三苯甲基类似物

p 　 strong 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 一. 生物类似物获批情况 /span /strong /p p 　　从FDA数据库可以查到，截止2018.8.24美国共有12款生物类似物获批。其中部分小分子(如ELI LILLY的甘精胰岛素BASAGLAR)也已获批，但为NDA，因此不作为类似物统计。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 446" title=" q.jpg" style=" width: 488px height: 332px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/58c99f7e-92e6-4c9c-8b19-eeacaf8385c2.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 236" title=" w.jpg" style=" width: 490px height: 172px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/5391e126-7471-42dd-b508-c9f272d09b28.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　从EMA数据库可以查到，截止2018.8.24欧盟共有45款生物类似物获批： img width=" 599" height=" 388" title=" e.png" style=" width: 498px height: 298px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/d67d7398-bb31-486f-85c7-6056bafefaed.jpg" / /p p style=" text-align: center " & nbsp img width=" 601" height=" 421" title=" r.png" style=" width: 528px height: 358px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/e4f16b4f-f1ba-43ab-a6b2-17e0da5ef487.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 405" title=" t.png" style=" width: 515px height: 298px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/34f42b07-aa1c-4f54-a1bd-89c6c7022f91.jpg" / /p p 　　从获批情况分析，较早批准的产品都已经出现较多类似物，这一点在EMA中体现的尤为明显，如药王adalimumab、infliximab及filgrastim等均已有若干类似物获批。而从生产上来看，Sandoz毫无疑问是生物类似物的最大赢家，其在EMA有9款类似物获批。 /p p 　　对比美国以及欧盟生物类似物批准的情况，可以很明显的发现欧盟批准的生物类似物数量远多于美国，究其原因主要包括以下几点： /p p 　　EMA在2005年便建立生物类似物的申报途径，而FDA则是在2009年才在BPCI法案中提出生物类似物的申报途径，EMA比FDA更早建立生物类似物申报途径 /p p 　　 EMA将甘精胰岛素这类小分子制品也归属为生物制品，EMA批准的生物类似物中多款均为小分子制品。但在FDA这类小分子与化学药一样采用NDA的申报途径，而不是生物制品的BLA申报途径。且在FDA甘精胰岛素审评由CDER负责，而生物制品的审评由CBER负责，这也导致FDA的生物类似物获批清单中未将甘精胰岛素这类小分子纳入 /p p 　　 对于生物制品分析相似性研究，FDA的规定非常严格(如研究的批次数、相似性的标准等)，这直接导致生物相似性研究周期很长，如Amgen申请的贝伐珠单抗MASVI分析相似性研究持续6了年，前后共使用20余批次原研Avastin。这也使得FDA的生物类似物获批更为滞后 /p p 　　从数据中可以看出FDA批准的生物类似物集中于近几年，2015年1款，2016年3款，2017年5款，2018截至目前为3款。有这些基础之后，相信未来FDA批准生物类似物的速度会越来越快。 /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　二. 分析相似性研究 /strong /span /p p 　　分析相似性研究(analytical similarity)在欧盟被称为可比性研究(Comparability exercise)。其是指用于证明用于证明生物类似物与原研高度相似，但允许临床非活性组分存在微小差异的分析研究。一般应使用多批次自研产品与原研在包括结构、理化以及功能属性方面的对比，并使用数据统计方法对各质量属性对比结果进行统计及对比。分析相似性是生物类似物的基础，在生物类似物开发中很重要。 /p p 　 strong 　相关指南 /strong /p p 　　针对生物类似物分析相似性研究，FDA以及欧盟均发布了不少指南。以CMC领域为例，部分重点指南如下： /p p 　　FDA发布的指南有： /p p 　　Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product /p p 　　Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product /p p 　　Reference Product Exclusivity for Biological Products Filed Under Section 351(a) of the PHS Act(Draft guidance) /p p 　　Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 Guidance for Industry(Draft guidance) /p p 　　Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry(Draft guidance) /p p 　& nbsp & nbsp Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity Guidance for Industry(核心指南，目前已撤销) /p p 　　EMA发布的指南有： /p p 　　Similar biological medicinal products /p p 　　Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues /p p 　　Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues /p p 　& nbsp & nbsp Guideline on the comparability of Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues /p p 　　Biosimilar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues) /p p 　　Non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins /p p 　　Non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues /p p 　　Similar biological medicinal products containing interferon beta /p p 　　Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies: non-clinical and clinical issues /p p 　　Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins /p p 　　Similar biological medicinal products containing recombinant follicle-stimulating hormone /p p 　　Similar medicinal products containing somatropin (Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues) /p p 　　FDA发布的指南都较为宽泛。而EMA针对生物类似物发布的指南既有较为宽泛的指导性文件，也有针对某款产品特异性的指南，同时EMA的部分指南同时适用于变更及类似物可比性研究，这一点也与FDA完全不同。 /p p 　 strong 　分析相似性研究内容 /strong /p p 　　FDA于2017年发布的草案指南对分析相似性进行了详细的规定，虽然该指南目前已被撤销，但其部分思想仍可作为指导。结合目前FDA批准的类似物制品CMC审评报告，可以明显看出该指南的思想融合了已经批准的产品的开发思路，而目前在FDA获批的类似物也都是按照该指南的思路开展分析相似性研究。对该指南，并结合已经获批的类似物审评报告进行总结，分析相似性核心内容包括以下内容： /p p 　　对产品的质量属性进行分层(Tier)，包括Tier 1,2,3。其中tier 3目测对比是风险较低或风险高但无法量化的质量属性 tier 2质量范围是风险程度中等的质量属性 tier 1等同检测则是风险高的质量属性 /p p 　　Tier 3一般为结构、工艺相关杂质(HCD、HCP等)、强降解趋势对比、理化属性、与机理无太大联系的活性项目 Tier 2质量属性一般包括产品相关杂质、糖型(与ADCC、PK等有关)、与机理有关的活性检测、蛋白浓度等 Tier 3则一般为临床机理对应的生物学活性 /p p 　　不同层级设立不同的相似性标准，tier 3主观对比相似即可 tier 2要求自研产品的范围应该在参比的mean± 3SD tier 1则要求更为严格，要求自研与参比的均值差的90%置信区间应在原研的[-1.5SD，1.5SD]范围内。值得注意的是于2017年获批的MASVI分析相似性研究中并按照上述要求对tier 2及3设立标准，而只是对实际的属性范围进行了对比 /p p 　　 对多批次原研及自研进行分析研究，指南推荐至少10批次自研于10批次参比进行比较。2018年该指南撤销时特意提出批次数太多是该指南不合理的地方，但就目前批准的生物类似物来看，tier 1质量属性(与制品机理直接相关的生物学活性)基本都采用了20多批次参比进行对比，后续批次要求降低，有利于加快生物类似物获批上市 /p p 　 strong 　 在研究过程中应该考虑储存时间等对质量属性的影响 /strong /p p 　　从目前已经在FDA获批的类似物来看，没有类似物能在分析相似性方面做到于参比完全类似，而都是通过total of the evidence整体判断相似性。如糖型这一关键属性，几乎没有哪一款类似物做到与参比类似，因此出现不类似的质量属性很正常。由于生物制品本身较为复杂，而其生产工艺也同样复杂，生物类似物开发商对参比的了解难以深入，因此开发出的类似物质量属性难以做到完全与参比相似。即便知道某些质量属性不相似，也不一定能通过前期的工艺优化让该属性于参比相似。同时，这种优化也未必必要，指南中指出出现不相似的情况，给出合理的论述即可。 /p p 　　从已在FDA获批的类似物审评报告中可以知道，当出现不类似的情况时，可以用于论述的思路如： /p p 　　当杂质含量较低时，其风险相对较小，如依那西普类似物进行tier划分时，就规定当属性的量低于2%时，可以降低一个tier /p p 　　该属性虽然有差异，但临床数据显示自研于参比的pK等无明显差异 /p p 　　增加更多批次进行研究，参比批次变多时，其质量属性范围也更可能变宽 /p p 　　考虑储存时间对该属性的影响，加上时间因素重新计算数据 /p p 　　分离相应的组分，进行相应的活性等研究，证明与主成分无明显差异，等。 /p p 　　以下为部分已被FDA批准的类似物相关资料。 /p p 　　 strong ABP501(biosimilar to Humira，Amgen)分析相似性层级制定及对比结果 /strong /p p style=" text-align: center " strong img width=" 600" height=" 392" title=" y.jpg" style=" width: 471px height: 269px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/41be2c4e-9b64-40db-ae1d-a25fe9882a95.jpg" / /strong /p p style=" text-align: center " strong img width=" 599" height=" 395" title=" u.jpg" style=" width: 469px height: 298px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/32fcdb2b-ab55-4c73-921b-74396608c771.jpg" / img width=" 600" height=" 395" title=" i.jpg" style=" width: 470px height: 306px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4f464c07-86af-4545-8c7f-e7112d5a2b90.jpg" / /strong /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 396" title=" o.jpg" style=" width: 477px height: 285px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/cca82c99-86b6-4366-b832-6e3e99e27023.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 397" title=" p.jpg" style=" width: 481px height: 308px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a64ec501-90ff-4e20-b06f-60c642d50a0e.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 238" title=" a.jpg" style=" width: 484px height: 205px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/6bdffcaa-a01d-4be4-9f24-f88ca55ac83d.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong br/ /strong /p p strong 　　GP2015(biosimilar to Enbrel，Sandoz)各层级相似性标准 /strong /p p style=" text-align: center " strong img width=" 599" height=" 403" title=" s.jpg" style=" width: 503px height: 332px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/98dcf996-3539-46ef-a27e-255bf4ab3691.jpg" / /strong /p p br/ /p p strong 　　GP2015(biosimilar to Enbrel，Sandoz)分析相似性层级制定 /strong /p p style=" text-align: center " strong br/ /strong /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 315" title=" d.jpg" style=" width: 512px height: 267px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/86ee5d19-be4f-4d61-a45d-31ac4bcef104.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 333" title=" f.jpg" style=" width: 523px height: 305px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/1460d5df-eb35-4c4f-a59f-069b5e934158.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 601" height=" 202" title=" g.jpg" style=" width: 524px height: 180px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/2c7e5d6a-fa00-41bb-bf40-a0280e86ea4a.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong br/ /strong /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 三、已获批的类似物案例分析 /strong /span /p p 　　目前已经获FDA批准的类似物中，大部分可以获得FDA的审评报告，部分产品的审批报告在Drug@FDA数据库中未发布，但可在FDA网站搜索获得。下面将Amjevita(Adalimumab-atto)分析相似性研究为例，了解这些产品如何开展分析相似性研究，FDA提出了哪些关键缺陷，而申请人又是如何答复这些缺陷的，详细报告可见审评报告。 /p p 　　 strong 1.Amjevita(Adalimumab-atto) /strong /p p 　　Amjevita是FDA药王Adalimumab在FDA获批的第一款类似物(目前已有两款，而EMA则有更多款已经获批)，相信FDA在不久的将来也会批准更多Adalimumab类似物，谁让这款药这么火呢。该类似物生产商为Amgen，其分析相似性研究中研究的项目，质量属性分层级、各层级的标准、各研究项目的批次数以及研究结果(是否相似)均已在上一期已经给出，这里不再赘述，直接看看该类似物在分析相似性方面有哪些主要的缺陷吧。 /p p 　　 strong a.糖基化不同(审评报告201-207页) /strong /p p 　　数据显示自研与参比的糖基化类型相同，但各糖型的比例稍有不同。其中非岩澡糖、高甘露糖、半乳糖、唾液酸均与参比不同。半乳糖及唾液酸如下图所示： /p p style=" text-align: center " br/ /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 283" title=" h.jpg" style=" width: 490px height: 230px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/3751fe61-6979-47f7-b717-e29c389a4de8.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 254" title=" j.jpg" style=" width: 497px height: 193px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/477ad59e-12af-4bb2-85ea-e999b17eb3f1.jpg" / /p p 　　而据报道非岩藻糖(afucosylated forms)可通过影响产品与FcγRIIIa的结合而最终影响ADCC活性，高甘露糖可影响PK及ADCC活性，唾液酸可影响PK，半乳糖可影响CDC活性。生产商将糖基化作为tier2属性，针对糖基化的差异，生产商进行了如下论述，并获得了FDA的认可： /p p 　　· 自研产品与参比相比，PK、FcγRIIIa的对比结果无明显差异，说明糖基化的不同不会产生显著影响 /p p 　　· 在中间产品/中控中控制岩藻糖基化，使得后续生产批次岩藻糖基化水平不超过分析相似性的水平 /p p 　　· 前期研发的批次糖基化相对较高，但后续工艺优化后，糖基化与参比更为接近了 /p p 　　 strong b.FTIR鉴别(审评报告209-211页) /strong /p p 　　生产商Amgen对6批自研及参比进行了FTIR鉴别检测，并通过相应的计算按照tier 2层级对结果进行分析，结果显示两者类似。而FDA认为该质量属性只需要作为tier3属性，提供图谱对比即可。 /p p 　　同时对CD以及DSC检测，Amgen同样按照tier2标准进行分析，但FDA同样认为只需要按照tier3属性进行分析即可。 /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 405" title=" k.jpg" style=" width: 471px height: 310px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/dfbdefae-c8e0-4f43-9f96-b48910fa5621.jpg" / /p p 　　 strong c.SE-HPLC纯度不同(审评报告211-213页) /strong /p p 　　Amgen同时提供了自研放行结果与参比的对比(在IR回复中提供的)以及自研在24个月(与参比检测时具有相同的‘寿命’)与参比的SE-HPLC对比结果，结果显示虽然放行时自研的聚体比参比低，但在24个月时自研与参比的聚体类似，如下图： /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 340" title=" l.jpg" style=" width: 483px height: 272px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/2dc93b5b-f59f-4edd-9d32-3cdbf2572c1c.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 　 strong 自研24个月时的对比结果 /strong /span /p p style=" text-align: center " strong img width=" 599" height=" 336" title=" z.jpg" style=" width: 444px height: 271px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/f245f195-dab3-4c6e-8d35-7b76527acd81.jpg" / /strong /p p style=" text-align: center " strong 　　 span style=" font-size: 14px " 自研放行时的对比结果 /span /strong /p p 　　同时自研的SE-HPLC中低分子物质比参比更低(如下图)，但考虑到低分子物质总量才0.2%，这个小峰预计低于0.1%，无法定量，因此其影响可忽略不计。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 371" title=" x.jpg" style=" width: 440px height: 276px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/448f4126-6269-49d1-a738-4b93e4e43ee8.jpg" / /p p 　　 strong d.nrCE-SDS纯度不同(审评报告217页) /strong /p p 　　80%的自研结果在参比的相似性范围内，但有两个数据不在范围内。给出的论述包括：1.不在范围内的批次是早期研发批次 2.nrCE-SDS纯度在98%-99%，已经很高了，检测到的不一致差距很小，可以忽略 3.结合生物学活性无明显差异，认为自研的nrCE-SDS与参比类似。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 252" title=" c.jpg" style=" width: 469px height: 198px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/d804bc2b-dff6-42ac-9a86-ae5861013681.jpg" / /p p 　　 strong e.CEX-HPLC不同(审评报告218-221页) /strong /p p 　　考虑储存时间影响时，检测数据显示自研与参比的主峰及碱性峰基本不在参比的相似性范围(如下图)，FDA要求生产商提供合理解释。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 372" title=" v.jpg" style=" width: 470px height: 272px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/8b9d2e4b-bb9d-411e-b512-8b574769b706.jpg" / /p p 　　Amgen回复包括： /p p 　　· 提供未调整储存时间的结果(如上图)，显示酸性峰在范围内，但主峰与碱性峰不在范围内 /p p 　　· 收集各个峰进行活性检测，酸性、主峰及碱性峰均不改变活性 /p p 　　· 酸性峰的电荷改变位点不位于影像PK及活性的区域 /p p 　　· 自研与参比的PK及FcRn结合是一致的 /p p 　　· 自研与参比的结合能力、活性、功能检测结果无明显差异 /p p 　　· 使用羧肽酶处理可证明建兴区的不同是由于产品独特的C端赖氨酸引起，其不会对产品的性能产生影响 /p p 　 strong 　f.高温及强降解(审评报告225-226页) /strong /p p 　　由于Amgen的产品与参比的处方不同(具体处方可见审评报告)，因此与预期的一样两者在高温及强降解下降解率不同。而Amgen还将原液配置成与参比一致的处方体系中，与参比进行了对比，结果显示不一致是由于处方体系造成的，而非分子本身造成的。 /p p 　 strong 　g.50° C高温强降解(审评报告226页) /strong /p p 　　降解后的SE-HPLC对比显示在分子大小纯度方面自研比参比更加稳定(如下图)，而rCE-SDS则显示两者趋势相似 电荷异构体纯度自研与参比类似。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 181" title=" b.jpg" style=" width: 519px height: 139px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/66117285-d8ef-4644-ba07-0aec7188510a.jpg" / /p p 　　 strong h.生物学活性(审评报告239页起) /strong /p p 　　Amgen开展了大量活性方面的对比研究，如下图。检测结果基本都相似 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 620" title=" n.jpg" style=" width: 538px height: 573px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/2cd6da55-99b6-4cbf-bfa3-25217b4c451b.jpg" / /p p 　　 strong 2.Zarxio(Filgrastim-Sndz) /strong /p p 　　其分析相似性研究按照3个tier对质量属性分层，各个tier相似性标准同上一期中列出的标准。研究的项目包括：结构、理化、杂质、活性。其杂质分析可以关注一下，包括如脱氨基、N端截短变体、乙酰化、琥珀酰亚胺等，具体如下图： /p p style=" text-align: center " img width=" 601" height=" 578" title=" m.jpg" style=" width: 546px height: 530px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/13b4d351-4b70-49e8-a709-8b9ba0ead58c.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 356" title=" ,,,,.jpg" style=" width: 554px height: 329px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/0c370ddb-4876-46b7-b3b5-22b788c3b876.jpg" / /p p 　　从审评报告中可以较为详细的了解铬各项目的结果以及批次数，如针对生物学活性项目，生产商采用了15批自研以及15批美国参比，蛋白质浓度采用了13批自研以及12批美国参比。 /p p 　　审评报告中需特意指出的包括： /p p 　　a.由于脱氨基为产品相关物质且关键性较低，因此被设置为tier3属性，只对比自研与参比的范围 /p p 　　b.正亮氨酸与参比稍有不同，但已有研究数据显示正亮氨酸变体与产品生物活性无差异，属于产品相关物质。且自研与参比的免疫原性无明显差异，以及毒理数据支持该水平的正亮氨酸变体，基于此FDA认为该差异无影响 /p p 　　 strong 3.Inflectra(Infliximab) /strong /p p 　　在审评中主要的问题有： /p p 　 strong 　a. 翻译后修饰 /strong /p p 　　发现有5个位点的脱氨基以及重链255号位点的氧化水平与参比不同，但给出论述其差异很小，翻译后不足以对产品的生物学活性产生影响。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 227" title=" ..............................jpg" style=" width: 561px height: 211px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/2db2ebfe-6f44-4f39-913f-f2250640ee06.jpg" / /p p 　　氨基酸分析显示酪氨酸及甲硫氨酸处部分发生了一些变异，因此FDA发IR缺陷信，提出该问题，同时自研的变异性更大，要求生产商回复。 /p p 　　生产商回复总结： /p p 　　1、经调查为合同实验室的错误导致酪氨酸及甲硫氨酸数据变异，同时并不是所有样品都是在相同条件下处理。酪氨酸的变异可能源于检测时的水解操作。随后生产商优化方法，并进行更多批次的研究，数据未出现更多变异。 /p p 　 strong 　b. 蛋白浓度不同 /strong /p p 　　数据显示自研蛋白浓度(9.6mg/ml)与参比(9.3mg/ml)相比，存在约3.2%的差距，而自研的蛋白浓度标准与参比不冲突，PK数据显示自研与参比无明显差异，因此生产上认为该差异无影响。FDA则认为4%的误差虽小，但可能并非由于巧合，而可能实际蛋白浓度确实存在差异，并要求生产商确认该差异，并且如果确实存在差异，生产上准备采取哪些措施来使得蛋白浓度一致。生产商检测多批次后发现，自研的蛋白浓度与参比确实存在4%的差异，因此生产商决定收窄蛋白浓度标准，且变更制剂工艺参数，重新生产3批次确认批，并通过增补递交数据。 /p p 　 strong 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 四、糖基化研究及计算方式 /span /strong /p p 　　糖基化包括N糖和O糖，而抗体中N糖普遍存在，抗体均具有一个固定的N糖基化位点，也可能存在额外的糖基化位点，目前对N糖基化的研究较为广泛。O糖则在部分产品中可能存在，研究的也相对少一些。对O糖的分析相似性研究可以研究自研与参比的主要糖基化类型(定性)，而对N糖的研究则应更为详尽，除了糖型外，主要糖型的比例也应当进行研究(定量)，这其中主要包括：高甘露糖、半乳糖、非岩藻糖、岩藻糖以及唾液酸。由于这些糖型可能影响ADCC、CDC、PK等关键质量，因此一般作为tier 2属性来研究。从目前批准的产品来看，糖基化与参比不同几乎是常态，此时提供合理的论述即可。 /p p 　　N糖中常见的包括甘露糖(M)、半乳糖(G)、岩藻糖(F)以及唾液酸(S)。在计算糖基化类型时，一般应将甘露糖(M)、半乳糖(G)、非岩藻糖(AF)岩藻糖(F)以及唾液酸(S)作为整体考虑。如： /p p 　　高甘露糖是指仅含甘露糖的糖型，包括M5、M6、M7等 /p p 　　半乳糖是指含半乳糖的糖型，如：G0、G1、G1F等，半乳糖为这些糖基化之和 /p p 　　非岩藻糖是指不含核心岩藻糖的糖型，包括高甘露糖、G0、G1等 /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　五、相似性研究中应该注意的问题 /strong /span /p p 　　a.针对在储存期间会改变的质量属性，如：SEC-HPLC、活性等，应考虑自研及参比的‘年龄’，在相对年龄相同的时间对比，如果无法实现，则可以考虑使用稳定性数据外推其影响 /p p 　　b.当某质量属性较低时，其风险相对较小，可以考虑将其纳入更低的层级 /p p 　　c.同一质量属性有多个方法进行检测评估时，性能最好的方法应放在风险最高的层级，其他方法则放在风险较低的层级 /p p 　　d.某些属性或方法由于本身的特性被排除于数据统计，如定性检测及限度检测可能被层级1或2评估所排除，如氨基酸组成，该属性并非不重要，但其无法按照tier 1/2的标准进行数据统计，因此作为tier3属性 /p p 　　e.可以预见在研发中工艺会出现变更，只要证明其与最终工艺产品可比，则样品均可用于分析相似性研究 /p p 　　f.生物类似物研发时，参比购买是一个制约因素，参比在市场流通的批次相对较少，因此最好趁早多收集参比，为相似性研究积累更多批次样品。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 六、FDA批准的类似物CMC审评报告 /strong /span /p p 　　下面为可以在FDA上查询到的类似物审评报告，供参考： /p p 　　 strong a.Zarxio (Filgrastim-sndz) ： /strong /p p strong 　　b.Inflectra(Infliximab-dyyb)： /strong /p p strong 　　c.Erelzi(Etanercept-szzs)： /strong /p p strong 　　d.Amjevita(Adalimumab -atto)： /strong /p p 　　另外Retacrit(EPOETIN ALFA ) 以及Nivestym(Filgrastim-aafi)审评报告也可在FDA网站搜索到，有兴趣的可以关注一下。 /p p 　　从CMC审评报告中可以了解到产品主要信息、批准历程(首次递交、历次缺陷等)、分析相似性研究内容。如果你是生物类似物开发者，那建议你一定要学习一下这些报告，相信从中可以获取很多信息。 /p p 　　另外EMA也会针对各个产品发布审评报告，但其侧重点不同，EMA审评报告中会申报资料将各章节进行总结，但不会分析相似性研究。从EMA审评报告中可以获取的重要信息包括产品的详细信息、相似性研究总结、内外源因子控制等。而FDA审评报告中则重点突出分析相似性研究，其他内容大多被覆盖无法知晓确切信息，在审评报告突出分析相似性研究也是为了给后续的类似物开发商提供参考，有利于加快类似物的发展。 /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　七、FDA撤销指南的背景及原因，以及后续指南的修订思路预测 /strong /span /p p 　　近几年美国虽然有一些生物类似物获批，但其获批远少于EMA。美国是医疗大国，每年用于医疗的费用高昂，生物类似物可以为政府及民众降低医疗费用。很显然，目前美国生物类似物获批的数量以及速度没有达到政府的预期，FDA局长Scott Gottlieb也是特意指出了该点。 /p p 　　行业对该指南也是有较大的担忧，指南要求至少十批参比及自研进行分析相似性研究。而事实上，参比的可获得性一直是困扰生物类似物开发商的一大难题，一段时间内在市场上流通的参比较少，要购买10批次参比进行研究将花费较长时间。 /p p 　　在此背景下，FDA于2018.6.21年撤消了该指南，撤销的通知中强调了该指南会提高生物类似物开发的效率及成本(通知原文如下)，包括指南求所要求的参比批次数。 /p p 　　从通知中不难看出，FDA对于加快生物类似物开发及上市的殷切期望。后续分析相似性指南预计会考虑到下面几点： /p p 　　a.参比及自研的批次数要求。不再设立10批的要求 /p p 　　b.数据统计方法将重新确立，不再参考目前的标准 /p p 　　c.新的数据分析方法会考虑到参比的批间变异性 /p p 　　d.突出临床PK数据的对比，而稍微弱化分析相似性研究 /p p 　　通知原文： /p p 　　[6/21/2018] The Food and Drug Administration (FDA or Agency) is announcing the withdrawal of a draft guidance for industry entitled “Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity,” issued in September 2017. The draft guidance, if finalized as written, was intended to provide advice for sponsors developing biosimilar products regarding the evaluation of analytical similarity between a proposed biosimilar product and the reference product. After considering public comments that the agency received about the draft guidance, the FDA determined it would withdraw the draft guidance as it gives further consideration to the scientific and regulatory issues involved. span style=" color: rgb(146, 208, 80) " Comments submitted to the docket addressed a range of issues that could impact the cost and efficiency of biosimilar development, including the number of reference product lots the draft guidance would recommend biosimilar developers sample in their evaluation of high similarity and the statistical methods for this evaluation. /span The FDA believes that in better addressing these issues in the future, the agency can advance principles that can promote a more efficient pathway for the development of biosimilar products. /p p 　　The agency intends to issue future draft guidance that will reflect state-of-the-art techniques in the evaluation of analytical data to support a demonstration that a proposed biosimilar product is highly similar to a reference product. The goal is for future draft guidance to address potential challenges faced by biosimilar sponsors in designing studies that are intended to demonstrate that a proposed biosimilar product is highly similar to a reference product, including consideration of appropriate methods to analyze analytical data to account for potential lot-to-lot variability of the reference product. Future draft guidance also will focus on providing appropriate flexibility for sponsors in order to help spur the efficient development of biosimilars without compromising the agency’s rigorous scientific standards for evaluating marketing applications for biosimilars. /p p 　　The FDA continues to encourage sponsors of proposed biosimilar products to discuss product development plans with the agency, including the evaluation of analytical data intended to support a demonstration that the proposed biosimilar product is highly similar to a reference product. The FDA will continue to provide development-stage advice to sponsors of proposed biosimilar products or proposed interchangeable products through several types of formal meetings, which are described in more detail in FDA’s guidance for industry,Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products. More information about this and other FDA guidance documents related to biosimilar products and interchangeable products, as well as contact information for FDA, is available at /p p 　　The FDA will communicate publicly when new draft guidance is issued in relation to the evaluation of analytical data between a proposed biosimilar product and a reference product. /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　八、FDA针对生物类似物实施的BAP(biosimilar action plan)计划 /strong /span /p p 　　为了平衡创新及市场竞争，FDA推出了生物类似物行动计划，以加快生物类似物上市，BAP主要关注4各方面，包括：加快生物类似物/可互换产品的开发及批准效率 最大消毒为生物类似物开发协会提供科学及法规澄清 为提供患者、临床医生等提高对生物类似物的理解建立有效沟通 通过减少不公平的竞争来支持市场竞争。该计划中包括的部分内容有： /p p 　　a.开发及实施新审评工具，如标准模板，以加快审评效率并给公众更多产品信息 /p p 　　b.为类似物开发商提供信息来源及开发工具，以加快类似物开发效率 /p p 　　c.加强橙皮书内容，在其中加入更多已批准产品的信息 /p p 　　d.探索与其他国家药政官方共享数据的可能，以促进在某些研究中使用非US参比 /p p 　　e.为生物类似物设立一个新的机构(OTBB)，以协调及支持生物类似物使用者费用项目 /p p 　　f.发布生物类似物标签指南草案/终稿，以帮助生产上确定在标签上应提供哪些信息 /p p 　　g.就证明等效为生产商提供额外的澄清，如发布新的指南 /p p 　　h.为生物类似物分析相似性研究发布新的指南 /p p 　　i.为生物类似物开发过程中参比的可获得性提供保障 /p p & nbsp /p

