五乙二醇单苄醚

开创乙二醇生产新原料路径 降低投资30% 　　记者从西南化工研究设计院获悉，该院开发的“回收和利用工业排放气制乙二醇技术”，日前通过由四川省科技厅组织的专家鉴定。新技术不仅开创了乙二醇生产的新原料路径，降低投资30%，还有效解决工业排放气的污染问题，已具备成熟工业化条件。 　　西南化工院自1986年在国内率先开展合成气制乙二醇技术研究，并承担“十一五”国家科技支撑计划重点项目“非石油路线制备大宗化学品关键技术开发”。经过25年不懈努力，科研人员先后完成该技术的关键催化剂及配套工艺集成开发，开发了具有工业应用价值的两个核心催化剂，实现转化率100%、选择性90%条件下，6000小时以上长周期考核 通过减去复杂的“煤气化”设备和工艺，每吨产品节省甲醇消耗0.16吨、蒸汽消耗2.5吨 形成加氢反应器、聚酯级乙二醇产品精制等五大关键工艺技术，目前已获4项国家发明专利。 　　专家介绍，与传统石油路线、煤制路线制备乙二醇相比，采用黄磷尾气或电石炉尾气等工业排放气生产乙二醇的新技术，成本仅为4000元/吨，分别节省3500元和1000元。而从环保效益分析，按国内每年产100万吨黄磷计算，每年可减排3750吨磷化物、7500吨硫化物、200吨砷化物和1250吨氟化物。 　　乙二醇作为用于溶剂、防冻剂以及合成涤纶的主要原料，今年年底在我国产能将达到每年450万吨，消费量则为每年800万吨。若近400万吨产能缺口采用工业排放气为原料替代生产，每年可节约外汇30多亿美元，同时减少200多万吨乙烯消耗。

聚萘二甲酸乙二醇酯简称PEN，是聚酯家族中重要成员之一，是由2,6-萘二甲酸二甲酯（NDC）或2,6-萘二甲酸（NDA）与乙二醇（EG）缩聚而成，是一种新兴的优良聚合物。目前主要应用于磁带的基带、柔性印刷电路板、电容器膜、F级绝缘膜等方面，也开始逐渐延伸至碳酸饮料瓶、酸性饮料瓶等包装领域和工业电缆料、过滤器介质用单丝等工业用纤维领域。PEN化学结构与PET相似，其各项特性也与PET类似，但在分子链中PEN由刚性更大的萘环代替了PET中的苯环。使PEN比PET具有更高的物理机械性能、气体阻隔性能、化学稳定性及耐热、耐紫外线、耐辐射等性能。国标GB/T 1632.5-2008中对聚萘二甲酸乙二醇酯特性黏度的测量方法给出了详细的说明：对于无定型的PEN采用苯酚四氯乙烷作为溶剂，结晶PEN采用苯酚三氯苯酚作为溶剂，再通过相关辅助设备测试PEN溶液的黏度。在PEN的黏度测试流程中，传统的手动测试方式是使用乌氏粘度管在温控精准度较高的恒温水浴槽中进行黏度测试，采用传统的手动测试方法会存在：测试精度低，测试流程繁琐等诸多弊端。随着生产企业以及研发机构等对于实验数据高标准、高精度、高效率的要求，自动化的乌氏粘度仪已逐步取代传统手动测试方法。以杭州卓祥科技有限公司的IV3000系列全自动乌氏粘度仪、MSB系列多位溶样块、ZPQ智能配液器一整套黏度测试设备为例：实验流程：1. 智能配液过程使用ZPQ智能配液器进行配液，点击配液功能后，直接输入浓度和质量（可通过连接天平直接获取），可直接计算出所需要的目标体积进行移液并且精度可达0.1%。可避免因手动配液方法导致的精度差、效率低及数据误差等问题。ZPQ智能配液器还具有密度计算功能，移取液体体积后，输入质量（可与天平通讯，直接获取），即可自动计算出密度值。2. 溶样过程MSB系列多位溶样块，采用金属浴的方式进行加热溶样并具有自动搅拌功能，同时最多可容纳15个样品。溶样效率快、转速可调、溶样时间可调、溶样温度可调、溶样温度最高可达180℃。3. 测试过程IV3000系列乌氏粘度仪可实现自动连续测量，全程无需人员看管。并且采用的智能红外光电传感器，保证测量时间可精确到毫秒级，可有效确保实验数据的精度，避免人工实验导致误差。4. 测试结果：IV3000系列全自动粘度仪连接电脑端，得出结果可在计算机上直接显示，并有数据储存、多样化粘度分析报表和外推分析等多种功能。5. 粘度管清洗干燥过程：仪器自动排废液、清洗并干燥粘度管，粘度管无需从浴槽中取出，粘度管不易损坏，减少耗材成本支出。清洗模式可多种选择，同时具有废液分类收集功能，减少废液回收成本及避免因多种废液混合导致的风险。IV3000系列乌氏粘度仪可实现自动测试、自动排废液、自动清洗及干燥过程的自动化，告别粘度管是耗材的时代。

世界首创万吨级“煤制乙二醇”工业化示范获得成功 　　5月7日，中国科学院“世界首创万吨级煤制乙二醇工业化示范”新闻发布会在北京人民大会堂隆重举行。全国人大常委会副委员长、中国科学院院长路甬祥出席会议。科学技术部、工业和信息化部、国土资源部、自然科学基金委、中国石油化工协会等相关部门领导，福建省人民政府领导、江苏省人民政府领导、内蒙古自治区领导以及技术成果鉴定专家组组长何鸣元院士等共同出席了发布会。会上获悉：中国科学院福建物质结构研究所依托20多年的技术积累与江苏丹化集团、上海金煤化工新技术有限公司联手合作，成功开发了“万吨级CO气相催化合成草酸酯和草酸酯催化加氢合成乙二醇”(简称“煤制乙二醇”)成套技术。该成套技术已通过中国科学院组织的成果鉴定。 　　“世界首创万吨级煤制乙二醇工业化示范”新闻发布会举行 　　 　　全国人大常委会副委员长、中国科学院院长路甬祥讲话 　　鉴定委员会专家一致认为，此项成果标志着我国领先于世界实现了全套“煤制乙二醇”技术路线和工业化应用，是一项拥有完全自主知识产权的世界首创技术。该技术的推广应用将有效缓解我国乙二醇产品供需矛盾，对国家的能源和化工产业产生重要积极影响，具有重要的科学意义、突出的技术创新性和显著的社会经济效益。 　　乙二醇是重要的化工原料和战略物资，用于制造聚酯(可进一步生产涤纶、饮料瓶、薄膜)、炸药、乙二醛，并可作防冻剂、增塑剂、水力流体和溶剂等。“煤制乙二醇”即以煤代替石油乙烯生产乙二醇。专家指出，此类技术路线符合我国缺油、少气、煤炭资源相对丰富的资源特点。中国科学院福建物质结构研究所通过长期基础研究、应用研究和产业化获得的该项成果，拥有多项技术专利和自主知识产权 该成套技术符合循环经济 “减量化、再利用、资源化”三原则，其显著特点还在于全部采用工业级的CO、NO、H2、O2和醇类为原料，对形成规模化产业极为有利。鉴定委员会专家在现场考察后认为，万吨级工业试验装置运行稳定，具备了进一步建设大规模工业化生产装置的条件。据专家测算，用石油乙烯路线每生产一吨乙二醇约耗2.5吨石油。目前全世界用石油乙烯生产的2000多万吨乙二醇，若都以煤为原料进行生产，那么，节省下来的石油相当于新开发一个年产5000万吨石油的大庆油田。 　　煤制乙二醇技术是国家“八五”、“九五”重点科技攻关项目。中科院福建物构所自1982年起经过多年前期研究，获得了一系列具有完全自主知识产权的小试技术和模试技术 江苏丹化集团技术团队拥有化工新技术产业化的长期积淀，曾在国内首创“碳化法制碳酸氢铵”、“羰基化合成醋酐”和“变压吸附分离CO”等多项化工新工艺。2005年起，由上海盛宇企业投资有限公司投资约1.8亿元，与中科院福建物构所、丹化集团、上海金煤化工新技术有限公司等强强联手启动了“CO气相催化合成草酸酯和草酸酯催化加氢合成乙二醇”的产业化试验，经过3年多的艰苦努力，在国家发改委、科技部、中科院、福建省、上海市和江苏省政府的大力支持下，相继在丹化集团建成年产300吨中试和1万吨工业化试验两套装置，在多项关键技术领域取得突破，2007年12月万吨装置顺利开车打通全流程，经过一年多的实际运行检验，并经专家组鉴定，证明全球首套“万吨级煤制乙二醇”技术已完全取得成功。 　　经中国科学院和国家财政部批准，中科院福建物构所和上海金煤化工新技术有限公司已将全部煤制乙二醇技术入股通辽金煤化工有限公司，该企业正在内蒙古通辽市建设全球首套年产20万吨煤制乙二醇示范装置，该项目是我国煤化工五大重点示范工程之一，预计今年年底前即可建成投产，未来五年内将建成120万吨生产规模，有望成为国内最大的乙二醇生产企业，实现部分替代进口。 　　关于该项目的合作模式，全国人大常委会副委员长、中国科学院院长路甬祥认为：在学习实践科学发展观、建设创新型国家进程中，中国科学院实施创新工程，构建了知识创新、技术创新和工程产业化的“金三角”并发挥三者互动的科技创新体系，在推动科技创新、科技成果转移转化与产业化、创建高新技术企业等方面谋划了独具特色的创新机制。在应对国际金融危机的新形势下，它将为企业通过科技成果转移转化，提升自主创新能力提供一些宝贵的经验，为实现我国国民经济的平稳快速发展，探索出一条合作共赢的创新之路。

背景矿物燃料与核电力设施使用换热器，使工艺蒸汽冷凝回到液体形态。热交换器的工作原理是，通过从一种介质（蒸汽）中转移热量至另一种介质（空气、水、或乙二醇）中。很多新近的封闭式冷却水系统、电力设施使用乙二醇（C2H6O2）作为热传递液体，因为乙二醇有很高的热传递效率。虽然乙二醇是超级好的热传递流体，但如果它从冷却器中泄漏并进入冷凝蒸汽中时，会造成严重问题。在升高的温度与压力下，水中乙二醇会降解为有机酸，会酸化冷凝液，导致系统内快速的腐蚀。有机酸的增长也会严重破坏离子交换树脂床与矿物质脱除塔。发现早期针孔大的热交换器泄漏，对于保持维护电力设施与工艺设备的完整性，非常重要。虽然很多工厂使用痕量水平的胺来中和，来控制回路的pH，但这些胺常规地都是按照控制来自二氧化碳溶解产生的碳酸，来给药的。乙二醇泄漏造成的有机酸的大量流入，很容易压垮这种pH控制，并造成冷凝液明显的酸化。问题电厂通常检测pH与阳离子电导率来监测蒸汽回路水的纯度。然而，那些参数并不总是足够。充分早地探测乙二醇的早期泄漏以预防显著的下游问题十分重要。因为pH与阳离子电导率的偏离，仅仅在乙二醇分解之后才产生，这些检测对于探测泄漏来说，经常已经太晚了。水中乙二醇在热的高压蒸汽回路中降解。如果热交换器中发生泄漏，这种泄漏的现象在乙二醇降解之前，可能无法通过pH与电导率探测到。在这一点上，工艺设备（例如：矿物质脱除塔、树脂床、冷凝液抛光器、锅炉、涡轮机等）可能已经暴露在酸性的冷凝液或蒸汽中。乙二醇是一种含碳38.7%的有机分子，因此能够使用在线、连续的总有机碳（TOC）分析来探测到。Sievers® M系列在线TOC分析仪能够在乙二醇在冷凝液蒸汽中降解之前，更早地检测到乙二醇的泄漏。解决方案在Sievers分析仪进行的实验室研究中，Sievers M系列TOC分析仪表现出对乙二醇的回收率在97.3%－99.1% ，对于碳含量在0.5－25 ppm 碳 （1.3－64.7ppm 乙二醇）。Sievers M系列TOC分析仪的回收率总结如下表：在图2中，分析仪显示出对检测乙二醇有高的线性响应。基于定量回收率（≥97.3%），与高度的线性（R2=1.0000），Sievers M系列TOC分析仪很适用于检测冷凝液蒸汽中宽广范围的乙二醇浓度。几个著名的组织（EPRI、VGB、与 Eskom）建议100－300 ppb作为蒸汽循环补给水的合适的背景TOC水平。水或蒸汽循环中的这个TOC背景很好地位于Sievers M系列TOC分析仪的检测水平0.03 ppb之上，同时这个TOC背景也足够低，可以轻松检测背景TOC浓度之上的乙二醇泄漏造成的TOC偏移。由于乙二醇泄漏造成的事故的成本，从设备维修与更换、以及停产期间损失的能量产出等方面，可能是成百上千美元。由于乙二醇有毒并有危险，额外的缓和被污染的冷凝水也非常关键。使用Sievers M系列在线TOC分析仪，冷凝蒸汽每2分钟被分析一次，提供给设备操作者高解析度的数据，使用这些数据，可以快速识别并解决使用乙二醇溶液的热交换器的泄漏。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！参考文献1.Berry, D. and Browning, A. Guidelines for SelectingandMaintaining Glycol Based Heat Transfer Fluids.2011. Chem-Aqua, Inc.2.EPRI Lead in Boiler Chemistry R&D. PersonalCommunication. January 28, 2015.3.Ethylene vs. Propylene Glycol. www.dow.com.Accessed January4.22,2015.http://www.dow.com/heattrans/support/selection/ethylene-vs-propylene.htm.5.Heijboer, R., van Deelen-Bremer, M.H., Butter, L.M.,Zeijseink, A.G.L. The Behavior of Organics in aMakeup Water Plant. PowerPlant Chemistry. 8(2006):197-2026.Faroon, O., Tylenda, C., Harper, C.C., Yu, Dianyi,Cadore, A., Bosch, S., Wohlers, D., Plewak, D.,Carlson-Lynch, H. Toxicological Profile for EthyleneGlycol. 2010. US Agency for Toxic Substances andDisease Registry (ASTDR).7.Maughan, E.V., Staudt, U. TOC: The ContaminantSeldom Looked for in Feedwater Makeup and OtherSources of Organic Contamination in the Power Plant.PowerPlant Chemistry. 8(2006): 224-233.8.Rossiter, W.J. Jr., Godette, M., Brown, P.W., Galuk,K.G. An Investigation of the Degradation of AqueousEthylene Glycol and Propylene Glycol Solutions usingIon Chromatography. Solar Energy Materials. 11(1985): 455-467.9.Vidojkovic, S., Onjia, A., Matovic, B., Grahovac, N.,Maksimovic, V., Nastasovic, A. Extensive FeedwaterQuality Control and Monitoring Concept forPreventing Chemistry-related failures of Boiler Tubesin a Subcritical Thermal Power Plant. Applied ThermalEngineering. 59(2013): 683-694.

