpack Bio Diol-60高效凝胶色谱柱进行分离，将聚合物杂质指针性地导入样品环；然后采用中心切割在线除盐进行二维反相色谱分离目标杂质，并通过LCMS-9030四极杆飞行时间高分辨质谱采集，获得准确的一级和二级质谱数据来达到鉴定杂质的目的。 SEC-RPLC-QTOF二维液相色谱-高分辨质谱检测平台流路图 抗生素杂质数字化标准品数据库 创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》已收录《欧洲药典》β-内酰胺类抗生素相关杂质标准品基于岛津液相色谱-高分辨质谱仪LCMS-9030采集的ESI正/负双模式，7个不同碰撞能量下的二级质谱图，同时数据库已登录化合物信息、可能的结构式、分析方法的色谱条件和《中国药典》流动相条件对应的保留时间等。此外，为方便使用者从高分辨质谱方法向低分辨质谱方法的转化，本数据库还登录了14种抗生素品种相关杂质的MRM方法文件，适用于液相色谱-三重四极杆质谱产品的检测。 目前数据库包含头孢甲肟、拉氧头孢、氟氧头孢钠、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他碇、头孢吡肟、头孢唑啉钠、阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢克肟、头孢泊肟酯和头孢地尼等14种β-内酰胺类抗生素品种，153种杂质和主成分对照品，以及50余种高分子聚合物杂质的共计1483张二级质谱图。 应用案例：阿莫西林聚合物杂质的鉴定 采用SEC-RPLC-QTOF二维液相色谱-高分辨质谱检测平台共检出阿莫西林热降解溶液中14种杂质成分，成功分离出阿莫西林二聚体，三聚体，四聚体及其异构体。下图为阿莫西林二聚体在数据库中的检索结果。 阿莫西林二聚体鉴定结果 详细信息请参考：《阿莫西林胶囊热降解聚合物杂质的2D-HPLC分析及质谱裂解机理探讨》《药物分析杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：0254-1793(2021)07doi: 10.16155/j.0254-1793.2021.07。 总结 创新中心搭载的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台SEC-RPLC-QTOF，采用中心切割技术，在线除盐分离出目标杂质，利用LCMS-QTOF配合自主开发的质谱库进行鉴定。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。

2021年6月21日，石家庄四药有限公司-岛津“药物杂质研究技术合作实验室”签约揭牌仪式暨“药物杂质研究新技术”报告会在石家庄四药有限公司药物研究院一楼报告厅顺利召开。 石家庄四药历经73年风雨历程，近年来，企业以创新驱动为引领，依托雄厚的产业禀赋和人才优势，建立起国家五部委联合认定的国家企业技术中心，及国家地方联合工程实验室、院士工作站和博士后科研工作站等高层次创新平台，创新能力和水平加快提升，形成了以仿制药、创新药、原料药、医用包材、生物药等较为健全的产业链协同发展的新型产业格局，具备了高端制造和新技术、新产品、新材料研发、领先应用及产业化多重发展优势，行业影响力快速提升。近年来，随着产业规模的不断扩大，经营触角遍及全国并延展到90多个国家和地区，成为行业创新与发展的重要力量，跻身中国制药工业百强企业、全国技术创新型示范企业、中国化学制药优秀出口品牌行业。 （石家庄四药研发中心药物研究院 大门照片） 目前，石家庄四药拥有岛津液相色谱仪、气相色谱仪和气相色谱质谱联用仪等多款高端研究级设备60余套。为了推动进一步的合作发展与协作共赢，双方于2021年6月21日挂牌成立【石家庄四药有限公司-岛津“药物杂质研究技术合作实验室”】，并签署战略合作协议。 石家庄四药有限公司（以下简称“石四药”）执行总裁兼装备环保中心总经理崔永斌先生、执行总裁兼研发中心总经理孙立杰博士、总裁助理兼战略发展中心总经理田鹏美女士、研发中心常务副总经理王立江先生、研发中心副总经理夏国龙先生；岛津企业管理（中国）有限公司（以下简称“岛津”）分析计测事业部营业部马景辉副部长、市场部医药行业经理吴国华博士、市场部首席专家吕冬先生、河北区经理魏亮先生、河北区营业杜鑫先生、岛津中国创新中心冀峰女士、河北汇博云海科技发展有限公司刘新乐经理、张玉凤经理等人员出席了仪式。本次会议还特别邀请了河北省药品医疗器械检验研究院副院长高燕霞女士、河北省药品医疗器械检验研究院郭永辉博士。仪式由石家庄四药有限公司研发中心常务副总经理王立江先生主持。大会现场石家庄四药有限公司研发中心常务副总经理王立江先生 王立江总经理首先介绍了双方出席仪式的领导和工作人员，阐述了建立合作实验室的背景和协商历程，并邀请双方领导进行了热情洋溢的致辞。随后，孙立杰研发中心执行总裁发表致辞，他在致辞中说：本次合作对于双方深化合作，实现共赢共利，具有里程碑的作用。作为行业领军企业石家庄四药这几年有着突飞猛进的发展，通过建立岛津合作实验室可以起到行业示范作用。岛津提供的服务涵盖：药品上游到下游整个产业链的所有服务。药物研发是关系人类生命健康的伟大科学事业，每一项进步都离不开科研人员的不懈努力，同样也离不开岛津高效、精密、可靠的分析检测仪器，它们对药物研发起到了巨大的支撑作用。从我司购买了第一台岛津气相色谱仪，至今已有17年。现在我们已经有液相色谱仪、紫外可见分光光度计等，超过60台岛津的精密仪器，希望今后两方紧密合作，影响和带动药物研发和产品质量提升，不断提高对人民健康需求的幸福感！ 石家庄四药有限公司执行总裁兼研发中心孙立杰博士 岛津分析计测事业部营业部副部长马景辉先生在致辞中指出，岛津作为业内知名的分析仪器专业厂商，在分析仪器领域不断创新的同时，在多个领域也推出了众多的实验室整体解决方案，为广大实验室工作人员提供了有力的支持。近期岛津有幸参与到四药集团新研究院建设，也正是因为四药集团对岛津的充分信任，在短短几年已经有几十台岛津的分析仪器顺利安装并投入使用，这也奠定为四药集团和岛津展开全方位的深入合作奠定了夯实基础。同时，马部长也对石四药一直以来的帮助表示感谢，并希望与石四药所有科研团队在今后有更多的合作与交流。 岛津企业管理（中国）有限公司 分析计测事业部营业部副部长 马景辉先生 随后，河北省药品医疗器械检验研究院副院长高燕霞女士进行了讲话：首先对本次石家庄四药与岛津签署合作实验室表示祝贺，四药集团历经70年的历史变迁，现已发展为大型、综合的制药集团，是国内重要的化学药生产研发和出口的龙头企业；岛津则是一家业内知名的仪器厂商，特别是在2002年岛津制作所的田中耕一先生荣获诺贝尔化学奖，这开创了企业研究人员获奖的先河，此次合作是强强联合，可以做到优势互补、资源共享、共同发展，相信本次合作可以成为双方研究课题的突破点与亮点，同时也为河北省的医药产业发展助力加油！ 河北省药品医疗器械检验研究院副院长 高燕霞女士 在领导致辞后，崔永斌执行总裁与吴国华经理共同签署建立合作实验室的协议，并进行了隆重的合作实验室揭牌仪式，此举标志着双方的合作进入了实施性阶段。 在签约仪式之后，河北省药品医疗器械检验研究院郭永辉博士进行了题为《化学药品杂质谱研究及控制》的发表。 河北省药品医疗器械检验研究院郭永辉博士 岛津中国创新中心冀峰女士在会上做了题为《岛津高分辨质谱在抗生素聚合物杂质控制方面的应用》的报告。她在报告中介绍到，在β-内酰胺类抗生素引起的过敏反应中，药物中存在的高分子聚合物是引发速发型过敏反应的过敏原。除聚合物杂质外，β-内酰胺类抗生素由于生产工艺的原因，存在诸多工艺杂质和降解杂质。使用岛津Shimpack Diol凝胶色谱柱指针性分离聚合物，导入二维杂质鉴定系统在线脱盐与岛津四极杆串联飞行时间高分辨质谱仪LCMS-9030联用，成功鉴定出头孢哌酮钠和阿莫西林等品种中聚合物杂质的结构，并转化为反相方法对一般杂质和聚合物杂质同时进行质量控制。 岛津中国创新中心 冀峰女士 随后，各位来宾参观石家庄四药研究院实验室，石家庄四药崔永斌执行总裁详细介绍实验室整体情况及各类仪器使用情况。 研究室的众多岛津仪器 欢迎屏幕