3月17日，记者从美国FDA网站获悉，FDA发布了2011年2月拒绝进口食品情况，2月份共有56款来自中国的食品被拒绝进口，其中有4款食品、1款鱼饲料检出三聚氰胺。 　　根据通报信息，标称合肥“wor-biz trading co.,ltd”公司生产的一款糯玉米(GLUTINOUS CORN)、标称上海“Aipu Food Industry Co Ltd ”生产的水解植物蛋白(HYDROLYZED VEGETABLE PROTEIN)、标称福建“JINJIANG XIEXIANG”公司生产的马铃薯片(POTATO CHIPS)，以及标称广东东莞“Sheng Fa Food Factory”生产的低筋粉蛋糕(SOFT FLOUR CAKE)查出三聚氰胺或其类似物质。 　　而标称来自福建“JINJIANG QIMEI GIFTS AND FAVOURITE”的一款鱼饲料也被检出三聚氰胺或其类似物质。

5月15日，欧盟委员会发布(EU)No445/2013号条例，批准硒代蛋氨酸羟基类似物用作动物饲料添加剂。硒代蛋氨酸羟基类似物添加于饲料时，分属的添加剂类型为“营养添加剂”，功能组为“微量元素化合物”，需保证硒元素在12%含水量的饲料成品中的含量不超过0.5mg/kg，有机硒不超过0.2mg/kg。 　　硒代蛋氨酸羟基类似物用作饲料添加剂时，可作为蛋氨酸营养补充剂，促进动物生长发育。但该物对皮肤和眼睛有刺激作用，在使用该产品后，必须用水冲净皮肤。对此，检验检疫部门提醒相关企业：一是根据欧盟委员会发布的法规，严格按照相关要求来用作动物饲料添加剂。二是与相关部门合作，加大检测力度，确保出口产品符合欧盟标准。三是推进生产工序升级和优化，并建立自检自控体系，分析关键控制点并予以重点关注，确保其含量符合法规要求，避免退运或召回。

《美国医学会杂志》11月14日发表的一篇论文研究调查了核苷类似物的使用和乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌肝切除后复发风险。 　　对HBV相关肝癌肝脏切除后的病人来说，肿瘤复发是主要问题。 　　中国台湾的Chun-Ying Wu医生和同事研究了核苷类似物的使用和HBV相关肝细胞癌根治性手术后肿瘤复发风险。 　　研究者对2003年和2010年之间台湾省内（病例）进行队列/群组研究。资料来自于台湾全民健康保险研究资料库。 　　在近期被诊断为肝细胞癌的100938例患者中，研究小组选取了2003至2010年之间4569例进行了根治性肝切除的HBV相关肝细胞癌患者。 　　小组研究成果主要比较了未使用和使用核苷类似物的病人第一次肿瘤复发风险。 　　研究小组发现与非治疗组相比，治疗组有更高的肝硬化的发病率。但其肝细胞癌复发风险和整体死亡（率）较低。 　　研究小组总结道：&ldquo 在HBV相关肝细胞癌病人肝切除后，使用核苷类似物与更低的肝细胞癌复发风险相关。&rdquo

国家市场监督管理总局发布关于打击食品中非法添加酚汀（酚丁）、酚酞及其脂类衍生物或类似物违法行为的通知，加强了对食品中非法添加的监管。由于酚汀（酚丁）、酚酞及其酯类衍生物或类似物与酚酞具有相同/相似的核心药效团和临床功效，具有类似属性和危害性，因此，添加有上述物质的食品有对人体产生毒副作用的风险，影响人体健康，甚至可危害生命。根据《食品安全法》，食品不得添加药物，而该类原料也从未获得批准作为食品添加剂或新食品原料，以及保健食品原料，因此，在食品中检出酚汀（酚丁）、酚酞及其酯类衍生物或类似物（如4-氯双醋酚丁），均属于非法添加。部分相关产品：了解更多产品或需要定制服务，请联系我们关于我们天津阿尔塔科技有限公司成立于2011年，是国内领先的具有专业研发及生产能力的国产标准品企业，公司坚守“精于科技创新，保障人民健康安全生活”的企业愿景，秉持”致力于成为标准品第一品牌”的企业使命。是国家市场监督管理总局认可的标准物质/标准样品生产者（通过ISO 17034/CNAS-CL04认可)，并通过了ISO9001:2015质量管理体系认证。公司于2022年获批筹建“天津市标准物质与稳定同位素标记技术研究重点实验室”，并被认定为国家高新技术企业、国家级专精特新小巨人企业、天津市专精特新中小企业、天津市瞪羚企业等，成立了博士后科研工作站和院士创新中心，建立了国家食品安全重大专项稳定同位素产业基地，主持完成和参加了多项天津市重大科研支撑项目和国家重点研发计划重大专项，处于我国标准品和稳定同位素标记内标行业的领先地位。经过10余年的努力，阿尔塔科技以其卓越的品质和全方位的技术支持与服务受到全球客户的广泛认可和良好赞誉，成长为行业内国产高端有机标准品的知名品牌。2022年底，阿尔塔成功携手杭州凯莱谱精准医疗检测技术有限公司（迪安诊断旗下子公司），进一步开拓医药和临床检测标准品，为多组学创新技术以及质谱标准化的解决方案提供技术保障，精于标准品科技创新，创造绿色健康品质生活，真正实现From Medicare to Healthcare。

大家好，今天为大家介绍一篇ACS Chemical Biology的文章，标题为“Generation of Potent and Stable GLP-1 Analogues Via ‘Serine Ligation’ ”，文章的通讯作者是来自美国华盛顿大学的David Baker教授。在这项工作中，作者受“Serine Ligation”方法的启发，介绍了一种具有位点特异性的生物偶联策略。该策略依赖于带有 1-氨基-2-羟基官能团的非天然氨基酸的多肽和水杨醛酯之间的偶联，实现多肽上的化学修饰。具体来说，作者利用这个技术对类似于索马鲁肽 (Semaglutide) 的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 26位的赖氨酸以及18位的丝氨酸分别修饰，得到了GLP-1类似物G1和G2。结果显示，修饰后的G1和G2在基于细胞的激活试验中比GLP-1更有效，同时能提高其在人血清中的稳定性以及体内葡萄糖处理效率。这种方法展示了“Serine Ligation”在化学生物学中各种应用的潜力，特别是发展稳定的多肽治疗剂（图 1）。图 1 基于“Serine Ligation”的GLP-1位点特异性修饰胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一类多肽激素，源自于胰高血糖素原肽的组织特异性翻译后加工，具有通过增强胰岛素分泌从而降低血糖水平的能力。二肽基肽酶 (DPP-4)可以切割GLP-1 N端8位的丙氨酸，因此内源GLP-1的半衰期只有2 min左右。虽然有许多旨在于解决稳定性问题的方法，例如在降解位点引入“不可切割”的氨基酸，但这些方法通常以牺牲稳定性为代价来换取多肽的功能和效力。因此人们对开发既能维持效力，又能稳定多肽治疗剂的新技术产生了很大兴趣。另一方面，多肽和蛋白质的偶联彻底改变了人们对于引入各种官能团来扩展新应用的认识。其中便包括蛋白质组学和高分辨率成像技术。由于多肽或蛋白质中存在多个可反应的活性位点，利用传统的共轭策略，例如N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS) 酯，会导致产物的异质性，进而引起分离提纯困难以及生物学活性下降等诸多问题。因而具有位点特异性的新修饰方法亟待开发。作者从“Ser/Thr Ligation”(STL) 中获取灵感，发现该偶联主要发生在C 端的水杨醛酯和 N 端含有丝氨酸或苏氨酸的残基之间。因此，作者通过合成和引入带有1-氨基-2羟基的非天然氨基酸，并将其与水杨醛酯的衍生物偶联，实现了多肽位点特异性的化学修饰（图 2）。图 2 “Serine Ligation”与引入非天然氨基酸的位点特异性生物偶联作者首先评估了该方法的普适性，合成了生物素、花青-3、一种棕榈酸类似物，以及单分散PEG 水杨醛酯。然后将这些探针特定地偶联到带有 1-氨基-2-羟基的非天然氨基酸的模型肽 1 上，生成产物 2-5（图 3）。为了代表性地评估产物的转化率和纯度，作者监测了多肽反应物1和生物素水杨醛之间的反应，发现几乎在30 min后实现了定量转换。图 3 对未保护模型肽的位点特异性修饰之后作者探究如何利用该生物偶联技术增强多肽的稳定性。最常用的方法包括聚乙二醇化和脂化。事实上，两种 GLP-1药物，索马鲁肽和利拉鲁肽都是脂化的，目前用于治疗 2 型糖尿病。基于此，作者利用STL合成了两种GLP-1类似物G1和G2。二者都含有一个类似索马鲁肽的杂合 PEG 和脂肪酸侧链。不同之处在于，G1的修饰在26位的赖氨酸上，与索马鲁肽的修饰位置相同。同时，为了增强稳定性，对G1多肽8号位的丙氨酸也进行了修饰，引入了2-氨基异丁酸 (Aib)。G2的修饰则在18位的丝氨酸上。借助于冷冻电镜，发现18位的丝氨酸在GLP-1与GLP-1受体的结合模型中是溶剂暴露的，因此不会干扰多肽激素的天然功能。在这种条件下，我们可以不对G2的8号位丙氨酸引入修饰，因为18号位丝氨酸引入的脂肪链离N端的距离近，可以保护8号位的丙氨酸不被蛋白水解（图 4）。图 4 GLP-1多肽类似物G1, G2的设计许多生化和结构研究表明GLP-1 内的一个扩展的两亲性 α-螺旋是负责与GLP 受体 (GLP-1R) 的细胞外结构域高亲和力结合的。为了去评估这些外加修饰是否会破坏多肽二级结构，作者使用圆二色谱 (CD) 来表征。相对于显示出特征性螺旋折叠的GLP-1，G1 和 G2 也都显示出螺旋结构；然而，它是低于天然GLP-1的。G1与G2的数据与在索马鲁肽上的脂质修饰相一致，说明了二级结构的丢失是脂质修饰引起的。GLP-1 与 GLP-1R 的内源性结合会导致募集G蛋白的细胞内重排，随后刺激cAMP的产生。cAMP来源于ATP并会导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌。为了去评估GLP-1 类似物 G1 和 G2 去激活人源GLP-1R的能力，在过表达人 GLP-1R 的 CHO-K1 细胞中去监测cAMP的积累。细胞最初用天然 的GLP-1 和索马鲁肽进行处理。相比之下，G1 和G2 比未加修饰的GLP-1表现更好，并且与 Semaglutide 大致等效，EC50值为 0.97 ± 0.2 和 0.73 ± 0.2 nM（图 5A）。这些数据表明26位的赖氨酸和18位的丝氨酸的脂质修饰不会对其内源功能造成影响。为了补充体外的药理学分析，作者接下来用反向高效液相色谱 (RP-HPLC) 比较GLP-1类似物G1，G2，天然 GLP-1以及索马鲁肽在人血清中的稳定性。在这个测定中，每种肽在人血清中孵育最多48 小时，取出等分试样并通过 RP-HPLC 分析（图 5B）。相对于天然 GLP-1，G1 显示出显著的稳定性曲线，t1/2 ≈ 40 小时。同时G2也非常稳定，相对于天然 GLP-1 稳定性增幅超过了14倍，几乎与索马鲁肽相似。在得到理想的激活和稳定性数据之后，作者接下来使用标准葡萄糖耐量实验 (GTT) 在动物体内进行测试。更具体地说，在禁食 16 小时后，用 10 nmol/kg 剂量向小鼠注射多肽，其次是 2 g/kg 葡萄糖。血糖水平用血糖仪测量，然后在不同的时间长度之后进行定量（图 5C）。在这种急性 GTT 实验中，G1 和 G2 相比于天然的GLP-1显示出具有统计学意义的血糖控制能力，这与他们的体外数据相一致。这些数据表明脂质化修饰能够在不损害效力的前提下显著增加稳定性，从而改善急性高血糖小鼠模型的体内活性。图 5 脂化对细胞活性，蛋白水解的稳定性以及控制血糖能力的影响为了深入了解 G1 和 G2 是如何与GLP-1R相互作用，作者对相应的配体-受体复合物进行了计算建模。GLP-1R 肽结合模型是基于最近发表的GLP-1R 与未修饰的 GLP-1 复合物的Cryo-EM 结构。索马鲁肽、G1 和 G2 模型与 GLP-1R 的复合物表明脂质化18位的丝氨酸或26位的赖氨酸是溶剂暴露的，可能不会干扰与激活有关的相互结合作用（图 6）。图 6 GLP-1R-Semaglutide、GLP-1R-G1 和 GLP-1R-G2 复合物模型总结来看，作者介绍了一种强大的，基于“Serine Ligation”的位点特异性生物偶联策略。作者应用该方法合成了有效且稳定的GLP-1类似物。该类似物具有一个混合聚乙二醇和脂肪酸侧链，类似于广泛使用的糖尿病药物索马鲁肽。这两种化合物在激活GLP-1R的能力上与索马鲁肽等效；相比于天然的GLP-1，G1，G2在人血清中显示出显著改善的稳定性，并且在小鼠体内的改善血糖能力优于天然的GLP-1。在未来，该方法也显示出构建其他GPCRs稳定且有效的类似物潜力。原文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.2c00075