近日，挪威科技大学与南开大学合作在Environmental Science & Technology上发表了题为“Identification of Poly(ethylene terephthalate) Nanoplastics in Commercially Bottled Drinking Water Using Surface-Enhanced Raman Spectroscopy”的研究论文。研究合成了一种新型的表面拉曼增强光谱（SERS）衬底，该衬底可增强纳米颗粒的拉曼光谱信号，通过对不同粒径的聚苯乙烯（PS）纳米颗粒测试发现，粒径越小拉曼光谱信号增强因子越高。使用该SERS衬底，对经100 纳米滤膜过滤后瓶装水进行了检测，通过与标准谱图比对，发现瓶装水中的纳米塑料为聚对苯二甲酸乙二醇酯，浓度高达108 个/毫升。全文速览微纳塑料作为新型污染物，引起了全球范围的广泛关注。而作为微纳塑料研究的基石，检测分析方法一直是该领域的重点和难点，尤其是粒径更小的纳米塑料。本研究合成了一种新型三角孔隙阵列SERS衬底，该衬底可增强纳米塑料的拉曼信号。通过对不同粒径（50，200，500，1000 nm）的PS纳米塑料测试，发现粒径越小，拉曼光谱信号的增强因子越高。对于50 nm的PS纳米塑料检测限为0.001%，约为1.5×1011 个/毫升。使用该衬底，检测了市售的瓶装水，瓶装水经100 nm滤膜过滤后，滴加在衬底上，可直接检测到拉曼光谱信号，经过与标准谱图的比对，发现为聚对苯二甲酸乙二醇酯，该塑料主要为瓶身材质，浓度约为108 个/毫升。该研究提供了一种快速且灵敏的纳米塑料检测方法。引言微纳塑料由于其独特物化性质，分析检测一直是微纳塑料研究领域的重点和难点。拉曼增强由于其可对小分子有机化合物以及纳米颗粒的拉曼光谱信号进行增强，近年来也逐渐应用于纳米塑料的检测。但目前关于SERS测试纳米塑料多集中于实验室内的加标样品，对于实际样品的检测的研究仍然很少。本研究通过合成一种新型的三角孔隙阵列衬底，测试了其对PS纳米塑料的增强效果，并检测分析了市售瓶装水中纳米塑料的赋存。图文导读阵列合成Figure 1. A schematic illustration of fabrication process for the triangular cavity arrays (TCAs). First, close-packed polystyrene (PS) nanospheres are self-assembled on a silicon substrate (i). A thin silver (Ag) film is deposited over the nanospheres (ii), which are then tape stripped away, leaving Ag nanotriangle arrays (iii). A gold (Au) film is then deposited over the entire substrate (iv). An adhesive epoxy is applied on the top of Au and then peeled off, transferring two metals Ag and Au sitting in a complementary arrangement side-by-side on epoxy (v). Simply removing of the Ag parts using chemically etching, revealed gold triangular cavity arrays as shown in (vi).图1展示了该拉曼衬底的合成示意图，首先将一层500 nm的PS纳米微球平铺在硅胶板上，然后在表面添加一层Ag，去除掉纳米微球后，形成了Ag纳米三角阵列，再添加一层150 nm的Au薄膜，之后添加一层粘合剂环氧树脂，在紫外线照射下固化后剥离掉带着两层金属的环氧树脂，再去除孔隙中的Ag后，形成最终的三角阵列衬底。阵列表征Figure 2. Scanning electron micrographs (SEMs) of the corresponding processing steps in Figure 1 to fabricate gold TCAs substrate: (a) Close-packed PS nanospheres that corresponds to step i in Figure 1 (b) Ag triangle arrays after removing of PS nanospheres that corresponds to step iii in Figure 1 (c) Top-view of morphology after depositing Au layer that corresponds to step iv in Figure 1 (d) Au TCAs arrays after removing of Ag parts that corresponds to step vi in Figure 1. Scale bar in a-d: 250 nm. (e) Patterned gold TCAs over large area, scale bar in e: 1 µm.图2为经过图1合成的衬底的扫描电镜图，分别表示了衬底在不同合成阶段的扫描电镜图。从图中可清楚的表明于实际合成的衬底与图1中的示意图完全吻合。PS纳米颗粒测试Figure 3. (a) Raman spectra of PS nanoplastics with different sizes on Au TCAs substrates at concentration of 1%. (b) Enhancement factor (EF) as a function of PS size. (c) Raman spectra of 50 nm PS nanoplastics with concentrations varying from 1% to 0.001% on TCAs substrates and on plain glass substrate at the concentration of 1% (control line). (d-g) Raman mapping images of 50 nm PS nanoplastics on Au TCAs substrates with different concentrations from 1% to 0.001%. Scale bar in d-g: 200 nm.图3展示了不同粒径的PS纳米微球的增强测试，在50、200、500和1000 nm四个粒径中，50 nm的PS微球增强因子最高，随着粒径增加，增强因子变低。此外，还对50 nm的PS微球的不同浓度做了分析测试，发现在0.001%仍可检测到清晰的信号，特征峰1003 cm-1的信噪比为88。瓶装水前处理Figure 4. (a) Schematic of sample preparation from commercially bottled drinking water. (b-d) SEM images of an extracted sample that drop-casted on a silicon wafer after drying under ambient conditions. Scale bar: (b) 300 µm (c) 5 µm (d) 200 nm.图4为瓶装水的处理过程和SEM结果。在采购瓶装水后，取100 mL过100 nm的滤膜，对过滤后的水样进行SEM检测，从图中可看出，在扫描电镜下，存在大量的颗粒物，经过不同倍数的放大，粒径小的可低至几十纳米。同时，采用去离子水做了过程空白对照，在扫描电镜下，无颗粒物检出，排除了实验过程中外部的污染。瓶装水检测Figure 5. (a)Schematic of sample preparation from bottled drinking water. (b) Raman mapping image of sample extracted from bottled drinking water on TCAs substrate. Scale bar: 500 nm. (c) Raman spectra of sample extracted from bottled drinking water on TCAs substrate (red line) and plain glass substrate (brown line), and PET film (purple line). (d) Finite track length adjustment (FTLA) concentration/size image for NTA of sample extracted from bottled drinking water on TCAs substrate: indicating mean size of nanoplastics is ca. 130.8 ± 58.0 nm.图5为瓶装水的拉曼检测结果，将过滤后的瓶装水直接滴加在衬底上，经过拉曼检测后，可鉴别出1620和1760 cm-1两个峰，与PET纳米塑料标准品和PET膜进行对比，可知瓶装水中的颗粒物为PET，在检测空白和过程空白中均无信号。此外，水样还进行了NTA测试，平均粒径约为88.2 nm（三个平行样品的平均值），浓度为1.66×108 个/毫升。小结通过合成新的SERS衬底，可实现对纳米塑料的拉曼信号的增强，纳米塑料的粒径越小增强因子越高，且该衬底的灵敏度高，可对过滤后的水样直接检测，同时还可重复使用。瓶装水的检测结果表明塑料瓶身是水样中纳米塑料的主要来源。

聚萘二甲酸乙二醇酯的简称。聚萘二甲酸乙二醇酯（PEN）是聚酯家族中重要成员之一，是由2,6-萘二甲酸二甲酯（NDC）或2,6-萘二甲酸（NDA）与乙二醇（EG）缩聚而成，是一种新兴的优良聚合物。其化学结构与PET相似，不同之处在于分子链中PEN由刚性更大的萘环代替了PET中的苯环。萘环结构使PEN比PET具有更高的物理机械性能、气体阻隔性能、化学稳定性及耐热、耐紫外线、耐辐射等性能。近年来，PEN薄膜主要应用于磁带的基带、柔性印刷电路板、电容器膜、F级绝缘膜等方面，而PEN薄膜新的用途仍然在不断开发中。如数据磁带，数据磁盘的种类有DDS（数字、数据、储存），8MM数据磁带，1/4英寸磁带，DDS的需求量较大。根据DDS的记忆容量公别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅱ、Ⅲ型为聚芳酰胺膜，Ⅰ型为PEN与PET共用型。记忆容量为2G，90MM的PEN薄膜代替。从记忆容量来考虑，Ⅰ型几乎全部被PEN占领。随着手机及小型携带机械的发展，对薄膜电容器的需求也不断增大。目前，虽然这方面市场规模虽小，但将是一个很有发展前途的领域。众所周知，聚酯生产过程中，产品粘度是影响产品质量的一项重要指标，乌氏毛细管法是PEN树脂质量控制中常用的分析方法之一，由乌氏毛细管法测量得出的黏数也是PEN树脂的核心指标之一。按国标规定的中描述的步骤测定聚合物的黏数，测试温度为25℃。实验方法如下：实验所需仪器：卓祥全自动粘度仪、多位溶样器、自动配液器、万分之一电子天平。实验所需试剂：苯酚、四氯乙烷、三氯甲烷、丙酮或无水乙醇。1、溶剂的配置选择：苯酚/1,1.2,2-四氯乙烷溶剂，在25℃下2、溶剂粘度的测定：卓祥全自动粘度仪设置到实验目标温度值并且稳定后，加入苯酚/1,1.2,2-四氯乙烷，软件中启动测试任务待结束。3、粘度管的清洗：启动卓祥全自动粘度仪清洗、干燥程序，仪器自动将粘度管清洗干燥后待用。4、PEN树脂稀溶液样品的制备:在万分之一天平上称量到0.0001g，通过自动配液器将溶液浓度配制到0.005g/ml，再将样品瓶放置到多位溶样器中，待溶解完毕后取出冷却到室温待用。5、样品粘度的测定：加入样品，启动软件中特定公式测试，待任务结束。6、粘度管的清洗：再次启动卓祥全自动粘度仪清洗、干燥程序，仪器自动将粘度管清洗干燥后待用。

PET又名聚对苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene glycol terephthalate）是由对苯二甲酸二甲酯与乙二醇酯交换或以对苯二甲酸与乙二醇酯化先合成对苯二甲酸双羟乙酯，然后再进行缩聚反应制得，为乳白色或浅黄色、高度结晶的聚合物，表面平滑有光泽，是生活中常见的一种树脂。PET分为纤维级聚酯切片和非纤维级聚酯切片。①纤维级聚酯用于制造涤纶短纤维和涤纶长丝，是供给涤纶纤维企业加工纤维及相关产品的原料。涤纶作为化纤中产量最大的品种。②非纤维级聚酯还有瓶类、薄膜等用途，广泛应用于包装业、电子电器、医疗卫生、建筑、汽车等领域，其中包装是聚酯最大的非纤应用市场，同时也是PET增长最快的领域。众所周知，聚酯生产过程中，产品粘度是影响产品质量的一项重要指标，特别是热灌级聚酯产品生产过程中，由于该品种粘度指标范围窄，一旦受原料、生产过程控制等因素影响，未及时判断出原因进行调整，基础切片粘度无论是下降还是升高，若未及时将该部分切片进行有效隔离，直接进入到后续系统，将对后续固相增粘造成极大影响，致使调整困难，导致产品质量降等。聚酯生产过程中影响聚酯产品质量的因素很多，从纺丝的角度出发，主要有色相、端羧基、二甘醇含量及黏度等，其中以黏度对可纺性的影响最为显著。目前,绝大多数聚合装置都与直接纺长丝或短纤维的装置街接，并且越来越多的纺丝装置采用高速纺和细旦的品种，这就对熔体的质量特别是熔体的特性黏度稳定提出了更高的要求。 乌氏毛细管法是PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）材料质量控制中常用的分析方法之一，由乌氏毛细管法测量得出的特性粘度也是PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）材料的核心指标之一。实验所需仪器：卓祥全自动粘度仪、多位溶样器、自动配液器、万分之一电子天平。实验所需试剂：苯酚、四氯乙烷、三氯甲烷、丙酮或无水乙醇。1、溶剂的配置选择：根据PET材料分类所选溶剂配比不同，纤维级聚酯切片可选择苯酚/1,1.2,2-四氯乙烷（质量比3：2）亦可选苯酚/1,1.2,2-四氯乙烷（质量比1：1），瓶级聚酯切片选择苯酚/1,1.2,2-四氯乙烷（质量比3:2）； 2、溶剂粘度的测定：卓祥全自动粘度仪设置到实验目标温度值并且稳定后，加入苯酚/1,1.2,2-四氯乙烷，软件中启动测试任务待结束。3、粘度管的清洗：启动卓祥全自动粘度仪清洗、干燥程序，仪器自动将粘度管清洗干燥后待用。4、PET树脂稀溶液样品的制备:在万分之一天平上精准称量精确到0.0001g，通过ZPQ-50自动配液器将溶液浓度精准配制到0.005g/ml，再将样品瓶放置到MSB-15多位溶样器中（纤维级90~100℃，瓶级110℃~120℃），待半小时内溶解完毕后取出冷却到室温待用。5、样品粘度的测定：加入样品，启动软件中特定公式测试，待任务结束。6、粘度管的清洗：再次启动卓祥自动粘度仪清洗、干燥程序，仪器自动将粘度管清洗干燥后待用。苯酚/1.1.2.2—四氯乙烷（质量比50:50）作溶剂的试验，按公式（1）、（2）、（3）计算相对黏度（ηr）、增比黏度（ηsp）和特性黏度（[η]）:式中：ηr——相对黏度；t1——溶液流经时间，单位为秒（s）；to——溶剂流经时间，单位为秒（s）；ηsp——增比黏度；[η]——特性黏度；c——溶液浓度，单位为克每百毫升（g/100mL）苯酚/1.1.2.2一四氯乙烷（质量比60:40）作溶剂的试验，其结果按公式（4）计算：本文章为原创作品，无原作者授权同意，不得随便转载拷贝，侵权必究！