利用eXtended Performance（XP）色谱柱改进美国药典（USP）噻康唑有机杂质分析方法 Kenneth D.Berthelette、Mia Summers和Kenneth J.Fountain 沃特世公司，美国马萨诸塞州米尔福德 方案优势 ■ 使用XP色谱柱改进耗时的USP美国药典有机杂质分析方法，实现更快速的分析并减少溶剂的使用量，同时仍符合美国药典章指南的规定。 ■ 将样品运行时间缩短80%，从而提高了生产能力。 ■ 将溶剂用量减少90%，降低了运行成本。 沃特世提供的解决方案 ACQUITY UPLC® H-Class系统 Alliance® HPLC系统 XSelect&trade CSH&trade C18色谱柱 Empower® 3软件 eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱 TruView&trade LCMS认证最大回收样品瓶 关键词 美国药典方法、噻康唑、ACQUITY UPLC色谱柱计算器、沃特世反相色谱柱选择表、仿制药 引言 全世界的制药企业在日常工作中都需要对仿制药中的有机杂质进行分析。使用较为陈旧的仪器和色谱柱技术进行有机杂质分析，因为需要长时间使用大量的溶剂，所以既耗时又费钱。然而通过使用显著改进的仪器和色谱柱技术有机杂质分析会变得更高效。2.5&mu m 粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱设计用于高效液相色谱和超高效液相色谱。该色谱柱是改进美国药典方法的理想选择，因为其能够使色谱分析工作者实现更小粒径和低扩散系统带来的利益，同时能够符合美国药典章色谱分析指南的规定。章列出了允许的方法变化幅度。 噻康唑是一种用于治疗酵母菌感染的咪唑类抗真菌化合物。被转换的方法是噻康唑有机杂质的分析方法2。有机杂质分析方法用于测定样品中是否存在杂质及其含量。该XP色谱柱方法是从最初在HPLC系统上的色谱柱规模的美国药典方法缩放至HPLC和UPLC仪器上的。在HPLC仪器上使用XP色谱柱对现行美国药典方法进行改进能够缩短运行时间，从而提高了常规分析实验室的样品通量。而在UPLC系统上使用XP色谱柱则可以比HPLC进一步缩短运行时间并减少溶剂的使用，从而节约了总成本。 实验条件 Alliance 2695 HPLC色谱条件 流动相： 44:40:28乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵 分离模式： 等度洗脱 检测波长： 219 nm 色谱柱（L1）： XSelect CSH C18，4.6 x 250 mm，5 &mu m， 部件号：186005291；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006111 柱温： 25 ℃ 洗针液： 95:5乙腈/水 样品清洗液： 95:5水/乙腈 密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水 流速： 根据方法调整 进样量： 根据方法调整 ACQUITY UPLC H-Class色谱条件 流动相： 44:40:28 乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵 分离模式： 等度洗脱 检测波长： 219 nm 色谱柱（L1）： XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006111；XSelect CSH C18 XP，2.1 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006727 柱温： 25℃ 洗针液： 95:5乙腈/水 样品清洗液： 95:5水/乙腈 密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水 流速： 根据方法调整 进样量： 根据方法调整 数据管理： Empower 3软件 样品描述 用100%的甲醇将噻康唑样品制备成表1所述的浓度。将样品转移至一个进样用的TruView最大回收样品瓶中（部件号：186005662CV）。 结果与讨论 全世界制药企业都需要对常规方法制备的噻康唑进行日常分析。本应用纪要使用美国药典专论中规定的有机杂质分析方法，在几种不同规格的色谱柱上对噻康唑及其有关物质A、B、C的分离进行了比较。因为噻康唑许多杂质缺乏实际可用性，所以将噻康唑有关物质A、B、C用作低浓度杂质标准品。美国药典所列的有机杂质分析方法用于分析复杂的样品处方。样品中多种成分的有效分离通常需要使用更长的色谱柱。使用较大填料粒径（&ge 3.5 &mu m）的长色谱柱会使运行时间加长，溶剂使用量增大。例如，最初的美国药典中的噻康唑有机杂质分析需要使用4.6 x 250 mm，5 &mu m的色谱柱，分离时间长达30分钟，每分析一个样品需要耗费30 mL溶剂。但是，使用2.5&mu m粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱，可以在缩短运行时间的同时仍然符合考核的要求。由于运行时间缩短，样品通量得到了提高，每次分析所需溶剂减少，从而降低了总成本。现行的美国药典章色谱分析指南规定了允许的方法变化幅度。这些允许的变化包括± 70%的色谱柱长度变化，-50%的粒径变化，± 50%的流速变化。1美国药典要求有关物质B和C之间的分离度要达到1.5，本应用纪要证明:在不同的色谱柱和不同的色谱系统之间进行的方法转换完全满足对这两个难分离化合物的苛刻要求。 在HPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析 噻康唑的有机杂质分析方法需要使用L1专用色谱柱，为该分离而列出的色谱柱是LiChrosorb RP-182。参照沃特世反相液相色谱柱选择表，本文选用更先进的XSelect CSH C18固定相色谱柱。之所以选择XSelect CSH C18色谱柱是由于其与所列出的色谱柱相类似，并且能提供适用于HPLC UPLC仪器的各种规格和粒径。本文首先使用一根XSelect CSH C18，4.6x250mm，5&mu m色谱柱在Alliance HPLC系统上运行美国药典方法，流速1.0mL/min。如表2所示，本次分离符合考核标准。本次分离的总运行时间为30分钟，在连续批量分析样品时，将面临着时间和成本管理的双重挑战。如果使用原始的美国药典方法， 8小时的一个工作日仅能分析16个样品，要消耗480mL溶剂。通过使用XP色谱柱，在同样的8小时工作日内可分析80个样品，且仅需使用240mL溶剂，显著地提高了样品通量并降低了运行成本。 在不同的系统上使用2.5&mu m XP色谱柱改进的标准方法具有通用性，同时仍符合美国药典章指南的要求，如图1所示。XP色谱柱是一款2.5-&mu m颗粒的HPLC和UPLC色谱柱，经高效填装并能够承受UHPLC系统的高压，使XP色谱柱在HPLC和UPLC仪器上均能使用。 本纪要的标准方法首先从最初的4.6 x 250 mm，5 &mu m色谱柱转换至4.6 x 150 mm，2.5 &mu mXP色谱柱，用以说明使用更小粒径的色谱柱可以缩短运行时间。使用更小的粒径还可以提高分离能力，用色谱柱长度与粒径的比值（L/dp）即可预测。在本例中，L/dp从50,000（初始条件）提高到60,000（4.6 x 150 mm XP色谱柱）。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，用于该XP色谱柱的最佳流速为2.0 mL/min3。但是，这个流速超出了美国药典章指南规定的变化范围。故采用1.0 mL/min的流速以保证符合美国药典指南的规定，同时也适应HPLC系统反压的限制。噻康唑及其有关物质在原始色谱柱上与在4.6 x 150 mm XP色谱柱上的分离进行了对比，如图2A-B所示。4.6 x 150 mm XP色谱柱将运行时间缩短43%，分离度提高5%，如图2所示。 接着使用一根更短的4.6 x 100 mm，2.5 &mu m XP色谱柱进行分离，用以说明在实现更快速分离的同时，仍保持着合格的分离度。运行时间的缩短对于有机杂质分析尤其有用归因于附加的分离复杂性，这些方法一般比其他方法具有较长的运行时间。需要注意的一个重要问题是，不一定任何时候都会选用具有较低分离能力（L/dp 40,000）的较短色谱柱。例如在辅料和杂质洗脱时间很接近的情况下可能需要保持原始的分离能力。图2C显示了使用4.6 x 100 mm，2.5&mu m XP色谱柱进行分离时，与初始条件相比，运行时间缩短57%，并且仍然符合所有的考核标准，如图2所示。在这种情况下，L/dp从50,000（初始条件）降低至40,000导致有关物质B与C之间的分离度降低15%；但分离度仍然符合要求，这取决于原始分离的复杂程度。 在UPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析 如图1所示，通过同时使用XP色谱柱和ACQUITY UPLC色谱柱计算器，该方法可以从Alliance HPLC系统转换至ACQUITY UPLC H-Class系统上。更新的仪器，例如ACQUITY UPLC H-Class系统，可以实现更快速、更高效的分离，归因于其高反压耐受能力、进样之间更快速的平衡以及显著降低的系统体积和扩散。为了对比HPLC和UPLC系统之间的分离能力，将图2B中所示的使用4.6 x 150 mm，2.5 &mu m颗粒的 XP色谱柱进行的有机杂质分析方法在ACQUITY UPLC H-Class系统上重新运行，如图3A所示。仅仪器本身的变化&mdash &mdash 从HPLC变到UPLC，会使B与C色谱峰之间的分离度增加5%，使运行时间缩短12%，如表2和表3所示。分离度的增大归因于UPLC系统的低系统体积和低扩散，因为这两个属性都可以改善峰形。 为进一步说明UPLC仪器的优点，如图3B所示在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱进行分离。此分离操作使B与C色谱峰之间的分离度从使用HPLC系统时的1.6（参见表2）提高到使用UPLC系统时的1.8（参见表3）。在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱，得到与在HPLC系统上用原始方法分离相同的分离度，但是比原始方法快57%。 最后，将标准方法转换至一根2.1 x 150 mm 2.5 &mu m XP色谱柱上。这根色谱柱的测试结果说明通过减小色谱柱的内径，在保留相同分离度的同时，还能进一步缩短运行时间，并且大大减少溶剂用量。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，适合这根色谱柱的流速为0.42 mL/min。但这个流速超出了美国药典章指南的要求，因此实验使用符合规定的0.5 mL/min流速。分析得到的色谱图（如图3C所示）显示，如表3所示与原始条件相比运行时间缩短80%，而适用性要求仍很容易达到。此外，仅仅通过减小色谱柱的内径分析就比使用4.6 x 150 mm XP色谱柱快63%，如图3A所示。最后，通过使用2.1 x 150 mm XP色谱柱，与原始的标准方法相比，溶剂用量减少90%，显著地节约了成本。当对流速进行调整，以保持在美国药典章指南规定的范围内时，B和C色谱峰的分离度从1.9下降至1.8，但仍符合考核标准。 结论 在进行既耗时又费钱的有机杂质分析时，在现有HPLC系统上使用eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱，与原始的美国药典方法相比，可以缩短运行时间和减少溶剂用量57%。通过将XP色谱柱与UPLC仪器相结合，运行时间可减少80%，溶剂用量可减少90%。既能在HPLC仪器上运行又能在UPLC仪器上运行的XP色谱柱的实用性可以用于在遵循现行美国药典章指南的同时，改进美国药典方法。在常规分析实验室中，使用经更小粒径色谱柱改进的美国药典方法，可以节约大量的时间和运行成本。 参考文献 1. USP General Chapter , USP35-NF30, 258. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012. 2. USP Monograph. Tioconazole, USP35-NF30, 4875. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012. 3. Jones MD, Alden P, Fountain KJ, Aubin A. Implementation of Methods Translation between Liquid Chromatography Instrumentation. Waters Application Note 720003721en. 2010 Sept.