由于肝素钠在分子量分布和电荷差异上的异质性，对其进行有效分析一直是一个挑战。而且，这些杂质通常具有与肝素钠相类似的特性，使得在使用分析方法时很难区分肝素钠与其杂质。为了有效将肝素钠从杂质中（包括生产过程产生的杂质如硫酸皮肤素和非法添加的杂质如多硫酸软骨素）分离出来，美国药典（USP）颁布了一种采用离子交换色谱鉴定肝素钠及其杂质的色谱方法（注：中国药典对肝素钠的检测方法和USP相同）。然而，目前市面上的离子交换色谱柱很少能够满足USP的分离度标准，因此，迫切需要有一种新型填料来对其进行改善。赛分科技近日开发了一种离子交换色谱柱&mdash &mdash Glycomix&trade SAX，可对如肝素钠这样的带多电荷聚糖样品实现高效分离。 图1肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素在Glycomix&trade SAX上的分离色谱图 色谱条件 Column: Glycomix&trade SAX, 4.6 x 250 mm Guard column: Glycomix, 4.6 x 50 mm Mobile phase: A: 0.04% NaH2PO4, pH 3.0 B: 0.04% NaH2PO4+14% NaClO4, pH 3.0 Flow rate: 0.22 mL/min Gradient: 20% - 90% B in 60 minutes Wavelength: 202 nm Column temp: 25 ℃Injection volume: 10 mL Pressures: 9.5 bar Sample: 20 mg/mL Heparin sodium 1 mg/mL Dermatan sulfate (DS) 1mg/mL Oversulfated chondroitin sulfate (OSCS) in H2O 在Glycomix&trade SAX柱上，肝素钠和硫酸皮肤素的分离度为3.8，肝素钠和多硫酸软骨素之间的分离度为5.8，远远超过USP所要求的1.0和1.5。 图2 肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素的标准曲线 图3 Glycomix&trade SAX的批次重现性 更多信息：http://www.sepax-tech.com.cn/products/tjpz1/lzjh/Glycomix/13.html 《Glycomix&trade SAX产品手册》 点击下载 关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站：www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

CEM公司，一个全球领先的微波多肽合成仪和试剂生产商，很高兴给大家介绍一种新的专为碳端为羧酸的多肽进行固相多肽合成设计的所需通用树脂。通过使用三苯甲二氯乙酸类连接基(TRT-DCA)，这种新型的树脂免除了第一个氨基酸在多肽合成中的预装载。相比与传统连接基做这类合成，TRT-DCA允许任何氨基酸的简单连接，避免了需要存储全部20种预装的树脂，同时对水解仍保持较高的稳定性。曾经，往羧基端连接基上连接第一个氨基酸是非常困难的，因为需要羟基作为亲核试剂（比如Wang树脂，HMPA树脂）。需要特定的条件，同时会产生副反应，包括差向异构化，二肽的形成,和不完全的偶联。因此，使用酸性连接基的树脂通常已经连接了第一个氨基酸。作为超高酸敏感的连接基（2-Cl-trityl, trityl）的一个优势，提供了一个更容易偶联的氯化物结构，然而这种结构对于水解非常敏感，对于长期使用来说，稳定性有限。 TRT-DCA连接基类似于酸敏感树脂，但提供一个对水解更稳定的结构。在连接第一个氨基酸之后，多肽合成过程中一直保留一个三苯甲基连接基。相比较Wang/HMPA连接基，三苯甲基庞大的空间结构有利于最小化二酮哌嗪和3-（1-哌啶基）丙氨酸构型的形成。 此外，三苯甲基的高酸敏感特性使得可以用适当的切割液，切割得到一个全保护的多肽序列。 高酸敏感树脂的使用通常仅限于温和的温度，以防过早的从树脂上解离。最近，CEM出台了一个新的基于碳二亚胺缩合剂的方法，可以在90° C下，基于高效固相多肽合成技术(HE-SPPS)使用三苯甲基树脂得到更高的多肽产率。这个方法被发现可以增加多肽的纯度，超越现有的任何活化方法，在高温下也能提供诸如磷酸化多肽的敏感序列。总之，新的TRT-DCA SpheriTide?树脂和新的碳二亚胺耦合方法使得多肽化学家充分利用该酸敏树脂对羧基肽进行高效固相多肽合成。 CEM商务开发主任Jonathan M. Collins说：“TRT-DCA SpheriTide树脂和新开发的碳二亚胺耦合方法的结合对于高温下简化和改善多肽合成是非常有用的，这不仅免除了购买预装树脂的需要，而且通过树脂自保护防止副反应的发生，提高了多肽的纯度。”CEM的Liberty Blue? Peptide Synthesizer 现在包括一个连接TRT-DCA SpheriTide树脂的自动化标准方法。Trityl-DCA SpheriTide树脂现在可以在线购买。 CEM公司,一家坐落在美国北卡罗莱纳马修斯的公司，是一个为世界顶级实验室提供科学解决方案的世界级领先供应商。公司在英国,德国,意大利,法国,和日本均拥有子公司并有全球分销商网络。CEM为生命科学、分析实验室和过程控制领等域设计和制造先进仪器。公司的产品广泛应用与许多行业,包括制药、生物技术、化学和食品加工、以及科研。 更多详情，请联系培安公司：电话：北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288Email: sales@pynnco.com 网站：www.pynnco.com

季铵盐中由于含有季铵基甚至有的还含有双键，故可以和诸多的不饱和单体共聚，在水溶液中带正电荷，生成阳离子型或两性离子型水溶性聚合物，很容易吸附于固一液或固一气界面上而被用作絮凝剂、抗静电剂、导电纸涂层及油田化学剂。另外，在现代社会中，表面活性剂的应用日趋广泛。季按盐类表面活性剂具有重要的用途，此外也可被用作柔软剂、抗静电剂、颜料分散剂、矿物浮选剂和沥青乳化剂、金属缓蚀剂及相转移催化剂等，在纺织印染、塑料加工、医疗卫生、日用化工、石油化工、金属加工等行业得到广泛应用。能够合成季铵盐的反应就是季胺化反应。过去几年，大部分是通过简单的合成反应获得季铵盐，例如：○ 在乙酸乙酯作溶剂的条件下与三乙胺混合加热、回流、搅拌进行季胺化反应得到三乙基对（邻）硝基苄基氯化铵；○ 以N-乙基苯胺为原料，经羟乙基化、氯乙基化、季铵化合成N-苯基-N-乙基氨基乙基三甲基氯化铵；○ 通过γ-氯丙基甲基硅氧烷—二甲基硅氧烷共聚物和N,N-二甲基苄基胺的季铵化反应合成了带有苄基二甲基γ-硅丙基氯化铵侧基的聚硅氧烷；○ 用雌二醇经溴乙基化、咪唑乙基化、季铵化和水解反应，合成一类新型的取代苯甲基雌甾咪唑鎓盐；○ 由1,3,5-三甲基-2,4,6-三(咪唑甲基)苯与1,3,5-三(溴甲基)苯直接合成了洞状咪唑鎓环番3(C30H33N63+Br-33H2O)等。P-SAX季铵盐高分子聚合物就是Welchrom® P-SAX固相萃取小柱中主要的填料原料，其聚合物的合成方法就是会用到季胺化的反应方法。P-SAX是一种混合型阴离子交换反相吸附剂，对酸性化合物具有高的选择性和灵敏度。Welchrom® P-SAX固相萃取小柱设计用于克服传统高分子聚合物基质混合型固相提取吸附剂的局限性。它是一种在pH0～14范围内稳定的混合型强阴离子交换、水可浸润性合物吸附剂。现在可使用可靠的固相提取来检测、确认或定量各种样品基质中的酸性化合物及其代谢物。利用Welchrom® P-SAX固相萃取小柱的选择性和稳定性，可通过固相提取步骤从复杂的样品中将分析物分成两部分：酸性化合物和碱性/中性化合物。分流提取物可通过多种分析方法或多种联用分析技术（LC/MS和GC/MS）进行分析。Welchrom® P-SAX固相萃取小柱广泛应用于净化不同基质如血清、尿液、塑料制品或者食品中的酸性和中性化合物，如奶粉及奶制品中三聚氰酸的检测。

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

p 　　 strong 总前言 /strong /p p 　　笔者曾在三年前写了多篇有关 a href=" http://www.instrument.com.cn/application/industry-S22.html" target=" _self" title=" " style=" text-decoration: underline " span style=" text-decoration: underline color: rgb(255, 0, 0) " strong 生物类似药 /strong /span /a 的系列文章，主要内容先后发表在《中国科学报》和《中国医药技术经济与管理》，在过去不到三年的时间里，生物类似药领域有了很大发展，尤其是中美两国在生物类似药的监管政策上都取得了很大的进展。笔者在这几年也一直关注生物类似药领域的发展，因此借美中药源和《医药经济报》联合推出“研发热点透视”专栏之际，笔者对此前的系列文章进行了全面更新和补充，以飭读者。 /p p 　　 strong 何为生物类似药? /strong /p p 　　生物类似药近年来依然是国内外制药界的热点领域，尤其在中国更是炙手可热。面对专利保护已经或即将到期的许多生物药以及庞大的市场，中国许多制药公司(尤其是一些原来做化学仿制药的公司)也磨拳插掌，准备大举进军生物类似药市场。根据汤森路透的最新数据：全球在研生物类似药数量最多的国家不是美国，而是中国!另外国内外媒体也已经有过有关生物类似药的大量报道，一些国际大型生物公司和市场调研、咨询公司也发表了不少有关生物类似药的白皮书或者专业报告，比较著名的、在业内有广泛影响的有：全球最大的生物技术公司安进发表的“Biologics and biosimilars: an overview”(生物制品与生物类似药概述)，汤森路透公司发表的An outlook on US biosimilar competition”(美国生物类似药竞争展望)等。 /p p 　　那么到底何为生物类似药? 在介绍什么是生物类似药之前，有必要先说说什么是生物药，什么是生物制药。尤其是生物制药(biopharm, biopharmaceutical)，这是一个非常令人混淆、迷惑的概念。咋一看，或者狭义的说，生物制药是指采用生物技术生产的生物制品(生物药)，它的对应词是小分子、通过化学合成的化学药(也包括采用化学合成方法得到的分子量相对较大的多肽等)，所以两者的根本区别并非药品的分子量大小，比如现在的技术发展已经可以通过化学合成(自动化)的方式合成长达上百个氨基酸的多肽，分子量可达上万，但是这些药(无论是试验性还是临床用的)都算不上生物药，虽然多肽本身听起来是生物制品。所以，这个狭义的生物制药可以说大致等同于生物药。但是采用生物技术生产的药也并非一定是生物药，因为不少小分子化学药也可以采用现代生物工程技术在微生物体内合成出来。 /p p 　　但是，广义的生物制药的概念也包括化学药，这有多种原因导致生物制药概念的外延。一是由于有些药的特点决定的，比如基于ADC技术(Antibody-Drug Conjugates, 抗体药物偶联)的药，这类药尽管归类于抗体药，但是显然不是纯粹的抗体，而是抗体或者抗体片段与化学药通过特别的接头(linker)偶联而成，所以这类药更像生物药与化学药的结合体 (对ADC药感兴趣的读者，可以点击参阅美中药源的一篇力作：开发抗体药物偶联(ADC)药物的技术挑战(一)：申报和监管的一些问题)，因此，从这个意义上说，生物药与化学药并无严格的界限。另外，几乎没有大型国际药企(尤其是top20)只做化学药的，越来越多的原来只做化学药的传统制药公司开始进军生物药领域，其中百事美施贵宝(BMS)公司就是一个典型例子。另外，生物药的重要性和在药品市场中的份额也逐年增大，市场经济的特点也决定更多的制药公司开始研发生物药。 /p p 　　临床应用的生物药可谓是多种多样，至少包括：疫苗(包括预防性和治疗性)、血液及血液制品、基因治疗药(我国和欧洲均已有批准上市)、器官组织、细胞(如用于治疗的干细胞)以及重组治疗性蛋白。在生物药中，最为重要是治疗性蛋白。在欧盟和美国市场，已有上百种各种蛋白质类的生物药获准上市，每年有上千亿美元的市场销售额，其中包括全球第一个生物技术药、美国FDA在1982年批准的Humulin(即在大肠杆菌合成的人胰岛素，用于治疗糖尿病，转让自著名的基因泰克(Genentech)公司)，更多的、至少数以百计的蛋白类药物正在进行临床实验，毫无疑问，以后会有更多的蛋白类药物获批上市。而对于蛋白药物而言，最重要的是抗体类药物，约占蛋白药一半的市场份额，所以，对于生物类似药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药，对于抗体类药物，在本系列文章以后还会专文详谈。 /p p 　　治疗性蛋白类药物又多种多样，根据其药理活性可分为5类：1)替换人体内缺失或者不正常的蛋白 2)增强人体内已经存在的信号通路 3)提供新的功能或者活性 4)干扰人体内的某种分子或者器官组织 5)输送其它化学药或者蛋白。而根据治疗性蛋白的分子类型又可分为：抗体药、Fc(抗体可结晶片段)融合蛋白(此类蛋白也常被归入广义的抗体药类别)、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生长因子、激素(荷尔蒙)、干扰素、白细胞介素，溶栓剂等等。 /p p 　　而对于生物类似药(biosimilar)的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法。在我国biosimilar至今仍有多种译法，除了生物类似药外，还有生物仿制药，生物类似物等。2015年3月，CFDA在其发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》文件中首次将biosimilar称为生物类似药，以后我国似乎有必要将biosimilar译名统一规范为生物类似药，笔者个人也认为生物类似药的译法最好。这是由于相比于化学仿制药(generics), 生物类似药和化学仿制药的核心区别是生物类似药只能和原研生物药类似，而不可能完全一样。另外，从国际上看，对生物类似药的定义主要来自如下三个最为重要和有影响力的机构组织。 /p p 　　第一：世卫组织(WHO): “A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。试译如下：和一种已经批准的参比生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。 /p p 　　第二：欧盟EMA: “A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness. ”。试译如下：与已经存在的生物药(即：参比药)类似的生物药。在批准时，该生物类似药自身的可变性以及与参考药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。 /p p 　　第三：美国FDA: “A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”. 试译如下：与一种美国批准的参考生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异 在临床上和参考生物产品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异。 /p p 　　尽管上述三种定义不尽相同，但是大同小异，并且都强调了生物类似药的安全性的重要性，而这个安全性主要是指病人或健康受试者身上的临床安全表现，这也决定了生物类似药必须要有临床实验来证明与参比原研生物药相比有相似的安全性(当然还必须包括有效性等)。这也是生物类似药和化学仿制药一大不同，对于两者的不同，以后笔者还会专文详谈。 /p p br/ /p