第18届“中国科学十大进展”遴选活动由科学技术部高技术研究发展中心（科学技术部基础研究管理中心）牵头组织，《中国基础科学》《科技导报》《中国科学院院刊》《中国科学基金》和《科学通报》等5家编辑部参与推荐科学研究进展，邀请中国科学院院士、中国工程院院士、原国家重点实验室主任、原973计划顾问组和咨询组专家及项目首席科学家、国家重点研发计划有关重点专项总体专家组成员和项目负责人等3000余位专家对30项候选科学进展进行网上投票，并邀请高水平专家对得票数排名前10位的科学进展进行审议，最终确定入选的2022年度中国科学十大进展。该项活动旨在宣传我国重大基础研究科学进展，激励广大科技工作者的科学热情和奉献精神，开展基础研究科学普及，促进公众理解、关心和支持基础研究，在全社会营造良好的科学氛围。北京昌平实验室曹云龙/北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）谢晓亮等团队联合的新冠病毒突变逃逸预测研究入选。曹云龙、谢晓亮团队联合中国科学院生物物理研究所王祥喜团队率先揭示了新冠奥密克戎突变株及其新型亚类的体液免疫逃逸机制与突变进化特征，揭示奥密克戎BA.1中和抗体逃逸机制，及其与病毒刺突蛋白结构特征的联系；发现奥密克戎BA.4/BA.5变异可逃逸人体感染BA.1后所产生的中和抗体，证明了难以通过奥密克戎感染实现群体免疫以阻断新冠传播；基于自主研发的高通量突变扫描技术，成功预测了新冠病毒受体结合域免疫逃逸突变位点，并前瞻性筛选出广谱新冠中和抗体。相关研究为广谱新冠疫苗和抗体药物研发提供了理论依据和设计指导，为全球新冠疫情防控提供了重要参考。曹云龙也凭借该项研究成果入选《自然》2022年度科学影响“十大人物”。人物简介：（图片来源于北京大学官方网站）曹云龙，2014年毕业于浙江大学竺可桢学院物理学专业，2019年获得哈佛大学化学博士学位（师从谢晓亮院士）。在新冠疫情期间，他围绕新冠病毒B细胞免疫应答、特异性抗体的结构与功能等开展了系统性研究，其中新冠中和抗体药物研制、新冠体液免疫应答特征和新冠突变免疫逃逸机制的创新性研究结果为抗击疫情作出了重要贡献。他以第一作者、共同通讯作者在Nature、Cell、Lancet Infectious Diseases、Cell Host & Microbe、Cell Research等期刊上发表多篇相关研究文章。曹云龙曾获评《麻省理工科技评论》中国区“35岁以下科技创新35人”，获得国家优秀青年科学基金资助。（图片来源于北京大学官方网站）谢晓亮，生物物理化学家，北京大学李兆基讲席教授，单分子生物物理化学的奠基人之一、相干拉曼散射显微成像技术和单细胞基因组学的开拓者。谢晓亮团队发明的全基因组扩增技术已使数千个患有单基因遗传病的家庭成功避免了致病基因的后代传递。他是中国改革开放后大陆赴美学者中分别受聘哈佛大学终身教授（1999年）和讲席教授（2009年）的第一人，2018年全职回国工作，任北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）创始主任。他的学术荣誉包括美国生物医学最高奖之一“阿尔伯尼奖”、美国物理化学最高奖“Peter Debye奖”和美国生物物理最高奖“Founder奖”。2022年度中国科学十大进展1、祝融号巡视雷达揭秘火星乌托邦平原浅表分层结构2、FAST精细刻画活跃重复快速射电暴3、全新原理实现海水直接电解制氢4、揭示新冠病毒突变特征与免疫逃逸机制5、实现高效率的全钙钛矿叠层太阳能电池和组件6、新原理开关器件为高性能海量存储提供新方案7、实现超冷三原子分子的量子相干合成8、温和压力条件下实现乙二醇合成9、发现飞秒激光诱导复杂体系微纳结构新机制10、实验证实超导态“分段费米面”1、祝融号巡视雷达揭秘火星乌托邦平原浅表分层结构祝融号火星车在乌托邦平原进行原位雷达探测，首次揭示了乌托邦平原浅表精细分层结构（图片设计：中科院地质与地球所研究团队；图片绘制：武汉大学邓俊）祝融号火星车沿由北向南行进路径采集的低频雷达数据成像结果及解译详细的火星地下结构和物性信息是研究火星地质及其宜居性演化的关键，是火星探测的重要内容之一。中国科学院地质与地球物理研究所陈凌、张金海团队等对祝融号火星车行进约4个月、探测长达1171米的低频雷达数据进行了深入分析和精细成像，获得了乌托邦平原南部浅表80米之上的高精度结构分层图像和地层物性信息，研究发现该区域数米厚的火壤层之下存在两套向上变细的沉积层序：第一套层序位于地下约10～30米，其形成可能与距今约16亿年以来短时洪水、长期风化或重复陨石撞击作用有关；第二套层序位于地下约30～80米，可能是距今35～32亿年前大型洪水事件沉积。现今该区域80米之上未发现液态水存在的证据，但不排除存在盐冰的可能性。该研究揭示了现今火星浅表精细结构和物性特征，提供了火星长期存在水活动的观测证据，为深入认识火星地质演化与环境、气候变迁提供了重要依据。2、FAST精细刻画活跃重复快速射电暴“中国天眼”发现重复快速射电暴快速射电暴（FRB）是宇宙无线电波段最剧烈的爆发现象，起源未知，是天文领域重大热点前沿之一。中国科学院国家天文台李菂团队联合北京大学、之江实验室和中国科学院上海天文台团队利用FAST发现了世界首例持续活跃的快速射电暴FRB20190520B，拥有已知最大的环境电子密度，有效推进了FRB多波段研究。通过监测活跃重复暴FRB20201124A，获得了迄今为止最大的FRB偏振样本，探测到FRB局域环境的磁场变化及其频率依赖的偏振振荡现象。针对FRB20190520B、FRB20201124A为代表的活跃重复暴，组织国际合作，特别是美国大型望远镜GBT协同FAST观测，揭示了描述FRB周边环境的单一参数即“RM弥散”，提出了重复快速射电暴偏振频率演化的统一机制。FAST精细刻画活跃重复快速射电暴，构建统一图景，为最终揭示快速射电暴起源奠定了观测基础。3、全新原理实现海水直接电解制氢原理与技术样机图海水复杂组分引起的副反应和腐蚀性等问题一直是海水直接电解制氢难以破解的重大难题。深圳大学/四川大学谢和平团队通过将分子扩散、界面相平衡等物理力学过程与电化学反应结合，开创了海水原位直接电解制氢全新原理与技术，建立了气液界面相变自迁移自驱动的海水直接电解制氢理论方法，形成了界面压力差海水自发相变传质的力学驱动机制，实现了无额外能耗的电化学反应协同海水迁移的动态自调节稳定海水直接电解制氢。自主研制的386 L/h H2原理样机在真实海水中稳定制氢超过3200小时，法拉第效率近乎100%，电解能耗约5.0 kWh/Nm3 H2，隔绝海水离子的同时实现了无淡化过程、无副反应、无额外能耗的高效海水原位直接电解制氢技术突破，为解决该领域长期困扰科技界和产业界的技术难题奠定了基础。4、揭示新冠病毒突变特征与免疫逃逸机制介导免疫逃逸的新冠病毒受体结合域突变位点的预测新冠病毒奥密克戎突变株及其变体持续涌现，及时地解析新冠突变株如何逃逸疫苗接种所建立的免疫屏障和病毒感染所产生的人体免疫力对于未来疫苗设计与疫情防控至关重要。北京大学、北京昌平实验室曹云龙、谢晓亮团队联合中国科学院生物物理研究所王祥喜团队率先揭示了新冠奥密克戎突变株及其新型亚类的体液免疫逃逸机制与突变进化特征，揭示奥密克戎BA.1中和抗体逃逸机制，及其与病毒刺突蛋白结构特征的联系；发现奥密克戎BA.4/BA.5变异可逃逸人体感染BA.1后所产生的中和抗体，证明了难以通过奥密克戎感染实现群体免疫以阻断新冠传播；基于自主研发的高通量突变扫描技术，成功预测了新冠病毒受体结合域免疫逃逸突变位点，并前瞻性筛选出广谱新冠中和抗体。相关研究为广谱新冠疫苗和抗体药物研发提供了理论依据和设计指导，为全球新冠疫情防控提供了重要参考。5、实现高效率的全钙钛矿叠层太阳能电池和组件创世界纪录效率的全钙钛矿叠层太阳能电池和组件钙钛矿叠层太阳能电池具有低成本溶液处理的优势，在薄膜太阳能电池的大规模应用中显示出重要前景。但全钙钛矿叠层电池光电转换效率仍低于单结钙钛矿电池，其中窄带隙钙钛矿晶粒表面缺陷密度高，是制约提升叠层电池效率的关键瓶颈。南京大学谭海仁团队通过设计钝化分子的极性，提升其在窄带隙钙钛矿晶粒表面缺陷位点上的吸附强度，显著增强缺陷钝化，大幅提升全钙钛矿叠层电池的效率。经国际权威检测机构日本电器安全环境研究所（JET）独立测试，叠层电池效率达26.4%，创造了钙钛矿电池新的纪录并首次超越了单结钙钛矿电池，与市场主流的晶硅电池最高效率相当。该团队开发出大面积叠层光伏组件的可量产化制备技术，使用致密半导体保形层来阻隔组件互连区域钙钛矿与金属背电极的接触，显著地提升了组件的光伏性能和稳定性，实现了国际认证效率21.7%的叠层组件（面积20 cm2）。6、新原理开关器件为高性能海量存储提供新方案新原理开关器件示意图高密度与海量存储是大数据时代信息技术与数字经济发展的关键瓶颈。中国科学院上海微系统与信息技术研究所宋志棠、朱敏团队发明了一种基于单质碲和氮化钛电极界面效应的新型开关器件，充分发挥纳米尺度二维限定性结构中碲熔融—结晶速度快、功耗低的独特优势，“开态”碲处于熔融状态是类金属，和氮化钛电极形成欧姆接触，提供强大的电流驱动能力，“关态”半导体单质碲和氮化钛电极形成肖特基势垒，彻底夹断电流。该晶—液态转变的新型开关器件，组分简单，可克服双向阈值开关（OTS）复杂组分导致成分偏析问题；工艺与CMOS兼容且可极度微缩，易实现海量三维集成；开关综合性能优异，驱动电流达到11 MA/cm2，疲劳寿命108次，开关速度~15ns，尤其碲原子不丢失情况下开关寿命可大幅提升。该研究为发展海量存储和近存计算提供了新的技术方案。7、实现超冷三原子分子的量子相干合成从超冷双原子分子和原子混合气中利用射频场合成三原子分子的示意利用高度可控的超冷分子来模拟复杂的难于计算的化学反应，可以对复杂系统进行精确的全方位的研究。自从2003年美国科罗拉多大学Deborah Jin研究组从超冷原子气中合成了钾双原子分子以来，多种超冷双原子分子先后在其他实验室中被制备出来，并被广泛地应用于超冷化学和量子模拟研究中。三原子分子的能级结构理论上难以计算，实验操控也极其困难，因此制备超冷三原子分子一直是实验上的巨大挑战。中国科学技术大学潘建伟、赵博团队与中国科学院化学研究所白春礼团队合作，在钠钾基态分子和钾原子混合气中，在分子-原子Feshbach共振附近利用射频合成技术首次相干地合成了超冷三原子分子。该研究为超冷化学和量子模拟的研究开辟了新的方向。8、温和压力条件下实现乙二醇合成富勒烯改性铜催化煤/合成气常压制乙二醇技术目前乙二醇的全球年需求量达数千万吨级，主要来源于石油化工。为降低乙二醇的对外依存度，以中国科学院福建物质结构研究所为代表的科研机构与企业合作，在2009年发展了从煤或合成气经过酯加氢转化为乙二醇的万吨级非石油路线全套技术。但在该技术路线中，存在安全隐患和乙二醇产品的纯度质量不够稳定等问题。厦门大学谢素原团队与袁友珠团队，联合中国科学院福建物质结构研究所和厦门福纳新材料科技有限公司的研究人员将富勒烯C60作为“电子缓冲剂”用于改性铜—二氧化硅催化剂，研发了以C60电子缓冲来稳定亚铜的富勒烯—铜—二氧化硅催化剂，实现了富勒烯缓冲的铜催化草酸二甲酯在温和压力条件下数千克规模的乙二醇合成，有望降低对石油技术路线的依赖。9、发现飞秒激光诱导复杂体系微纳结构新机制飞秒激光诱导带隙可控结构示意图以及三维图案化的实现当将飞秒激光聚焦到材料内部时，会产生各种高度非线性效应，这种极端条件下光与物质相互作用充满未知和挑战。浙江大学邱建荣团队及其合作者们发现了飞秒激光诱导复杂体系微纳结构形成的新机制。以含氯溴碘离子的氧化物玻璃体系为例，实现了玻璃中具有成分和带隙可控发光可调的钙钛矿纳米晶3D直接光刻，呈现红橙黄绿蓝等不同颜色的发光。形成的纳米晶在紫外线辐照、有机溶液浸泡和250℃高温环境中表现出显著的稳定性。并进一步演示了这种3D微纳结构在超大容量长寿命信息存储、高稳定的最小像素尺寸微米级的Micro-LED列阵，实现了1080p级别动态立体彩色全息显示。该成果揭示了飞秒激光诱导空间选择性介观尺度分相和离子交换的规律，开拓了飞秒激光三维极端制造新技术原理。10、实验证实超导态“分段费米面”超导“分段费米面”费米面决定了固体材料的电学、光学等多种物理性质。对费米面的人工调控，是材料物性调控的最重要途径。超导体因为在费米能级处有能隙，没有费米面。1965年Peter Fulde理论预言，让超导体中库珀对动起来，增加其动量，会导致库珀对破裂，能在超导能隙中产生出一种特殊的“分段费米面”。上海交通大学贾金锋、郑浩团队与麻省理工学院傅亮团队合作，设计制备了拓扑绝缘体/超导体（Bi2Te3/NbSe2）异质结体系，借助超导近邻效应在Bi2Te3中诱导出超导，并用水平磁场在体系中产生较小的库伯对动量，得益于Bi2Te3拓扑表面态的费米速度极高的独特优势，在拓扑表面态中库伯对已经破裂，最终实现并观察到了这种特殊的“分段费米面”，成功验证了58年前的理论预言。该研究开辟了调控物态、构筑新型拓扑超导的新方法。

脂质体及聚合物作为纳米药物的常用载体，在药物合成方面已取得了巨大的成功，但在靶向递送方面，仍存在着诸多挑战，纳米药物该如何实现靶向递送呢？在谈论靶向之前，先要了解一个关键的药理学概念，以器官靶向为例：器官靶向药物输送不是将所有给药剂量都输送到目标器官，而是提供足够的剂量以达到所需的生物效果，同时限制脱靶积累的毒性；即使大部分注射剂量没有到达目标器官，也应该足以引起生理效应并为患者提供益处。靶向方式分类纳米药物靶向的方式多种多样，总的来讲，可以分为三大类（如图1）。图1. 靶向方式归类图被动靶向被动靶向依赖于调整纳米颗粒的物理性质，如大小、形状、硬度和表面电荷，使其与解剖学及生理学相结合。例如，调节纳米颗粒的大小可以确定纳米颗粒从不连续的血管（如肝脏和脾脏中的血管）外渗的趋势。主动靶向主动靶向包括用化学或生物的方法修饰纳米颗粒的表面，使其特异性地与靶器官高度表达的受体或其他细胞因子相结合。例如，用单克隆抗体修饰纳米颗粒，以使核酸传递到难以转染的免疫细胞中。内源性靶向内源性靶向包括设计纳米颗粒的组成，使其在注射时与血浆蛋白的一个不同的亚群结合，从而将其引导到目标器官并促进特定细胞的摄取。例如，参与体内胆固醇运输的蛋白质已被证明是脂质纳米颗粒有效的肝细胞传递所必需的。对比而言，被动靶向和内源性靶向的设计度与可控性相对较低，主动靶向自然成为了靶向递送的研究焦点。在肝外靶向的研究中，就涉及了较多的主动性靶向，表1也列出了多种肝外给药的纳米颗粒组合物。表1. 用于肝外给药的纳米颗粒组合物靶向修饰方法药物靶向本质上为官能团之间的相互作用，即纳米药物表面的核心基团与受体部位的基团进行化学结合。以脂质纳米颗粒为例，载体组分中的PEG脂质多位于颗粒表面且本身易于修饰，因此，可以在PEG脂质上加载受体部位的结合基团以实现靶向目的。以下列举了几种常见的PEG脂质修饰方法。马来酰亚胺修饰使用DSPE-PEG2000-马来酰亚胺作为功能化PEG脂质，替换LNP中一定摩尔量的聚乙二醇脂质，通过其取代的羧基端半胱氨酸直接与肽偶联，可以形成肽靶向的纳米粒子。再如SS-31，一种线粒体靶向的四肽，具有巯基，只需与马来酰亚胺标记的脂质纳米颗粒孵育，即可进行硫酰马来酰亚胺偶联。NHS修饰NHS酯通常用于标记胺基生物分子。NHS酯与胺基的反应具有pH依赖性，结合的较佳pH值与生理环境的pH值相同。使用DMG-PEG-COOH-NHS作为功能化PEG脂质，替换LNP中一定摩尔量的聚乙二醇脂质，通过在C端添加赖氨酸修饰MH42，并通过其侧链的伯胺偶联，可以形成肽靶向的纳米粒子。同样，许多具有胺基的抗体和靶向肽也可通过该反应偶联到脂质纳米颗粒上：乳铁蛋白可特异性结合活化的结肠巨噬细胞上的LRP-1，实现细胞靶向抗炎治疗；还有较为熟知的程序性死亡配体1单克隆抗体的应用。氨基修饰氨基有利于醛酮分子的化学选择性附着。甘露聚糖还原端醛基与氨基羧基修饰的脂质之间肟偶联反应的正交特性保证了脂质纳米颗粒表面多糖分子的取向。甘露聚糖受体靶向脂质体既可以作为抗菌药物递送的载体，也可以作为用于免疫治疗的重组疫苗的载体。DBCO修饰DBCO标记可促进巯基-炔反应，并可选择性偶联荧光探针、亲和标记和细胞毒性药物分子。例如，抗体scFv-N3可被有效地偶联到DBCO修饰的脂质纳米颗粒上。研究发现，抗体修饰的脂质纳米颗粒可穿越血脑屏障，并诱导脑特异性积累，以治疗中枢神经系统疾病。结论：人体复杂的生化环境给纳米药物的靶向递送制造了诸多阻力。在实际探索中，被动靶向，主动靶向和内源性靶向，可作为靶向设计的联合工具，在寻找绝对的靶向位点、真实的靶向机理与达到实际的靶向效果之间寻求平衡。在此当中，主动性靶向的尝试值得支持，正如文中所讲PEG脂质的各种修饰方式，大量的设计性尝试定能排除越来越多的靶向干扰因素，朝靶向机理的挖掘处更深一步。参考文献：1. Menon, Ipshita et al. “Fabrication of active targeting lipid nanoparticles: Challenges and perspectives.” Materials Today Advances (2022): n. pag.2. Dilliard, S.A., Siegwart, D.J. Passive, active and endogenous organ-targeted lipid and polymer nanoparticles for delivery of genetic drugs. Nat Rev Mater (2023).3. Herrera-Barrera, Marco et al. “Peptide-guided lipid nanoparticles deliver mRNA to the neural retina of rodents and nonhuman primates.” Science Advances 9 (2023): n. pag.应用范围:纳米药物制备系统:

2002年SCIEX发布4000 QTRAP®系统产品时，首次将QTRAP®质谱推向市场，该质谱技术是一种将三重四极杆串联质谱与线性离子阱质谱高度结合的复合技术，可同时高灵敏地进行有机物的定量定性分析，目前已广泛应用于药物研发的各个阶段，同时也应用于蛋白、多肽的分析，是药物定性定量的分析利器。　　2022年是SCIEX QTRAP®质谱进入中国的第20个年头，吉林大学顾景凯教授是QTRAP®质谱在中国的首批用户之一。作为药物研发领域的资深专家，顾教授不仅见证了“中国创新药物”市场突飞猛进的发展，也感受到QTRAP®质谱分析技术助力药物研发时的强劲推力。　　药物分析贯穿药物从研发到上市乃至整个药物的生命周期，为药物研发和应用的全链条提供关键的技术和方法。随着纳米科技的迅速发展，纳米药物在疾病的早期诊断、预防和治疗等方面发挥出越来越重要的作用。为适应纳米药物相关的物理、化学及生物学特性，各种分离分析技术得以开发应用，那么当前纳米药物成分分析的常用方法有哪些?高分子药用辅料体内分析又面临哪些难题与挑战?未来纳米药代动力学研究的发展趋势如何?带着这些问题，仪器信息网特别采访了吉林大学顾景凯教授，与他进行了深入的交流。　　吉林大学 顾景凯教授　　相辅相成：仪器技术革命加速药物分析发展　　2021年生物学界公布了一项重要研究进展，人工智能(AI)技术已能精准预测上万对蛋白质的三维结构，其工作量及效率远超多年来该领域科学研究者人力工作的总和。消息一经公布便引发全球关注，该进展也随之被顶级期刊Science、Nature评选为年度技术之一。这一现象背后，反映的是人类科学研究的革命、科学探索的迭代升级，都离不开科学技术/仪器技术的精进。　　20世纪70年代，气相色谱、液相色谱、电化学分析和毛细管电泳分析等先进的仪器分析技术逐渐被用于药物及其制剂的常规杂质检查和定量分析。进入80年代后，为了适应新药研发，满足生物样品分析量少、药物浓度低等要求，各种微量和超微量分离分析技术得以开发应用。其中，最常用的分析方法有免疫测定法、气相色谱法、高效液相色谱法、高效毛细管电泳法及各种联用技术如气相色谱-质谱联用，液相色谱-质谱联用等。“90年代我们使用气相色谱法开展小分子药物分析，当时离子源技术不过关，联用质谱技术发展还不成熟，对现在来说司空见惯的肽、蛋白质、糖、核苷酸等化合物分析，在当时简直是不可思议的事。我最早是在1995年用热喷雾液相色谱-单四极杆质谱(LC-MS)开展药物分析研究，当时的仪器只能做全扫描和SIM(选择离子检测模式)。由于当时质谱技术分析化合物时的灵敏度与选择性不够高，致使药物的定性和定量分析研究工作进展非常有限。1997年以后，我开始全面接触基于大气压离子源(API，包括ESI与APCI)的液相色谱-串联质谱联用技术(LC-MS/MS)，那时候全国医药口的LC-MS/MS还仅是个位数，当时我就察觉到，如果能利用结合了强大液相色谱分离能力及质谱的高选择性、高通量和高灵敏度的LC-MS技术替代传统方法去开展药物代谢和药代动力学的研究工作，也许一周就能完成当时传统分析方法三年的工作量。而且，LC-MS/MS技术从通量、灵敏度、定性和定量等各方面可以把研究结果提高几个数量级，所以我真切感受到技术革命带来的最大变化是研究者可以利用技术创新完成原来做不到的事情。近三十年间，我见证着质谱仪器相关技术的更新发展，我的研究内容也随之不断拓展和延伸，从最初的小分子药物向如今非常火热的大分子、高分子以及纳米药物逐步扩展”，顾景凯说道。　　近几十年，药物分析技术的发展也从体外到体内，从小样本到高通量，从人工到自动化，由单一技术到联用技术。随着医学和生命科学的迅速发展，药物分析科学也呈现出多学科交叉融合的特点及优势，在此基础上发展起来的一系列质谱技术、超微量分析手段，被广泛用于新药研发、药品生产和临床应用的每个环节。　　高分子药用辅料及其PEG化药物的定性与定量分析方法的创新突破　　纳米药物的核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化和纳米载药系统。纳米给药系统是对药物进行靶向递释、降低药物毒副作用的新手段。随着聚合物纳米载体在设计、合成方面不断取得进展，聚合物纳米材料在纳米给药系统中得到了广泛的应用。　　聚乙二醇(Polyethyleneglycol, PEG)是美国食品药品管理局(FDA)认证的无毒、无害且具有良好生物相容性的生物医用高分子材料，常用作与亲水端来修饰药物和纳米制剂。聚乙二醇化(PEG化)是一种将聚乙二醇聚合物以共价方式连接到治疗药物上的技术，具有增加药物水溶性、降低毒性、延长药物循环半衰期以及减少酶降解作用提高生物利用度等优点。但对于PEG这类分子量不唯一，且呈多分散性的高分子聚合物，常用的质谱定量分析方法要实现精准定量还存在多方面的挑战。顾景凯团队近期在国际上率先公开发表了关于PEG、单价与多价态PEG化前体药物及代谢产物定性定量分析的文章，是高分子聚合物全轮廓定量与定性分析领域的一大突破，目前该方法已成功获得中国发明专利授权。　　相比于单一直链型PEG，多价PEG化小分子药物可以大大提高载药量。然而，其体内动态释药规律及药代动力学过程也要比单一直链型PEG化药物要复杂的多。多价PEG化小分子药物除了围绕PEG化药物、PEG及游离药物等部分外还要同时考察不同价态PEG化药物的体内变化规律。随之而来对分析检测方法的考验更加严峻，基于此顾景凯团队利用SCIEX的高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱技术，采用TripleTOF质谱的全谱分析模式(TOF-MS与MSAll)，先通过高效液相色谱将样本中的多价PEG化药及其体内不同形态代谢产物的混合物进行分组分离，使同一组内的同分异构体或同系衍生物具有相同的液相保留行为，再通过质谱选取共有特征性碎片实现各组分的绝对定量，意即在全扫描模式下，所有待测物在Q1中全通过，在Q2过程中经适宜的碰撞能(CE)将待测物打碎，TOF质量分析器扫描通过的全部子离子，获得所有碎片的精确质量信息，然后进行定性与定量分析。　　正如上文介绍的，顾景凯团队提出创新性分析方法，突破了串联质谱所无法全轮廓定量分析高分子药用辅料或PEG化药物的技术难题，使高分子聚合物或药物的全轮廓定量分析成为可能。当前越来越多的研究表明，许多过去被普遍认为是无活性的聚合物纳米材料可能具有某些活性或毒性。因此，建立针对聚合物纳米材料的体内定量分析方法，全面、深入地研究聚合物纳米材料的体内命运具有非常重要的药理学与毒理学意义。　　直面高灵敏度定量定性分析挑战： SCIEX QTRAP®质谱大显身手　　药代动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律, 并阐明不同部位药物浓度与时间关系的科学。由于药代动力学的硬性要求，其对仪器的灵敏度、选择性以及分析通量等方面都提出非常高的要求。　　“曲普瑞林是由十个氨基酸组成的合成肽，用于治疗激素反应性癌症，比如前列腺癌和乳腺癌，当前该药物已在市场上广泛应用。对于多肽类药物分析来说，由于其与内源性肽和蛋白质的质荷比相近的非常多，背景化学干扰非常强，所以对这类药物分析存在两大挑战，即灵敏度和选择性。通常使用三重四极杆串联质谱进行常规分析时，尽管利用了前端固相萃取净化，高效液相色谱分离以及MRM(多重反应监测技术)母离子选择性极高的分析手段，我们仍然发现有很强的背景干扰，并且信噪比达不到药代动力学的准确定量要求。由于QTRAP® 质谱是将三重四极杆串联质谱技术与线性离子阱质谱技术高度结合的复合技术，所以我们引进了QTRAP® 质谱技术，在四极杆选择、打碎的基础上，利用线性离子阱再次裂解即可获得选择性很高的孙离子。由于离子阱同时具有很强的离子富集功能，这时利用孙离子进行定量分析，就可以大幅度地提高灵敏度，我印象中提高了十几倍，因此成功地满足了药代动力学的定量要求。我们利用 QTRAP® 6500系统成功建立了多肽药物曲普瑞林的分析方法，这让我印象非常深刻。“顾景凯介绍道。　　顾教授与研究生同SCIEX QTRAP质谱合影照片　　推进超低浓度、超强干扰药物分析与纳米药代动力学：串联质谱与差分离子淌度大有可为　　“不仅如此，我们还曾开发了一种选择性好、灵敏度和分析通量高的利马前列素分析方法。利马前列素临床使用剂量极低，用于后天性腰椎管狭窄症的给药剂量为5μg，达峰浓度(Cmax )仅为1.2 pg/mL，这要求利马前列素的定量下限至少达到0 .1～0 .2 pg/mL。同时，体内存在数十倍于利马前列素达峰浓度的内源性化学背景干扰，可以说该药物体内分析面临着以上“瓶颈”问题。　　“基于此，我们的分析方法是通过液相色谱、SelexION™差分离子淌度(DMS)和SCIEX QTRAP® 6500系统三维度分离分析相结合的策略，可降低对液相色谱分离度的要求，缩短了分析时间，提高分析通量，有效避免基质中内源物干扰，减少必需萃取次数，缩短了样品处理时间，在国内率先成功地完成了利马前列腺素片的人体BE评价研究工作。“顾景凯介绍说。　　”这是国际上首次采用DMS-MS/MS实现了如此低药物浓度的准确定量分析，并且我们依照国家药品监督管理局药品审评中心相关技术指南的要求，前后共完成了7500个生物样品的分析，这也是差分离子淌度技术首次用于如此多的生物样品分析评价工作。“顾景凯补充道。　　顾景凯也坦言，当前纳米给药系统的研究进展，国内已处于国际前沿，并且个别领域是国际领先。纳米药物载体的设计属于纳米药物产业上游，发展非常迅速，但针对纳米药物的药代动力学研究，国内外相对来说，是严重滞后纳米药物的设计与制备的，当前药物分析技术的能力远远达不到对纳米给药系统体内命运精准评价所提出的要求，目前主要还是主要依靠下游的药效或毒性评价来间接反映其体内命运，这严重制约了纳米药物的临床转化成功率。下一步需要通过新型的分离与分析手段，进一步推进纳米药代动力学研究的进程。　　对于下一步的研究计划，顾景凯表示，当前团队研究方向主要有三方面，一是多糖类药物的分析 二是mRNA、LNP疫苗不同形态的体内准确分析 三是高分子药用辅料准确定量和定性分析。此外其团队也在开展基于药代动力学性质的前体药物设计合成，目前作为主要参与单位的前体药物已经上市，同时还有两个作为负责单位的前体药物处于IND研究阶段。

操作气相色谱仪如何选用不同气体纯度的气源做载气和辅助气体，虽然是一个老的技术问题，但是对于刚刚接触气相色谱仪的用户，目前很难找到有关这方面的综合资料，所以他们总是到处询问究竟选择什么样的气体纯度zui好的这类问题。根据每一家用户具体使用的那一类仪器，选择什么样纯度的气体，确实是一个比较复杂的问题。原则上讲，选择气体纯度时，主要取决于①分析对象；②色谱柱中填充物；③检测器。我们建议在满足分析要求的前提下，尽可能选用纯度较高的气体。这样不但会提高仪器的高灵敏度，而且会延长色谱柱，整台仪器的寿命。实践证明，作为中仪器，长期使用较低纯度的气体气源，一旦要求分析低浓度的样品时，要想恢复仪器的高灵敏度有时十分困难。对于低档仪器，作常量或半微量分析，选用高纯度的气体，不但增加了运行成本，有时还增加了气路的复杂性，更容易出现漏气或其他的问题而影响仪器的正常操作。另外，为了某些特殊的分析目的要求特意在载气中加入某些“不纯物”，如：分析极性化合物添加适量的水蒸气，操作火焰光度检测器时，为了提高分析硫化物的灵敏度，而添加微量硫。操作氦离子化检测器要氖的含量必须在5~25ppm，否则会在分析氢，氮和氩气时产生负峰或“W”形峰等。本文就不在此做详细讨论了。 气体纯度低的不良影响 根据分析对象，色谱柱的类型，操作仪器的挡次和具体检测器，若使用不合要求的低纯度气体，不良影响有以下几种可能： 1）样品失真或消失：如H2O气使氯硅样品水解； 2）毛细管色谱柱失效：H2O，CO2使分子筛柱失去活性，H2O气使聚脂类固定液分解，O2使PEG断链。 3）有时某些气体杂质和固定液相互作用而产生假峰； 4）对柱保留特性的影响：如：H2O对聚乙二醇等亲水性固定液的保留指数会有所增加，载气中氧含量过高时，无论是极性或是非极性固定液柱的保留特性，都会产生变化，使用时间越长影响越大 5）检测器： TCD：信噪比减小，无法调零，线性变窄，文献中的校正因子不能使用，氧含量过大，使元件在高温时加速老化，减少寿命。 FID：特别是在Dt≤1Ⅹ10ˉ⒒/秒下操做时，CH4等有机杂质，会使基流激增，噪声加大不能进行微量分析。 ECD：载气中的氧和水对检测器的正常工作影响zui大，在不同的供电工作方式中，脉冲供电比直流电压供电影响大，固定基流脉冲调制式供电比脉冲供电影响大。这就是为什么目前诸多在操作固定基流脉冲调制式ECD时，在载气纯度低时必须把载气纯度选择开关从“标准氮”拨到“一般氮”位置的原因。大家会发现在此情况下操作，不但灵敏度变低，而且线性亦变窄了。实践证明：在操作ECD时，载气中的水含量低于0.02ppm,氧低于1ppm时可达到较理想的性能。值得指出的是,我们多次发现由于仪器的调节气路系统被污染而造成的对载气的二次污染至使ECD基频大幅度增加使信燥比减小。FPD和NPD等常用检测器,由于他们属于选择性检测器,操做时要根据分析要求,特别注意被测敏感物质中杂质的去除。 6）在做程序升温操作时,载气中的某些杂质,在低温时保留在色谱柱中,当拄温升高时不但引起基线漂移还可能在谱图上出现比较宽的"假峰"。 7）仪器影响 a. 各类过滤器加速失效 b. 调节阀（稳压阀,稳流阀,针形阀）被污染,气阻堵塞,调节精度降低或失灵； c.气路系统被污染,若要恢复仪器在高灵敏度情况下操做,有时要吹洗很长时间（可能一周以上）污染严重时有时再也无法恢复。 d.检测器的寿命,实践表明,对ECD和TCD的寿命影响zui明显，应引起用户特别注意。------ 责任编辑：瑞利祥合--色谱仪采购顾问版权所有(瑞利祥合)转载请注明出处

吴益文在实验室中工作。 　　2013年12月，中国正式入世12年。&ldquo 中国制造&rdquo 风靡世界，也让更多国人熟悉了一个词：&ldquo 贸易战&rdquo 。 　　索赔、关税、技术壁垒&hellip &hellip 这是一场场看不见硝烟的战争。但在吴益文眼中，要赢得这场仗，其实关键就是做好一件事：专业。 　　他，就是与&ldquo 专业&rdquo 较了一辈子劲的人。 　　&ldquo 没异议?就签字&rdquo 　　说起自己的专业，吴益文总担心别人听不明白，&ldquo 这样吧，和我一起去看看，你就多少能了解了&rdquo 。 　　走过一间间实验室，那些专业的扫描电镜、三维体视显微镜、拉伸试验机，还有样品室里一块块的&ldquo 铁疙瘩&rdquo &hellip &hellip 一路下来，记者仍旧懵懵懂懂。 　　但作为国内顶尖的从事金属材料检测、失效分析和再制造产品检测技术研究的专家，吴益文眼中，这些可都是他的&ldquo 宝贝&rdquo ，随便捡起一件，都能说上半天。 　　就比如那根毫不起眼的钢轨吧。2006年，建设中的国家重点工程沪汉蓉高铁，从法国公司进口了1万吨钢轨从上海入境，作为上海出入境检验检疫局工程材料检测实验室主任，吴益文带领团队，正常取样分析，如今样品室里的这段钢轨，正来自那里。 　　检测看似简单，就是将样品一一放进各种仪器里，数据自然会显示出来，但实际并不简单，所有实验的方法、环境设定，都需严格依照国际标准，否则全部无效。 　　化学成分、力学性能、冲击检测&hellip &hellip 共19项，200多项数据，吴益文立即发现了问题：钢轨(轨底)的残余应力，国际上有着严格的限定值，欧盟标准规定须低于250兆帕，而这批样品的底面应力，达到了300兆帕。 　　50兆帕的差异，相当于多了5000吨重物压载在1平方米表面上。由于钢轨要日日经受高速列车的冲击，因此钢轨轨底存在超过技术规范要求的残余应力，极其容易在钢轨底部的微观缺陷处引发钢轨的局部脆断，从而造成轨断车翻的严重后果。 　　&ldquo 我们的实验室，必须对每一个数据负责，在谈判时只能赢，不能输、不能作假，因为我们代表的是国家。&rdquo 吴益文在反复实验、比对后，正式提出了异议。 　　与法方谈判时，吴益文早已成竹在胸，过程甚至简单至极。作为技术负责人，他第一个发言，将自己的检测结果摊在桌面上，给对方看。&ldquo 这是我们检测的结果，如果有异议，可以去我们的实验室，当场做给您看。没异议?就签字。&rdquo 前后不过15分钟，法方就认同我方的检测结果。最终，该项目因此成功索赔236万美元。 　　最硬气的就是标准 　　以技术成功索赔，自2001年来，吴益文带领的工程材料检测实验室团队先后协助国内企业累计对外索赔756万美元，但这在吴益文心中，只是第一步，也是最初的一步。 　　要在国际贸易对垒中占据主动，最根本的是什么?&ldquo 标准。&rdquo 吴益文回答这个问题，毫不含糊。国际贸易间的评判，最硬气的就是标准。&ldquo 想想看，若国际标准是你做的，大家都要按你的标准生产、检测，产品哪里出了状况，都以这个标准评判，一目了然，怎么谈都不会输。&rdquo 吴益文说。 　　他心里的终极理想，就是让越来越多的国际标准，为我所有。 　　说来容易，实际太难。自2007年起担任全国钢标技术委员会委员，吴益文一直致力于各种钢铁产品检测试验方法的国际标准制定。 　　但在这个&ldquo 国际世界&rdquo ，有着一整套别人早已经制定好的游戏规则：若要制订一个新的标准，向相关的技术委员会或分技术委员会提出项目申请，在一年一度的国际标准分委员会会议上向大会作申请报告，或通过相关委员会的投票，若有5个以上永久会员国同意、并愿积极参加，才能通过。然后，该标准草案要经过两轮征求意见、修订，直到工作组所有专家满意，才能提交到国际标准化组织中央秘书处，发给所有成员机构，获三分之二以上同意后，才能进入最终审查阶段，再根据反馈意见修订后，方能进入出版流程，以英文、法文出版，整个过程至少3年。 　　&ldquo 这里面的讲究，就太多了。国家利益、国与国的关系、专家之间的关系，每一次的发言、鸡尾酒会，都是竞争的舞台，每个国家都跃跃欲试。&rdquo 吴益文说。 　　眼下，吴益文正着手准备一份有关&ldquo 钢丝绳整绳破断试验方法&rdquo 的标准修订，为了这个标准，他和他的团队跟着工人一起下工厂一线，一步步考察钢丝绳的整个生产流程，足足准备了一年多。 　　去年9月，他在中国江阴召开的国际标准化组织钢丝绳技术委员会第14届年会上作相关报告，顺利通过了第一关，&ldquo 要知道，台下的那些全世界的专家，可能有人一辈子就跟钢丝绳打交道，我们想做什么、想改什么，人家一目了然，对任何细枝末节都可能穷追到底。&rdquo 吴益文说，&ldquo 除了台上台下的交流，最关键的就是你的技术权威性，这是谁也驳不倒的。今年10月法国的会议将是一场硬仗。&rdquo 　　从2009年至今，在金属材料的力学试验方法方面，中国已有了2项国际标准，还有2个国际标准正在程序过程中，每一项都有吴益文的参与。 　　&ldquo 大家都知道，如今的中国是钢铁大国，但还不是钢铁强国。我想我在做的，只要能在其中贡献一点点，就够了。&rdquo 吴益文轻描淡写地说着，心中却有着一个锦绣乾坤，&ldquo 我的梦想，今后中国若有越来越多的国际标准，也就意味着国际真正的话语权，到那时，我们的境界就不一样了&rdquo 。 　　为了这，他仍在默默努力着。 　　记者手记 　　像许多技术专家一样，吴益文给人的感觉就是两个字：简单。 　　日日在实验室中，与仪器为伍、与数字相伴，不觉经年。似乎只有那些常人看不懂的数字，才是他心里最大的关切。但在他的心里，始终有着一个宏大得多的梦想，胸怀全球，致力国家。为了这个梦，他甘愿从看似最简单的一一做起。 　　苏轼说，至言不繁。其实做人何尝不是如此，事实上，能够简单，便已更接近&ldquo 伟大&rdquo 。 　　金字塔由一块块石头累积而成，尽管每一块石头都很简单，金字塔却宏伟而永恒。 　　这正是吴益文们的信念与幸福。