日前，国家食品药品监督管理总局发布第五十九期《药品不良反应信息通报》，提醒关注头孢唑林注射剂严重不良反应。 　　头孢唑林为&beta -内酰胺类广谱抗生素，为第一代注射用头孢菌素。该药对大多数敏感的革兰阳性球菌与常见的革兰阴性杆菌均有较强抗菌作用。目前，我国批准的头孢唑林注射剂有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种。 　　2013年，国家药品不良反应病例报告数据库共收到头孢唑林注射剂严重病例报告349例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及附件损害，具体不良反应表现以过敏性休克和严重过敏样反应最为突出。同时头孢唑林注射剂临床不合理用药问题依然存在，其中以超适应症用药、单次用药剂量过大表现最为明显。 　　根据病例报告数据库信息分析情况，国家食品药品监督管理总局提示： 　　1、有关药品生产企业结合品种实际修改完善说明书相关内容，加强上市后药品不良反应监测，做好安全用药宣传和培训，指导临床合理用药。 　　2、医护人员关注头孢唑林注射剂严重不良反应和临床合理用药问题，严格按照药品说明书使用，避免超适应症用药、避免单次用药剂量过大等。建议基层医疗机构加强对医务人员临床用药和急救知识的培训，促进合理使用抗生素，保障公众用药安全。 　　如需了解详细信息，请登陆国家食品药品监督管理总局网站(http://www.sfda.gov.cn)或国家药品不良反应监测中心网站(http://www.cdr.gov.cn)。 　　小贴士： 　　1.头孢唑林是什么药品?主要治疗什么疾病? 　　头孢唑林是第一代头孢菌素，抗菌谱广，适用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染，也可作为外科手术前的预防用药。不宜用于中枢神经系统感染，对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差，不宜用于治疗淋病和梅毒。国家食品药品监督管理总局批准的头孢唑林制品有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种，现有数据无法判断二者在安全性上有明显差别。 　　2.头孢唑林的严重不良反应主要是什么? 　　头孢唑林注射剂严重不良反应/事件系统损害以全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害为主，具体不良反应表现以过敏性休克最为突出。过敏性休克一般累及多个器官系统，发展迅速，若不及时处理，常可危及生命。故在用药过程中应密切监测，如病人出现皮疹，瘙痒、心悸、胸闷、血压下降、意识模糊等过敏性休克的症状，应立即采取有效的急救措施。 　　3.头孢唑林注射剂为什么要每日分次使用? 　　头孢唑林属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度(MIC)的时间，血药浓度在体内代谢达到最高后慢慢下降，当降至无效浓度时就进行下一次用药，可尽量延长药物在体内的有效浓度时间，起到较好的治疗作用。说明书中规定本品应分次给药，目的是缩短给药间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌的最小抑菌浓度时间超过60%。 　　鉴于头孢唑林达到最小有效浓度后再增加药物浓度也不会提高其抗菌效果，如一次即给予一日总用药量，不仅会使药效降低，还会造成血药浓度过高，增加代谢负担，导致用药风险增加。故在应用本品时，应严格按照说明书要求分次使用。

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司合作，采用岛津高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱（2D LCMS-QTOF）对注射用头孢西丁钠有关物质进行结构鉴定，揭示了一种由噻吩环引发的新颖聚合方式。该研究成果发表在国际知名学术期刊《Talanta》（IF= 6.1)。背景介绍Introductionβ-内酰胺类抗生素是临床应用较广的一类抗感染药物，其β-内酰胺四元环张力较大容易开环断裂，生成N-型或L-型聚合物。聚合物杂质引发的过敏反应严重威胁临床用药安全，是β-内酰胺类抗生素杂质谱研究的重点。由于聚合物杂质稳定性差、含量低、聚合方式多样、聚合程度各异，以及小分子杂质的干扰，聚合物杂质的控制存在很大挑战。本研究基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台和创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，无需改变一维色谱流动相条件，即可实现头孢西丁聚合物杂质的专属性检测。图1 头孢西丁钠破坏样品检测色谱图（254 nm,一维HPSEC色谱图，上；二维反相色谱图，中；聚合物杂质HPLC检测色谱图，下）解决方案Solution图2 岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030本方案一维采用HPSEC系统，磷酸盐流动相定位头孢西丁钠中的聚合物杂质，然后采用阀切换技术，使用500 μL定量环将聚合物峰全部转移至二维反相色谱，脱盐、分离并质谱鉴定。基于LCMS-9030四极杆飞行时间质谱高分辨，高质量准确度和二级碎片定性的功能，通过比较头孢西丁钠与聚合物杂质母离子和特征碎片离子的相关性对头孢西丁钠四种未知聚合物杂质进行科学合理的定性分析。其中聚合物C1分子量较2分子头孢西丁少2个H（Mr. 852.09），根据其同位素比例和特征碎片离子信息，推断其为一分子头孢西丁7-位侧链与另一分子头孢西丁7-位噻吩环联结形成的，该新颖聚合方式尚未见文献报道。C1是实际样品中的优势聚合物（占比＞50%），可作为注射用头孢西丁钠质量控制的指针性聚合物。最终，本研究建立了注射用头孢西丁钠聚合物检测的反相色谱方法，并探索其用于日常检验的可能性。表1 头孢西丁钠及四种聚合物杂质的质谱信息（ESI+）图3 C1一级质谱图（A）和母离子m/z 870的二级质谱图(B)（ESI+）图4 C1聚合物可能的结构和裂解规律结论Conclusion本文采用创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台对注射用头孢西丁钠中的聚合物杂质进行研究，展示了二维色谱-串联质谱技术在不挥发盐类流动相系统中对未知杂质结构鉴定的巨大潜力。岛津飞行时间质谱LCMS-9030采集全谱信息，提供快速、高灵敏度的测试结果，确保实验数据的可靠性，支持追溯性分析有利于未知物的结构鉴定。创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，收录了β-内酰胺类抗生素一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，大大降低了企业的研发成本，同时也为药物工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。参考文献：《Characterization of polymerized impurities in cefoxitin sodium for injection by two-dimensional chromatography coupled with time-of-flight mass spectrometry》.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2023.125378

导读2021年欧洲药品质量管理局（EDQM）发布：四氮唑环的沙坦活性物质中存在致突变性叠氮杂质的风险，并根据ICH M7的要求对数据进行审核，确保叠氮杂质的水平低于毒理学关注阈值（TTC）。其后某国际医药公司因叠氮杂质而被召回多批厄贝沙坦药物。沙坦中叠氮类杂质，是继亚硝胺类杂质后又一类需重点关注的基因毒性杂质。 叠氮杂质的由来叠氮化合物是医药行业中常见的化工原料，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，在厄贝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环，如厄贝沙坦原料药中的4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），见下图。 分析方案l 两种叠氮化合物分析采用岛津超高速LC-MS/MS技术，可分别建立快速、稳定、高灵敏度的叠氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。 超高效液相色谱-质谱联用仪 AZBC和MB-X的线性范围分别为0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且线性回归系数R20.999，各标准点校准误差均在±5%以内。 空白厄贝沙坦样品分别加入低、中、高三种不同浓度的标准溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之间，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之间。 AZBC和MB-X加标回收率 l 岛津遗传毒性杂质解决方案近年来，随着药物杂质分析研究的不断深入，新遗传毒性杂质不断发现，已上市药品中因痕量遗传毒性杂质残留而发生大范围的召回事故，如N-亚硝胺类、磺酸酯类等基因毒性杂质给制药企业带来巨大经济损失。岛津紧跟法规动态，在相关遗传毒性杂质分析检测方面积累了丰富的经验，目前已发布多份关于遗传毒性杂质的解决方案，具体内容可关注“岛津应用云”—方案下载—应用文集，敬请下载。 结语在化学药物研发和生产过程中，杂质分析一直是重要而关键的检测领域，岛津一直积极响应和应对行业最新动态，积极参与新化合物、新药物杂质、新法规指南等分析方法的开发和研究，及时为客户提供完整、准确的应对解决方案，助力客户掌握行业最新的检测技术。 撰稿人：孟海涛 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

2019年9月20~21日，岛津杯第十四届全国药物分析优秀论文评选交流会热度不减，持续进行中，各个专题分会场也邀请到了行业专家学者进行发表。 在中药分析分会场，岛津(上海)实验器材有限公司徐露莎发表了题目为《中药农药残留测定最新分析技术与应用实例》的报告，在报告中提到了基于2020版中国药典已公布的中药农残意见修改稿，通过具体的应用实例利用岛津WondaPak QuEChERS前处理方法及Shim-pack Velox C18表面多孔液相色谱柱和InertCap-17MS气相柱在中药农残检测中的应用，为中药农残的液质及气质方法提供全面的解决方案，符合2020版药典农残意见修改稿的要求。岛津(上海)实验器材有限公司徐露莎 化学药分析分会场，岛津上海分析中心刘洁发表了题目为《ICP-MS在药物分析中的应用》的报告，首先对中国、美国和欧洲等国家药典以及ICH Q3D中关于金属元素杂质分析部分进行解析，突出了ICP-MS在药物元素杂质分析领域的重要性并介绍了岛津ICPMS-2030的优势特点以及在药物杂质元素含量和形态分析领域的应用。岛津上海分析中心刘洁 生物生化药分会场中，岛津北京分析中心黄小艳发表了《激光粒度仪在生物制药评价中的应用》的报告，她指出生物药分子量大易聚集，对稳定性和一致性要求高，而岛津激光粒度仪可以检测7 nm-800 μm颗粒粒度，独配的生物制药聚集体评价系统可以对40 nm-20 μm的聚集体做定量评价。并讲解了岛津激光粒度仪在疫苗颗粒一致性和稳定性评价的应用，以及在生物制药聚集体评价中的应用。岛津北京分析中心黄小艳 在优秀论文报告评选交流分会场，高水平的论文报告持续不断的涌现，岛津北京分析中心冀峰与岛津上海分析中心刘巧霞分别带来了《在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱法鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质》和《利用CLAM-2030+LCMS-8050构建免疫抑制剂治疗药物监测定量分析方法》的优秀报告。北京分析中心冀峰发表中上海分析中心刘巧霞发表中 大会期间，岛津公司在展区也进行了展览，特别展出了岛津旗舰级液相色谱产品Nexera LC-40，岛津工作人员为与会嘉宾解答疑惑，双方讨论非常热烈。岛津展台 9月21日上午，大会经历了两天、几百篇优秀论文的发表和评选，选出了本届岛津杯优秀论文和在校学生优秀论文交流的一、二、三等奖，大会为获奖者举行了盛大的颁奖仪式，并由一等奖获奖代表发表了获奖感言。岛津北京分析中心冀峰获得了岛津杯优秀论文三等奖颁奖仪式一等奖获奖代表发表感言 最后，大会迎来了闭幕式，岛津公司吕冬部长为大会致闭幕词，在闭幕词中，吕冬部长首先对获得优秀论文奖项的各位青年才俊表示了最诚挚的祝贺并对岛津公司的合作伙伴中国药学会药分专业委员会、《中国药学杂志》社27年的坚守和付出表示了衷心的敬意。紧接着，吕冬部长说：“今年的岛津杯已经走过了27年，也是岛津开展液相色谱仪研发50周年，岛津在年初举办了庆祝活动及岛津液相色谱仪新产品Nexera LC-40发布会。Nexera LC-40秉承了岛津一直以来的设计理念，将源自日本的“匠人精神”和面向未来的互联网技术相结合，融合岛津优秀的工业设计和分析智能、物联网等尖端技术，成为一台真正的面向未来的液相色谱仪。作为药物分析领域最常规的分析手段，期待Nexera LC-40在提供卓越性能的同时，能够给各位用户带来非同以往的便利操作体验。岛津公司不仅提供品质优良的软、硬件产品，还提供各个应用领域的全面应对方案，例如对于“遗传毒性杂质分析“、“药包材相容性研究”、“注射剂一致性评价/再评价”等热点领域，岛津以先进分析技术提供有针对性的整体解决方案，实现 ‘创新精准药物分析，保障药品质量安全’。”岛津公司吕冬部长