p style=" text-align: justify " 　　生物药(Biological products)一般是指来源于有生命的生物体的产品，通常来源是疫苗、血液成分、基因治疗、组织和蛋白质。而生物类似药(Biosimilar)是指与已经批准的原研专利药具有生物类似性或者互相替代性的生物制品。 /p p style=" text-align: justify " 　　在过去十年左右，生物制药带来了一系列新疗法, 其中重磅药的每年销售额从十几到几十亿美金不等。随着时间推移许多生物药的专利将过期，根据Evaluate的统计，到2020年，已过专利保护期的生物药将拥有高达近874亿美金的市场规模。这极具吸引力的利润空间，引来各大制药公司的关注。 /p p style=" text-align: justify " 　　美国与生物类似药(Biosimilar)有关的里程碑法案是2010年3月开始实行的The Biologics PriceCompetition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)(生物制品价格竞争和创新法案2009)，简称BPCI法案。这是奥马巴在任时推行的Affordable Care Act(ACA)平价医疗法案的一部分。其为生物类似药提供一个简化审批流程。2012年2月9日，美国FDA颁布了3项与生物类似药产品开发有关的指南草案，为生物类似药进入美国市场建立了一条快速审批通道。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 384" title=" timg.jpg" style=" width: 511px height: 321px " alt=" timg.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/1ffc9a54-6e65-491c-960b-731aa14755e0.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(127, 127, 127) font-size: 14px " strong 图片源于网络 /strong /span /p p style=" text-align: justify " 　　尽管如此，FDA对Biosimilar的审批相当慎重，直到2015年才批准首个生物类似药Zarxio上市。至近日Truxima获批，FDA批准的生物类似物共12个。下面我们将逐一盘点已经获批上市的药物。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 1、Zarxio /strong /p p style=" text-align: justify " 　　Zarxio(filgrastim -sndz)，由诺华旗下山德士推出，于2015年3月6日获得FDA批准，这是FDA批准的首款生物类似药。 /p p style=" text-align: justify " 　　Zarxio的仿制对象(参考产品)是安进公司(Amgen Inc)的 Neupogen (filgrastim，非格司亭1991年获得批准) 。Zarxio此次获得批准的适应症与Neupogen完全相同，主要包括正在接受骨髓抑制化疗的癌症患者、在接受诱导或巩固性化疗的急性骨髓性白血病患者、在接受骨髓移植的癌症患者、正在进行自体外周血造血干细胞集治疗的患者、严重慢性嗜中性白血球减少症患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准Zarxio作为Neupogen的生物类似性药物，但并非后者的“可互换药”(interchangeableproduct) 。根据美国法律，如果一种生物制品被批准为某种参考药品的“可互换药”，则意味着无需医生干预可以直接替代参考药品用于临床。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 2、Inflectra /strong /p p style=" text-align: justify " 　　Inflectra (infliximab-dyyb，英夫利昔单抗)由辉瑞研发，于2016年4月5日获FDA批准。该药是强生和默沙东的重磅品牌药Remicade (类克，通用名：infliximab，英夫利昔单抗)的生物类似药。Remicade曾是全球最畅销的抗炎药，2014年全球销售额高达92.4亿美元，位列《2014年全球销售最好的25个药物》榜单第3名。 /p p style=" text-align: justify " 　　该药是FDA批准的第二个生物类似药，也是FDA批准的首个单克隆抗体生物类似药。用于治疗如下疾病：(1)对常规药物治疗反应不足的成人克罗恩病和儿童克罗恩病(6岁及以上) (2)对常规药物治疗反应不足的中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (3)联合甲氨蝶呤用于治疗中度至重度活动性成人类风湿性关节炎 (4)活动性强直性脊柱炎 (5)活动性银屑病关节炎 (6)慢性重度斑块型银屑病。 /p p style=" text-align: justify " 　 strong 　3、Erelzi /strong /p p style=" text-align: justify " 　　2016年8月30日，FDA批准山德士开发的Enbrel (etanercept)生物类似药Erelzi (etanercept-szzs)上市，用于治疗多种炎症疾病，成为FDA批准的第三个生物类似药。 /p p style=" text-align: justify " 　　原研药Enbrel (恩利，通用名：Etanercept，依那西普)是安进的一款超级重磅产品，2014年全球销售额高达90亿美元。目前，Enbrel在美国已获批的适应症包括：中度至重度类风湿性关节炎，中度至重度多关节型幼年特发性关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎，中度至重度斑块型银屑病。 /p p style=" text-align: justify " 　　值得注意的是，2016年1月底，由韩国生物制药公司三星Bioepis (Samsung Bioepis)开发的一款依那西普(etanercept)生物类似药Benepali已经获欧盟批准，用于中度至重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、非放射性中轴性脊柱关节炎、银屑病成人患者的治疗。Benepali是欧盟批准的首个依那西普(etanercept)生物类似药，同时也是欧洲市场首个皮下注射剂型抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)生物类似药。在欧洲生物制剂市场中，抗肿瘤坏死因子产品是最大的组成部分，年销售额高达100亿美元。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 4、Amjevita /strong /p p style=" text-align: justify " 　　2016年9月23日， FDA宣布批准安进公司的新药Amjevita (adalimumab-atto)上市。Amjevita是艾伯维拳头产品Humira (修美乐，通用名：adalimumab，阿达木单抗)的生物类似药。 /p p style=" text-align: justify " 　　Amgevita的活性成分是一种抗TNF-α单克隆抗体，与adalimumab具有相同的氨基酸序列，并且具有adalimumab相同的药物剂型和剂量，用于多种炎症性疾病包括：中重度活动性类风湿关节炎 活动性银屑病性关节炎 活动性强直性脊柱炎 中重度活动性克罗恩病 中重度严重性活动性溃疡性结肠炎 中重度斑块状银屑病。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 5、Renflexis /strong /p p style=" text-align: justify " 　　Renflexis (infliximab-abda，英夫利昔单抗)由默沙东与合作伙伴三星集团旗下生物制药公司三星Bioepis(SamsungBioepis)合作开发的一款生物类似药，于2017年4月21日获FDA批准。 /p p style=" text-align: justify " 　　Renflexis适用于Remicade的全部适应症，包括：成人及儿科克罗恩病，成人溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎以及成人斑块型银屑病的治疗。 /p p style=" text-align: justify " strong 　　6、Cyltezo /strong /p p style=" text-align: justify " 　　Cyltezo是由德国制药巨头勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)开发的阿达木单抗生物类似药。Cyltezo首先于2017年11月13日获得欧盟委员会批准，获批用于艾伯维原研药Humira所有已获批的适应症，后于2017年8月25日FDA批准。 /p p style=" text-align: justify " 　 strong 　7、Mvasi /strong /p p style=" text-align: justify " 　　安进公司的Mvasi (bevacizumab-awwb，贝伐珠单抗)是罗氏旗下基因泰克(Genentech)公司Avastin (bevacizumab)的生物类似药，于2017年9月14日获得FDA批准，被批准用于治疗患有某种结直肠癌、肺癌、脑癌、肾癌及宫颈癌的成人患者。它获批后仍作为批准生物类似药，而非一种可互换的产品。 /p p style=" text-align: justify " 　 strong 　8、Ogivri /strong /p p style=" text-align: justify " 　　FDA于2017年12月1日批准Mylan和Biocon公司两家公司共同开发的Ogivri (trastuzumab-dkst)上市。Ogivri是一款Herceptin (商品名赫赛汀，药物名trastuzumab，曲妥单抗)的生物类似药，被批准用于治疗赫赛汀标签中的所有适应症，包括过度表达HER2的乳腺癌和转移性胃癌(胃或食管胃交界部腺癌)。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 9、Ixifi /strong /p p style=" text-align: justify " 　　Ixifi(英夫利昔单抗-qbtx)由辉瑞研发的Remicade的生物类似药，于2017年12月13日获批，Ixifi仍作为一种生物类似性药物，而不是一种可互换的产品。 /p p style=" text-align: justify " 　 strong 　10、Retacrit /strong /p p style=" text-align: justify " 　　辉瑞旗下Hospira 公司的Retacrit (epoetin alfa-epbx)作为Epogen/Procrit(epoetin alfa)的生物类似药，于2018年5月15日获FDA批准上市，用于治疗慢性肾病，化疗或使用齐多夫定治疗HIV感染患者的贫血症。Retacrit也被批准在手术前后使用，以降低因手术过程中失血而必须输注红细胞的可能性。 /p p style=" text-align: justify " 　 strong 　11、Fulphila /strong /p p style=" text-align: justify " 　　FDA已于2018年6月批准Fulphila(pegfilgrastim-jmdb)上市。该药是安进Neulasta (pegfilgrastim，培非格司亭)的生物类似药。 /p p style=" text-align: justify " 　　Neulasta是一种“升白”药物，用于提升患者体内的白细胞数量，其活性药物为pegfilgrastim，这是一种重组的人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能导致的感染并发症、以及让感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。肿瘤患者在放疗或化疗后，常会出现白细胞减少、抗感染能力降低等症状。因此，临床上常使用“升白药”提升患者体内的白细胞数量。 /p p style=" text-align: justify " 　 strong 　12、Truxima /strong /p p style=" text-align: justify " 　　Truxima的参考药为罗氏旗下的Rituxan(rituximab，利妥昔单抗)，被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤的生物类似药，由韩国药企CelltrionHealthcare推出，主要用于大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽肿病等癌症的治疗。 /p p style=" text-align: justify " 　　此次，于2018年11月28日获FDA批准用于治疗以下成人患者：1)单药治疗复发或难治性、低度恶性或滤泡型、CD20阳性B细胞滤泡淋巴瘤 2)与一线化疗联合用于以前未经治疗的CD20阳性B细胞滤泡淋巴瘤 3)单药维持治疗用于对利妥昔单抗联合化疗发生完全或部分起效的患者以及在一线环磷酰胺，长春新碱和泼尼松(CVP)化疗后的单药治疗，用于非进展性、低级别CD20阳性B细胞淋巴瘤。 /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 小结 /strong /span /p p style=" text-align: justify " 　　与常见的小分子不同，生物制剂通常具有高分子复杂性，且对生产过程的变化非常敏感，然而现有的技术尚不能充分表征生物药的结构和其他特性。同时药品生产过程中的细微差异可能对最终产品的质量、纯度、生物学特性及临床效果影响很大。这些因素决定生物类似药不可能与原研药完全一样。 /p p style=" text-align: justify " 　　在美国 ，对于小分子的化学仿制药，一般情况下药剂师可以在不经处方医生允许，直接将处方中的原研药品替换为仿制药。这种替换有利于降低药品费用。但生物类似药必须在FDA已经批准其具可互换性的前提下，药剂师才能在不经处方医生允许的情况进行替换(具体可以参见FDA紫皮书，各州法规还并不完全一致)。由此可见，FDA对生物类似药的获是非常谨慎的。 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA对生物类似药提出两个层次的要求，首先是证明生物相似，这是基本要求，而可互换是更高要求。到目前为止，欧盟没有明确提出生物类似药的“可互换性”的概念，但多个国家如英国、法国、意大利，都有明令禁止药剂师对生物类似药直接进行互换。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(127, 127, 127) font-size: 14px " 参考与备注： /span /p p style=" text-align: justify " span style=" color: rgb(127, 127, 127) font-size: 14px " 　　[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar /span /p p style=" text-align: justify " span style=" color: rgb(127, 127, 127) font-size: 14px " 　　[2]2015年3月，CFDA在其发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》文件中首次将biosimilar称为“生物类似药” /span /p p style=" text-align: justify " span style=" color: rgb(127, 127, 127) font-size: 14px " 　　[3] 胰岛素、生长激素、促卵泡激素、甲状旁腺素未列入其中。 /span /p p style=" text-align: justify " span style=" color: rgb(127, 127, 127) font-size: 14px " 　　[4] 刘培英,黄文慧,田少雷.对美国食品和药物管理局生物类似药可互换性概念和要求的解读.中国新药与临床杂志,2018,37(2):95-98. /span /p

p 　　国家对医药行业发展大力扶持，国内生物类似药的发展也跟着呈上升趋势。然而，同欧美发达国家相比，中国生物类似药的研发实力仍存在巨大差距。为了改变这种状况，国家也从政策上大力扶持，以促进国内生物类似药研发。2015年2月，CFDA发布了“生物类似药研发和评估技术指南(试行)”，旨在促进生物制药行业的健康发展。该文件详细说明了生物类似药的申请程序，注册要求和类别。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/4a09859f-5ca1-4ba5-b4f6-b0bcc9be9e8c.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p 　　生物类似药具有一些独特的特点。首先是他们的技术要求高，由于它们在细胞中生产，生物类似药的有效性和安全性可能因批次而异。因此，在开发过程中质量控制的关键技术至关重要。许多工艺步骤，包括细胞培养、产品加工和纯化、储存等，都会影响最终产品质量。因此，毫无疑问，监管机构，尤其是欧美的监管机构，在批准之前需要进行大量关于生物类似药的临床数据分析。这最终转化为到相对较高的生产成本。 /p p 　　生产成本的增加又带来新的问题，那就是投资风险。生物类似药的研制周期越长，成本越高，会带来较高的投资风险。一般来说，成功开发生物类似药需要8到10年甚至更长时间，投资或可高达2.5亿美元。相比之下，化学仿制药可能只需要3 - 5年，其投资成本可能在200万至300万美元之间。 /p p 　　目前，一大批生物制剂专利已经或即将到期，包括阿达木单抗，英夫利昔单抗，依那西普，利妥昔单抗，贝伐单抗，曲妥珠单抗等。本文中重点介绍上述品种的国内生物类似药的研发情况。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 1 国内生物类似药研发现状 /strong /span /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong Rituximab /strong /span /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 利妥昔单抗 /span ， span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 原研为Rituxan /span /strong ，最初由罗氏公司开发。1997年和1998年，它已获得FDA和EMA的批准。其主要适应症是非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎。目前，利妥昔单抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的CD20靶向治疗方法之一。临床结果表明，联合利妥昔单抗和CHOP联合化疗可使侵袭性NHL患者的总体缓解率提高到83%，完全缓解率分别提高到76%。 /p p 　　到目前为止，欧盟已经批准了两种利妥昔单抗生物类似药，包括Celltrion Healthcare的Truxima和Sandoz的Rixathon和Riximyo。 /p p 　　2008年4月21日，罗氏的Rituxan正式进入中国市场。与此同时，一大批中国生物制药公司正在加大竞争力度。最值得注意的是复星医药旗下的复宏汉霖。复宏汉霖的重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液，主要适用于非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎的治疗。在2018年1月29日被CDE纳入优先审查，有望成为国内首个生物类似药。 /p p 　　此外，信达生物与美国制药巨头Eli Lily共同开发IBI301。其临床前数据表明，在所有的主要特征，包括初级和更高级结构、异质性、生物活性和与工艺相关的杂质都与Rixutan高度相似。在其临床前药理学研究中，其药代动力学和毒性特征也显示出与Rituxan的药代动力学和毒性特征非常相似。11月13日信达生物宣布IBI-301获得国家药品监督管理局(NMPA)受理的新药上市申请。 /p p 　　神州细胞工程有限公司，海正药业，他们的产品也都已进入三期临床试验阶段。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " Adalimumab /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　阿达木单抗，原研药为Humira /span /strong ，是Abbvie的明星产品。它连续几年成为畅销药品，于2002年12月31日获FDA批准，并于2003年9月8日获得EMA批准。目前，其主要适应症为类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。 /p p 　　目前，美国FDA已经批准了两种阿达木单抗生物类似药，包括Amgen的Amjevita和Boehringer Ingelheim的Cyltezo。同时，有四个在欧盟获得批准，除了Amgevita和Cyltezo，Amgen的Solymbic和Samsung Bioepis的Imraldi也被接受。 /p p 　　2012年2月26日，Humira进入国内市场。目前，近20家中国制药公司在研发此品种。其中，信达生物、百奥泰和海正的已经进入上市申请阶段。 /p p 　　8月17日，百奥泰的阿达木单抗注射液(BAT1406)的上市申请获得CDE承办受理，海正药业于9月14日发出公告的阿达木单抗(HS016)上市申请以特殊审批程序获国家药品监督管理局受理。信达生物11月12日宣布,国家药品监督管理局(NMPA)已受理其在研药物IBI303的新药上市申请(NDA) /p p 　　复宏汉霖于2017年4月29日，它宣布其阿达木单抗生物类似药也被批准在国内进行临床试验。值得注意的是复宏汉霖并没有将目标定位在强直性脊柱炎的指征，相反，它适用于牛皮癣。君实生物的UBP1211、正大天晴的TQ-Z2301。通化东宝、百泰生物、康宁杰瑞、华海药业、齐鲁药业等20多家企业处于临床前到临床II期阶段 /p p 　　Humira在2017 年的全球销售额为 184.3 亿美元。但中国市场的总收入仅为3100万美元，不到全球市场的0.01%。这主要是因为其成本相对较高。然而，随着国内仿制者的出现，预计将会很快就会在看到阿达木单抗的使用量的激增。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " Infliximab /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　英夫利昔单抗，原研药品牌为Remicade /span /strong ，由Janssen开发是另一种流行的抗TNF-α单克隆抗体。它分别于1998年8月和1999年8月由FDA和EMA批准。目前，它主要用于治疗炎症相关疾病，包括克罗恩病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，银屑病性关节炎和斑块状银屑病。 /p p 　　到目前为止，美国仅批准了两款英夫利昔单抗生物类似，分别是Pfizer的Inflectra和Samsung Bioepis的Renflexis。EMA已批准三款，包括Pfizer的Inflectra，Celltrion的Remsima和Samsung的Flixabi。 /p p 　　2017年5月17日，Remicade被CFDA正式批准上市。从那时起，国内该品种生物类似药的研发一直在追赶。上海百迈博制药CMAB-008已申报生产并拿到批件。海正药业的HS626处于三期临床，在这场比赛相对另领先，其余在临床早期阶段 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " Etanercept /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　依那西普，原研药是Enbrel /span /strong ，最初由Amgen开发，是重组人TNF-α受体和人IgG-Fc的融合蛋白，于1998年11月和2000年2月分别获FDA和EMA批准。它主要用于类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，斑块状银屑病和强迫性脊椎炎。 /p p 　　目前，FDA已批准Sandoz的仿制药Erelzi，EMA已批准SamsungBioepis的Erelzi和Benepali。 /p p 　　Etanercept于2010年2月26日进入中国市场，与本文中的其他生物制剂相比，相对较晚。然而，它的中国模仿实际上很早就出现了。中信国健的益赛普在2005年上市，另外是上海赛金的强克和海正药业的安佰诺也先后获得批准。从这个角度来看，这些模仿者并不是真正意义上的生物类似药。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " Trastuzumab /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　曲妥珠单抗，商品名赫赛汀 /span /strong ，最初由罗氏公司的Genentech开发。它分别于1998年9月和2000年8月首次获得FDA和EMA的批准。 /p p 　　它是抗HER2单克隆抗体，通过与HER2连接，可以阻断人表皮生长因子与HER2的结合，从而减少癌细胞的生长。目前，其主要适应症包括乳腺癌，转移性胃癌和过度表达HER2的转移性食管癌和胃癌。 /p p 　　到目前为止，只有两种曲妥珠单抗生物类似药已进入市场。Mylan和Biocon公司两家公司共同开发的Ogivri Samsung Bioepis的Ontruzant由EMA批准。 /p p 　　曲妥珠单抗于2002年9月5日获得CFDA批准。目前，一大批中国制药公司正争相成为第一个将国内版本推向市场的公司，9月份，国家食药监局受理了三生国健药业递交的注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体(赛普汀)的上市申请。复星医药旗下复宏汉霖的HLX02处于国内三期领先地位，并且大举进军海外市场开展海外临床试验，嘉和生物药业有限公司和安科生物也都进入了三期临床研究。 /p p 　　赫赛汀在2017年的总销售额为74.41亿美元，去年在全球15大最畅销药品中排名第五。与此同时，它是中国最畅销的抗肿瘤药物，2016年收入为1.59亿美元，约占其全球市场的2.8%。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " Bevacizumab /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　贝伐珠单抗，原研药品牌为Avastin /span /strong ，是由罗氏公司开发的抗人血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。它分别于2004年2月26日和2005年1月12日获得FDA和EMA的批准。通过抑制肿瘤血管生成，它干预肿瘤的营养供应，从而使肿瘤生长受到抑制。目前，该药主要用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌以及其他转移性癌症。 /p p 　　到目前为止，该品种市场上只有一种生物类似药Mvasi(bevacizumab-awwb)，由Amgen和Allergan共同开发，在美国和欧盟上市。 /p p 　　Avastin于2010年2月26日进入中国市场。目前，国内贝伐珠单抗生物类似药的研发，齐鲁制药和信达发展最快。齐鲁制药QL1101的上市申请已经获得受理，信达的IBI305在进行三期临床试验。复星医药、恒瑞、北京天实都有产品进入三期临床试验。 /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 2 中国生物类似药发展中的思考 /span /strong /p p 　　越来越多的海外留学人才归国，促使国内生物制剂的研发迅速成熟。与此同时国家一系列的支持性政策进一步推动了国内生物类似药的发展。 /p p 　　道阻且长，行则将至。生物类似药的发展，国内药企必须解决一系列新的挑战才能有所突破。 /p p 　　第一个亟待讨论的问题，就是定价和销售策略。生物类似物与化学药仿制药不同，其降价幅度一般不会很大。因此，如何提高销量，定价就成为生物制药市场的一个关键问题 /p p 　　另一个重要的问题是如何与原研药竞争。因为生物类似药不同于化学药，可以进行一般的可互换。如何才能被纳入国家医保，将成为影响生物类似药发展的重要问题。 /p p 　　最后2018年4月12日，中国对进口抗癌药物实行零关税，可以预见的是，国外原研药在国内的价格将进一步下降。在这样情况下，国内药企对于生物类似药的投入热情能否延续，这点是值得观察的。 /p