在过去的十年中，开发“简单”的血液测试并为个性化治疗提供设计，且无需侵入性肿瘤活检取样，使癌症筛查、诊断或监测成为可能，一直是癌症研究的核心目标。来自正在进行的生物标志物开发工作的数据表明，提高早期癌症检测分析的灵敏度和特异性需要多个标志物单独使用或作为多种方式的一部分。在血液中多个维度(基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组)的癌症相关分子改变以及整合所得的多组学数据有可能发现新的生物标志物并进一步阐明潜在的分子途径。在此，我们回顾了多组学液体活检方法的关键进展，并介绍了“纳米组学”标准模式：开发和利用纳米技术工具来富集并对血液循环癌组进行组学分析。　　论文：Nano-omics: nanotechnology-based multidimensional harvesting of the blood-circulating cancerome译名：纳米组学：基于纳米技术的血液循环癌组的多维采集　　尽管癌症的治疗手段取得了日新月异的成果，但全球人口仍有六分之一的死亡是由癌症导致的。缺乏早期癌症检测工具是造成这种高死亡率的主要原因之一。能够在疾病早期检测血液中肿瘤特征的测试为癌症患者提供了巨大的、尚未开发的潜力，即在肿瘤变得无法治愈之前接受有效治疗。因此，液体活检技术正在迅速发展，不仅可以进行非侵入性肿瘤分析，还可以检测无症状个体的癌症发作。　　基于使用组合治疗方式治疗癌症相似的基本原理(例如，手术、放疗和化疗)，多种血液循环分析物作为“癌症指纹”的协同作用导致了在早期癌症检测中的范式转变。液体活检样本包含一系列蛋白质、核酸、循环肿瘤细胞(CTC)和细胞外囊泡(EV)，它们从多个肿瘤部位进入血液循环，共同反映肿瘤生物学的空间和时间异质性。尽管关于分泌和循环肿瘤材料的动力学仍有待了解，但连续液体活检提供了纵向捕获系统性生物分子变化的可能性，因为它们在肿瘤进展的进化轨迹中动态发展。　　检查各种血液成分中的多维分子变化(基因组、表观基因组、蛋白质组和其他)并整合由此产生的多组学数据集，不仅有可能阐明癌症特异性分子机制和潜在的治疗靶点，而且还可以发现新的用于早期癌症检测的生物标志物组合(图1)。迄今为止，由于液体活检分析物的浓度极低，尤其是在非转移性疾病患者中，对癌症组的综合分析范围上收到了限制，。事实上，基于血液的多组学生物标志物发现的主要瓶颈之一是单独富集和提取不同类型的液体活检分析物所需的大样本量(通常10-15 ml)。此外，多种分析物提取方案影响了所得组学数据集的分析重现性和可比性。　　在此，我们评估了过去十年在早期癌症检测的多组学方法方面取得的进展。我们还介绍了“纳米组学”的概念，这是一种使用纳米技术来解决当前与血液循环癌组的富集和分析相关的技术限制的新兴范式。具体来说，纳米组学利用生物流体培养的纳米材料作为清除平台，在组学分析之前富集和分离癌症衍生的分析物，最终目标是识别用于早期癌症检测的新型多组学生物标志物组。　　图1 多组学液体活检的转化潜力可以通过基于血液的液体活检捕获的肿瘤特异性信息的多个生物分子层的示意图。血液中存在的复杂生物分子特征突出了开发能够从单个血液样本中检测肿瘤特异性多组学特征的方法的机会。确定的多组学特征在癌症生物标志物和药物开发中具有潜在应用。　　1.多组学生物标志物　　目前，大多数液体活检测试基于蛋白质或游离DNA (cfDNA)分析物，临床上用于检测预后和预测性生物标志物主要是帮助选择最佳治疗策略。例如，血清癌抗原15-3常用于监测晚期乳腺癌患者的治疗反应，血浆cfDNA的EGFR突变检测可用于预测非小细胞肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的反应性。随着此类检测在临床上的普及，正在进行的生物标志物发现工作正逐渐朝着开发用于癌症筛查和早期检测的多分析物检测方向发展。尽管评估单一蛋白质(例如，用于前列腺癌筛查的前列腺特异性抗原)或多种蛋白质(例如在已知盆腔肿块的女性的术前检查中用于卵巢癌检测的OVA1组)的分析已经成功应用于临床，(表观)基因组学方法目前仍在早期癌症检测领域占据主导地位。　　循环肿瘤DNA (ctDNA)由封闭在CTC内或由于肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到血流中，正在成为早期癌症检测的最有希望的生物标志物之一。尽管ctDNA仅占总cfDNA的一小部分，但下一代测序(NGS)方法能够放大ctDNA信号，因此优于基于质谱(MS)的蛋白质生物标志物发现方法。目前，超过30项正在进行的大型队列临床试验正在评估血液中基于ctDNA的生物标志物。单基因分析已逐渐演变为多基因NGS分析，最近又演变为多模式液体活检方法。不同类别的生物标志物分子的整合不仅有可能提高癌症检测的灵敏度和特异性，还可以将肿瘤定位在特定的解剖部位。　　作为多癌症早期检测液体活检发展的领军技术，两种不同的多重生物标志物特征平台目前正在前瞻性临床研究中进行测试：CancerSEEK和GRAIL测试。 CancerSEEK测试使用蛋白质基因组生物标志物组，并在一项回顾性研究中进行了初步临床评估后，首次在通过基于选择性突变的血液采集和测试(DETECT-A)早期检测癌症研究中对没有癌症病史的患者进行了前瞻性评估。1005名临床检测到8种不同类型的非转移性癌症患者。最初的概念验证回顾性研究评估了一个包含16个基因和8种蛋白质的多分析物组，并证明了70%的中位测试灵敏度(在8种不同癌症类型之间以及疾病阶段之间存在相当大的差异)和超过99%的特异性。此外，监督机器学习算法的应用正确识别了63%的CancerSEEK测试呈阳性的患者的起源器官。随后的DETECT-A研究是第一个评估多分析物(16种基因和9种蛋白质)和多癌症血液检测的前瞻性和介入性试验，涉及10006名无已知癌症的女性(年龄65-75岁)报名时。研究期间共进行了96例癌症诊断，其中26例仅使用CancerSEEK血液检测，24例通过标准护理筛查检测，其余46例根据症状或其他方式检测。据报道，单独使用CancerSEEK测试对所有癌症类型的敏感性为27.1%，与标准护理测试结合使用时为52.1%。然而，应该注意的是，CancerSEEK测试依赖于诊断性PET-CT扫描来确认所有阳性病例并将癌症定位到特定的解剖部位。尽管如此，该试验表明，多分析物血液检测与PET-CT和标准癌症筛查方案相结合，不仅可以有效地纳入常规临床护理，还可以促进旨在治愈的手术。最新版本CancerSEEK的验证目前正在一项前瞻性观察研究中进行，该研究对1000名已知或疑似癌症患者和2000名未患癌症的人进行，命名为ASCEND(Detecting Cancers Earlier Through Elective Plasma-based CancerSEEK Testing–Ascertaining Serial Cancer Patients to Enable New Diagnostic)。　　GRAIL测试使用基于血浆cfDNA中DNA甲基化模式的替代检测方法，该模式通过对超过100000个信息甲基化区域进行亚硫酸氢盐测序确定。该平台目前正在一项雄心勃勃的临床计划中进行多癌症筛查测试，其中包括五项前瞻性试验：循环无细胞基因组图谱(CCGA)研究(NCT02889978)、STRIVE (NCT03085888)、SUMMIT(NCT03934866)、PATHFINDER(NCT04241796)和PATHFINDER2 (NCT05155605)。基础CCGA研究表明，这种靶向DNA甲基化检测可以检测50多种癌症类型，同时还能以93%的准确度预测癌症信号起源的组织。在所有疾病阶段都检测到癌症(I-III期敏感性：43.9% I-IV期敏感性：54.9%)，特异性超过99%。通过与英国国家卫生服务局的合作，最新版的GRAIL测试(Galleri)的临床和经济性能将在一项包括140000名50-77岁参与者的试点筛选研究中进行前瞻性评估。值得注意的是，CancerSEEK和GRAIL测试都被授予FDA突破性设备状态，突出了多分析物测试在早期检测多种癌症类型方面的巨大潜力。　　除了无细胞基因组和蛋白质组癌症生物标志物之外，研究人员还尝试从血液中纯化和表征CTC和肿瘤衍生的EV用于实时监测治疗反应。CELLSEARCH系统是第一个获得FDA批准的平台，旨在捕获、纯化和枚举上皮来源的CTC，以预测转移性乳腺癌、结直肠癌或前列腺癌患者的预后。目前，计数极少的CTC(转移性疾病患者每毫升血液中通常为1-10个)是基于上皮标志物的表达，例如上皮细胞粘附分子(EpCAM)和细胞角蛋白8、18或19，并依赖于无法维持CTC活力的基于抗体的细胞捕获和染色方法。目前，CTC的临床效用仅基于计数，并且仅限于预测临床结果而不是实现癌症检测。然而，大量的CTC富集技术正在开发中，以实现异质CTC种群的顺序采样和分子谱分析。从散装细胞策略到对可行和完整的患者衍生CTC进行单细胞分析的转变推动了具有集成下游分子分析功能的微流体技术的发展，包括ClearCell FX1系统。　　肿瘤分泌的EV不仅与肿瘤生长和转移有关，而且还可能稳定地封存癌症相关蛋白质、核酸和脂质的宝库。与CTCs相比，EVs在生物体液中的含量更高，尽管从生物体液的背景分子成分中重复分离和富集EVs仍然是众所周知的困难。 DNA条形码标记、3D纳米图案微流控芯片和无标记纯化平台(例如，通过超快分离系统(EXODUS)检测外泌体)只是目前正在开发的克服与传统超速离心相关在纯化效率、产量、速度和稳定性方面限制的基于抗体的EV纯化方案的几个例子。将生物分子或生物物理富集与在单个微流控平台(例如，外泌体模板等离子体技术TPEX)内对EV封存的生物标志物(例如蛋白质和microRNA)的多重检测相结合，在分离EV方面显示出来自非囊泡生物流体成分巨大的前景。　　还尝试使用基于免疫亲和的微流体接口从单个样品中对CTC和EV进行双重隔离和分析。例如，双重用途的OncoBean (DUO)微流体装置已被证明能够从黑色素瘤患者的血液样本中同时分离CTC和EV，并使用多重实时定量逆转录 PCR (RT-qPCR) 测试对这些分析物进行分子分析，检测一组96个黑色素瘤相关基因的表达模式。使用单个设备或平台富集多种癌症分析物被认为是多组学液体活检领域的下一个前沿。　　2.数据分析与整合　　尽管组学数据集的可用性越来越高，但由于需要对多组学数据集进行计算操作和解释，所以将生物标志物发现转化为临床试验仍然具有挑战性。大规模的国际研究网络开始意识到在癌组整合层上捕获数据的巨大潜力。癌症基因组图谱 (TCGA)是2005年发起的泛癌基因组学联盟，现已扩展到多组学，包括超过2.5 PB的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据。美国国家癌症研究所的临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)是多机构倡议的另一个例子，旨在利用蛋白质组数据集的互补性，为不同癌症类型提供新的分子见解。　　从单个患者样本中生成的多组学数据集的集成为发现血液中疾病特异性分子特征提供了巨大的潜力。然而，多组学数据分析比“单组学”分析更具挑战性，以下六个关键问题仍有待解决：(1)命名差异(例如，以基因为中心的与以蛋白质为中心的)和标识符弃用可能会无意中合并不同的分子种类 (2)每种数据模式都受制于其自身特定的噪声和分布特征，这需要在分析工作流程中使用大量相互依赖的软件工具 (3)开发和执行多组学工作流程需要广泛的领域知识 (4)工作流程复杂，难以优化，容易出错 (5)结果可能高度依赖于分析工作流程的设计 (6)复制和比较结果可能会因工作流程的细微变化而变得复杂。　　目前已经开发了许多工作流程解决方案以实现多组学数据的关联，例如 GalaxyP和WINGS。但目前对于从此类数据集中选择关键生物标志物尚无共识。用于多组学数据分析和整合的可用工具和方法已在其他地方进行了彻底审查。　　3.癌组的纳米富集　　MS和NGS的技术进步极大地推进了血液中蛋白质组学特征的分析，但只有少数基于血液的癌症生物标志物测定已获得FDA批准。从血液中提取和纯化癌症相关分析物仍然是限制液体活检进入常规临床实践的主要瓶颈。　　对新型早期检测生物标志物的探索引起了基于纳米技术平台的开发，这些平台旨在丰富血液癌组的不同成分(包括蛋白质、ctDNA、CTC和EV)。这些“纳米富集”策略中的大多数依赖于纳米粒子的高表面体积比以及它们的表面工程和功能化能力。所有这些利用纳米级技术或材料特性的策略都包含在纳米组学范式中。在这里，我们讨论了当前阻碍液体活检临床转化的技术挑战，并重点介绍了已用于克服这些挑战的纳米组学平台示例(表1)。　　靶向纳米组学基于纳米颗粒表面的功能化，靶向部分作为特定癌症相关分析物的识别元素。相比之下，“非靶向纳米组学”方法依赖于癌症相关分析物在与生物流体孵育后非特异性吸附到纳米颗粒表面(图2)。已经开发了许多靶向纳米组学方法，主要用于富集EV和CTC(图2和3)，而癌症分析物在生物流体孵育的纳米粒子表面的自发吸附仅在过去5年有使用，主要用于蛋白质和cfDNA的富集和分析(表1)。我们强调，尽管在免疫测定和生物传感器中加入基于纳米颗粒的探针经过广泛研究，但其不属于纳米组学方法的范围。这种生物传感器的输出信号是基于纳米颗粒-分析物复合物独特的光学和电化学特性，而不是基于纳米颗粒富集分析物的下游组学分析。　　图2 纳米组学范式概述“纳米组学”方法的示意图，其中纳米材料被用作清除平台，以从生物体液中捕获、富集和分离癌症相关分析物以进行下游组学分析。“靶向纳米组学”需要使用靶向部分对纳米材料表面进行功能化捕获特定的癌症分析物，而“非靶向纳米组学”依赖于癌症分析物非特异性、自发吸附到纳米颗粒表面(称为生物分子电晕形成)。基于纳米材料的采集平台可以同时从单个外周血样本(以及可能的其他生物体液)中丰富癌症特异性基因组、转录组、蛋白质组和脂质组特征。纳米组学方法旨在应用生物-纳米界面获得的知识，以实现复杂生物流体的多组学分析，最终目标是推出用于早期癌症检测的新型多分析物生物标志物。cfDNA，循环游离DNA CTC，循环肿瘤细胞 EV，细胞外囊泡。　　表1 使用纳米组学方法分析液体活检分析物的示例研究　　ASGPR1，去唾液酸糖蛋白受体1 cfDNA，循环游离DNA CTC，循环肿瘤细胞 ddPCR，微滴数字PCR ELISA，酶联免疫吸附试验 EpCAM，上皮细胞粘附分子 EV，细胞外囊泡 ICC，免疫细胞化学 IHC，免疫组化 LC-MS/MS，液相色谱和串联质谱 nano-HB，纳米人字形结构 NP-HBCTC-chip，纳米颗粒人字形循环肿瘤细胞芯片 NSCLC，非小细胞肺癌 PEDOT，聚(3,4-乙撑二氧噻吩) PEG，聚乙二醇 PEI，聚乙烯亚胺 PIPAAm，聚N-异丙基丙烯酰胺 PLGA，聚乳酸共乙醇酸 PL，磷脂 qPCR，定量PCR RT-ddPCR，逆转录微滴数字PCR RT-qPCR，实时定量逆转录PCR SWATH-MS，连续窗口全理论碎片采集质谱 TROP2，肿瘤相关钙信号传感器2。　　3.1 蛋白和ctDNA采集　　在血液循环的生物分子中，蛋白质是细胞过程的生物学终点。因此，蛋白质在历史上作为最受关注的分子生物标志物。然而，直接从血液中发现新的蛋白质生物标志物由于高丰度蛋白(例如，白蛋白约占总蛋白质含量的50%)的压倒性掩蔽效应而变得错综复杂。尽管基于无标记MS的蛋白质组学取得了相当大的进步，但这种信噪比问题极大地阻碍了血液中疾病特异性蛋白质特征的识别。血浆免疫亲和消耗柱被广泛用于克服白蛋白掩蔽的问题，但会导致低分子量(LMW)蛋白质组(例如，60 kDa的蛋白质)以及高丰度载体蛋白的大量损失。　　2003年首次提出使用富集纳米粒子来增强血液中LMW癌症蛋白质组的蛋白质组学分析，但这一概念仅在过去十年中才引起纳米科学界的兴趣(表1)。由 Liotta、Petricoin及其团队开发的Nanotrap技术使用核壳亲和诱饵水凝胶纳米粒子作为蛋白质收集器。与上述免疫亲和柱类似，Nanotrap技术能够将高丰度的高分子量(HMW)蛋白与LMW蛋白分离。具体来说，纳米颗粒的多孔外壳阻止HMW但不阻止LMW蛋白的进入，而内核包含共价连接的化学亲和诱饵，可捕获LMW蛋白以进行收获和后续分析。值得注意的是，虽然初步可行性研究证明了Nanotrap颗粒作为蛋白质生物标志物发现平台的潜在用途，但该技术主要用于捕获和富集已知的生物标志物蛋白质。　　蛋白质在与生物体液一起孵育后自发且非靶向吸附到纳米颗粒表面，称为“蛋白冠”(框1)，也已被用于蛋白质生物标志物的发现。在过去的十年中，我们了解到复杂的蛋白质电晕会在所有纳米级材料的表面上以不同程度迅速形成，这取决于它们的物理化学性质和表面特性。事实上，纳米粒子对血液蛋白的结合亲和力已被证明是由许多不同的因素决定的，包括它们的大小、表面电荷和功能化以及纳米粒子-生物流体的孵育条件(框1)。　　对低丰度蛋白质的纳米颗粒电晕富集和分析进行体内研究，首先需要通过将脂质纳米颗粒静脉注射到荷瘤小鼠和卵巢癌患者体内。随后通过尺寸排阻色谱法从血液中回收电晕包被的纳米颗粒并从高丰度背景分子(没有诊断价值)中纯化纳米颗粒结合的蛋白，从而能够对血浆蛋白质组的LMW部分进行高分辨率分析。这项最初的范式转变工作引发了人们对体外形成的蛋白质电晕指纹作为一种新工具的临床开发的兴趣，该工具用于对从癌症患者队列中获得的血浆样本进行蛋白质组学分析。通过无标记蛋白质组学技术对“健康”和“患病”纳米颗粒电晕样本进行全面比较，可以识别多种以前未被识别的候选生物标志物蛋白(表1)。　　在这些原理的基础上，Proteograph平台已被开发用于深度分析等离子体蛋白质组，该平台使用具有不同表面特性的有不同的电晕轮廓的磁性纳米粒子组合。由于2D和3D纳米材料是过量的，因此需要做更多的工作来研究各种类型的纳米颗粒的组合是否能在MS分析中显著“扩大”血液蛋白质组的覆盖范围。还存在从血浆样品中纯化和回收电晕涂层纳米颗粒、纳米颗粒制剂的合成和稳定性以及所需的样品量是可能阻碍此类生物流体预处理方案开发的一些亟需解决的技术挑战。　　最近，纳米颗粒蛋白冠的形成在概念上已经转变为由蛋白质、脂质、多糖和核酸组成的多层分子自组装，称为“生物分子冠”(框1)。例如，我们展示了cfDNA与基于脂质的纳米颗粒在与人类血浆样本孵育时的相互作用。这一额外组学维度的发现以及在患有晚期卵巢癌的女性(与年龄匹配的未患癌症的女性相比)样本中发现的显著更高丰度的纳米粒子冠状cfDNA为进一步研究卵巢癌铺平了道路。有趣的是，对相同纳米颗粒电晕样本的蛋白质组学分析揭示了组蛋白中的癌症特异性升高，表明核小体介导的纳米颗粒cfDNA相互作用。虽然 microRNA(在蛋白质复合物中或封存在EV中)的纳米颗粒表面吸附仍有待研究，但这些发现突出了开发能够同时富集和纯化血浆蛋白和无细胞游离核酸的纳米蛋白质组收获平台技术的机会。　　使用纳米粒子从血液中纯化cfDNA的替代方法只有少数正在探索中，包括阳离子磁性纳米线系统的开发。在一项原理验证研究中，这种纳米纯化方法在收集cfDNA以通过液滴数字PCR检测EGFR突变方面优于金标准QIAamp循环核酸试剂盒。此外，从非小细胞肺癌患者的血液中共同分离CTC和cfDNA证明使用单个纳米颗粒平台有富集多种分析物的潜力。其他证明金纳米粒子与甲基化DNA相互作用的研究也为利用生物纳米界面检测cfDNA中癌症特异性甲基化模式奠定了基础。　　3.2 CTC和EV分离　　将CTC和EV从癌症患者的血液中高效提取和纯化是液体活检分析物进行临床转化的关键，这给纳米技术人员带来了工程创新挑战。基于金标准CTC免疫捕获的方法无法收获功能上可行的CTC的异质群体。因此，目前CTC的临床应用只是基于它们在大量造血细胞中的检测和计数，并且仅在高负担、转移性疾病患者中进行。尽管血液中的EV数量更多，但它们的小尺寸和低密度带来了一系列独特的技术挑战。传统的台式EV纯化技术(如超速离心、聚合物诱导沉淀等)主要依赖于它们的物理特性，需要几个小时并无法区分癌症衍生的EV和非恶性细胞释放的EV。　　已经进行了许多利用CTC和某些EV子集的癌症特异性的尝试，以使用纳米组学方法增强血液CTC和EV及其基因组、转录组和蛋白质组的捕获和分离。这些收获策略中的大多数需要用针对众所周知的CTC和EV表面抗原(如 EpCAM、HER2、CD9、CD81和CD63)的抗体涂覆纳米颗粒表面。已经开发了广泛的纳米技术来捕获血液CTC和EV(表1和图3)，包括磁性、金、硅、二氧化钛(TiO2)和碳纳米材料平台，具有不同程度的设计复杂性和成功率。为了解决与CTC固有异质性相关的问题并提高捕获效率，还使用了不同抗体的混合物对相同的纳米颗粒平台进行功能化。例如，用抗体混合物标记的磁性纳米线已被证明能以100%的效率(29名患者中的29名)从250 µl血液样本中有效分离早期非转移性乳腺癌衍生的CTC。　　抗体靶向纳米颗粒也已集成到微流体装置中，与标准的CTC或EV分离方法相比，该装置需要更少的样品量并具有更高的检测灵敏度，并且可以设计成多步功能(例如，分析物分离、鉴定和检测)。这种基于纳米颗粒的平台的例子包括Poudineh等人设计的基于磁性排序流式细胞仪的微流控芯片，以根据其表面蛋白表达表型分析CTC，以及Zhang等人开发的具有自组装3D人字形纳米图案的Nano-HB微流控芯片，用于检测卵巢癌患者血浆中低水平的肿瘤相关外泌体。结合纳米颗粒分离CTC或EV以及下游细胞内或囊泡组学分析的微流控芯片也在开发中，并逐渐演变为综合多物种分析平台。　　纳米材料提供的多模态工程能力使其能够从复杂的生物流体中同时捕获和可视化癌症分析物，以及对捕获的分析物进行刺激响应分离和取样以进行进一步分析。多功能纳米颗粒平台的一个例子是由Zhou等人开发的发光聚乙二醇功能化免疫磁性纳米球，用于对从EpCAM+上皮癌患者的外周血样本中分离的CTC进行高分辨率可视化。量子点沉积在这些磁响应Fe3O4纳米颗粒上，除了与血液进行磁分离外，还可以实时监测CTC的回收过程。最后，使用含二硫键的接头将抗EpCAM抗体连接到这些纳米颗粒构建体的表面，使谷胱甘肽介导释放活化的CTC。　　除了这些上皮标记依赖技术之外，还有研究利用CTC对裸碳基纳米颗粒表面的高亲和力的不依赖标记的方法，并有望捕获更广泛的CTC亚型，从而能够表征其独特的转移潜力。例如，在概念验证研究中，Loeian等人开发了一种碳纳米管CTC芯片，能够从4毫升或8.5毫升血液样本中根据细胞角蛋白8或 18、EGFR和HER2成功捕获具有各种表型的异质CTC，血液样本来自7名I-IV期乳腺癌患者获得的每毫升血液中0.5-28个CTC。从污染的白细胞中纯化并将粘附的CTC从纳米管