9月16日，主题为“创新驱动精准药物分析、保驾护航药品质量安全” 的《中国药学杂志》岛津杯第十三届全国药物分析优秀论文评选交流会（以下简称为岛津杯药分大会）经过两天非常紧张充实的日程后在成都圆满落幕。本次会议共收到论文近二百篇，近百位论文代表分别在大会、分论坛、学生论坛上进行了交流。论文评选专家组本着公开、公平、公正的原则，根据会议交流论文的科学性、先进性、实用性及现场报告的表达水平等方面进行打分评选，并在大会闭幕式上公布了获奖结果（获奖结果请参照本文附件）。评选专家对最终评选出的高水准优秀论文倍感欣慰，表示本次岛津杯药分大会取得了丰硕成果。大会闭幕式现场传真 中国药学杂志社编辑出版部戴罡副主任主持大会闭幕式 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所王琰教授宣布评奖规则 西安交通大学药学院王嗣岑副院长宣布大会优秀论文评选结果。中国食品药品检定研究院王莹等人的《黄芪多糖对照品标化方法研究》、海军军医大学原第二军医大学药学院陈啸飞等人的《基于APTES共价修饰MCF7细胞膜色谱固定相和全二维色谱系统的元胡抗乳腺癌活性成分筛选》、 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所、香港中文大学生物医学学院温宝莹等人的《新型多肽探针结合Maldi-TOF技术用于早期结直肠癌诊断关键分子的鉴定》荣获一等奖。同时还评选出大会优秀论文二等奖六名、三等奖十名。西安交通大学药学院王嗣岑副院长宣布大会优秀论文评选结果 大会优秀论文三等奖获得者 大会优秀论文二等奖获得者 大会优秀论文一等奖获得者 清华大学化学系林金明教授宣布大会学生论坛优秀论文评选结果。中国食品药品检定研究院郭晓晗等人的《UPLC/Q-TOF-MS结合主成分分析法用于鹿茸及其混伪品种的鉴别》荣获一等奖。同时还评选出学生论坛优秀论文二等奖二名、三等奖五名。 清华大学化学系林金明教授宣布大会学生论坛优秀论文评选结果 学生论坛优秀论文三等奖获得者 学生论坛优秀论文二等奖获得者 学生论坛优秀论文一等奖获得者 大会优秀论文获得者代表潘利斌发表获奖感言 学生论坛优秀论文奖获得者代表郭晓晗发表获奖感言 在大会闭幕式上，岛津企业管理（中国）有限公司分析测试仪器市场部吕冬部长发表致辞，对本次岛津杯药分大会的成功举办表示祝贺。他在致辞中强调岛津公司近年来开发出一系列业内独一无二的创新产品以及提供各个应用领域的全面应对方案，为科学研究提供了更多的可能性，为实现“精准药物分析”，为“药品质量安全”保驾护航。随后，中国食品药品检定研究院中药民族药检定所所长、中国药学会药物分析专业委员会主任委员马双成研究员发表致辞，他在致辞中首先赞扬了本届岛津杯药分大会取得的可喜成果，并号召药分领域的研究人员继续努力创新，不断开发出新理论、新方法，并转化为扎根大地的应用成果，开创药分领域的大好局面，书写更辉煌的篇章。他在致辞中再次感谢岛津公司对本次岛津杯药分大会的全力配合以及所做出的精心策划与准备。已连续成功举办了十三届的岛津杯药分大会紧扣学科热点和焦点问题，突出学术交流功能，对促进药学学科的发展发挥了重要作用，构建起药物分析学科的重要学术交流平台。岛津企业管理（中国）有限公司分析测试仪器市场部吕冬部长发表致辞 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所所长马双成研究员发表致辞 本届大会与会者合影留念附件 《中国药学杂志》岛津杯第十三届全国药物分析优秀论文评选交流会大会论文评选结 果 三等奖 Caco-2细胞体外吸收模型的建立及验证吕晓君1，曹易丹2，何开勇11. 湖北省食品药品监督检验研究院，湖北武汉 430064；2. 湖北 中医药大学，湖北武汉 430065质谱动力学方法分离他达拉非及其手性异构体汪亚丽，王鹭，陈晓蕾，康玉，曾苏?(浙江大学药学院，杭州 310058)葡萄球菌属不同靶基因序列种水平鉴定能力的比较评价研究宋明辉，李琼琼，冯震，范一灵，刘浩，杨美成*上海市食品药品检验所，上海，201203手性LC-MS/MS法测定人血浆中安纳拉唑对映异构体：(R)-安纳拉唑 体内构型转化研究唐崇壮1，戴晓健1，张逸凡1，钟大放1，陈笑艳1*1.中国科学院上海药物研究所，上海200120高效体积排阻色谱法测定头孢噻肟钠及其制剂中的聚合物杂质侯玉荣1，赵丽丽1,2，袁耀佐1*，张玫1，杭太俊2*，樊夏雷1，赵 述强31.江苏省食品药品监督检验研究院，南京210019；2.中国药科大学 ，南京210009；3.中国医药城，泰州225300在线二维液相色谱-离子阱-飞行时间质谱(2D LC-IT-TOF MS)分离 鉴定头孢匹胺药典条件下检出的有关物质结构徐雨1，王建浙江工 业大学，杭州310014；2.浙江省食品药品检验研究院， HPLC用哈西奈德标准品的赋值及不确定度评定梁 静* 1，21.重庆市食品药品检验检测研究院，重庆401121(2.重庆市药物过程与质量控制工程技术研究中心，重庆 401121了哥王抑菌谱效关系研究魏岚1，高广慧2，荚丽丽1，王小波1，苏昕1，孙立新1*1沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016，2辽宁省食品检验检测院，辽宁 沈阳 110020A431细胞膜色谱法筛选铁棒锤中的潜在抗肿瘤活性成分胡琪1,2，卜羽思1,2，解笑瑜1,2，王嗣岑1,2*1西安交通大学医学部药学院，陕西 西安710061；2陕西省心血管 药物工程技术研究中心，陕西 西安710061UPLC-MS/MS法测定牛肺表面活性提取物中四环素类抗生素的残留李珉 侯金凤李文东 车宝泉 王俊秋*北京市药品检验所，北京 102206二等奖 大鼠口服朱砂与柏子养心丸后汞的全血毒代动力学陆宇婷，汪生，杨丹亿，宋晓妮，宋敏，杭太俊*(中国药科大学，南京 210000)UPLC-QTOF-MS结合主成分分析法用于穿山甲种属鉴别的研究刘潇潇1，程显隆2，李华1，黄国凯1，魏锋2，林锦锋1，罗卓雅1 ﹡，马双成2﹡1. 广东省药品检验所，广州 510180； 2. 中国食品药品检定研究 院，北京 100050基于纳米金技术高灵敏可视化检测IL28B多态性的新方法盛楠1，王建平1，邹秉杰2，宋沁馨3，周国华1,21. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京210009；2.南京 军区南京总医院药理科，江苏南京 210002； 3.中国药科大学药学院，江苏南京 210009糖谱法结合多元色谱法比较铁皮石斛功能性多糖结构特征赵静1*，陈凌霄1a，邓勇1a，韩邦兴1,2a，陈存武2，吴定涛1， Cheong Kit-Leong1，陈乃福2*，李绍平1*(1 澳门大学中药质量研究国家重点实验室，澳门大学中华医药研 究院，澳门特别行政区 999078 2生物与制药工程学院，皖西学院，六安，237000常压敞开式质谱在药物分析中的研究与应用刘阳1，刘宁1，赵庄2，欧阳津3*，何兰中国食品药品检定研究院，北京 100050广西壮族自治区食品药品检验所，南宁，530021北京师范大学，北京，100875磁性氧化石墨烯富集细胞外排药物的质谱实时检测研究李敏，李海芳，郑永赞，王诗琦，林金明*清华大学化学系，微量分析测试方法与仪器研制北京市重点实验室 ，北京100084一等奖 黄芪多糖对照品标化方法研究王莹1,2，王赵1，安锦华3，王亚丹1，金红宇1*，马双成1*，倪健21，中国食品药品检定研究院，北京100050；2，北京中医药大学，北京100029；3，美国泛华医药有限公司基于APTES共价修饰MCF7细胞膜色谱固定相和全二维色谱系统的元 胡抗乳腺癌活性成分筛选陈啸飞1，王晓宇1，丁璇1，柴逸峰 ,*，洪战英1，*海军军医大学原第二军医大学药学院新型多肽探针结合Maldi-TOF技术用于早期结直肠癌诊断关键分子 的鉴定温宝莹1，黄敏1，潘利斌1，丛林1，曹之宪 2，王琰1*1中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所 天然药物活性物质 与功能国家重点实验室，北京，100050；2 香港中文大学生物医学学院, 香港学生论坛 三等奖 基于UPLC/Q-TOF-MS对桂枝茯苓胶囊体内外化学成分及代谢物的鉴定程烨哲1，张瑜2，赵龙山2，陈晓辉2 *( 1. 沈阳药科大学中药学院，沈阳110016；2. 沈阳药科大学药学院，沈阳110016 )基于生物发光共振能量转移的蛋白质检测阵列传感器卢辰玮 ，魏为力*，夏之宁重庆大学药学院和创新药物研究中心，重庆，401331文多灵对大鼠肝微粒体P450酶的抑制作用张玉倩，穆希岩，苑霖，王巧*，张兰桐*河北医科大学药学院药物分析教研室，石家庄 050017Supercritical Fluid Chromatography Using2 Methacrylate-Based Monolithic Column for the3 Separation of Polar AnalytesYang Huang1,2, Marianne Fillet1,2, Jacques Crommen1,2, Zhengjin Jiang1 51 8 Institute of Pharmaceutical Analysis, College of Pharmacy,Jinan University, Guangzhou,9 Guangdong, 510632, China2 10 Laboratory for the Analysis of Medicine, Department of Pharmaceutical Sciences, CIRM,11 University of Liege, CHU B36, B-4000 Liege, Belgium蘑菇基质衍生的磁性多孔碳作为仿生氧化酶比色测定血浆样品中的 谷胱甘肽余佩，刘瑞林*，王铭婵，陈国宁，王燕，舒花，常春，傅强 *西安交通大学药学院，西安710061)二等奖 栀子豉汤对谷氨酸诱导PC 12 细胞凋亡的保护作用姚媛1,2，果卉1，马鑫1，李腾1,3，周婷婷1*1. 第二军医大学药学院，上海市药物中药代谢产物研究重点实验 室，上海 200433；2. 安徽中医药大学药学院，合肥 230012；3. 92154部队医院，烟台 264680基于特异糖类成分测定的枸杞质量评价张菀鑫，刘鑫，范建红，马双成，李绍平*，赵静*澳门大学中华医药研究院中药质量分析国家重点实验室一等奖 132UPLC/Q-TOF-MS结合主成分分析法用于鹿茸及其混伪品种的鉴别郭晓晗，程显隆＃，魏锋*，马双成*中国食品药品检定研究院，北京100050关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