各有关单位：根据工业和信息化标准制修订工作总体安排，工业和信息化部编制完成了2023年第一批行业标准制修订和外文版项目计划。现印发给你们，请认真组织落实。具体要求如下：一、标准起草单位要注意做好标准制定与技术创新、试验验证、知识产权处置、产业化推进、应用推广的统筹协调。二、有关行业协会（联合会）、标准化技术组织、标准化专业机构等主管单位要尽早安排，将文件及时转发至主要起草单位，并做好标准组织起草、征求意见和技术审查等工作，把好技术审查关。三、部机关相关司局、相关地方行业主管部门要做好行业标准制修订、外文版研制过程的管理工作，确保标准的质量和水平。四、计划执行过程中，如需对标准项目进行调整，按有关规定办理。工业和信息化部办公厅2023年4月17日（联系电话：010-68205240）附件下载相关标准如下：序号计划编号项目名称标准类别制修订代替标准项目周期(月)1.2023-0202T-HG工业用乙酸钴产品修订HG/T 2032-1999182.2023-0203T-HG工业用乙酸锰产品修订HG/T 2034-1999183.2023-0205T-HG纤维素材质深层过滤滤芯产品制定244.2023-0206T-HG邻苯二胺产品修订HG/T 3310-2017185.2023-0207T-HG塑料 阻燃聚苯醚专用料产品修订HG/T 2232-1991186.2023-0211T-HG抗菌和抗病毒涂料产品修订HG/T 3950-2007187.2023-0214T-HG抗氧剂 2-甲基-4,6-二[（辛基硫基）甲基]苯酚（1520）产品制定188.2023-0215T-HG硫化剂 N,N'-间苯撑双马来酰亚胺（MPBM）产品制定189.2023-0216T-HG塑料屏蔽料用导电炭黑产品制定2410.2023-0242T-YS铝及铝合金彩色涂层板、带材产品修订YS/T 431-20091811.2023-0243T-YS铝塑复合管用铝及铝合金带、箔材产品修订YS/T 434-20091812.2023-0246T-YS熔融态铝及铝合金产品修订YS/T 1004-20141813.2023-0250T-YS选矿药剂 仲辛基黄药产品修订YS/T 355-19941814.2023-0281T-QB母婴用品质量追溯体系规范管理制定2415.2023-0282T-QB轻工业企业数字化供应链管理通则管理制定2416.2023-0283T-QB轻工智慧园区评价通则管理制定2417.2023-0284T-QB日用化学用品质量追溯体系规范管理制定2418.2023-0285T-QB食用植物油产品质量追溯体系规范管理制定2419.2023-0292T-QB厨房家具产品修订QB/T 2531-20101820.2023-0294T-QB储水式电热水器内胆产品修订QB/T 4101-20101821.2023-0296T-QB家用和类似用途净饮机产品修订QB/T 4991-20161822.2023-0297T-QB家用和类似用途前置过滤器产品修订QB/T 4695-20141823.2023-0298T-QB家用和类似用途嵌入式制冷器具产品修订QB/T 4683-20141824.2023-0299T-QB家用和类似用途软水机产品修订QB/T 4698-20141825.2023-0301T-QB使用环保天然制冷剂生产家用和类似用途房间空调器的特殊要求产品修订QB/T 4975-20161826.2023-0302T-QB使用可燃性制冷剂房间空调器运输的特殊要求产品修订QB/T 4976-20161827.2023-0307T-QB异麦芽酮糖醇产品修订QB/T 4486-20131828.2023-0308T-QB贝类罐头产品修订QB/T 1374-20151829.2023-0309T-QB混合水果罐头产品修订QB/T 1117-20141830.2023-0310T-QB炊饭机产品修订QB/T 4027-20101831.2023-0312T-QB食品包装纸产品修订QB/T 1014-20101832.2023-0313T-QB金属管切割器产品修订QB/T 2350-19971833.2023-0316T-QB工业氯化镁产品修订QB/T 2605-20031834.2023-0317T-QB食盐用水质量控制技术规范管理制定2435.2023-0318T-QB植脂末产品修订QB/T 4791-20151836.2023-0320T-QB黑糖产品修订QB/T 4567-20131837.2023-0321T-QB黄方糖产品修订QB/T 4566-20131838.2023-0322T-QB黄砂糖产品修订QB/T 4095-20101839.2023-0323T-QB金砂糖产品修订QB/T 4563-20131840.2023-0324T-QB精幼砂糖产品修订QB/T 4564-20131841.2023-0325T-QB块糖产品修订QB/T 4562-20131842.2023-0326T-QB全糖粉产品修订QB/T 4565-20131843.2023-0327T-QB糖霜产品修订QB/T 4092-20101844.2023-0328T-QB制糖综合利用加工助剂 固定化酵母产品修订QB/T 4568-20131845.2023-0329T-QB非接触食物搪瓷制品 通用要求产品修订QB/T 1855-19931846.2023-0333T-BB包装容器 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）瓶坯产品修订BB/T 0060-20121847.2023-0334T-BB纸管产品修订BB/T 0032-20061848.2023-0363T-HG工业溴化钙产品制定2449.2023-0364T-HG工业溴化锌产品制定2450.2023-0365T-HG工业用钴锰复合水溶液产品制定2451.2023-0366T-HG分子筛对挥发性有机物（VOCs）动态吸附容量测定方法方法制定2452.2023-0371T-HG化工研发中试安全风险管控指南管理制定2453.2023-0372T-HG硫化促进剂 二异丙基黄原四硫醚（DIPT）产品制定1854.2023-0373T-HG紫外线吸收剂 2-（2'-羟基-5'-叔辛基苯基）苯并三氮唑（UV-329）产品制定1855.2023-0374T-HG胶乳伸缩管产品制定1856.2023-0375T-HG橡胶胶丝 试验方法方法修订HG/T 2487-20111857.2023-0376T-HG橡胶配合剂 沉淀水合二氧化硅 干燥样品灼烧减量的测定方法修订HG/T 3066-20081858.2023-0377T-HG橡胶配合剂 沉淀水合二氧化硅 水悬浮液pH 值的测定方法修订HG/T 3067-20081859.2023-0449T-QB家用和类似用途馒头机产品制定2460.2023-0453T-QB家用和类似用途自动炒菜机产品制定2461.2023-0455T-QB商用电动洗碗机产品制定2462.2023-0462T-QB瓦楞纸箱生产线产品制定2463.2023-0474T-QB食盐中 pH 值的测定方法制定2464.2023-0475T-QB制盐工业通用检测方法 色度的测定方法制定2465.2023-0476T-QB制盐工业通用检测方法 锶的测定方法制定2466.2023-0477T-QB制盐工业通用检测方法 碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物的测定方法制定2467.2023-0478T-QB制盐工业通用检测方法 微量溴的测定方法制定2468.2023-0479T-QB制盐工业通用检测方法 硒的测定方法制定2469.2023-0480T-QB单一溶剂型凹版通用塑料复合油墨产品制定2470.2023-0481T-QB油墨剥离力的测定方法方法制定2471.2023-0482T-QB蔗渣浆产品制定2472.2023-0484T-QB焙烤食品用糖浆产品制定2473.2023-0485T-QB焙烤食品预拌（混）粉产品制定2474.2023-0486T-QB焙烤用植物蛋白上色液产品制定2475.2023-0487T-QB蛋黄酥产品制定2476.2023-0488T-QB绿豆糕产品制定2477.2023-0489T-QB杏仁饼产品制定2478.2023-0490T-QB杂粮谷物糕团产品制定2479.2023-0491T-QB氨基酸、氨基酸盐及其类似物 第13部分：β-丙氨酸产品制定2480.2023-0492T-QB氨基酸、氨基酸盐及其类似物 第14部分：L-谷氨酸产品制定2481.2023-0493T-QB氨基酸、氨基酸盐及其类似物 第15部分：L-盐酸鸟氨酸产品制定2482.2023-0494T-QB氨基酸、氨基酸盐及其类似物 第16部分：L-瓜氨酸产品制定2483.2023-0495T-QB包埋型 益生菌产品制定2484.2023-0496T-QB蛋黄球蛋白粉产品制定2485.2023-0497T-QB冻干食品通则基础制定2486.2023-0498T-QB发酵法丁二酸产品制定2487.2023-0499T-QB发酵液中麦角硫因的测定方法制定2488.2023-0500T-QB非变性 II 型胶原蛋白产品制定2489.2023-0501T-QB胍基丁胺产品制定2490.2023-0502T-QB核苷（酸）及其衍生物 第1部分：尿嘧啶核苷产品制定2491.2023-0503T-QB褐藻胶裂解酶制剂产品制定2492.2023-0504T-QB麦芽糖淀粉酶制剂产品制定2493.2023-0505T-QB膜过滤乳（膜分离乳）产品制定2494.2023-0506T-QB葡萄糖氧化酶制剂产品制定2495.2023-0507T-QB漆酶制剂产品制定2496.2023-0508T-QB食品中 2'-岩藻糖基乳糖的测定 离子色谱法方法制定2497.2023-0509T-QB食品中茶多糖分子量及其分布的测定 凝胶色谱法方法制定2498.2023-0510T-QB食品中茶褐素的测定-分光光度法方法制定2499.2023-0511T-QB食品中壳寡糖的测定 离子色谱法方法制定24100.2023-0512T-QB食品中乳铁蛋白的测定 酶联免疫吸附法方法制定24101.2023-0513T-QB食品中透明质酸钠的测定高效液相色谱法方法制定24102.2023-0514T-QB食品中维生素 B12 的测定预包被微孔板式微生物法方法制定24103.2023-0515T-QB熟制与生干山龙眼果（夏威夷果、澳洲坚果）和仁产品制定24104.2023-0516T-QB速溶支链氨基酸粉产品制定24105.2023-0517T-QB脱油蛋黄粉产品制定24106.2023-0518T-QB预制菜 第1部分：预制凉菜产品制定24107.2023-0519T-QB预制菜 第2部分：食用高汤产品制定24108.2023-0520T-QB预制菜 第3部分：佛跳墙产品制定24109.2023-0521T-QB植物基食品通则基础制定24110.2023-0522T-QB自热火锅产品制定24111.2023-0523T-QB自热米饭产品制定24112.2023-0524T-QBα-乳白蛋白产品制定24113.2023-0525T-QB风味面团产品制定24114.2023-0526T-QB聚葡萄糖产品制定24115.2023-0527T-QB醪糟产品制定24116.2023-0528T-QB乳清蛋白肽（水解乳清蛋白）产品制定24117.2023-0529T-QB乳酸菌发酵葡萄糖制品产品制定24118.2023-0530T-QB食品中低聚糖的测定 第1部分：母乳低聚糖含量的测定方法制定24119.2023-0531T-QB食用发酵微藻 第1部分：蛋白核小球藻产品制定24120.2023-0532T-QB食用菌剂体外模拟消化道的活菌率检验方法方法制定24121.2023-0533T-QB微生态制剂术语和分类基础制定24122.2023-0534T-QB玉米发酵核苷酸酱产品制定24123.2023-0535T-QB番茄调味类罐头产品制定24124.2023-0536T-QB鱼胶罐头产品制定24125.2023-0537T-QB坚果与籽类食品设备 术语基础制定24126.2023-0538T-QB坚果与籽类食品设备 型号编制方法基础制定24127.2023-0539T-QB可微波食品接触用复合膜、袋产品制定24128.2023-0540T-QB食品包装用聚烯烃阻隔复合膜、袋产品制定24129.2023-0541T-QB食品包装用流延聚苯乙烯多层复合片产品制定24130.2023-0542T-QB鱼松产品制定24131.2023-0543T-AH高分子复合板桩产品制定24132.2023-0552T-BB包装制品中淀粉粘合剂含量的测定（酶化-重量法和酶化-比色法）方法制定24133.2023-0553T-BB热收缩标签产品制定24

导读2024年2月8日，国家卫健委最新公布47项食品安全国家标准，其中食品检验方法标准共计6项，将于2024年8月8日起实施。在6项食品检验方法标准中，GB 5009.205-2024《食品安全国家标准 食品中二噁英及其类似物毒性当量的测定》标准备受业界关注。与前一版“GB 5009.205-2013”相比较，在二噁英测定 “黄金标准”-气相色谱-磁式高分辨质谱法（GC-HRMS）的基础上，新增气相色谱-三重四极杆质谱法（GC-MS/MS），为国内首个使用GC-MS/MS仪器测定食品中二噁英含量的国家标准。岛津从GB 5009.205-2013标准修订开始，与制标单位及验标单位紧密合作，其三重四极杆气质联用仪GCMS-TQ8050 NX全程参与标准的制修订工作。随着GB 5009.205-2024标准的正式发布，快跟随小编一起看看标准及岛津的应用方案吧！标准目标物二噁英及其类似物知多少？二噁英及其类似物是一类含有苯环结构的特定有机化合物的总称，包括多氯代二苯并二噁英（PCDDs）和多氯代二苯并呋喃（PCDFs）和类二噁英多氯联苯（DL-PCBs）等，具有持久性、生物富集、长距离迁移和生物毒性等特点。其中以17种2,3,7,8位氯取代的PCDD/Fs和12种DL-PCBs同族体被认为对人类和生物危害最严重。有研究指出，普通人群暴露的二噁英90％以上来源于动物源性食物摄入。由于二噁英含量极低，且容易受其他结构类似物质干扰，因此二噁英的检测分析一直是业界的难点之一。二噁英检测法规变迁史长久以来，高分辨磁质谱(GC-HRMS)被誉为二噁英分析的“黄金标准”，国内外二噁英检测标准也主要以GC-HRMS为主。欧盟于2014年发布了EU 2014/589和EU 2014/709号法规，具有里程碑式意义，首次将气相色谱-三重四极杆质谱仪（GC-MS/MS）作为评判食品和饲料中二噁英及类二噁英多氯联苯是否符合欧盟最高限值要求的确认方法。为应对欧盟法规的变迁并提高二噁英检测的普适性，2018年，我国正式启动了对 GB 5009.205-2013的修订工作，并将GC-MS/MS法正式加入该标准中。GC-MS/MS法相比于GC-HRMS法，成本更经济，维护更便捷，通用性更强，更易推广。食品中的二噁英及其类似物含量低，对GC-MS/MS灵敏度提出更高的要求。岛津作为知名的仪器厂商，时刻关注并参与食品安全标准的更新，也快速推出相应的解决方案，协助用户快速应对新标准的实施。国内外二噁英检测法规变迁史岛津应对GB 5009.205-2024解决方案&bull 二噁英专用高效电离的BEIS离子源通过全新的离子源盒设计，使得分析的灵敏度有了显著的提高，同时稳定性也更优，专门用于应对食品中二噁英类物质的测定。2,3,7,8-Tetrachlorodibenzofuran (0.05 pg/μL)BEIS离子源示意图与效果图&bull 完善的一键式二噁英分析方法包方法包中包含：&bull 人性化的定制报告模板该报告模板参考欧盟法规及GB 5009.205-2024的要求，通过报告设置可应对标准中的“峰面积离子对加合”、“定量限使用符合RF要求的最低点标准品溶液浓度”等特殊要求。报告可给出样品以毒性当量（TEQ）计的最终结果低端（LB）、中等（MB）和高端值（UB）。PCDD/Fs和DL-PCBs报告范例&bull 食品基质标准验证案例对Norwegian Institute of Publich Health（NIPH）提供的动物源性食品中的17种PCDD/Fs进行了分析，将检测结果与官方提供的参考值（Consuses median）进行了比对，结果如图所示。无论对于浓度较高的herring和brownmeat，还是对浓度低的veal样品，GCMS-TQ8050 NX的结果均与官方的参考值有较好的一致性。更多内容，详见岛津二噁英测定解决方案。《GCMS-TQ8050应用于牛肉中二噁英(PCDD/Fs)的检测》《GCMSMS法测定动物源性食品中类二噁英-多氯联苯》结语二噁英因为超强的毒性和持久性被认为是“世纪之毒”。随着GB 5009.205-2024《食品安全国家标准 食品中二噁英及其类似物毒性当量的测定》标准的发布及实施，二噁英检测标准也与国际接轨，将GC-MS/MS法正式加入到标准中。岛津始终秉持着“为了人类和地球的健康”的宗旨，不断顺应法规的变迁，给客户提供优质的应对方案。本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

自奶粉污染事件发生以来，奶制品中三聚氰胺的分析方法已经公布了许多。但目前国内普遍采用的方法都专注于三聚氰胺单一化合物的分析。而根据2007年春季美国宠物食品检出三聚氰胺的研究结果，科学家们相信除了三聚氰胺，其类似物――三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺及三聚氰酸都有可能导致宠物生病。为完成对含蛋白质原材料的调查，需要测定包括三聚氰胺及其类似物的所有可以提高原料中含氮量的化合物。故此次对于奶粉的检测也应该注意不只分析三聚氰胺，同时对所有类似物进行同时分析。实验证明，在某些乳酸类样品中，没有检出三聚氰胺，但有可能检出其类似物。 珀金埃尔默公司的三聚氰胺分析仪做为目前市场上唯一的一台专门用于食品中三聚氰胺及其类似物的基于气质联用分析技术的分析仪，可以完全符合美国FDA有关快速消费品中筛查三聚氰胺及其类似物的方法要求。经过对样品前处理过程的优化，该分析仪适合于液体奶、奶粉、乳酪、雪糕及各种奶制品中三聚氰胺及其类似物的同时分析。该分析仪除了提供分析所要求的仪器、消耗品和标样、试剂，还包括标准的实验操作步骤，数据验证方法以及经过实验证明的数据。以下是奶粉实际样品加入四种标样后所得到的数据，以及实际样品中检测到的三聚氰酸一酰胺。该分析仪对奶制品类样品中三聚氰胺及其类似物有很好的检出能力。 奶粉实际样品加入四种标样的结果 实际酸性口味奶制品中测出三聚氰酸一酰胺 相关详细信息，请访问 http://www.perkinelmer.com/melamine

根据标准化工作的总体安排，现将申请立项的《日用陶瓷行业绿色工厂评价要求》等122项轻工行业标准计划项目予以公示（见附件1），截止日期为2023年9月18日。如对拟立项标准项目有不同意见，请在公示期间填写《标准立项反馈意见表》（见附件2）并反馈至我部，电子邮件发送至qgbz445@163.com（邮件注明：轻工行业标准立项公示反馈）。联系电话：010-68396445附件: 1. 2023年9月轻工行业标准制修订计划（征求意见稿）2.标准立项反馈意见表中国轻工业联合会质量标准部2023年9月11日相关标准如下：序号标准项目名称制、修订代替标准项目周期（月）1玻璃容器 食品罐头瓶修订QB/T 4594-2013182玻璃容器 牛奶瓶修订QB/T 4622-2013183纸餐具原纸修订QB/T 4033-2010184食品接触用纸和纸板材料及制品专用纸浆修订QB/T 5051-2017185黄瓜罐头修订QB/T 4625-2014186竹笋罐头修订QB/T 1406-2014187果酱类罐头修订QB/T 1386-2017188蛋白质谷氨酰胺酶制定249纤维二糖酶（β-葡萄糖苷酶）制定2410白芸豆提取物制定2411膳食纤维 第2部分：果蔬纤维修订QB/T 5027-20171812吡咯喹啉醌 （吡咯并喹啉醌二钠盐）制定2413红茶菌发酵剂制定2414食用发酵微藻 第2部分：裸藻制定2415预制菜肴 第5部分：水生蔬菜类制定2416特种葡萄酒 第3部分：利口葡萄酒制定2417果酒 第11部分：黑果腺肋花楸果酒制定2418厨房用空调器性能评价技术规范制定2419家用和类似用途咖啡机制定2420普通陶瓷烹调器修订QB/T 2579-20181821精细陶瓷烹调器修订QB/T 2580-20181822食糖预混粉制定2423生活用纸和纸制品 乙二醛含量的测定制定2424纸、纸板和纸制品 铅、砷、镉、铬、汞含量的测定 ICP-MS法制定2425食品中罗汉果甜苷含量的测定制定2426葡萄酒中2,4,6-三氯苯甲醚、2,3,4,6-四氯苯甲醚、五氯苯甲醚和三溴苯甲醚的测定方法修订QB/T 5198-20171827膳食纤维 第1部分：膳食纤维分类导则制定2428食品用益生元通用技术要求制定2429日用陶瓷行业绿色工厂评价要求制定2430食品接触金属制品制造业绿色工厂评价要求制定2431食品接触金属制品制造业绿色供应链管理评价规范制定2432家具绿色工业园区评价导则制定2433节水型企业 纸浆模塑行业制定2434取水定额 纸浆模塑制品制定24