抗体-药物结合物（ADC）在靶向给药方面具有非常明显的优势，但其不足以克服肿瘤异质性所带来的给药局限。近日，来自美国康奈尔大学、斯隆凯特林癌症研究所和一家肿瘤药物公司的联合团队，采取分子工程的路径，开发了一种由超小（小于10 纳米）纳米颗粒-药物构成的缀合物（NDC），这种缀合物与ADC有许多相似之处，且在克服肿瘤异质性方面具有显著优势。相关成果4月22日在线发表于《材料化学》上。科研团队表示，NDC开发的关键挑战包括纳米颗粒载体和细胞毒性药物之间的连接化学设计，以及满足制造控制、稳定性和药物释放的严格标准。只有解决了这些关键环节，才可成功实现NDC的临床翻译。在这项研究中，科研团队采用相关化学方法和分子工程手段，通过精确调整粒子表面化学，将化疗药物和靶向部分共价连接到聚乙二醇（PEG）涂层包覆的超小二氧化硅纳米颗粒平台上，形成缀合物。这种方法利用颗粒表面PEG链之间的间隙来装载药物，与ADC相比，这种缀合物能够显著增强药物装载能力，同时保持良好的生物分布和药代动力学特征。为了在癌症治疗中实现高血浆稳定性和有效药物释放，科研团队开展了相关测试，将环戊二烯硅烷分子插入到颗粒的PEG层中，并与硅芯表面的硅醇基团缩合。通过进一步反应，环戊二烯基团随后被官能团化，从而实现点击化学，细胞毒性有效载荷最终通过可切割连接物点击到颗粒上，实现在癌组织内释放药物。科研团队表示，该研究产生的靶向NDC药物，最近已进入一二期人体临床试验。纳米颗粒-药物构成的缀合物结构示意图

俄罗斯国立核研究大学与其他机构的科研人员合作，开发出一种纳米探针，可以精准地向病变组织递送药物。有关专家称，该研究成果将有助于开发通用的靶向药物递送工具，有效治疗心血管疾病、癌症、糖尿病和一些其他疾病。相关论文发表在《纳米材料》杂志上。　　向特定组织和细胞靶向递送药物是治疗病灶性疾病最重要的方向之一，包括心血管疾病、癌症、肺结核、两种类型的糖尿病和其他疾病。近年来的最新方法是通过纳米探针（能够携带药物和特殊分子的特殊结构）靶向病灶来实现。探针必须很小，大约几十纳米，同时它应具有严格定义的理化特性和尽可能低的毒性。　　目前，世界上创建此类系统的技术正处于早期发展阶段，关键任务是研究药物递送过程。这就要求能够实时观察到探针在体内的移动，为此要使用特殊的激光照明。　　俄国立核研究大学纳米生物工程实验室与莫斯科谢切诺夫第一国立医科大学、布洛欣国家肿瘤医学研究中心和法国兰斯香槟—阿登大学的科研人员，合作开发的新型超微探针满足了所有这些条件。　　这种新型纳米探针由一个光致发光纳米晶体（量子点）和附着在其表面的吖啶衍生物分子（帮助探针穿过细胞膜的药物）组成。该系统与同类产品相比，优势在于尺寸超小，而CT亮度更高。　　俄国立核研究大学纳米生物工程实验室副主任帕维尔萨莫赫瓦洛夫说，量子点是应用于一些高科技领域的荧光纳米结构，吸收光谱宽，发射光谱窄，由纳米晶体的尺寸决定。也就是说，一个量子点会以特定的颜色“发光”，这些特性使其成为医学中超敏感生物对象检测的近乎理想工具。　　据悉，新型探针的尺寸大约15纳米，只有人体细胞的数百到数千分之一。CT扫描仪明亮的发光效果使研究人员可以通过定向激光束来追踪探针在身体组织中的移动。特殊的端羧基聚乙二醇外壳使纳米探针具有生物相容性，实验表明，它能够在细胞中迅速积累到所需的数量。　　帕维尔萨莫赫瓦洛夫解释说，这种新型纳米探针主要用于开发抗癌药物靶向递送工具的实验研究，已经成为这种通用工具的原型。