2015年8月18日，上海——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日发布基于Thermo ScientificTM Q ExactiveTM Focus串联四极杆高分辨质谱仪(产品详情：www.thermoscientific.cn/product/q-exactive-focus-hybrid-quadrupole-orbitrap-mass-spectrometer.html)和新一代的智能小分子化合物鉴定软件Thermo ScientificTM Compound DiscovererTM的药物杂质鉴定的新流程，实现了对泮托拉唑杂质谱的分析。无论是优质数据的有效获取，还是获取后对已知和未知杂质的分析鉴定，该工作流程都可以完美实现。药物杂质是药物活性成分（原料药）或药物制剂中不希望存在的化学成分，会对用药的安全性和有效性带来隐患，因此杂质的检测是保证药物质量至关重要的部分，FDA、EMEA、PMDA、CFDA等各国药品监管部门均制定了相应的指导原则对其进行严格管控。赛默飞独有的四极杆静电场轨道阱高分辨液质联用技术，凭其高灵敏度、高专属性和高准确性的分析能力，可对样品中药物杂质进行全面的信息采集。结合小分子化合物鉴定软件Compound Discoverer以高度灵活的自定义方式制定分析工作流程，对数据中的目标和非目标杂质进行提取、比对及鉴定，工作流程如下：通过软件对样品数据的分析和提取，在Compound Discoverer中可以直观、便捷的查看和筛选预期和未知的杂质分析结果，从结果界面中可获得不同条件下样品杂质的变化情况，获得所有杂质保留时间、一级质谱、同位素和二级质谱等丰富信息。在获得母药和杂质的一级和二级质谱信息后，软件将调用碎裂数据库（Fragmentation Library）快速的对泮托拉唑的碎片结构进行归属，该数据库几乎涵盖了所有已发表的文献，保证了碎片解析的准确性。在此研究结果之上，通过软件对杂质与母药二级质谱信息之间的比对，进一步对杂质变化位点进行推测。在本例中，共鉴定到泮托拉唑杂质15个，其中可能的降解杂质9个，可能的工艺杂质6个，为药物杂质的质量控制、安全性评估提供了富有价值的信息。相关资料下载地址：www.thermoscientific.cn/content/dam/tfs/Country%20Specific%20Assets/zh-ch/CMD/MS/LSMS/documents/analysis%20drug%20impurity%20in%20pantoprazole.pdf -------------------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com 赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国已超过30年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数约3700名。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在北京和上海共设立了9个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000 名工程师提供售后服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录www.thermofisher.cn

抗生素可以根据他们的化学结构进行分类，包括β-酰胺类抗生素（青霉素和头孢菌素），氨基糖苷类抗生素，四环素，氟喹诺酮抗菌素和大环内酯类抗生素（包含林可胺类抗生素和链阳霉素）。在这些种类的抗生素中，青霉素（例如，阿莫西林）和大环内酯类抗生素（例如，红霉素和阿齐霉素）可以利用HPLC直流电化学检测模式进行分析。但是，很少有相关文献报道同时检测多种抗生素。氨基糖苷类抗生素也具有电化学活性，但是他们通常是用HPLC脉冲电化学（PAD）模式进行检测。具体的可以参考ESA应用文献，利用HPLC-PAD分析氨基糖苷类抗生素 本实验室提供了一种梯度HPLC-CoulArray方法，在50min的时间内分析几种不同的青霉素和大环内酯类抗生素。此方法的灵敏度可以达到低pg水平，动态检测范围宽，具有极好的线性回归。此方法可以分析人血浆中提取的阿齐霉素，氯洁霉素，红霉素和竹桃霉素，同时也可以检测此类药物生产中0.1%含量的杂质和降解物。

得利特（北京）科技有限公司专注油品分析仪器领域的开发研制销售，致力于为国内企业提供高性能的自动化油品分析仪器。公司推出系列精品润滑油分析检测仪器、燃料油分析检测仪器、润滑脂分析检测仪器等。垂询电话：010-80764046，807640561、什么叫做试油的机械杂质?答：试油中的机械杂质是指存在于油品中所有不溶于溶剂（汽油，苯）的沉淀状或悬浮状物质。这些杂质多由砂子，粘土、铁屑粒子等组成。现行方法测出的杂质也包括了一些不溶于溶剂的有机成份，如碳青质和碳化物等。2、油品中机械杂质对机组运行以下危害：（1）可引起调速系统卡涩和机组的转动部分磨损等潜在故障。（2）引起绝缘油的绝缘强度、介质损耗因数及体积电阻率等电气性 能下降。（3）影响汽轮机油的乳化性能和分离空气的性能。（4）堵塞滤油器和滤网，影响油箱油位的显示，磨损油泵齿轮。（5）影响变压器散热，引起局部过热故障。相关仪器ENDENDA1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数• 工作电源： AC 220V±10%，50Hz• 水浴加热功率： 1000W• 水浴控温范围： 室温～90℃内可调• 水浴温度显示： LED数字显示• 水浴控温精度： ±1℃• 漏斗控温范围： 室温∼90℃内可调• 漏斗控温显示： LED数字显示• 漏斗控温精度： ±2℃• 环境温度： 5℃∼45℃• 相对湿度： ≤85％• 整机功耗： ≤1200W• 外形尺寸： 400*380*600• 重 量： 7.5KG

众所周知，青霉素类注射剂使用前需要进行皮试。由于批次不同，使用前需要严格进行确认时候过敏。否则会导致严重的超敏反应，重则危及生命。资料表明，青霉素过敏中有90%都是由于其中的杂质过敏。由于药物化学和提纯工艺的发展完善，制剂的质量也在不断提高，因此过敏反应发生的概率降低。那么危及生命安全的杂质究竟是何物呢？在药品中都有哪些类型的“杂质”呢？药物杂质的分类和相关政策 药物杂质是指无治疗作用或影响药物的稳定性以及疗效的物质。由于杂质检测和含量控制对药品质量控制以及安全用药密切相关，国家药品监督管理局(NMPA)对药物临床前研究中的杂质分析越来越重视。因此，在已经实施的2020年版《中国药典》中对于药品安全性的监管更加严格。尤其是在化学药品杂质检测方面，相对2015版有较大程度的增修。在二部化学药部分，直接指出需要加强杂质检测的力度：“进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；加强对药品安全性相关控制项目和限度标准的研究制定”。四部通则中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》，对药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定进行了指导。我国早在2017年6月14日正式加入ICH （人用药品注册技术要求国际协调会），成为全球第8个监管机构成员，此次，化学药部分对元素杂质的控制要求引入了ICH(Q3D)部分，与ICH的规定几乎一致。可见，2020 年版《中国药典》编制大纲要求化学药基本达到国际标准。因此，从“杂质限量”这个维度来看，药物的规格只有两种，即“合格”与“不合格”。药物的杂质有哪些类型呢？应用什么样的分析方法可以进行检测呢？化学药物杂质的分类与检测方法化药中的杂质可分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。对于新药及其制剂来说分为：有活性组分的降解产物、活性组分与赋形剂和（或）内包装/密封系统的反应产物、遗传毒性杂质以及药包材杂质。关于杂质的分析方法，对于有机杂质的分析（起始物、副产物、中间体、降解产物等），使用色谱法分析居多；对于无机杂质（重金属，无机盐等），通常采用ICP/AA/ICPMS等仪器分析；对于残留溶剂杂质，则以GC分析为主。贯穿于药品研发的整个过程的理念就是保证安全。选择合适的分析方法，准确地测定杂质的含量，综合毒理及临床研究的结果可以更好地研究药物杂质。基于此，7月27日，仪器信息网(instrument.com.cn)与天津市分析测试协会共同举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，以期为广大生命科学、制药工作者们提供交流平台，促进相关技术的发展。本次会议特邀报告嘉宾：天津医科大学刘照胜教授、天津大学药学院陈磊副教授、天津市药品检验研究院抗生素室杨倩药师以及河北省药品医疗器械检验研究院化学药品室副主任徐艳梅工程师。同时邀请到来自赛默飞世尔科技的刘钊工程师、岛津企业管理（中国）有限公司的孟海涛工程师以及沃特世科技的陆金金工程师为我们解读药典相关的政策变化和最新的仪器应用案例。（会议详情请您报名或点击阅读原文获取）【报名二维码】小惊喜：成功报名会议+转发会议页面至朋友圈或专业群+截图后—可加专业交流群、会议预告、资料获取、会议回看… … 关注微服务，参会不迷路微信搜索“仪器信息网微服务”，获取百场会议信息，做仪器行业学习的领航者。