近年来由于核酸修饰和递送载体的突破，带来了变革性疗法的创新浪潮，其中被认为是继小分子药物、抗体药物之后第三代创新药物核酸药物迎来了爆发式增长，其优势在于广泛的可成药靶点、特异性强、安全性高、效果持久、开发成功率高和制造成本低等。寡核苷酸药物，即小核酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括 RNAi 药物和 ASO 药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前小核酸药物大多通过亚磷酰胺三酯合成法进行合成。化学合成按照3'-5'的方向进行。常用的固相载体为可控微孔玻璃珠（CPG）或者聚苯乙烯微珠（PS beads），固相载体通过linker与初始核苷酸核糖的3'-OH共价结合，而核糖的2'-OH用诸如叔丁基二甲基硅基(TBDMS)的保护试剂进行保护，或是核糖的2端有甲氧基、F代、甲氧乙基等修饰，5'-OH则用双甲氧基三苯甲基（DMT）保护。此外，由于腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶存在伯氨基团，也需要用酰基试剂（例如苯甲酰基）进行保护。固相合成每个循环主要包括四个步骤：脱保护、偶联、氧化和加帽。第一步 脱保护（Detritylation）使用溶解在二氯甲烷/甲苯中的二氯乙酸（DCA）或三氯乙酸（TCA）移除核糖5端的DMT基团，暴露5'-OH，以供下一步偶联。脱保护时间取决于流速和柱子尺寸，反应时间不够/脱保护剂酸性太弱会产生n-1杂质（与完整长度为n的寡核苷酸相比仅相差一个核苷酸）；反应时间太长/脱保护剂酸性太强则导致序列中脱嘌呤的产生。反应完成后，用乙腈洗涤去除残留的脱保护剂，此步骤中乙腈含水量一般小于20ppm，乙腈需要使用较高流速去冲洗合成柱，脱保护试剂冲洗不干净导致n+杂质的产生。第二步 偶联（Coupling）合成目标的原料，亚磷酰胺保护核苷酸单体，与活化剂四氮唑混合，得到核苷亚磷酸活化中间体，它的3端被活化，5端羟基仍然被DMT保护，与溶液中游离的5端羟基发生偶联反应。为了保证较高的总产率，每个循环中都需要有较高的偶联效率。n-1杂质是偶联中最常见的杂质，它们是偶联效率低于100%的结果。与FLP相比，更高分子量的杂质（例如n+1）也存在于偶联步骤中，n+杂质的形成归因于活化剂四氮唑的弱酸性能移除一部分亚磷酰胺溶液中的DMT基团。第三步 氧化（Oxidation）偶联反应后新加上的核苷酸通过亚磷酯键（三价磷）与固相载体上的寡核苷酸链相连。亚磷酯键不稳定，易被酸、碱水解，在下一个循环的脱保护酸性环境中不稳定，因此需要被氧化成稳定的五价的磷。磷酸二酯键中的2-氰乙基保护基团可以使其在后续合成中更稳定。常用碘溶液将亚磷酰转化为磷酸三酯，得到稳定的寡核苷酸。此外通过将一个硫原子转移到P（三价）上也可以将其转化为P（五价），从而形成硫代磷酸酯键。氧化剂与固相载体的接触时间通常为1-4分钟。第四步 加帽（Capping）由于不可能达到100%的偶联效率，仍存在脱保护后没有反应的5'-OH活性基团（一般少于2%），如果不加处理，那这些基团在下一个循环中仍能发生偶联，产生n-1杂质。通常使用两种试剂（通常使用醋酸酐和N-甲基咪唑的混合液作为加帽试剂）来酰化5'-OH。经过以上四个步骤，一个核苷酸碱基被连接到固相载体的核苷酸上，再以酸脱去它的5'-羟基上的保护基团DMT，重复以上步骤，直到所有要求合成的碱基被接上去。核酸合成系统就是将上述一系列化学合成过程进行自动化，精准化可控制的设备。仪器主要由柱塞系统泵、试剂阀、单体阀、试剂循环阀、紫外检测器、电导率、惰性气体控制盒、压力监测器、合成柱及软件控制系统等多个部分组成。大规模寡核苷酸合成系统采用流穿合成技术，泵精度高，规模广泛，滞留体积低，适用于不同规模和类型的寡核苷酸。其以灵活简便的方式创建和转移方法，为工艺开发和优化提供支持，同时系统先进的数据处理能力和分析工具可高效监测和控制合成。英赛斯大规模核酸合成系统

2024年6月29日，《电子电气产品中限用物质的限量要求》（GB/T 26572-2011）的《第1号修改单》获得正式批准。这一修改单扩大了中国RoHS限用物质的范围，新增了四种邻苯二甲酸酯类物质。受管控的限用物质总数增至10项，标志着中国在电子电气产品环保管理方面迈出了重要一步。该修改单预计将于2026年1月1日起正式实施。同时，第14号公告还批准发布了标准GB/T 39560.12-2024《电子电气产品中某些物质的测定第12部分：气相色谱-质谱法同时测定聚合物中的多溴联苯、多溴二苯醚和邻苯二甲酸酯》。这项标准作为中国RoHS检测邻苯类物质的方法，将于2024年10月1日开始实施。GB_T 39560_12-2024 《电子电气产品中某些物质的测定第12部分_气相色谱-质谱法同时测定聚合物中的多溴联苯、多溴二苯醚和邻苯二甲酸酯》.pdf近日，GB/T 39560.12-2024全文也已公布，该标准规定了气相色谱-质谱法同时测定聚合物中多溴联苯、多溴二苯醚和邻苯二甲酸酯。目的在于确定一种适应于同时测定电子电气产品中多溴联苯、多溴二苯醚和邻苯二甲酸酯的技术方法。制定背景此次GB/T39560系列标准是为了适应产业对新种类有害物质限制的要求和新型检测技术发展，保持我国RoHS检测技术及结果国际一致。在推动实现中国RoHS与国际的对接互认，努力成为全球电器电子行业绿色发展的参与者、引领者的过程中起到了重要的作用。制定过程本文件等同采用IEC 62321-12:2023《电工产品中某些物质的测定第12部分:气相色谱-质谱法同时测定聚合物中的多溴联苯、多溴二苯醚和邻苯二甲酸酯》。本文件还做了下列编辑性修改:-为了与我国现有标准系列一致,将标准名称改为《电子电气产品中某些物质的测定第12部分:气相色谱-质谱法同时测定聚合物中的多溴联苯、多澳二苯醚和邻苯二甲酸酷》:更改了IEC原文的两误,将11.2e)中的“用5个校准点的结果(根据表5)”更改为“用5个校准点的结果(根据表6)”标准GB/T 39560.12-2024主要内容原理：聚合物中不同种类的化合物,如PBB、PBDE、BBP、DBP、DEHP和DIBP等,通过超声辅助同时萃取，然后采用气相色谱-质谱仪(GC-MS)的全扫描模式和(或)单(或“选择”)离子监测(SIM)模式进行定性和定量分析。仪器设备：分析天平、容量瓶、超声波清洗器、带有聚四氟乙烯螺帽的离心管、离心机、去活进样口衬管、铝箔、微升注射器或者自动移液管、巴斯德吸管、带100μL玻璃衬管和PTFE衬垫的1.5mL样品小瓶或根据分析系统选择合适的样品瓶（带棕色或琥珀色）、微型振荡器(已知的如漩涡器或漩涡混合器)、使用带毛细管柱连接质谱检测器(电子电离,EI)的气相色谱、对PBB、PBDE和邻苯二甲酸酷化合物有足够分离效率的约15m长的色谱柱、0.45m聚四氧乙滤膜、预清洗过的滤纸。试验过程：1、 制样：推荐使用液氮冷却的低温研磨，并通过500μm的筛子。否则样品切成小于1mm✖ 1mm。2、 制备储备液：PBB、PBDE、邻苯二甲酸酯、内标。3、 萃取：称取100mg±10mg样品加入4mL丙酮/正己烷于离心管中，再加入标记物（分析回收率），超声水浴提前15min，水浴温度不超过40℃。超声结束后5000r/min离心5mim，取上清液于25mL容量瓶，再次加入萃取重复2次后定容。4、加入内标，将内标储备液稀释后加入萃取液中测定。5、 GC-MS检测：优化特定的GC-MS系统可能需要不同的条件,以实现所有校准同系物的有效分离,并满足质量控制(QC)和检测限(LOD)的要求。 色谱柱：非极性（苯基亚芳基聚合物，相当于5%苯基-甲基聚硅氧烷）长度15m；内径0.25mm；膜厚度0.1μm。应尽量使用高温色谱柱。 进样系统：程序升温、冷柱、分流/不分流进样器或类似的进样系统。 进样衬管：4mm在底部带玻璃棉（去活）的单底锥形玻璃衬管。 载气：氦气 1.0mL/min，恒定流量。 柱温箱：100℃保持2min，20℃/min升至320℃保持3 min。 传输线温度：300℃。 离子源温度：230℃。 电离方法：电子电离(EI),70eV 驻留时间：在SIM模式下为50ms.6、标准曲线制定（难点）7、 分析物浓度计算。我们将陆续邀请多位权威标准制定专家深入阐释“中国RoHS升级解读”相关内容，敬请持续关注本话题的最新动态。

脂溶性聚合物环氧树脂及甲基硅油分子量分布测定刘兴国 熊亮 曹建明 金燕美丽而寒冷的冬天又到了，室外大雪纷飞，喜欢运动的小伙伴们由户外转战室内，场馆内羽毛球、乒乓球、篮球大战相继上演，运动的身姿和蓝绿色地面、明亮的篮板构成了一道道靓丽的风景线。你可知道这漂亮的场地和器材是用什么材料制造的吗？学化学的你可能回答：“有机材料。”其实这些都是聚合物材料，绿色和蓝色的防滑地面材料为环氧树脂，有机玻璃的篮板材料为聚甲基丙烯酸甲酯。这些均为脂溶性聚合物材料的产品，它们已渗透到日常生活和高端科技的方方面面，从每天要用到的塑料袋到航天材料都可看见它们的身影。 今天，飞飞给大家重点介绍两种脂溶性聚合物。一种是低分子型环氧树脂，是由双酚A和环氧丙烷在氢氧化钠作用下缩聚而成，室温下为黄色液体或半固体，耐热、耐化学药品、电气绝缘性好，广泛用于绝缘材料、玻璃钢、涂料等领域，是常用的基础化工材料。另外一种为甲基硅油，它具有突出的耐高低温性、极低的玻璃化温度、很低的溶解度参数和介电常数等，在织物整理剂、皮革涂饰剂、化妆品、涂料和光敏材料等领域广泛应用。 分子量分布是表征聚合物的重要指标，对聚合物材料的物理机械性能和成型加工性能影响显著。常用测定方法有：粘度法、激光光散射法、质谱法和体积排阻色谱法 （SEC法），其中凝胶渗透色谱法（GPC法）作为体积排阻色谱法的一类，方便快捷、设备普及，具有广泛适用性。通过本文，飞飞给大家介绍以聚苯乙烯为标样，GPC法测定低分子量环氧树脂以及甲基硅油分子量的方法，通过对分子量分布的准确控制可以很好地保证产品的质量。变色龙软件GPC扩展包可以非常方便地将采集的GPC数据进行处理，快速地得到分子量分布的信息，而且该扩展包完全免费。 本实验仪器配置如下：仪器：赛默飞 U3000高效液相色谱仪泵：ISO3100 Pump自动进样器：WPS 3000SL Autosampler柱温箱：TCC3000 Column Compartment检测器：ERC 521示差检测器变色龙色谱管理软件 Chromeleon CDS 7.2 1. 环氧树脂分子量测定双酚A型环氧树脂基本结构及以它为材料制造的体育馆环氧地坪见图1：图1 双酚A型环氧树脂基本结构及体育馆环氧地坪色谱条件如下：分析柱：TSKgel G2500HXL 300*7.8mm，P/N:0016135（适用分子量范围100-20000）；TSKgel G3000HXL 300*7.8mm，P/N:0016136（适用分子量范围500-60000）；TSKgel G5000HXL 300*7.8mm，P/N:0016138（适用分子量范围1000-4000000）；三根色谱柱串联分析。柱温：25℃RI检测器：过滤常数：2s，温度：35℃流动相：四氢呋喃，流速1.0mL/min进样量：15µL 对照品为聚苯乙烯，分子量分别为162，370，580，935，1250，1890，3050和4910；称取适量对照品用四氢呋喃超声溶解，浓度0.02mg/mL。样品用四氢呋喃溶解，浓度0.1mg/mL，测定谱图见图2。 图2不同分子量聚苯乙烯对照品测定谱图注：580和370两个对照品出厂报告上polydispersity多分散系数分别为1.13和1.15，分子量集中度差，所以峰形呈现为多簇小峰。其余对照品多分散系数均小于1.05，峰形呈对称单峰。 校正曲线及相关系数如下： 图3 校正曲线校正曲线方程y=-0.0006x3+0.0502x2-1.5496x+20.4439，相关系数R=0.9998。不同厂家不同批次环氧树脂样品测定结果如下： 表1 环氧树脂样品测定结果样品名称 重均分子量Mw样品-1 387样品-2 401样品-3 396 2. 甲基硅油分子量测定测试甲基硅油的分子量及其分布，常用的GPC方法是采用甲苯或四氢呋喃作为流动相，但是由于甲苯属于管制类试剂，不易购买，因此飞飞采用四氢呋喃（THF）作为流动相来测定硅油的分子量及其分布，结果显示分离与色谱峰形均较好。对照品为聚苯乙烯，分子量分别为1210，2880，6540，22800，56600和129000；称取适量对照品用四氢呋喃超声溶解，浓度约1.0mg/mL。样品用四氢呋喃溶解，浓度1mg/mL。色谱条件如下：分析柱：Shodex KF-805L 8.0*300mm（适用分子量范围300-2000000）；柱温：30℃RI检测器温度：31℃流动相：四氢呋喃，流速0.8mL/min进样量：100µL 对照品测定谱图及校正曲线如下：图4 对照品测定谱图及校正曲线 校正曲线方程y=-0.0182x3+0.5987x2-7.1522x+34.6655，相关系数R=0.9996。甲基硅油样品测定结果数均分子量为20727，重均分子量为36273，Z均分子量为59280，Z+1均分子量为91320。总结到这里，飞飞给大家介绍了采用U3000液相结合变色龙软件采集和处理数据，分析低分子量环氧树脂和甲基硅油分子量的方法，由于两者分子量范围差异较大，实验采用了两组不同分子量的聚苯乙烯标准品作为对照品。对于环氧树脂由于需要测定的是低分子量聚合物且对照品分子量接近，所以采用了三根截留分子量不同的凝胶柱串联进行测定，结果更为准确。变色龙GPC分子量计算扩展包功能强大，导入和使用方便，为广大变色龙工作站用户扩展使用GPC功能带来便利。本文介绍的为脂溶性聚合物的分子量测定，对于水溶性聚合物的分子量分布测定，飞飞这里有较多应用文章供大家参考，感兴趣的朋友可联系我索取，这里给大家提供一篇最常用的，右旋糖酐40的分子量分布测定，扫描以下二维码既可查阅。

广州优瓦科技有限公司获得Acanthus Research中国区独家代理权代理多个全球知名品牌化学品的广州优瓦科技有限公司，近日又传来佳音， Acanthus Research Inc.正式授予广州优瓦科技有限公司中国区独家代理权，全面负责Acanthus品牌在中国区的渠道建设、销售管理及售后服务等工作。中国化学品市场具有巨大的发展空间，目前约占全球40%的份额，这也自然成为各品牌争夺之地。然而有着质量优势的进口品牌，在中国的发展并不是想象的那么轻松；战略上的错误、管理不当或水土不服等问题，会导致产品淡出客户视线，成为一个过气的符号。而Acanthus Research Inc.选择广州优瓦科技有限公司成为其中国区独家代理商，也是看中了他的实力以及多品牌协同管理的成熟运作经验。关于Acanthus Research Inc.Acanthus Research Inc.是一个国际知名品牌，畅销美加等12个国家，有着20多年的合成有机化学研究经验，主要生产特种化学品，用作各行业的分析参考标准，包括合同研究组织、制药公司、学术机构等。 Acanthus主营产品稳定的同位素标记的类似物代谢物包括诸如葡糖苷酸的结合物降解产物和工艺杂质活性药物成分基因毒性杂质药典更新的相关物质所有产品均具有支持性分析数据和随附的认证文件，其产品符合或超过行业认证标准。此外，Acanthus Research Inc.能够提供定制认证，以满足制药行业的各种需求。Acanthus核心优势1、 向客户提供高纯度产品和全纯度信息，包括分析证书（NMR，MS，HPLC纯度）和MSDS，同时配有完整的分析摘要；2、 能够以市场绝对优势的价格提供复合化合物；3、 定制合成难以制造的化学品高达100克规模；4、 致力于研究未来的客户高需求产品上，产品目录时刻更新；5、 强大的售后服务能力，对产品负有绝对的质量保证。 部分具有综合挑战性的产品药物代谢产物麦考酚酸酰基葡萄糖醛酸苷奈福泮葡萄糖醛酸达比加群葡萄糖醛酸苷埃特罗波帕酰葡糖苷酸，其他标记药物雷帕霉素-13CD3N-羟基利唑唑13C 15N2醋酸阿比特龙D4阿达帕林D6，其他杂质克林霉素磷酸酯全杂质钙泊三醇EP杂质恩替卡韦杂质脆硼砂杂质，其他克林霉素脱氢克林霉素 2-磷酸盐 克林霉素2,4-二磷酸克林霉素3-磷酸 克林霉素4-磷酸 奥氮平 杂质奥氮平内酰胺奥氮平硫拉坦 卡泊三醇杂质卡泊三醇杂质A 卡泊三醇杂质D卡泊三醇杂质I 恩替卡韦杂质 恩替卡韦1-EPI恩替卡韦3-EPI恩替卡韦4-EPI恩替卡韦4-二甲基硅烷基USP杂质 恩替卡韦4-二甲基苯基硅杂质 恩替卡韦8-甲氧基USP杂质恩替卡韦8-羟基USP杂质专用定制合成

2023年1月，北京工商大学孙宝国院士团队在国际食品Top期刊Food Chemistry（Q1，IF: 8.8）发表题为“Investigation on the interaction between 1,3-dimethyltrisulfide and aroma-active compounds in sesame-flavor baijiu by Feller Additive Model, Odor Activity Value and Partition Coefficient”的研究性论文。北京工商大学硕士研究生杨世琪为第一作者，通讯作者为北京工商大学中国轻工业酿酒分子工程重点实验室副研究员李贺贺。芝麻香型白酒作为十二大香型之一，以其独特风味受到消费者的喜爱。但迄今为止芝麻香型白酒特征风味物质尚不明确，越来越多的研究推测芝麻香型白酒特征风味的形成源自于香气活性化合物间的相互作用。本研究以芝麻香型白酒中关键风味物质为研究对象，综合利用S型曲线法、OAV法、分配系数法等探究了芝麻香型白酒中二甲基三硫与酯类、醇类、酸类、醛类间的相互作用类型及规律。结果表明，物质的结构和特征香气是影响相互作用结果的重要原因之一，并且在52%乙醇-水溶液中，二甲基三硫与己酸乙酯、癸酸乙酯、糠醇香气的释放呈促进作用。分配系数法证明了二甲基三硫的添加会导致酯类化合物的峰面积和分配系数的变化，而化合物挥发性的变化是相互作用影响香气感知的原因之一，并且在较高相比下，碳链较长的乙酯类化合物的挥发性更易受到促进。此外，初步提出了相互作用预测模型为 y = 2.0112 ln(x) + 0.1461，预测模型表明当酯类化合物的嗅觉阈低于33.80 μg/L时更易于二甲基三硫发生正向作用。本研究为风味物质间相互作用规律和影响因素的探究提供了新思路，有助于相互作用机制的揭秘，同时也为芝麻香型白酒特征风味物质的揭示以及国标的建立奠定了基础。研究亮点首次探究了芝麻香型白酒中关键风味物质间的相互作用。证明了结构和相比会影响二甲基三硫添加后酯类化合物挥发性的变化。首次建立了相互作用预测模型，实现了二元混合物间相互作用的快速判定。研究结论通过S型曲线法和OAV法明确了二甲基三硫与18种关键香气活性化合物间的相互作用类型，证明了二甲基三硫可以促进某些呈水果香气和烤香物质的挥发，如己酸乙酯、糠醇等。分配系数法结合OAV法和S型曲线法进一步证明了物质挥发性的变化是相互作用影响人体嗅觉感知的重要原因之一，并且在较高相比下，碳链较长的乙酯类化合物的挥发性更易受到促进。如分配系数法证明二甲基三硫添加后己酸乙酯的峰面积与分配系数增大，同时S型曲线法与OAV法表明两者为加成作用；且随着体系相比的增加，己酸乙酯峰面积的增大程度逐渐加强。根据相互作用结果建立了二甲基三硫与酯类化合物间相互作用预测模型，实现了二元混合物间相互作用类型的快速判断。预测模型表明33.80 μg/L的酯类化合物嗅觉阈值浓度是二甲基三硫与酯类化合物之间相互作用类型变化的临界值。原文链接https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2023.135451