p strong 　　仪器信息网讯 /strong 近日，国人的精神纷纷被同一则新闻振奋，法国达飞轮船与两家中国船企签署了9艘22000TEU超大型集装箱船建造意向书，每艘造价最高可达1.6亿美元，整笔订单总价值接近15亿美元。韩国造船业期待已久的达飞轮船9艘超大型集装箱船订单最终被中国船厂包揽，三大船企在高附加值船舶领域的败北让韩国造船业真正感到了“切肤之痛”。 /p p 　　然而，无独有偶的是：在纯水行业，国产厂商乐枫在美国与密理博的激烈竞争中，一举拿下哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院的全部纯水订单，再次让国人骄傲。因为美国是密理博的大本营，而哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院是世界顶级癌症研究机构之一。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/66bd0fcc-129c-4ba9-8a78-e87db7c7851e.jpg" title=" 1.jpg" style=" width: 550px height: 640px " width=" 550" vspace=" 0" hspace=" 0" height=" 640" border=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 上海乐枫生物科技有限公司副总经理 杨卫利 /strong /p p 　　仪器信息网借此机会，采访了上海乐枫生物科技有限公司副总经理杨卫利。 br/ /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/d0f2d3f4-cd28-4396-8002-4e0d2de6eb06.jpg" title=" 1.jpg" style=" width: 600px height: 800px " width=" 600" vspace=" 0" hspace=" 0" height=" 800" border=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 80) " strong 之前：密理博 /strong /span br/ /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/insimg/47fc4126-d62a-4645-a4bd-61c37956b5e7.jpg" title=" 2.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 之后：乐枫 /strong /span br/ /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网： /strong /span 哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院成立于1947年，是美国联邦政府指定的综合性癌症治疗中心，产生了1位诺贝尔医学奖获得者。该研究院每年接待癌症患者30万人，完成700多项临床实验。其在临床及研究方面的双重优势在世界范围内声名远扬。昨天在您朋友圈看见该研究院实施了乐枫纯水产品替换密理博纯水产品的改造项目，是什么原因促使了该项目的发生？ /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 杨总： /strong /span 首先非常感谢仪器信息网一直以来对上海乐枫发展的关注与支持。这次我们的产品进入丹娜法伯癌症研究中心，我们也觉得很骄傲。这个研究中心是全球顶级的肿瘤研究中心之一，对使用设备的选定有着非常严格和严谨的评估流程。为了进入他们的供应商体系，我们国外的销售人员和销售渠道做了不少的努力。丹娜法伯癌症研究中心在选用乐枫产品前，对包括耗材的使用寿命，产水指标，机器运行数据的可靠性和稳定性在内的多项性能和各项指标进行了系统和全面的测试及验证，最终决定采用乐枫的产品， 而且乐枫也被他们认定为合格的供应商。这样一家在全球范围都属于顶级水平的实验室，能够采用我们的产品， 我们不仅觉得荣幸，更多地是感到自豪和欣慰。努力十余年，我们打造的中国品牌已经稳健地进入了国际市场，这种认可对我们不忘初心的执着和坚持是最大的褒奖。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网： /strong /span 作为一个中国的实验室纯水企业，乐枫是如何取得了国外顶级医学研究机构的信任？乐枫在售后服务方面做了哪些工作，保证产品的稳定性和可靠性? /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 杨总： /strong /span 作为一家制造型的中国的实验室纯水企业，乐枫始终信奉：使用应用型思维来考虑产品的设计和制作，通过先进的技术，领先的产品质量和服务，让每一个客户都能够“用水无忧”。乐枫追求的不仅仅是市场占有率；我们更希望用高性价比的创新产品和优秀的服务来打动每一位用户。其实，无论市场如何风云变换，我们认为能让客户满意的只有三个基石：产品，质量和服务， 所以一直以来，我们的主要精力都放在加强自己的内功上，保持创新精神，专注于产品与技术的研发，将产品质量的提升与服务的完善作为发展的重点，摒弃只会劣化市场的‘价格战’的做法。我想，正是我们不断修炼的内功，最终帮我们赢得了国外用户的信任吧。 /p p 　　除了产品的高品质外， 售后服务也是决胜市场的关键。这几年，乐枫在售后服务方面不断地加大投入，售后团队从人员数量和专业程度上，都有了很大提升。从2012年起，乐枫就推出了一项高成本的“用水无忧”用户服务活动。以往，客户遇到使用问题可以进行电话咨询，或要求工程师上门维护/维修。乐枫的用水无忧”用户服务将“被动”变为“主动”，我们的工程师会主动上门，为VIP用户定期给仪器做体检，防患于未然，并在年底出具仪器全年体检报告。现在，已经越来越多的用户体会到了定期体检的益处。 /p p 　　随着国内科研实力的不断增强，客户购买力的不断提升，对实验室纯水仪器的要求越来越高。要想提供售后服务的效率， 保证产品使用的稳定性和可靠性，还需要从产品设计入手。 我们一直提倡在产品设计时使用应用型思维，站在用户角度上考虑问题，为应用设计创新的产品，力求做到诊断精确，维修方便，维护简单。比如乐枫在纯水行业率先推出的远程控制APP模块，通过手机等移动终端就能远程控制纯水机的使用，系统故障远程会诊，使诊断更为精准；而所有部件的模块化设计又使维修变得更为简便；功能区的合理规划让维护变得更为简单；从而保证维修和维护的高效率。 /p p 　　另外，这几年，乐枫也将精力放在了售后网络建设方面。2017年年初，乐枫与北美最大的透析医疗水系统供应商Mar Cor Purification签署合作协议， 利用Mar Cor在北美的30多个服务网点，50多位专业人员为北美的用户提供乐枫纯水系列产品的安装，维护和维修等优质服务，确保与乐枫合作的用户都能享受到专业及时的服务，用水无忧。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网： /strong /span 之前，一直听闻乐枫在国外所销售的产品是以密理博替代的纯水耗材为主，你们怎么看待这个问题？这次合作对乐枫开拓北美这个全球最大的生物医药市场会有怎样的影响？ /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 杨总： /strong /span 密理博（Millipore）是实验室纯水行业的龙头老大，Milli-Q 水更是超纯水的代名词，乐枫从成立之始就把密理博的标准做为企业的标准，这样起步做的风险很大，但同样前进的动力会很大，机会才会更多。纯水机的核心是纯水耗材，如果能满足密理博纯水机的要求，那么自然能满足最高端用户的需求了，目前乐枫已经成为国内唯一一家，全球产品线最为齐全的可以生产密理博纯水兼容耗材的厂家。 /p p 　　这次，丹娜法伯癌症研究院选用的是我们的超纯水设备，毫无疑问， 这个纯水项目为乐枫产品在美国及北美地区起到了一个典型的标杆作用。与世界最顶级的医疗实验研究机构合作，进入其长期认证供应商的名录，这个过程本身就是对我们技术和品牌的认可，这对我们现在和未来的所有用户与合作伙伴，都会产生很大的鼓舞作用，让他们更有信心地使用我们的产品。 /p p 　　这是一个很好的开端，我们有信心和我们在北美的合作伙伴—Mar Cor共同为美国生物医药市场，为科研机构，大学，医院及其他对水质有严格要求的领域提供各种级别的优质纯水设备和相关耗材。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网： /strong /span 最后，相信这次项目也会激起您和全体乐枫员工对产品的信心，你们对国内其他仪器生产企业或者用户还有什么想说的吗？ /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 杨总： /strong /span 长期以来，中国制造一直同廉价相提并论，这对包括乐枫在内的一些追求技术，品质和服务的公司备受牵连，一听说是国产的品牌，就认为品质差，而且应该价格低，其实在追求低价的同时也必定会牺牲品质和服务。国产仪器自然需要不断的完善自身的修炼，投入更多的研发，提升产品的整体性价比，做出更多的精品，同时也希望我们的使用者对国产仪器多一些理解，包容与支持，让国产仪器获得应有的价值，这样才能让企业有更多的投入到产品研发制造和服务上，才能真正的变中国制造为中国创造。 /p p 　　相信随着乐枫产品不断被国外顶尖实验室的接纳，一定会改变“墙内开花墙外香”的窘境，真正让高水平的国内产品更好的为中华民族的复兴服务，这也是全体仪器人的中国梦。借用习总书记的一句话，“不忘初心，坚守创新，砥砺前行，争当建设世界科技强国的排头兵之一”。 /p

截至2020年，全球共有76个多肽类药物被批准上市，7000多个活性多肽被发现，约150个多肽药物进入临床试验，在过去20多年中，平均每年被批准的多肽药物约3个。微球、脂质体、聚乙二醇（PEG）修饰等方法的深入应用解决了多肽药物稳定性差、体内易降解、半衰期短等成药性差的问题，促进了多肽药物的开发利用。多肽药物药效广泛，临床上以慢性病治疗为主，例如罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等。国内外药典将合成多肽类药物列入化药的范畴进行杂质的控制。欧洲药典规定合成多肽含量在0.5%以上的相关杂质需进行定性分析，对含量在1%以上的相关杂质进行定量分析并考察其毒副作用。2007年国家食品药品监督管理局发布了《合成多肽药物药学研究技术指导原则》，指出合成多肽原料药中工艺杂质的来源和一般化学药物有所不同，其可能的工艺杂质如：缺失肽、断裂肽、去酰胺多肽、氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物、氧化肽、二硫键交换的产物、非对映异构的多肽、低聚物和/或聚合物及合成中所用的毒性试剂和溶剂等。 多肽含有二硫键、裸露的氨基和羧基，容易因分子间二硫键或氨基羧基间脱水形成共价聚合物。共价键形成的聚合物杂质可能存在较大免疫原性风险，在多肽类药物制剂质量研究和新药申报中应予以重点关注。质谱分析、氨基酸组成分析和氨基酸序列测定是合成多肽药物及杂质结构确证最常用的技术手段。 岛津解决方案 ● 分析仪器岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 ● 分析条件流动相为水：乙腈：TFA=60:40:0.2流速：0.5 mL/min等度洗脱柱温：25℃质谱：离子源：ESI（+）扫描范围：m/z 100 ~5000 多肽药物应用案例一STN聚合物杂质结构鉴定图1. 注射用STN破坏样品HPLC色谱图（UV 210 nm）图2. STN聚合物杂质可能的聚合方式 通过STN聚合物杂质精确质量数预测其分子式，结合多肽的质谱峰归属对STN聚合物杂质进行结构推测（如图2）。STN结构中含有一对二硫键，综合判断其聚合位点为分子间二硫键。 多肽药物应用案例二TJN聚合物杂质结构鉴定图3. 注射用TJN破坏样品HPLC色谱图（UV 214 nm） 图4. TJN聚合物杂质MS2质谱图 使用岛津精确分子式预测工具Formula Predictor对TJN聚合物杂质进行分子式预测，其分子式预测结果恰好相当于两分子TJN脱水，因此推测其聚合位点为两分子TJN的氨基端和羧基端缩合生成肽键。TJN为20肽，其游离氨基端为苯丙氨酸，游离羧基端为亮氨酸。结合TJN二聚体的推定氨基酸序列进行二级质谱碎片归属，TJN聚合物MS2质谱图中识别出多种特征碎片。特别是y19和b21碎片的存在证明聚合位点为亮氨酸（L）和苯丙氨酸（F）缩合而成的肽键。 结论随着我国成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员国，药品的技术标准逐步与国际接轨。同时随着我国药品一致性评价工作的全面开展，合成多肽药物杂质结构鉴定将面临巨大的技术挑战。岛津公司采用尺寸排阻色谱法建立合成多肽药物的聚合物分析方法，并通过高分辨质谱LCMS-9030测定聚合物的准确质量数推测其分子式，同时结合MS/MS特征碎片推测聚合物杂质的结构。本文展示LCMS-9030在多肽药物的两种主要聚合方式（二硫键和肽键）鉴定中的应用。岛津液相色谱四极杆飞行时间串联质谱LCMS-9030具有高质量准确度，高分辨率的性能优势，是合成多肽药物杂质一级结构鉴定的强有力工具。 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

噪声无处不在，在生产生活的方方面面中，在科研的信号处理中，到处都有噪声的身影。施工现场机器的轰鸣、集市上各种商贩的吆喝、交通要道上往来车辆的鸣笛声……这些噪声都是人们在生活中“深恶痛绝”的对象。然而，你是否想过，这种“噪声”是否真正总是一无是处的呢？图1 夜间的噪声会打扰人们休息，但早上的噪声也许能发挥积极作用。以交通噪声为例，人们想方设法降低交通噪声以保护身心健康。然而，若你在一个不小心睡过的早上，朦胧之间听到了窗外的车流声，随着声音越来越清晰，你一定会猛然从睡梦中惊醒：时间不早了，再不起床就要迟到了！作为交通噪声的来源之一，传统燃油车的发动机声音对于车主而言也通常被视作一种噪声，如何降低发动机的声音也是车企的长期研发目标之一。然而，在电动车逐渐普及的今天，电车低速行驶时几乎没有声音的特点却意外产生了新的安全隐患，即行人由于听不到电车的“噪声”而无法做到及时避让。一个常见的做法就是加入模拟声等提示音，来使得行人注意到驶过的电车。电钻声音作为建筑噪声也是生活中的常见噪声，然而电钻在木头、金属等不同材质上声音的区别，却也包含了施工信息，这告诉了我们，有些噪声与信号和信息是同源的。从这些场景来看，我们发现有些“噪声”在适当的时候是能发挥积极作用的。在工程科学中，各种“噪声”几乎不可避免，早已经成为科研人员不断尝试解决的重大困扰。我们知道，噪声的来源往往是多元的，譬如由于仪器精度不足导致的仪器误差、人为操作中的失误导致的偏差、极端环境等外界干扰导致的信息失真等，因此噪声带来的影响同样十分广泛，例如医学超声图像中由于相干声波的路径差异会不可避免地导致斑点噪声，遥感图像成像中会因为特殊环境产生难以预料的噪声。和日常生活中一样，过往的研究工作中的一个约定俗成的假设就是噪声对目标任务起负面作用，为此有大量的工作试图将噪声含量尽可能地降到最低。近期，西北工业大学光电与智能研究院（iOPEN）的李学龙教授在多年的科研中通过观察验证，对这一假设提出了疑问：噪声真的总是有害的吗？正如电钻在木头和金属等不同材质上发出的不同噪声。在图2所示的利用人工智能算法对图像进行分类的系统，在对图像加入适量的噪声时，识别准确率不降反增，整体上图像分类准确率随图像含噪率的变大“先增后减”。图2 图像识别准确率随图像噪声强度的增大而“反直觉”地呈现出“先增后减”的关系李学龙教授对这一问题进行了深入思考和系统地分析验证，归纳总结出了导致这一反直觉现象的核心原因有二：一是“任务”的变化，任务不仅包括了任务的本身，还有执行任务的人的先验知识；二是“噪声量”的多少。仍以交通噪声为例，绝大多数情况下，如果人们关心除车流声外的声音信息，则此时车流声音变为无用噪声；但是，如果将“判断时间起床”等“任务”视作一个与时间相关的语音识别任务，那么车流噪声的强弱则能够从一定程度上提供时间信息，进而帮助简化该任务。需要强调的是，若这种噪声强度或含量过高，那么噪声就会“喧宾夺主”，即会导致语音识别任务中的主体声信号被大量遮掩，严重阻碍原本的任务。这也就是我们仍称这种信号分量为“噪声”的原因。以噪声是否能够简化或提高目标任务为划分标准，噪声可以被分为“正激励噪声”（Positive-incentive Noise, Pi/π-Noise）和“纯噪声”。正激励噪声就是我们提到的那些通常被忽略却又实则能起到正面作用的随机噪声；而被认为是“纯噪声”的部分，才是传统研究中假设的真正无用的、有害的噪声。正激励噪声这一现象启发了我们重新审视对噪声的处理方式，这一思路可以用于信号处理、人工智能、涉水光学等多个领域，也是临地安防的重要理论基础之一。譬如，在跨域遥感的目标检测中，传统认知里通常认为背景是需要剔除的“噪声”，圈定目标的外围框就应该越小越好；然而正激励噪声启发我们，在合适的场景下，利用部分背景反而可以实现更为精准的检测：比如我们想在遥感图像中检测出飞机等目标，在这个场景下，飞机都变成了相对较小的目标，而飞机周围经常出现的背景（如跑道、停机坪）则能够在这次场景下帮助提高检测率（见图3）。就是说，不要把圈定飞机的框画得太接近飞机，而是适当大一些，包括进来一些飞机旁边的场景，反而能让飞机识别得更好，因为外围的场景中包含了一些与飞机这个目标有语义关联的内容，例如跑道。不过，仍需要注意的是，过多地引入背景信息显然也会影响检测效果。图3 在传统目标检测中，一般认为检测框越小越好；然而在检测飞机时，适度扩大检测框引入跑道、停机坪等背景信息能够提高检测效果正激励噪声（Positive-incentive Noise, Pi/π-Noise）成果[1]发表在IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems。论文中，李学龙教授首先提出要对特定任务定义“任务熵”（Task Entropy）——，进而就可以计算任意随机噪声与任务之间的“互信息”（Mutual Information）。互信息是信息论中用来度量两个随机变量“共有信息”的指标，在任意情况下，互信息总为非负值。在论文中，李学龙教授指出，若互信息非0，则意味着噪声可以“简化”任务，即此时，便称此噪声为正激励噪声。反之，当互信息等于0时，噪声对于任务来讲无意义；换而言之，若已知噪声，任务的复杂度不会被降低，则称此类噪声为纯噪声。论文还通过提高互信息的“激活阈值”，定义了“强正激励噪声”。上述定义的核心就在于如何计算任务熵，即如何找到任务对应的“任务概率分布”。论文针对几种常见的任务给出了示例：如在常见的单目标分类任务中，数据集由数据样本集合和标签集合组成，可以将数据集的获取看作是从某一真实分布中采样而来的；此时，分布表示“已有数据样本（如图像）被赋予不同标签的概率”，它的熵可因此衡量“此数据集上单标签分类任务的不确定性/难度”。此外，李学龙教授还在论文中对随机共振、对抗训练、多任务学习、对比学习等进行了详细讨论。图4 临地安防 (Vicinagearth Security)“正激励噪声（Positive-incentive Noise）”和“信容（Information Capacity）”在系统的获取、处理、应用的各个环节都有指导作用，是临地安防（Vicinagearth Security）技术体系中的重要理论基础，该体系（见图4）涉及航空航天、机械电子、量子通讯、新材料、人工智能等多个学科和交叉领域。参考文献[1] Xuelong Li, “Positive-incentive Noise,” IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, DOI: 10.1109/TNNLS.2022.3224577.