《中国药学杂志》岛津杯全国药物分析优秀论文评选交流会自1991年由中国药学会药物分析专业委员会、《中国药学杂志》编辑部与岛津公司三方共同策划设立至今，历经30载，为了更好地总结“岛津杯”的成功经验，进一步推动即将在明年举办的《中国药学杂志》岛津杯第十五届全国药物分析优秀论文评选交流会在形式创新与策划组织工作中进一步提升，中国药学会药物分析专业委员会于2020年12月4日在上海成功举办“《中国药学杂志》药物分析前沿专题组稿会暨岛津杯30年座谈会”，征集并交流研讨以往各届优秀论文作者代表最新科研成果与学术观点，并进行专题约稿。 本次座谈会由中国药学会编辑出版部、《中国药学杂志》编辑部戴罡主任主持中国药学会编辑出版部、《中国药学杂志》编辑部戴罡主任 座谈会伊始，岛津企业管理（中国）有限公司（以下简称“岛津”）分析计测事业部吴彤彬事业部长率先进行了致辞，在致辞中提到，2020年是特殊的一年，医药卫生行业在抗疫中处于关键地位，药物分析界的各位同仁更是起到了保驾护航的作用，岛津也为之贡献了一份力量。岛津杯即将迎来30周年，对中国药学会药物分析专业委员会、《中国药学杂志》社30年的坚守和付出表示敬意，今年也正值岛津质谱50周年，岛津推出了串联四极杆液质联用仪旗舰机型LCMS-8060NX，成像质谱显微镜iMScope QT，小型化数字离子阱质谱MALDImini-1等各类质谱新品，希望能对从事医药领域老师的科研工作提供更有力的帮助。岛津分析计测事业部吴彤彬事业部长 随后，中国药学会药物分析专业委员会主任委员马双成与中国药学会副秘书长车明凤分别进行了致辞。其中，马双成主任委员回忆了“岛津杯”过往30年，提到“岛津杯”每两年举办一次，已形成精品系列会议，成为药物分析领域高层次会议，作为药物分析学科的重要学术交流平台，对推动药学学科发展发挥了重要作用，提到“岛津杯”过往30年活动的开展也见证了几代药学工作者成长历程。马双成主任最后总结到，希望更多年轻药物分析工作者能积极参与“岛津杯”活动，希望与会专家学者能在此次座谈会上充分交流研究成果与学术观点，就下一届岛津杯活动开展建言献策。中国药学会车明凤副秘书长提到中国药学会药物分析专业委员会是学会成立最早的分支机构之一，多年来一直致力于我国药物分析学科的科技传播与人才培养，对学术交流活动尤为重视。其与《中国药学杂志》编辑部、岛津于1991年共同策划岛津杯全国药物分析优秀论文评选交流会，至今历经近30载，成功举办了十四届，成为中国药学会历史最悠久，最具代表性的学术活动品牌之一。 中国药学会药物分析专业委员会主任委员马双成 中国药学会副秘书长车明凤 致辞结束后，座谈会进入报告环节，首先由大会特邀专家、浙江大学教授、中国药学会药物分析专业委员会原副主任委员曾苏发表了题目为《手性药物分析技术及应用》的报告。浙江大学教授、中国药学会药物分析专业委员会原副主任委员曾苏 本次座谈会邀请了历届（第1~14届）岛津杯获奖者代表，依次进行座谈会专题报告，其中，第一届获奖者代表张朝选博士（原：中国食品药品检定研究院）由于不能现场参会，特向此次岛津杯30年座谈会发来了祝贺信并于现场由戴罡主任进行了宣读，在祝贺信中，张朝选先生特别提到生物制药是一种知识密集、技术含量高的新兴产业，还有很多未知领域，分析技术的使用、分析数据的解读以及分析技术在生物药质量控制中的作用值得广泛探索，因为CE非常适合水溶性的生物样品分析，并且CE以及相关分析技术在生物药物分析领域有很大潜力。第一届奖者代表张朝选博士 第二届获奖代表何丽一研究员（原：中国医学科学院药物研究所分析室）则向此次岛津杯30年座谈会发来了祝贺视频。她提到30 年过去了，现在拥有的条件远远优于当初，而且药物分析工作的要求从深度和广度两方面也会拥有更高的要求，迎接新的机遇和挑战。随着分析化学学科的发展，药物分析也会经历飞速发展，相信今后在药物分析领域肯定会人才辈出，硕果累累。第二届获奖代表何丽一研究员 座谈会现场报告的专家学者有：国家药典委员会化药标准处李慧义处长、中国医学科学院药物研究所王琰教授、国家药典委员会陈蕾主任药师、中国药科大学杭太俊教授、北京大学药学院陈世忠教授、中国科学院上海药物研究所陈笑艳研究员、空军军医大学药学系中药与天然药物学教研室谭光国副教授、海军军医大学药学院陈啸飞副教授、岛津（中国）创新中心李晓东博士、中国医学科学院药物研究所药物代谢室符洁助理研究员、中国食品药品检定研究院王莹副研究员、中国药科大学李博副教授、江苏省食品药品监督检验研究院黄敏文副主任药师。 座谈会报告结束后，岛津分析计测事业部分析中心黄涛宏部长带领与会嘉宾参观了岛津上海分析中心并进行了详细介绍，双方持续进行了友好交流直至会议结束。与会嘉宾合影

制药企业QA/QC 部门的液相检测方法中会经常使用非挥发性缓冲盐流动相（如磷酸盐缓冲溶液），但当进行液质联用分析时，流动相必须转换为适合于ESI（APCI）的挥发性流动相。而改变流动相很多时候会使得杂质峰的保留时间发生变化，甚至湮没在主峰中，因此，需要耗时耗力摸索新的分析方法。 为解决上述问题，近日，岛津公司在中国市场推出了岛津独有的LCMS-IT-TOF 的新应用系统&mdash &mdash 二维液质杂质鉴定系统。通过使用岛津二维液质杂质鉴定系统，无需改变原先的流动相分离条件，就可以将目标杂质从一维色谱中收集下来，在二维色谱中直接使用挥发性流动相进行MS 分析。如果同时配备IT-TOF，则可以通过多级高分辨质谱进行精确定性分析。 2D LC/MS 杂质鉴定系统流路图 二维液质杂质鉴定系统是基于Prominence 设计、用于LCMS-IT-TOF 前端的应用系统，配置包括LCMS-IT-TOF，Prominence 系列液相单元以及 &ldquo 二维液质杂质鉴定系统启动包&rdquo 。启动包中包括二维液相色谱质谱联用的控制软件及整套连接管路。 本系统特长 1）无需改变分析方法 无需改变原有分析方法，系统就可以通过一维色谱分离，将目标杂质组分导入样品环；然后，二维色谱分离目标杂质，并通过提供准确和多级（n³ 2）的质谱数据来达到鉴别杂质的目的。 2) 二维方式实现全自动切换 当液相色谱分析使用非挥发性盐流动相（如磷酸盐缓冲液），转换为液质联用分析时，需将流动相转换为挥发性流动相（不使用缓冲盐或使用挥发性缓冲盐）以适应大气压离子源。而本系统允许在一维分析中使用非挥发性盐流动相，在二维液质分析中使用挥发性流动相，自动实现流动相的在线改变。 3）可通过专用软件轻松使用该系统 二维色谱分析通常需要复杂的指令程序来控制切换阀以收集目标杂质。在此系统中，通过简单的输入杂质保留时间，即可以自动创建时间程序来实现阀的切换等动作。当杂质的保留时间未知或者因为分析条件变化而改变时，也可手动控制阀来实现切换。 有关详情，敬请咨询岛津公司 · 北京分公司 (010) 8525-2310/2312 · 浦西分公司 (021) 2201-3888 · 广州分公司 (020) 8710-8661 · 四川分公司 (028) 8619-8421 · 沈阳分公司(024) 2341-4778 · 西安分公司(029) 8838-6350 · 乌鲁木齐分公司(0991) 230-6271 · 昆明分公司(0871) 315-2986 · 南京分公司(025) 8689-0258 · 重庆分公司(023) 6380-6068 · 深圳分公司(0755) 8287-7677 · 武汉分公司(027) 8555-7910 · 河南分公司(0371) 8663-2981 岛津用户服务热线电话:800-8100439 400-6500439 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津企业管理（中国）有限公司在中国全境拥有13个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。

p 　　近期，北京、江苏两地出现的 a href=" http://www.instrument.com.cn/application/SampleFilter-S01-T000-1-1-1.html" target=" _self" title=" " span style=" text-decoration: underline color: rgb(255, 0, 0) " strong 眼用全氟丙烷气体 /strong /span /a 导致部分患者失明的新闻受社会关注。14日深夜，国家食品药品监督管理总局在官网对此回应，称“现有技术手段尚无法确认样品中杂质成分”。 /p p & nbsp & nbsp 经调查，北京大学第三医院共购进该批次气体110盒，于2015年5、6两个月使用，剩余5盒被北京市海淀区食品药品监督管理局封存，随后送中检院进行检验 南通大学附属医院共购进该批次气体40盒，6月5日开始使用，剩余8盒由南通市食品药品监督管理局送中检院检验。2015年7月7日、10日、15日，中检院分别收到江苏省食品药品监督管理局、天津市滨海新区市场和质量监督管理局、北京市海淀区食品药品监督管理局送检的样品。中检院依据YZB/国4936-2014《眼用全氟丙烷气体》、GB/T16886.10-2005标准进行检验，7月27日完成检验并发出检验报告，检验结果为：北京、江苏两地涉事产品和企业召回产品的“含量”项目不符合标准规定，江苏涉事产品和企业召回产品“皮内反应”项目不符合标准规定。 /p p 　　由于北京大学第三医院、南通大学附属医院涉事样品数量较少，在完成样品含量、皮内反应、细胞毒性等法定项目检验后，已无法进一步分析涉事样品含有何种杂质气体。检验发现召回的产品均匀性差，既有合格品，也有不合格品，由于产品是气体的特征，在筛选出不合格品的同时，现有技术手段尚无法确认样品中杂质成分。此后，总局组织专家对产品检验问题进行分析讨论。专家认为，由于所剩样品过少，按现有检验技术，仍无法查清导致伤害的杂质成分。目前，中检院仍在组织专家进一步探索、研究可行的检验方法，同时要求企业进一步查明原因。 /p p 　　涉事眼用全氟丙烷气体属于Ⅲ类医疗器械，产品规格为15ml。该产品为惰性气体，使色素上皮细胞与视网膜感觉层牢固粘连，可支撑视网膜复位，限制增生的细胞和生长因子的活性。主要用于玻璃体切割、视网脱离等眼科手术。 /p p 　　2015年7月27日，天津市滨海新区市场和质量监督管理局对涉事企业进行立案调查，根据中检院检验报告及现场检查结果，认定该企业生产了不符合产品注册标准的医疗器械，依据《医疗器械监督管理条例》第六十六条进行处罚。10月12日，下达行政处罚决定书：没收全部违法生产的眼用全氟丙烷气体，处违法生产产品货值金额7.5倍罚款，共计518.8113万元。涉事企业对行政处罚无异议，该处罚于10月14日执行完毕，并在天津市市场和质量监督管理委员会官网公布。同时，天津市市场和质量监督管理委员会要求涉事企业必须履行企业主体责任，查明事件原因，在未查明原因前不得恢复眼用全氟丙烷气体生产。目前涉事企业眼用全氟丙烷气体处于停产状态。 /p p 　　涉事企业天津晶明新技术开发有限公司，目前企业有员工七八十人，两条生产线，其中一条生产眼表检测产品，另一条则为眼用全氟丙烷气体，眼用全氟丙烷企业自2001年投产，年产量约2万盒。 /p