1960年，比利时人保罗杨森博士合成芬太尼 (Fentanyl) ，分子结构如图1所示。芬太尼是一种强效麻醉性止痛剂，药理作用与吗啡相似，被WHO列入基本药品清单。芬太尼是一种容易翻新和衍生新品种的物质，如图2 所示的舒芬太尼（Sufentanil）、阿芬太尼（Alfentanil）、瑞芬太尼（Remifentanil）、卡芬太尼（Carfentanil）等。其中，卡芬太尼的药效是芬太尼的100倍、海洛因的5000倍、吗啡的10000倍，成年人致死量仅为0.02克。芬太尼类物质近年来在北美等地成为制作毒品的重要成分，成为继传统毒品（海洛因、大麻、鸦片、可卡因等）、合成毒品（精神药物，如冰毒、氯胺酮等）之后的第三代但尚未被国际禁毒公约管制的毒品之一，亦称为实验室毒品。图 1. 芬太尼的分子结构图 2. 常见芬太尼衍生物我国分别于2005年颁布《麻醉药品与精神药品管理条例》（附设《麻醉药品品种目录》），2015年颁布《非药用类麻醉药品与精神药品列管办法》（附设《非药用类麻醉药品与精神药品增补目录》），对25种芬太尼及其衍生物进行管制。2018年12月，中美元首会晤达成共识，将采取积极行动加强执法、禁毒合作，包括对芬太尼类物质的管控。2019年5月1日开始实施《关于将芬太尼类物质列入〈非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录〉的公告》，对包括所有与芬太尼结构类似的、具有相似活性的、可以引起精神愉悦感的芬太尼衍生物或前体药物整类列管。一直以来，气相色谱质谱联用仪（GC-MS）作为管控药品的“黄金标准”检测大部分的目标化合物。样品从现场采集后送至司法实验室进行检测，往往需要排期，走流程，花费较长的时间，以致影响案件审理和司法判决，而且实验室分析样品的时间较长，单个样品的分析通常需要15-60分钟。珀金埃尔默推出芬太尼类物质系列快速检测方案，包括在现场即可完成替代实验室检测工作的傅里叶红外光谱（FT-IR）分析方案和便携式GC-MS分析方案，以及在数分钟内完成快速、准确定量的高效液相色谱质谱联用（LC-MS/MS）分析方案。01红外光谱现场快速检测芬太尼类药物工作流程样品固体样品，现场采集。样品处理研磨后无需其它处理，直接测定。样品分析珀金埃尔默Spectrum Two红外光谱仪，配备金刚石 ATR（衰减全反射）附件，~ 1min 完成样品分析确认。软件具备光谱检索和混合物检索功能的Spectrum 10软件。数据库及时更新的管制毒品红外ATR光谱数据库，包括第一代管制毒品（如海洛因、大麻、鸦片、可卡因等）、第二代管制精神类药物（如冰毒、氯胺酮等）和第三代尚未被国际禁毒公约管制的包括芬太尼类物质在内的新精神活性物质。检测结果通过光谱比对（图3）和相似度得分分析（表 1），现场快速判断实际收缴样品为国家管控药物盐酸芬太尼。图3. 实际收缴样品的红外谱图与数据库检索对比图表1. 相似度得分列表Spectrum Two红外光谱仪图4. Spectrum Two红外光谱仪和全金刚石ATR附件可在任何湿度条件下正常工作AVC专利技术，实时扣除背景和样品中的空气背景干扰；OpticsGuard专利防潮技术，强力保护光学部件，干燥剂3年免维护。体积小而轻，稳定性高，非常适合车载和便携使用总重12Kg，尺寸40cm×30cm×23cm；供电方式：移动电源（8小时）/ 车载电源 / 传统电源；用专利DynaScan干涉仪，无惧震动和颠簸；软件实时显示ATR顶板压力，可连续微调，保证样品光谱质量和重复性；可用WiFi连接和控制仪器。02微萃取-便携式GC-MS现场快速筛查芬太尼类药物工作流程样品现场采集。样品处理Custodion® 微萃取 (CME)。检测珀金埃尔默Torion T-9便携式GC-MS。分析时间从样品采集到结果确证 ，采用去卷积算法同时在Wiley Designer Drug 2017毒品数据库中进行搜库匹配，获得准确实验结果，如图5所示。图5. Torion T-9便携式GC-MS现场检测卡芬太尼样品质谱图现场筛查海洛因中的芬太尼Custodion® 微萃取(CME)-GCMS系统用于筛查海洛因样品中的芬太尼，芬太尼含量为5%，如图6所示。图6. Torion T-9便携式GC-MS现场检测海洛因中的卡芬太尼质谱图现场检测玻璃器皿残留芬太尼及其类似物Custodion® 微萃取(CME)-GCMS系统用于现场检测玻璃器皿上的芬太尼及其类似物残留，确定芬太尼及其类似物阳性，如图7所示。图7. Torion T-9便携式GC-MS现场检测现场检测玻璃器皿残留芬太尼及其类似的质谱图(A) CME-GCMS分析在玻璃器皿上残留的芬太尼及其类似物的总离子流图(B) Torion T-9获得的芬太尼质谱图（蓝色）与NIST数据库芬太尼质谱图（红色）对比Custodion® 微萃取技术 (CME)珀金埃尔默Custodion® 微萃取技术(CME)集现场液体样品采样和前处理为一体。图8. 配有可伸缩捕集线圈的Custodion® 微萃取（CME）图9. CME进样针的样品采集和进样过程Torion T-9 便携式GC-MS 尺寸38cm×39cm×23cm，总重14.5Kg； 开机5min内到达工作状态，样品分析运行时间图10. Torion T-9便携式GC-MS图11. Torion T-9便携式GC-MS内置30V/6.8Ah可充电锂离子电池（按每个样品检测时间5min计，持续供电2.5小时，完成20-30次测量）图12. Torion T-9便携式GC-MS内置高纯度氦气钢瓶（2500 psi 压力， 每瓶气可提供超过150个样品的检测）03 LC-MS/MS快速检测芬太尼类药物实验室解决方案现场检测与实验室检测互为补充工作流程样品现场采集。样品处理甲醇溶解。检测珀金埃尔默Qsight LC-MS/MS。表3. 液相色谱方法参数表4. 液相色谱洗脱梯度Time(min)A(%)B(%)09554.05955.55955.79557.5955 表5. 质谱检测离子源参数离子源大气压电喷雾离子源ESI正离子模式＋负离子模式喷雾电压5500V/-4500V反吹气100雾化气5离子源温度325°C 芬太尼类药物LC-MS/MS实验室检测图13为包括芬太尼在内的阿片类药物的提取离子色谱图，方法显示了良好的线性 (R20.9960，图14)。图13. 国家管控阿片类药物的QSight LC-MS/MS提取离子色谱图图14. 芬太尼、去甲西泮、羟基安定和苯甲酰爱康宁标准曲线QSight三重四级杆液质联用仪图15. 世界第一台立式四极杆质谱系统——珀金埃尔默QSight三重四级杆液质联用系统图16.“不怕脏”的珀金埃尔默QSight三重四级杆液质联用系统的优势设计

近日，CPSC 发布了一项提议规定，将制定已授权的第三方合格评定实验室检测儿童产品的要求，以支持CPSA 第14 部分(a)(2)款要求的、由CPSIA 第102 部分(a)修订的认证。该提议规定将制定第三方实验室的总体要求，如CPSC 接受实验室认可时的要求和程序。CPSC 指出，这些要求很大程度上与2008 年8 月CPSIA 通过以来其一直使用的要求相同。该提议还说明实验室如何自愿终止其参与CPSC 的活动，并制定CPSC 暂停和/或撤销接受实验室认可许可。 　　关于受儿童产品安全规则规管的儿童产品制造商或私人贴标商根据第三方检测出具证书的要求，将在CPSC 发布关于儿童产品须遵从的规定和标准的通告90 多天后开始执行。CPSC 已经为一系列产品和危害发布了的类似的通告要求，其中包括含铅涂料、儿童产品中的铅、儿童玩具及护理用品中的邻苯二甲酸、全尺寸婴儿床、非全尺寸婴儿床、橡皮奶嘴、含小部件产品、儿童金属饰品中的铅的含量、潜水棒及类似物、摇铃、自行车、自行车头盔、双层床、幼儿床、电动玩具、其他供儿童使用的电动物品、叮当球、婴儿浴椅、婴儿学步车、青少年全地形车、玩具和地毯和地毯的可燃性、乙烯基塑料薄膜、床垫、床垫套、服装织物和儿童睡衣。 　　有关方面须于8 月7 日之前提交关于提议规定中的任何意见。

2022年10月21日，欧盟委员会发布了法规(EU)2022/2002，修订了法规(EC)No 1881/2006的附件，该附件规定了食品中某些污染物的最高水平，包括二噁英和二噁英和类二噁英多氯联苯(PCB)的最高含量。　　2018年，欧洲食品安全局(ESFA)就曾经通过了一项关于饲料和食品中存在二噁英和类二噁英多氯联苯对动物和公众健康造成的风险的科学意见。欧洲食品安全署建议重新评估世界卫生组织 2005-TEFs (有毒等效因子)，其目的是在国际层面上统一二噁英和二噁英类化合物的TEFs。世界卫生组织对TEFs的审查预计将于2023年完成。与此同时，欧洲食品安全管理局在肉类和肉制品等食品中制定了二噁英和二噁英类多氯联苯的最高水平，并将现有的鸡蛋最高水平扩展到所有禽蛋，但鹅蛋、牛奶和乳制品除外。此外，甲壳类动物腹部肌肉的含量最高，而不仅仅是附属物的肌肉。　　此次，欧盟(EU)新发布的法规(EU)2022/2002修订变更详情见下表，本修正案将于2023年1月1日生效。（图源：沃特世公众号）　　这些变化意味着什么?　　欧盟成员国、第三国和食品经营者必须确保其产品符合有关食品中二噁英和类二噁英多氯联苯最高含量的新规定。就在2021年，食品安全国家标准审评委员会秘书处发布了《食品安全国家标准食品中二噁英及其类似物毒性当量的测定(征求意见稿)》，我国对于食品中二噁英及其类似物检测的国家标准也呼之欲出。

上一期，主要介绍了抗病毒药物研究的共同靶标相关内容，本文将继续从抗病毒药物研究的共性环节、 抗病毒药物研究的通用策略方面进行阐述与探讨。2 抗病毒药物研究的共性环节2.1 靶向病毒膜融合过程 在包膜病毒的复制周期中，需要病毒和细胞膜融合才能进入细胞。病毒通过受体识别以及膜融合或内吞等步骤进入靶细胞是首要环节。 在该过程中， 介导病毒与细胞受体识别的病毒表面蛋白（surface protein，SP）的 受体结合亚基、介导膜融合的病毒 SP 跨膜亚基、细胞上的受体、切割 SP 所需 的宿主细胞蛋白酶等均是常见的抗病毒靶点[30]。CoV 是 I 型包膜病毒，位于包膜表面的 S 蛋白介导病毒入侵宿主细胞过程，包括受体结合及膜融合等步骤。在膜融合的过程中，形成六螺旋束（six-helix bundle，6-HB）是一个非常保守且关键的机制。目前发现感染人的冠状病毒（HCoV） 中，其 HR1 （heptad repeat- 1）三聚体与 HR2 （heptad repeat-2）作用的表面氨基 酸大都为保守的疏水性氨基酸，因此 HR1 是 CoV S 蛋白上非常保守的药物靶点[30]。2018 年，姜世勃与刘克良团队发现靶向病毒融合蛋白的α-螺旋脂肽具有广 谱抗 MERS-CoV（EC50 = 0.11 μmol L-1 ，CC50 100 μmol L- 1 ）及甲型流感病 毒（influenza A virus，IAV）活性（H1N1 EC50 = 1.73 μmol L- 1，CC50 100 μmol L-1）[31] 。近日，复旦大学姜世勃/陆路团队与上海科技大学杨贝/Wilson 团队合作， 通过系统地筛选与结构修饰，发现了能够广谱抑制多种 HCoV 感染的多肽类融 合抑制剂 EK1 及脂肽 EK1C4，并揭示了其作用靶点与分子机制[32,33] 。该研究同时证明了 CoV 刺突蛋白的 HR1 区域是一个重要且保守的药物靶点， 为后续广谱抗 HCoVs 药物研发提供了思路。2.2 核酸复制 病毒进入靶细胞后， 病毒基因组 DNA/RNA 被释放到细胞中， 作 为模板指导病毒蛋白的合成。 RNA 病毒的基因组复制需要 RNA 依赖的 RNA 或 DNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase ，RdRp ；RNA-dependent DNA polymerase，RdDp），这类酶在人体中不存在且相对保守，成为抗病毒药物研发 的重要靶点。不同病毒聚合酶的结构和功能有许多相似之处，因此针对某一种病 毒聚合酶设计的抑制剂往往对其他病毒也有较好的抑制作用[34,35]。自从 1962 年世界第一个抗病毒药物碘苷被批准上市以来，全球已有众多抗病毒核苷类似物药物获批上市。 在病毒疫情暴发时， 核苷类药物往往成为人们的首选。 早在 2014 年西非暴发的大规模 EBOV 疫情中，部分核苷类似物药物在临床阶段均表现出一定的抗病毒活性——例如日本富山化学的新型抗流感药物法匹拉韦（favipiravir）以及瑞德西韦（remdesivir，图 3），特别是瑞德西韦目前已经完成 EBOV 的试验药物 III 期临床试验。随着研究的深入， 瑞德西韦被发现具有广谱抗病毒活性， 涵盖丝状病毒科病毒（EBOV 和马尔堡病毒等） 、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡宁病毒等）、 CoV 科病毒（SARS 、MERS 和猫科冠状病 毒等）和黄病毒科病毒（ZIKV 等） 等，因此也成为了治疗 SARS-CoV-2 的首个 小分子药物[36]。阿兹夫定（azvudine ，FNC，图 3）具有抑制 HIV 、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus ，HCV）、肠道病毒 71 型等 RNA 病毒复制的功能，2021 年 7 月， 已在 中国上市用于治疗高病毒载量的成年 HIV- 1 感染者。此外， 阿兹夫定在新冠肺炎 临床研究中也取得显著效果[37]。瑞德西韦进入临床研究后，其抗病毒效果与预期有一定差距，原因可能是： 疾病的病程及动物模型与人体药动学差异、药物之间的相互作用和个体差异。 此 外， CoV 特有的“复制矫正”（proofreading）机制，即将掺入 RNA 产物链的核 苷药物“剔除”，进而逃逸核苷类抗病毒药物的抑制， 可能是此类抗病毒药物效 果不佳的一个重要原因[38]。近日，美国乔治亚州立大学的研究人员报道了一种抑制呼吸道合胞病毒 （respiratory syncytial virus，RSV）、相关 RNA 病毒和 SARS-CoV-2 的广谱抗病 毒核苷分子——4' -氟尿啶（4' -FlU，EIDD-2749，图3），它在细胞和分化良好的 人气道上皮中具有高选择性指数。RSV 和 SARS-CoV-2 体外 RdRp 聚合酶抑制显 示掺入后 i 或 i+3/4 位出现转录暂停。每日一次的口服治疗对 RSV 感染的小鼠或SARS-CoV-2 感染的雪貂非常有效[39]。EIDD- 1931（即NHC，图3），是一种核苷酸类似物。 NHC 上的肟形式模仿 尿苷， 与腺苷匹配， 而另一个互变异构体模仿胞苷， 与鸟苷匹配。它的原理是通 过给病毒 RNA 引入大量的突变，“瘫痪”病毒的基因组，进而导致遗传信 息大量错误使病毒无法存活[40-45]。目前仅有 NHC 及其衍生物能够躲避病毒复制 矫正机制的干扰。 在体外模型中，NHC 对 RSV、流感病毒、CHIKF、EBOV、委内瑞拉马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、MERS-CoV、SARS-CoV 以及 SARS-CoV- 2（多数变异毒株）等具有广谱抗病毒活性，无明显细胞毒性[46-48]；但在食蟹猕 猴中口服生物利用度较差。 EIDD-2801（molnupiravir，图 3）是 NHC 的异丙 酯前体药物，旨在改善 NHC 体内药代动力学以及在人类和非人类灵长类动物的 口服生物利用度。Molnupiravir 在雪貂和非人类灵长类动物中具有较好的口服 生物利用度。对感染流感病毒的雪貂进行 molnupiravir 口服治疗，可将大流行 流感和季节性甲型流感的病毒载量降低数个数量级， 并可减轻发热、呼吸道上皮 组织病变和炎症[39,49] 。Molnupiravir 使轻 中度新冠肺炎患者的住院率或死亡风险降低了约 50% 。2021 年 11 月 4 日， 英国药品和保健产品监管局（MHRA）已在英国批准 molnupiravir 上市，用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度新冠肺炎成人患者（ http:// www.21jingji.com/article/20211104/herald/f0b15254b2fcc17b70b26b839e32b1c6.html）。除了 molnupiravir 之外，法匹拉韦也可以掺入到病毒 RNA 链，诱发病毒的基因组突变， 并通过累积这种突变，导致病毒失活或失去感染能力[50]。总之， 靶向病毒最为保守的 RdRp 是一种开发广谱抗病毒药物非常有前景的策略。 目前处于临床研究阶段的多个新冠病毒 RdRp 抑制剂类药物结构差异较大，靶向 RdRp 影响病毒复制的机制也不尽相同，特别需要从结构生物学角度解析抑制剂与 RdRp 复合物结构，明确作用机制，为精准开发高效特异的、以 RdRp 为靶标的广谱抗病毒药物提供理论基础。2.3 核糖体移码 (ribosomal frameshifting) 在正常细胞内，核糖体（ribosome） 以 3 个碱基为单位（即密码子codon）由 5 到 3 端单向、连续地读取 mRNA 中的 遗传信息， 合成蛋白质[51]。由于体积的限制， 病毒的基因组通常较小， 所携带的 遗传信息较少。 包括 SARS-CoV-2 在内的各种 RNA 病毒在复制过程中会利用一 些特殊的机制调控病毒基因表达，扩展其所携带遗传信息的利用率， 其中一种常 用的机制是称为程序性“移码”的蛋白质合成重编码机制（programmed ribosomal frameshifting，PRF）[52-54]。即核糖体不遵循常规读取 3 个字母的步骤， 而是会漏 掉一两个 RNA 字母。核糖体发生的这种错位被称为“移码”，会导致核糖体错误读取遗传密码。例如， SARS-CoV-2 严重依赖其 RNA 折叠引起的“移码”来 合成蛋白[52-54]。理论上， 任何通过靶向 RNA 折叠来抑制“移码”的化合物都可能作为一种 治疗感染的药物。 “移码”现象在人类自身基因的表达中极为罕见， 因此靶向读 码框“移码”是一个可行的抗病毒策略。研究者通过运用荧光蛋白报告基因系统联合高通量筛选技术， 鉴定出了一个可以高效抑制读码框“移码”的小分子化合物美拉沙星（merafloxacin，图 4），它能在细胞水平（Vero E6 细胞）显著抑制 SARS-CoV-2 复制[55] 。美拉沙星抑制读码框“移码”的机制尚不清楚，可能直接作用于核糖体与病毒 RNA 的结合，或者抑制内源性调控蛋白。近期， Ahn 等[56]从9689 个小分子中发现了一种新型的呋喃[2,3-b]喹啉类化合物 KCB261770（图 4），它能够抑制 MERS-CoV 的“移码”和细胞水平 MERS-CoV 的复制。此外，该化合物还能抑制 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 的“移码”，具有广谱抗病毒活性。3 抗病毒药物研究的通用策略3.1 细胞纳米“海绵” SARS-CoV-2 的细胞结合和进入是由其刺突糖蛋白（S 蛋 白）介导的， S 蛋白不仅与人类血管紧张素转换酶 2（angiotensin convertingenzyme II，ACE2）受体结合， 还与肝素等糖胺聚糖结合。 近期研究发现细胞膜包被的纳 米颗粒（细胞纳米“海绵”）模拟宿主细胞，通过自然的细胞受体吸引和中和 SARS-CoV-2 ，可作为一种广谱抗病毒策略，还发现增加细胞纳米海绵表面肝素密度可以提高抗 SARS-CoV-2 作用[57]。3.2 抗体募集/杀死细胞 2009 年， 研究者设计了一种新的小分子 ARM-H，有可 能通过两种机制抑制 HIV：①通过招募抗体到 gp120 表达病毒颗粒和受感染的人 类细胞， 从而增强其吸收和人类免疫系统的破坏； ②通过结合病毒糖蛋白 gp120， 抑制其与人 CD4 结合和防止病毒进入。研究人员通过实验证明了 ARM-H 能够 同时结合 gp120 和抗 2,4-二硝基苯抗体（DNP ，存在于人血液中） [58]。抗体、 ARM-H 和 gp120 之间形成的三元复合物具有免疫活性，导致补体介导的表达 env 细胞的破坏。此外， ARM-H 可以阻止病毒进入人类 T 细胞， 因此应该能够通过两种相互强化的机制（抑制病毒进入和抗体介导的杀伤） 来抑制病毒复制。这些研究表明， 通过抗体招募的小分子具有可行的抗艾滋病毒活性， 并有可能启动 HIV 治疗的新范式。2020 年，Low 团队通过将神经氨酸酶抑制剂扎那米韦与高免疫原性半抗原2,4-二硝基苯（DNP）结合， 设计并合成了一种双功能小分子， DNP 专门针对游离病毒和病毒感染细胞的表面。该类分子抑制病毒释放的同时， 通过免疫介导清除游离病毒和病毒感染的细胞，对感染 100 倍 MLD50 病毒的小鼠进行鼻内或腹腔注射单剂量药物，可以根除 A 型和 B 型流感毒株的晚期感染[59]。近期研究发现， 抗生素分子 concanamycin A 可让免疫系统杀死被 HIV 感染的人体细胞[60]。DDX3 抑制剂可以让 HIV- 1 感染的细胞选择性死亡，进而耗竭病毒潜伏库[61] ，为根治艾滋病提供了新思路。3.3 多价结合——靶向病毒表面的非特异作用 细胞表面的糖链是细菌、病毒、 免疫细胞的接触点。病毒进入宿主细胞的过程涉及与不同细胞表面受体稳定但短 暂的多价相互作用。几种病毒的最初接触始于在细胞表面附着硫酸肝素蛋白聚糖， 最终导致病毒进入。已经开发出的广谱抗病毒药物如肝素或类肝素材料模拟细胞 表面糖负责最初的病毒附着， 如硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）。高磺化金纳米 粒子具有广谱杀病毒性能。然而， 由于未知的清除机制和潜在的长期毒性是金纳 米颗粒成药性的不利因素。环糊精（cyclodextrins，CDs）是天然的葡萄糖衍生物， 具有一种刚性的环状结构，由α（1-4）连接的吡喃葡萄糖组成。磺化环糊精对HIV 具有可逆及特异的抑制活性。最近，英国曼彻斯特大学研究小组对天然葡萄糖衍生物环糊精进行磺化修饰 开发出了一种能够破坏病毒的外壳且对耐药性病毒也有效的新的广谱抗病毒分 子，其有望治疗 HSV 、RSV 、HCV 、HIV 和 ZIKV 等多种病毒感染[62]。基于多价相互作用的抗病毒药物，如柔性纳米凝胶，通过干扰病毒颗粒和阻 断与细胞受体的初始相互作用已经成为广谱抗病毒药物研究的有效策略。负电荷多硫酸盐可以结合 SARS-CoV-2 受体结合区域（ receptor binding domain，RBD）上的正电荷斑块（patches），阻止病毒与宿主细胞相互作用进而 抑制感染。 与肝素相比， 合成的线型聚甘油硫酸酯（linear polyglycerol sulfate ， 图 5）的抗病毒活性更高，且抗凝血活性较低[63]。巨大球状多价糖富勒烯、糖基化碳纳米管能抑制 EBOV、ZIKV 和 DENV 的 感染， 活性可达皮摩尔水平[64-66]。多价唾液化（sialylated）聚甘油对甲型流感毒 株（含耐药株）具有广谱抑制活性[67]。3.4 基于拓扑匹配的药物设计 IAV 颗粒表面均匀分布血凝素和神经氨酸酶。近 期，Nie 等[68]运用拓扑匹配（topology-matching design）的药物设计理念， 设计了 一种纳米颗粒抑制剂（纳米抑制剂， 图 6A）， 它与 IAV 病毒粒子的纳米拓扑结 构匹配，对血凝素和神经氨酸酶具有多价抑制作用， 可以在细胞外中和病毒颗粒， 阻断其附着和进入宿主细胞。病毒复制显著减少了 6 个数量级， 即使在感染24 h 后使用， 仍能达到 99.999%以上的抑制作用。 2020 年， 该团队用类似的思路， 发现了与 IAV 表面空间匹配的尖峰纳米抑制剂（spiky nanoinhibitor，图 6B），峰 值在 5～10 nm 之间的纳米结构与病毒粒子的结合明显优于平滑的纳米粒子，获 得的红细胞膜（erythrocytemembrane，EM）包覆的纳米结构可以有效地阻止 IAV 病毒粒子与细胞的结合， 并抑制随后的感染。 EM 包覆的纳米结构在细胞无毒剂 量下降低了99.9%的病毒复制[69]。2021 年，该课题组运用拓扑匹配设计理念，基于宿主红细胞膜设计了与病 毒状球面相匹配的碗状纳米结构（“纳米碗”，heteromultivalent nanobowl，Hetero- MNB，图 6C），可作为广谱病毒进入抑制剂。与传统的同多价抑制剂不同， 该 类异多价抑制剂由于协同多价效应和拓扑匹配的形状，其半最大抑制浓度为 32.4 ± 13.7 μg mL- 1 。在不引起细胞毒性的剂量下，可减少99.99%的病毒传播。由 于在 SARS-CoV-2 的 S 蛋白上也发现了多个结合位点， 因此， 异多价纳米结构有 望为开发一种有效的预防 CoV 感染提供新思路[70]。3.5 靶向病毒核酸 病毒 RNA 会折叠成复杂的 RNA 结构，在病毒的生命过程调 控中起重要作用，为开发抗病毒疗法的靶标提供了新的机会。很多研究已经发现 多种病毒的非编码区 RNA 结构可以调控病毒的翻译、复制以及稳定性，它们通常在相关病毒中高度保守[71-73] 。例如，黄病毒中 5' UTR 和 3' UTR 之间的分子内 RNA-RNA 相互作用促进基因组环化并帮助协调复制；HCV 5' UTR 内部核糖体 进入位点的结构对于翻译至关重要；并且 ZIKV 和其他黄病毒的 3' UTR 中的多 假性结构已显示出使 RNA 外切核酸酶 Xrn1 失速，从而产生了亚基因组黄病毒 RNA，有助于病毒逃避细胞抗病毒过程[74,75]。需要指出的是，与蛋白质类药物靶标相比， RNA 结构的动态性与复杂性为药物筛选增加了困难， 往往需要借助于高通量筛选。例如， SARS-CoV-2 的 RNA基因组含有 15 个独立的 RNA 调节元件。 研究者通过基于 NMR 的片段筛选， 从含有 768 个小分子的片段库中发现了 SARS-CoV-2 的 RNA 配体[76]。近日，新加坡科学家使用多种 RNA 分子结构探测方法以及 RNA-RNA 相互作用分析技术， 解析了 SARS-CoV-2 基因组 RNA 的二级结构信息和病毒-宿主之间的 RNA 相互作用；同时发现在 SARS-CoV-2 基因组 RNA 上广泛存在 2' -O- 甲基化修饰， 推测可能有助于新冠病毒逃避宿主免疫攻击，揭示病毒逃避宿主免疫的潜在机制[77]。G- 四链体是由 G-quartet 层叠而形成的 DNA 或 RNA 四链构象， 是最重要的非典型核酸二级结构之一， 因其独特的构象、重要的基因功能和生物学意义而备受关注，是很有前途的药物靶点[78]。中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚团队使用多种生物物理技术和分子生物学技术，发现 SARS-CoV-2 基因组中存在 G-四链体结构 RNA ，证实 SARS-CoV-2 中的富 G 序列（位于 SARS-CoV-2 核衣壳 磷酸化蛋白 N 编码序列区域）可以在活细胞中折叠成稳定的单分子 RNA G- 四 链体结构。该 G- 四链体 RNA 可以被 G- 四链体特异结合配体 PDP（图 7）等识别 并稳定，进而影响 G- 四链体 RNA 的生物功能。因此，该 G- 四链体可能是抗 SARS- CoV-2 药物新靶点[79]3.6 超分子配位化学 病毒基因组的未翻译区域（the untranslatedregions，UTR） 包含多种保守和动态结构，这些功能性的 RNA 结构对病毒复制至关重要，为广 谱抗病毒研发提供了药物靶点。 然而， 计算机对接筛选对于具有内在柔性特征的 RNA 结构仍存在较大挑战。 研究者将体外 RNA 分析与分子动力学模拟相结合， 构建 SARS-CoV-2 基因组 5' UTR 关键区域结构和动力学的3D 模型，进而确定了 圆柱形金属超分子螺旋（[Ni2L3]4+ 、[Fe2L3]4+）对这种 RNA 结构的约束。这些纳 米尺寸的金属超分子螺旋分子可以与核酸结合，并且在细胞水平具有抗 SARS- CoV-2 等病毒复制作用[80,81]。3.7 核糖核酸酶靶向嵌合体 核糖核酸酶靶向嵌合体（ ribonuclease targeting chimeras，RIBOTACs）是降解 RNA 的新策略， RIBOTACs 基于小分子选择性结 合 RNA（特别是形成复杂的二级和三级结构的RNA）， 进而激活核糖核酸酶 L（ribonuclease L，RNase L）。RNase L 是一种在脊椎动物细胞中广泛表达、具有单链 RNA 内切活性的蛋白质。该技术已被用于靶向 SARS-CoV-2 的 RNA 基因组，抑制 RNA 的移码，并且募集细胞核糖核酸酶彻底杀死 SARS-CoV-2。该策略有望用于抗其他病毒药物研发[82]。3.8 反义核酸技术 反义核酸（antisense oligonucleotides）可以序列特异性地与靶 标 RNA 结合，实现高效的寻靶和抑制活性。近期，北京大学的研究人员构建了 一类靶向 SARS-CoV-2 包膜蛋白 RNA（E-RNA）和刺突蛋白 RNA（S-RNA）的 单链嵌合反义寡聚核苷酸， 通过在 2' 甲氧基修饰的反义核酸序列 5' 端缀合 RNase L 招募基团 2-5A，可实现有效的病毒 RNA 降解并抑制病毒增殖[83]3.9 核酸适配体技术 核酸适配体（nucleic acid aptamers）是一小段经体外筛选 得到的寡核苷酸序列（单链 DNA 或 RNA 分子），能与相应的配体进行高亲和 力和强特异性的结合[84] 。适配体已经在抗病毒药物开发方面 （含 SARS-CoV-2） 展现出巨大的潜力[85-87]。3.10 基于蛋白自组装的配体发现 动态组合化学（ dynamic combinatorial chemistry，DCC）融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点， 开辟了使 用相对较小的库组装很多的物质的途径， 而不必单独合成每一个物质。早在 2003 年，研究者通过基于点击化学的蛋白模板诱导片段组装， 发现了高活性的 HIV 蛋 白酶抑制剂[88]。2008 年，研究者通过动态连接筛选（dynamic link screening，DLS） 开发了一种潜在的抗 SARS 药物，其亲核片段通过与醛抑制剂的可逆反应将亲核 片段指向蛋白质的活性位点。它们的抑制作用可以通过与荧光酶底物的竞争检测 到。有了这一概念， 与活性位点特异性结合的低亲和力片段在功能酶分析中迅速 被识别出来[89]。2021 年，基于 Knoevenagel 反应的蛋白模板诱导片段组装策略用 于 Enterovirus D68 蛋白酶抑制剂的发现[90]。总之，动态组合化学在抗病毒药物 发现领域仍具有广阔的前景。参考文献，点击查看《浅谈广谱抗病毒药物研发的普适性策略（一）》文末。