一、对于杂质检查，需要有针对性的确定各原料药或辅料中需要测定的杂质，药品标准中的杂质检查项目，应包括以下几点：药物在研究中和稳定性考察中产生的；药物在生产中产生和降解的杂质。综上，药物在整个周期的杂质检查，应研究起始物料、生产工艺、药品稳定性这三个环节把控杂质检出，从而制定严格的内控质量标准，确保药品安全性。尤其是降解杂质和毒性杂质，通常为必检项目，除降解产物和毒性杂质外，在原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。对于对映体药品，与之相关的异构体应作为杂质来检查。对于消旋体药品，质量标准中，除订入异构体标准外，还需定入旋光度。二、讲述杂质限度相关问题首先明确杂质限度中涉及到的以下术语：报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据； 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构； 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，则应有充分的依据； TDI:药品杂质的每日总摄入量。注：上表摘自2020版中国药典四部9102药品杂质分析指导原则创新药杂质制定：根据已进行的临床安全性数据获得。仿制药杂质制定：根据已有的标准，制定适应自研产品的杂质内控质量标准。研究杂质过程中，必要研究杂质的LOQ，LOQ浓度不得大于该杂质的报告限浓度（容易忽略项）。对于药品中的杂质检查，有薄层色谱法、高效液相色谱、气相色谱法，最常用的就是高效液相色谱方法和薄层色谱法，现介绍如下：对于采用高效液相色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：外标法（也称杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法面积归一化法下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看三、对于采用薄层色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：杂质对照品法；供试品溶液自身稀释对照法；杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法；对照物法。下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看！

结论分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查，应对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现误判。结果易被误认为是有关物质的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，本次将举例说明并对这些峰的形成原因进行简单分析。根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。1. 溶剂峰在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。2. 有机酸盐峰《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（二部）采用HPLC法对苯磺酸氨氯地平的有关物质Ⅱ进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的（0.3%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0min），色谱图见下图。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯磺酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。3.无机酸盐峰《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g，加水1000mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3min出现一个很大的峰，色谱图见下图 。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5mL，加水至1000mL）（28:72），检测波长220nm，实际检测时发现在2.5min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见下图。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350nm，确定了氯离子在波长为308.7nm左右处有最大吸收。研究也验证了溴离子在200~220nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。

杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素。我国药物杂质研究水平仍处于起步阶段，与国际前沿杂质研究相比呈现相对滞后的态势。国际上杂质研究不断吸纳分析科学成熟的新成就，分析仪器越来越专业化，联用技术越来越成熟，各类数据库越来越丰富，联机智能化解析系统越来越普及，为杂质研究提供了更为完善的利器。为助力我国药物杂质研究水平的快速提升，为期两天的“2017药物杂质研讨会苏州论坛”于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕，多位业界权威专家与超过百位的与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。本论坛由中国药学会制药工程专委会、美中药协中国分会 (SAPA - China)联合主办。岛津公司倾情赞助并承办了此次论坛。“2017药物杂质研讨会苏州论坛” 于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕 论坛现场传真在论坛开幕上，中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生首先发表致辞为论坛的召开送上祝福。他在致辞中详细介绍并解读了近期国家重磅出台的一系列医药领域相关新政，指出这些新政的推出令我国医药领域迎来了创新发展的大好局面。他在致辞中强调为进一步提升药物杂质分析水平，先进的分析方法与分析工具必不可少，期待通过此次论坛的举办能够促进药物分析技术的发展。在致辞的最后，他特别感谢岛津公司对会议举办的赞助支持。 随后，岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞。他在致辞中谈到，岛津公司与医药行业专家用户密切沟通，倾听用户声音，开发出一系列具有世界领先水平、独具特色的药物分析工具与应用方法。当今，药物杂质分析重要性日益增加，好的分析工具与方法已成为推进医药行业发展的重要因素。在致辞的最后他预祝论坛获得圆满成功。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍了美中药协创建发展的历程和近年来为促进医药和生物技术的发展、促进美中生物医药科技和商业领域的合作与交流以及协助会员事业发展而开展的卓有成效的活动。他特别感谢岛津公司为美中药协举办的多个活动所给予的大力度支持。 中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生发表致辞岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍美中药协简短的开幕式结束后，论坛进入大会报告环节。首先由浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做了题为《现代分离分析技术在药物研究中的应用》的演讲。潘教授在演讲中首先介绍了现代质谱技术的发展与应用成果，其中涉及到了诺贝尔化学奖获得者岛津公司职员田中耕一先生的研究成就以及岛津公司先进的高端质谱仪的优异性能。潘教授在演讲中基于其长期从事有机分析、药物分析与质谱分析等领域的研究所获得的丰富科研成果为与会者详尽介绍了液质联用技术、现代逆流色谱技术等在药物杂质研究中的最新应用和发展趋势。潘教授的演讲引起与会者的热烈反响，双方召开了深入探讨。浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做演讲潘教授的演讲引起与会者的热烈反响大会报告环节，岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做了题为《现代色谱及其联用技术在药物杂质分析中的应用》的演讲。他在演讲中详细介绍了岛津多种先进的药物杂质分析技术与应用。演讲内容包括：LC/LCMS在药物杂质分析领域的新技术：方法开发系统，用于SFC/LC杂质分析方法快速开发，兼容超临界色谱和液相色谱；高效能制备纯化系统，提高杂质制备效率；鬼峰捕集柱，解决流动相本底干扰，确保得到准确的杂质定量分析结果；二维杂质鉴定系统，用于实现不挥发性缓冲液流动相条件下直接进样进行杂质液质联用分析；三重四极杆液质联用仪进行基因毒性杂质定量分析技术等。岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做演讲 与会者和姚劲挺经理探讨技术细节问题随后，华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做了题为《药物杂质结构快速解析的策略：运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略得到高可信度的杂质结构》的演讲。他在演讲中指出，当前各国药政部门对药物杂质研究的要求越来越高，如何开展好这项研究尤其是降解杂质的研究是本讲座的重点所在。如何将强降解研究做好还存在很多误区，对此，他结合其丰富的研究成果详尽讲述了运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略，快速得到高可信度的杂质结构和杂质的形成机理。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做演讲在论坛首日的最后一个演讲是华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做的题为《药物杂质研究的申报要求与基本思路》的演讲。在演讲中，他剖析了当前药物申报在杂质研究中遇到的一些常见问题以及结合丰富的案例说明了如何满足注册申报的要求。他指出有效、全面、系统的开展药物的杂质研究变的尤为重要，为保证药品质量安全性，杂质研究也正发挥着越来越重要的作用。华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做演讲 论坛报告环节结束后，组委会特别安排了与参会者互动时间。演讲嘉宾和与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。现场气氛非常热烈。演讲嘉宾和与会者展开了深入探讨，现场气氛非常热烈李敏博士和岛津公司分析仪器事业部刘兵经理（左）主持了今天的论坛论坛次日将有如下演讲，敬请继续关注后续报道。 王玉博士，江苏省药检院原副院长, 国家药典委员会理化专业委员会委员 演讲题目：有关物质分析方法建立和验证 李敏博士，华海药业副总裁, 中国药学会制药工程专委会委员 演讲题目：药物降解化学与药物降解杂质的研究 黄伟新博士，资深药物分析专家, CMC和CGMP法规独立顾问 演讲题目：如何确保分析实验室的数据完整性 张袁超博士，前FDA临床药理高级审评员 演讲题目：从新药临床试验申请（IND）到新药报批（NDA）：美国新药申报中FDA对药物有关物质的要求 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

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11月2日，由中国药学会制药工程专委会、美中药协中国分会 (SAPA - China)联合主办，岛津公司倾情赞助并承办的“2017药物杂质研讨会苏州论坛”在苏州市吴宫泛太平洋酒店进入第二天的日程。业界权威专家继续与超过百位的与会者热议药物杂质的研究方法与策略、申报和案例。论坛现场传真 在论坛次日的大会报告环节，首先由江苏省药检院原副院长、国家药典委员会理化专业委员会委员王玉博士做了题为《有关物质分析方法建立和验证》的演讲。他想演讲中深入介绍了建立有关物质分析方法的基本思路，以及分析方法应满足的要求，并通过对ICH、美国药典和中国药典中有关验证项目和参数的解读，论述了如何对有关物质分析方法进行验证，讨论验证应达到的要求和验证中的注意事项。 江苏省药检院原副院长、国家药典委员会理化专业委员会委员王玉博士做演讲 华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士继首日演讲后，再次做了题为《药物降解化学与药物降解杂质的研究》的演讲。他从药物的结构、与辅料的相容性（对于制剂方法而言）以及相应的降解化学入手，系统地讲述水解降解化学、氧化降解化学、药物与辅料间各种常见的降解化学、并重点介绍各类氧化降解的机理，包括对开发制剂处方有重大影响的药物自氧化化学Udenfriend Reaction。根据每个药物分子的结构，判断其最可能的降解途径，然后设计合理的强降解反应，使得到的降解杂质谱与真实条件下产生的杂质谱最大程度上相似，从而为制剂的设计和高质量的指示稳定性分析方法的开发提供坚实的基础。通过对药物降解化学的理解使设计的制剂处方具有满意的稳定性，是质量源于设计（QbD）理念的一个具体表现。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做演讲 随后，资深药物分析专家、CMC和CGMP法规独立顾问黄伟新博士做了题为《如何确保分析实验室的数据完整性》的演讲。他在演讲中首先指出近几年来，国外有关法规部门在CGMP检查和PAI审计期间已经观察到一些国内制药企业严重涉及数据完整性的GMP违规。这些数据完整性相关的违规会导致了法规部门对某些企业实施许多监管行动，包括警告信、进口禁令和合意判决，数据完整性的违规会破坏了公司药品质量并严重损害其业务和声誉。在药品生产和实验室检测过程中，数据完整性是其质量控制体系的一个重要环节，确保药品质量安全和有效。也是法规部门监管药物质量和保护大众健康对制药行业管理一个基本要求。他在演讲中例举了审计中观察到一些常见药企数据完整性问题和讨论生产过程和实验室数据完整性的重要性。同时按照CGMP和FDA数据完整性的指导原则探讨了药企怎样按照这个指导原则来完善其数据完整性，并基于风险的策略预防和有关数据完整性问题应采取哪些有意义和有效的措施去管理生产和QC实验室数据。资深药物分析专家、CMC和CGMP法规独立顾问黄伟新博士做演讲 前FDA临床药理高级审评员张袁超博士带来了论坛的最后一个演讲《从新药临床试验申请（IND）到新药报批（NDA）：美国新药申报中FDA对药物有关物质的要求》。他在演讲中从临床前毒理学及临床安全性的角度，讨论了FDA在审核相关原料药方面的监管要求。结合CMC资料的法规要求，讨论了从最初的IND（新药临床试验申请）启动，经过临床研究各阶段，直至NDA（新药上市许可申请）申报，这当中各个不同阶段所采用的药物开发策略。并讨论了FDA关于IND/NDA的一般法规政策以及与FDA审评部门的沟通环节，包括会议及信息交流情况。前FDA临床药理高级审评员张袁超博士做演讲 在论坛次日，专家和与会者继续热议药物研究的新方法关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