珀金埃尔默三聚氰胺分析仪筛查奶制品中三聚氰胺、三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺及三聚氰酸 　　奶粉中检测出三聚氰胺事件引起人们普遍关注后，三聚氰胺这一名字很快被大众熟知。根据2007年春季美国宠物食品检出三聚氰胺的研究结果，科学家们相信除了三聚氰胺，其类似物――三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺及三聚氰酸都有可能导致宠物生病。为完成对含蛋白质原材料的调查，需要测定包括三聚氰胺及其类似物的所有可以提高原料中含氮量的化合物。故此次对于奶粉的检测也应该注意不至分析三聚氰胺，同时对所有类似物进行同时分析。 　　珀金埃尔默三聚氰胺分析仪做为目前市场上唯一的一台专门用于食品中三聚氰胺及其类似物的分析仪，可以完全符合美国FDA有关快速消费品中筛查三聚氰胺及其类似物的方法要求。该分析仪包括带有程序升温功能的分流不分流进样口和液体自动进样器的气质联用仪，分析所用的消耗品、色谱柱、仪器方法和目标化合物衍生后的质谱库、标准的实验操作步骤，以及经过实验证明的数据。以下是奶粉实际样品加入四种标样后所得到的数据，该分析仪对奶制品类样品中三聚氰胺及其类似物有很好的检出能力。 有关详细信息，请访问 http://www.perkinelmer.com/melamine

为贯彻《中华人民共和国环境保护法》，规范生态环境监测工作，我部组织编制了《水质 苯甲醚和甲基叔丁基醚的测定 吹扫捕集/气相色谱-质谱法》国家生态环境标准征求意见稿，现公开征求意见。标准征求意见稿及其编制说明，可登录我部网站（http://www.mee.gov.cn）“意见征集”栏目检索查阅。　　各机关团体、企事业单位和个人均可提出意见和建议。请于2023年6月12日前将意见建议书面反馈我部，并注明联系人及联系方式，电子文档请同时发送至联系人邮箱。　　联系人：生态环境部监测司陈春榕、滕曼　　电话：（010）65646262　　传真：（010）65646236　　邮箱：zhiguanchu@mee.gov.cn　　地址：北京市东城区东安门大街82号　　邮编：100006　　附件：　　1.征求意见单位名单　　2.水质 苯甲醚和甲基叔丁基醚的测定 吹扫捕集/气相色谱-质谱法（征求意见稿）　　3.《水质 苯甲醚和甲基叔丁基醚的测定 吹扫捕集/气相色谱-质谱法（征求意见稿）》编制说明　　　　生态环境部办公厅　　2023年5月6日　　（此件社会公开）

第三届中国国际生物类似药论坛会议时间：2016年03月16-17日会议地点：上海 主办方：上海商图信息咨询有限公司 支持方：中国医药城、上海复宏汉霖生物技术有限公司 会议邀请函： 第三届中国国际生物类似药论坛将于2016年3月16-17日于上海召开，由上海商图信息咨询有限公司（BMAP）承办。峰会将会邀请30位演讲嘉宾，预计有280位生物类似药行业资深人士与会。 在中国生物类似药开发繁荣发展的大背景下, 2015年3月国家颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，行业对于药学、非临床、临床的评价体系等实践细节十分关注。在已有的两届的基础之上，第三届中国国际生物类似药高峰论坛将汇集最新一年国内外的热点进展和挑战，从生物类似药相似性评价出发，特别聚焦探讨国内在细胞株工艺开发及临床开发的现实挑战，帮助国内生物制药企业了解如何从源头开始确保产品质量，节约研发成本，加快上市的步伐。 2016生物类似药论坛热点：? 研讨上下游开发中相似性的关键因素? 如何依照最新的法规监管开展临床试验 在生物类似药论坛将收获：? 来自欧盟与国内生物类似药临床减免/补充的最新法规指导与要求；? 从立项到IND生物类似药相似性的整体设计分享；? 学习从源头：细胞株构建、质量分析的高效能策略；? 生物类似药在上下游工艺全程开发的高质量研讨； 2016演讲嘉宾阵容（排名不分先后）：Angela Thomas, 人用药委员会副主席，MHRA，英国；Venke Skibeli, 临床审评员，挪威药品署，欧洲药品管理局生物类似药指南专家组委会委员；刘世高，CEO, 上海复宏汉霖生物技术有限公司；窦昌林，副总经理，山东绿叶制药有限公司；Claudia Lin, 质量副总裁，信达生物；Gopalan Narayanan，前EMA临床审评专家；Hanmant Barkate，医学事务与临床开发副总裁，Intas，印度（邀请中）；Jacqueline Huang，医学开发总监，安进；朱向阳，CEO, 上海华奥泰生物药业有限公司；朱晓东，总经理，北京康明生物药业有限公司；王阳，副总经理，神州细胞工程有限公司(义翘神州）（邀请中）； 等等（更多讲演嘉宾信息请登录 www.bmapglobal.com/wcbf2016） 论坛现开放最后1个赞助名额，即刻联系我们，获得有限的赞助演讲机会 “中国国际生物类似药高峰论坛” 是国内唯一致力于搭建中国生物类似药企业，国家监管机构以及全球领先生物制药公司的三方技术交流及合作平台国际年会。在过往的活动中，累积有800多人次来自全球生物制药行业内资深人士参与，其**计有60多位行业领军人物，参与专家讲演分享与研讨。 上海嘉鹏科技有限公司专业生产：紫外分析仪、三用紫外分析仪、暗箱式紫外分析仪、暗箱三用紫外分析仪、暗箱紫外分析仪、手提式紫外分析仪、三用紫外分析仪暗箱式、紫外检测仪、部分收集器、恒流泵、蠕动泵、凝胶成像系统、凝胶成像分析系统、化学发光成像分析系统、光化学反应仪、旋涡混合器、漩涡混合器、玻璃层析柱、梯度混合器、梯度混合仪、核酸蛋白检测仪、玻璃层析柱、荧光增白剂测定仪、馏分收集器、切胶仪、蓝光切胶仪、层析系统等产品。欢迎来电咨询。

根据我部标准化工作的总体安排，现将申请立项的《乘用车电动助力转向系统性能匹配技术要求及试验方法》等153项行业标准、《粗碳酸钴》等8项行业标准外文版项目和《工业互联网平台基于工业互联网的工业企业碳管理通用要求》等6项推荐性国家标准计划项目予以公示（见附件1、2、3），截止日期为2024年5月7日。如对拟立项标准项目有不同意见，请在公示期间填写《标准立项反馈意见表》（见附件4）并反馈至我司，电子邮件发送至KJBZ miit.gov.cn（邮件主题注明：标准立项公示反馈）。公示时间：2024年4月8日—2024年5月7日联系电话：010-68205241地址：北京市西长安街13号工业和信息化部科技司邮编：100804附件：1.《乘用车电动助力转向系统性能匹配技术要求及试验方法》等153项行业标准计划制修订计划（征求意见稿）2.《粗碳酸钴》等8项行业标准外文版计划（征求意见稿）3.《工业互联网平台基于工业互联网的工业企业碳管理通用要求》等6项推荐性国家标准制修订计划（征求意见稿）4.标准立项反馈意见表工业和信息化部科技司2024年4月8日食品相关行业标准计划制修订计划如下：序 号项目编号项目名称制修订代替标准项目周期 (月)技术委员会或技术归口单位1QBCPZT0666-2024蛋白质谷氨酰胺酶制定24全国食品工业标准化技术委员会工业发酵分技术委员会2QBJCZT0667-2024膳食纤维 第1部分：膳食纤维分类导则制定24全国食品工业标准化技术委员会工业发酵分技术委员会3QBJCZT0668-2024食品用益生元通用技术要求制定24全国食品工业标准化技术委员会工业发酵分技术委员会4QBCPZT0669-2024食用发酵微藻 第2部分：裸藻制定24全国食品工业标准化技术委员会工业发酵分技术委员会5QBCPXT0670-2024果酱类罐头修订QB/T 1386-201718全国食品工业标准化技术委员会罐头分技术委员会6QBCPXT0671-2024黄瓜罐头修订QB/T 4625-201418全国食品工业标准化技术委员会罐头分技术委员会7QBCPXT0672-2024竹笋罐头修订QB/T 1406-201418全国食品工业标准化技术委员会罐头分技术委员会8QBCPXT0702-2024膳食纤维 第2部分：果蔬纤维修订QB/T 5027-201718全国食品工业标准化技术委员会工业发酵分技术委员会9QBCPXT0703-2024玻璃容器 食品罐头瓶修订QB/T 4594-201318全国食品直接接触材料及制品标准化技术委员会10QBCPXT0704-2024纸餐具原纸修订QB/T 4033-201018全国食品直接接触材料及制品标准化技术委员会11QBFFZT0792-2024食品中罗汉果甜苷含量的测定制定24全国食品工业标准化技术委员会工业发酵分技术委员会12QBFFXT0795-2024葡萄酒中2,4,6-三氯苯甲醚、2,3,4,6-四氯苯甲醚、五氯苯甲醚和三溴苯甲醚的测定方法修订QB/T 5198-201718全国酿酒标准化技术委员会13QBCPZT0686-2024家用和类似用途咖啡机制定24全国家用电器标准化技术委员会14QBCPXT0701-2024普通陶瓷烹调器修订QB/T 2579-201818全国日用陶瓷标准化技术委员会