分析仪器产品应用领域广泛，包括电力、冶金、石化、环保等多个行业，其景气程度与宏观经济运行情况相关，受到技术进步、需求升级、政策刺激等多重因素影响，总体波动幅度较小。行业整体的周期性不明显。 分析仪器市场与工业企业固定资产投资相关，不同应用领域有所差别，个别细分市场具有一定的周期性。然而，从整体来看，近年来我国工业固定资产投资持续增加，工业自动化程度不断提高，企业装备持续更新改造升级，分析仪器市场近年来持续增长，无明显周期性特征。A1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数工作电源： AC 220V±10%，50Hz水浴加热功率： 1000W水浴控温范围： 室温～90℃内可调水浴温度显示： LED数字显示水浴控温精度： ±1℃漏斗控温范围： 室温～90℃内可调漏斗控温显示： LED数字显示漏斗控温精度： ±2℃环境温度： ≤35℃相对湿度： ≤85％整机功耗： 不大于1200W

目的 使用沃特世ACQUITY UPC2&trade 系统证明杏仁酸苄酯(benzyl mandelate)的快速手性分离和0.02%杂质含量下的对映体过量测定。 背景 根据2005年9月的一期《化学和工程新闻》，销售额排名前10位的药品中有9种包含手性活性成分，而其中的5种药品又包含单一对映体活性成分。单一对映体型手性药物被认为是改善了的化学实体，它能提供更高的药效、更好的药理学数据和更为有利的不良反应数据。对于单对映体药物的生产商而言，不需要的立体异构体应等同为其它有机杂质。人用药品注册技术国际协调会(ICH)已对鉴定、定量和控制药用物质及其制剂产品中杂质的监管要求作出了明确规定。根据ICH的要求，有机杂质的鉴定和定量阈值为主要化合物的0.1%。 ACQUITY UPC2系统的高检测灵敏度实现了对药用物质中对映体杂质的鉴别和定量。 解决方案 图1所示的杏仁酸苄酯是一种重要的药物合成中间体。R-和S-杏仁酸苄酯的外消旋混合物(每种对映体溶于甲醇后的浓度均为0.20 mg/mL)使用UltraPerformance Convergence Chromatography&trade ( UPC2&trade )进行分离，其色谱图如图2所示。主要实验参数列于表1。总分析时间不到1.5分钟。平均峰宽小于6秒。根据峰面积得出的R-和S-杏仁酸苄酯之比是0.997。 如表2所示，是5次连续进样的保留时间和峰面积的重现性数据。在0.20 mg/mL的浓度下，保留时间的重现性RSD值优于0.23% ，峰面积重现性RSD值优于0.5%。 图3显示了浓度为2 mg/mL的R-杏仁酸苄酯的UPC2色谱图。经紫外光谱确认(结果未显示)，1.30min处的小峰对应于S-杏仁酸苄酯。S-杏仁酸苄酯杂质峰的信噪比约为3(检测限)，根据峰面积计算相当于主峰的0.02%。检测灵敏度的提高得益于这款整体设计的ACQUITY UPC2系统，其中包括经改进的泵系统和经优化的检测器设计。本例中对映体过量(e.e.)值为99.96%。 总结 使用ACQUITY UPC2系统在不到1.5分钟时间内，成功完成R-和S-杏仁酸苄酯的UPC2手性分离。在每种对映体浓度均为0.20 mg/mL条件下，可获得优异的重现性(保留时间的重现性RSD优于0.23%，峰面积RSD优于0.5%)。新型泵系统和检测器优化设计带来更高的检测灵敏度，使测定0.02%对映体杂质和对映体过量成为可能。AQUITY UPC2系统适用于微量对映体杂质的分析、对映体过量测定和QA/QC分析。 联系方式： 叶晓晨 沃特世科技（上海）有限公司 市场服务部 xiao_chen_ye@waters.com 周瑞琳(GraceChow) 泰信策略(PMC) 020-83569288 13602845427 grace.chow@pmc.com.cn

目标 使用沃特世ACQUITY UPSFC™ 系统证明杏仁酸苄酯的快速手性分离和0.02%杂质水平下的对映体过量测定。 背景 根据2005年9月的一期《化学和工程新闻》，销售额排名前10位的药品中有9种包含手性活性成分，而其中的5种又包含单对映体活性成分。单对映体型手性药物被认为是改善了的化学实体，可提供更高的药效、更好的药理学数据和更为有用的不良反应数据。对于单对映体药物的生产商而言，不需要的立体异构体应等同为其他有机杂质。国际协调会议（ICH）已对关于鉴定、定量和控制药用物质及其制剂产品中杂质的监管要求作出了明确规定。根据ICH的要求，有机杂质的鉴定和定量阈值为主要化合物的0.1%。 ACQUITY UPSFC系统的高灵敏度实现了对药用物质中对映体杂质的鉴定和定量。 解决方案 图1所示的杏仁酸苄酯是一种重要的药物合成中间体。R-和S-杏仁酸苄酯的外消旋混合物（每种对映体溶于甲醇后的浓度均为0.20 mg/mL）使用ACQUITY UPSFC系统进行分离，其色谱图如图2所示。主要试验参数在表1中列出。 总分析时间不到1.5分钟。平均基峰宽小于6秒。根据峰面积得出的R-和S-杏仁酸苄酯之比是0.997。保留时间和峰面积的重复性测定基于五次重复进样，结果汇总于表2。在0.20 mg/mL的浓度下，保留时间的重复性RSD小于0.23%，峰面积响应RSD优于0.5%。 图3显示了2 mg/mL R-杏仁酸苄酯的UPSFC色谱图。经紫外光谱确认（结果未显示），1.30分钟处的次要峰对应于S-杏仁酸苄酯。S-杏仁酸苄酯杂质峰的信噪比约为3（检出限），根据峰面积判断相当于主要峰的0.02%。检测灵敏度的提高得益于这款整体设计的ACQUITY UPSFC系统，其中包括改进的泵系统和优化设计的检测器。本例中对映体过量（e.e.）百分比为99.96%。总结 使用ACQUITY UPSFC系统在不到1.5分钟成功完成R-和S-杏仁酸苄酯的UPSFC手性分离。当每种对映体浓度均为0.20 mg/mL时，所得到的重复性极佳（保留时间的可重复性RSD小于0.23%，峰面积RSD小于0.5%）。新型泵系统和优化设计的检测器所带来的更高检测灵敏度使测定0.02%对映体杂质和对映体过量成为可能。ACQUITY UPSFC系统适用于低浓度对映体杂质的分析、对映体过量测定和QA/QC分析。关于沃特世公司 (www.waters.com)50多年来，沃特世公司(NYSE:WAT)通过提供实用和可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。2010年沃特世拥有16.4亿美元的收入和5,400名员工，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax® 柱，符合USP通则中色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX® 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气@ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX® 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX® 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv® GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263

惠氏营养品在南京铭奥购买了德国盖博的牛奶杂质度测定仪/杂质度检测仪/杂质度分析仪SEDILAB-E。 技术参数 全自动杂质度测定仪 → 用于乳品，牛奶杂质度的测试→ 检测速度：800样品/小时→ 每一滤膜可测500ml牛奶溶液→ 杂质度板直径：32mm

由山东省分析测试协会主办，山东省分析测试中心承办的&ldquo 药物杂质制备与分析技术交流会&rdquo 于2014年9月25日在济南胜利召开。 　　&ldquo 药物杂质制备与分析技术交流会&rdquo 是&ldquo 第十一届山东国际科学仪器仪表及实验室装备展览会暨学术交流大会&rdquo 系列学术会议的重要组成部分。会议对药物杂质分析、分离中的热点问题和前沿技术进行了探讨，为提高药品质量标准的提供理论实验依据。来自省内外30余家药品检验机构、制药企业、科研院所等相关技术负责人参加会议。 　　会议上，山东省食品药品监督管理局审评认证中心刘军田科长分别从近几年我国药品注册受理和审批情况、药品注册现场核查环节常见问题及分析、申报资料常见问题及分析等三个方面对药品注册环节常见问题进行了全面解读。济南市食品药品检验检测中心张秋红副所长从法律依据及配套规定、药品注册现场核查分类、常见问题和注意事项等角度对药品注册现场核查进行了全方位的讲解和例证。北京市理化分析测试中心张经华主任对天然产物国家标准样品研复制及分离纯化技术，做了精彩报告。山东省分析测试中心副主任孙庆雷博士在药物杂质分离、结构确证和材料撰写方面和参会人员进行了深入沟通交流。北京创新通恒科技有限公司、月旭材料科技(上海)有限公司工程师分别对制药工业纯化工艺技术最新进展和工程制备色谱填料的选择及优化进行了全面介绍。 　　本次会议的召开对于加强山东省分析测试中心与广大制药企业的沟通联系起到积极作用，通过研究所与企业团结协作，共同为我省制药企业在药物质量标准的提高，加速新药审批进度做出贡献。 　　上图：会议现场 　　上图：山东省食品药品监督管理局审评认证中心刘军田科长 　　上图：济南市食品药品检验检测中心张秋红副所长 　　上图：北京市理化分析测试中心张经华主任 　　上图：山东省分析测试中心副主任孙庆雷博士 　　上图：北京创新通恒科技有限公司工程师 　　上图：月旭材料科技(上海)有限公司工程师 　　上图：现场踊跃提问 　　上图：展示仪器及耗材 　　山东省分析测试协会 山东省分析测试中心 供稿 　　2014年9月26日