该研究在社区中招募了1467例年龄65岁以上的老年人群，并完成认知评估和呼出气采集，发现多达66种VOCs成分在认知障碍组和认知正常组存在显著差异。阿尔茨海默症的早期筛查是全球科研团队都在攻克的世界性难题，目前仍然缺乏对于疾病早期诊断的客观筛查手段。日前，中国研究团队首次采用呼气检测的方法，尝试对早期的阿尔茨海默症进行检测。中南大学湘雅医院神经内科沈璐教授团队的相关研究成果在神经病学领域顶级期刊《阿尔茨海默症和痴呆症》（Alzheimers & Dementia）以论著形式在线发表。这篇题为《在社区队列中基于人体呼出气挥发性有机化合物建立认知障碍早期识别模型》的研究首次发现，通过检测人体呼出气中挥发性有机化合物（Volatile Organic Compounds，VOCs）可早期识别认知障碍患者，有望为老年人群提供更客观、简易的认知障碍筛查手段。该研究在社区中招募了1467例年龄65岁以上的老年人群，并完成认知评估和呼出气采集，发现多达66种VOCs成分在认知障碍组和认知正常组存在显著差异，包括苯甲醛、乙二醇单乙醚、乙酸异丙烯酯、丁二烯、甲苯、丁二烯电离产物、丙烯醛、环己烷、丙酸甲酯和甲硫醇。研究人员表示，这种全新的方法无创、客观、成本低，为早期识别认知障碍带来新的思路。随着全球老龄化进程的加剧和人类寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）已成为继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后第三位严重危害老年人群健康的重大疾病，也是老年人死亡的第四大病因。数据显示，我国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，对我国老年人的健康和生活质量都带来了很大影响。目前老年期痴呆的早期筛查方法主要采用认知评估量表如AD8、MMSE、画钟实验等，但评估结果容易受文化水平、方言等因素的影响。国内多个团队都在尝试使用无创的方式来早期筛查阿尔茨海默病。今年3月，复旦大学附属华山医院神经内科副主任、国家神经疾病医学中心认知障碍方向带头人郁金泰教授团队在检验医学领域排名第一的国际学术期刊Clinical Chemistry（《临床化学》）上发表文章，报告了一种新的检验早期阿尔茨海默症的潜在生物标志物——血浆神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。上述研究通过对818例健康对照、不同临床阶段和亚型及各种不同痴呆和神经退行性疾病的大规模横断面和纵向人群分析研究发现，血浆GFAP从AD临床前阶段就已经显著升高，能够准确识别不同临床阶段AD和鉴别AD痴呆与非AD痴呆，且可用于预测AD临床进展。郁金泰指出：“为实现AD早期诊断，有必要建立大型队列，尤其是社区队列，以便识别临床前阶段的患者。”此外，GPT大模型技术的发展，也在未来阿尔茨海默病等疾病的无创早筛和管理方面展示出潜力，如搭建疾病管理平台，实现患者个体化病情评估、自动化分析报告、智能随访问答等功能。对此，在一场由天桥脑科学研究院（TCCI）和华山医院国家神经疾病医学中心、上海市精神卫生中心主办的AI如何攻克脑疾病的研讨会上，多位神经科学专家都表示，大模型在AD等疾病等诊疗与研究领域虽然有巨大的潜力，但仍然面临诸多挑战。郁金泰在会上表示：“高质量医疗数据的缺乏、数据安全性问题、回答实效性受训练数据影响等，都是限制AI对疾病诊断的因素。”但他同时认为，通过不断深化研究与实践，AI有望在AD领域发挥关键作用。上海交通大学计算机科学与工程系吴梦玥副教授认为，开发基于人机对话的问诊机器人、以及利用语音和语言特征构建症状与精神疾病知识图谱，是未来精神类疾病早诊早治的方向。“很多精神疾病的诊断主要依赖于面对面的问诊和交谈，理论上，模型也应该能够学会这个技能。”她表示，“通过深度交流，人机对话能够得到与医生所得到的同样精确的症状描述。”吴梦玥还介绍了如何将语音和语言特征作为可计算、可迁移的方式，通过患者的自我表达建立症状和疾病的知识图谱，为多种疾病检测提供新的思路。在美国，美国国立卫生研究院（NIH）也正在建立一个真实世界的阿尔茨海默病数据库，并计划每年投入5000万美元进行资助，以改善、支持和开展更多痴呆症研究项目。

脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticles, LNPs）是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡，因其高包封率和高转染效率等特点，广泛用于核酸等药物的递送，目前 Moderna、CureVac和BioNTech等mRNA 疫苗企业研发的预防新型冠状病毒肺炎（COVID-19）mRNA 疫苗均采用了LNPs递送技术。LNPs 是一种多组分脂质递送系统，通常包括阳离子/可电离脂质、中性磷脂（辅助性脂质）、胆固醇以及聚乙二醇化脂质（PEG-脂质），如图1所示。阳离子/可电离脂质是LNPs系统实现递送功能的关键，由于LNPs带正电，能够吸引带负电的mRNA，并结合在LNPs内部，可以避免被溶酶体降解，提高mRNA在体内的稳定性。LNPs的各种组分的准确含量和配比是脂质纳米颗粒的形成和稳定的重要影响因素，如磷脂和胆固醇能够稳定LNPs结构，聚乙二醇化脂质能够延长LNPs在生物体内的循环半衰期。因此，分析和监测LNPs制备过程的脂质载体是控制LNPs质量的关键，能够保证脂质纳米颗粒的形成并提高其稳定性。由于LNPs的主要四种组成组分的结构中不含明显的紫外吸收基团，在传统的紫外检测器上没有或具有较低的响应信号，因此高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD）和拉曼光谱技术（Raman spectra）是LNPs研发和生产中常用的分析技术，本文对这两种常用的脂质纳米颗粒分析技术进行简要介绍。图1. mRNA脂质纳米颗粒示意图1. 高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD）1.1 技术原理：高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD）将高效液相色谱与蒸发光散射通用检测器联用，其中蒸发光散射检测器（evaporative light scattering detector，ELSD）是20世纪90年代出现的通用型检测器。其工作原理如图2所示，被分析对象经过色谱分离后，随流动相从色谱柱流出，流出液引入雾化器与通入的气体（常为高纯氮，也可是空气）混合后喷雾形成均匀的微小雾滴，经过加热的漂移管，蒸发除去流动相，被分析组分形成气溶胶，然后进入检测室，用强光或激光照射气溶胶，产生光散射，最后使用光电二极管检测散射光。图2. 蒸发散射检测器（ELSD）的部件及原理[3]1.2 技术特点：高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD），采用的蒸发光散射检测器能够检测不含发色团的化合物，非常适合紫外检测响应信号不佳的半挥发性及非挥发性化合物的分析，它对各种物质有几乎相同的响应，但其灵敏度通常较低，尤其对于有紫外吸收的组分其灵敏度较紫外检测器约低一个数量级，高效液相色谱-蒸发光散射联用技术较适用于氨基酸、脂肪酸、聚合物、脂质、生物载体以及无紫外吸收的辅料的分析。1.3 分析仪器：第一台ELSD是由澳大利亚的Union Carbide研究实验室的科学家开发，距今已经数十年。目前ELSD通常与液相色谱配套使用，主流液相色谱品牌均可配备。该类设备国内外均有生产，如国内的上海通微ELSD-UM5800Plus蒸发光散射检测器、美国安捷伦1260 II 蒸发光检测器、岛津ELSD-LT III 蒸发光检测器、沃特世2424 蒸发光检测器、美国奥泰（Alltech）蒸发光散射检测器ELSD 6100等。2. 拉曼光谱技术（Raman spectra）2.1 技术原理：拉曼光谱法研究化合物分子受光照射后所产生的非弹性散射-散射光与入射光能级差及化合物振动频率、转动频率间关系。拉曼光谱采用激光作为单色光源，将样品分子激发到某一虚态，随后受激分子弛豫跃迁到一个与基态不同的振动能级，此时，散射辐射的频率将与入射频率不同。这种“非弹性散射”光被称之为拉曼散射，频率之差即为拉曼位移（以 cm-1 单位），实际上等于激发光的波数减去散射辐射的波数，与基态和终态的振动能级差相当。频率不变的散射称为弹性散射，即瑞利散射：如果产生的拉曼散射频率低于入射频率，则称之为斯托克斯散射；反之，则称之为反斯托克斯散射。实际应用中几乎所有的拉曼分析均为测量斯托克斯散射。2.2 技术特点：拉曼光谱技术具有快速、准确、不破坏样品的特点，样品制备简单甚至不需样品制备。谱带信号通常处在可见或近红外光范围，这也意味着谱带信号可以从包封在任何对激光透明的介质（如玻璃、石英或塑料）中或将样品溶于水中获得。拉曼光谱能够单机、联机、现场或在线用于过程分析，可适用于远距离检测。现代拉曼光谱仪使用简单，分析速度快（几秒到几分钟），性能可靠。因此，拉曼光谱与其他分析技术联用比其他光谱联用技术从某种意义上说更加简便，适合对药用辅料，以及脂质纳米颗粒的形态和组成成分的分析[4]。2.3 分析仪器：拉曼光谱仪器在实验室台式/在线和现场便携/手持仪器两个方向上呈现了多元化的发展。实验室仪器追求更高性能，目前常用的实验室拉曼光谱仪主要包括国内卓立汉光Finder微区激光拉曼光谱仪、港东科技LRS-4S显微拉曼光谱仪、奥谱天成 ATR8300自对焦显微拉曼成像光谱仪、日本HORIBA LabRAM HR Evolution高分辨拉曼光谱仪 、LabRAM Soleil 高分辨超灵敏智能拉曼成像仪、英国雷尼绍（Renishaw）inVia Oontor显微拉曼光谱仪、赛默飞DXR 3xi 显微拉曼成像光谱仪等。便携式与手持式小型拉曼光谱仪致力于现场检测，在快速检测方面得到应用，如国内南京简智的SSR-5000便携式拉曼光谱仪、奥谱天成ATR6600手持式拉曼光谱仪、鉴知技术(同方威视) RT6000S手持拉曼光谱仪、美国必达泰克i-Raman Prime高通量便携拉曼光谱仪、美国海洋光学ACCUMAN (SR-510 Pro)便携拉曼光谱仪、美国赛默飞First Defender RM手持拉曼等。3 应用实例分享3.1 采用HPLC-ELSD技术定量7种脂质有研究人员基于HPLC-ELSD技术建立同时定量7种脂质类成分的分析方法[5]，包括阳离子脂质CSL3和DODMA、胆固醇Chol、磷脂DSPC和DOPE、亲水性聚合物脂类PolyEtox和DSPE-PEG2000，这7种脂质在高效液相色谱的C18 色谱柱上能够实现良好分离，见图3。通过分析4种不同脂质成分（CSL3/Chol/DSPE-PEG2000/DSPC、CSL3/Chol/PolyEtOx/DSPC和CSL3/Chol/DSPE-PEG2000/DOPE）以及不同脂质比的LNPs配方，评估了HPLC- ELSD方法在脂质定量中的适用性，同时发现LNPs中各类脂质在透析纯化后等比例损失了约40 %，这提示纯化步骤后脂质定量的重要性，该方法可以用于优化LNPs的配方和最终质量控制。图3. HPLC-ELSD方法检测到的7种脂类混合标准溶液的色谱图[5]3.2 采用拉曼光谱技术研究脂质纳米颗粒骨架和空间排列脂质纳米颗粒（LNPs）表面电荷的极性和密度能够影响静脉内给药的免疫清除和细胞摄取，从而决定其递送到靶标的效率，有研究人员采用不同配比的带负电荷脂质的抗坏血酸棕榈酸酯（AsP）和磷脂酰胆碱（HSPC）制备了AsP-PC-LNPs。采用DXR拉曼显微镜在50-3500 cm的位移范围内测定AsP/HSPC不同配比（4%，8%和20% w/w）的拉曼光谱。其中在位移1101cm-1和1063 cm-1处峰的强度比（I1101/I1063）和 1101cm-1和1030 cm-1处峰的强度比（I1101/I1030）均表示脂肪链C-C骨架的紊乱程度。由图4和图5可知，当AsP/HSPC比值分别为4%和8%（w/w）时，与仅含HSPC组无显著差异，而当AsP/HSPC比值增加到20%（w/w）时，两组峰强度均比下降，即过量的AsP增强了AsP-PC水合物中的脂肪链排序。在拉曼位移717cm−1处是C-N 的伸缩振动，随着AsP/HSPC比值逐渐增加，超过8%（w/w）时717cm−1处拉曼位移略有红移。当AsP/HSPC比值继续增加到20%（w/w）时，717cm−1处拉曼位移略微蓝移，结果表明低比例的AsP（≤8%，w/w）使极性的HSPC排列略无序和松散，而过量的AsP使极性的HSPC排列有序，进一步验证了拉曼光谱是研究脂质纳米颗粒骨架和空间排列的有力手段。图4 具有不同AsP比例的AsP-PC-LNPs的拉曼光谱图5 不同AsP比例的AsP-PC-LNPs拉曼光谱I1101/I1063和I1101/I1030的强度比4.小结与展望LNPs在疫苗、核酸等基因治疗等生物技术药物研发方面发挥着重要作用，LNPs中各类脂质配方的组成和配比，影响着疫苗等生物技术药物的稳定性、有效性、安全性。因此选择合适的分析技术，建立可行的分析方法，确保疫苗等生物技术药物中LNPs载体质量与稳定性，具有重要意义。参考文献：[1] Verbeke R, Lentacker I, De Smedt S C, et al. Three decades of messenger RNA vaccine development[J]. Nano Today, 2019, 28: 100766.[2] Karam M, Daoud G. mRNA vaccines: Past, present, future[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 17(4): 32.[3] Magnusson L E,Risley D S, Koropchak J A. Aerosol-based detectors for liquid chromatography[J]. Journal of Chromatography A, 2015, 1421: 68-81.[4] Fan M, Andrade G F S, Brolo A G. A review on recent advances in the applications of surface-enhanced Raman scattering in analytical chemistry[J]. Analytica chimica acta, 2020, 1097: 1-29.[5] Mousli Y, Brachet M, Chain J L, et al. A rapid and quantitative reversed-phase HPLC-DAD/ELSD method for lipids involved in nanoparticle formulations[J]. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 2022, 220: 115011.[6] Li L, Wang H, Ye J, Chen Y, et al. Mechanism Study on Nanoparticle Negative Surface Charge Modification by Ascorbyl Palmitate and Its Improvement of Tumor Targeting Ability[J]. Molecules. 2022 27(14):4408.

大家好，本周为大家分享一篇来自Angewandte Chemie - International Edition的文章：Infrared Multiphoton Dissociation Enables Top-Down Characterization of Membrane Protein Complexes and G ProteinCoupled Receptors[1]，文章的通讯作者是牛津大学化学系的Carol V. Robinson教授。　　非变性质谱(Native MS)是结构生物学中一个成熟的工具。在电喷雾电离过程中使用非变性缓冲液可以保存多组分蛋白质复合物之间的非共价相互作用，以及它们的配体、辅因子或其他结合蛋白。它可以用于探究蛋白质复合物的相互作用和功能，因为结合事件导致质量变化，可以在质谱仪中跟踪和剖析。然而，由于膜蛋白的疏水性，使得它们在传统的非变性质谱缓冲液中不溶且容易聚集，因此在非变性质谱中呈现出独特的挑战。目前采用的方法是将蛋白质复合物溶解到膜类似物中，例如：去垢剂、纳米脂质盘、两性聚合物等，再将这些膜类似物通过碰撞激活去除。其中去垢剂是应用的最广泛的一种。然而由于碰撞激活的能量在应用中受到限制，该方法并不能在质量分析前很好地去除去垢剂。此外，在非变性质谱条件下，键的断裂也受到非共价相互作用强度的影响(例如蛋白质-蛋白质、蛋白质-去垢剂剂以及去垢剂胶束内的相互作用)。　　基于光子的方法，如紫外光解离(UVPD)和红外多光子解离(IRMPD)已被证明有利于可溶性蛋白质及其复合物的Top-Down质谱分析。与此同时，基于光子的膜蛋白Top-Down模式的应用正在兴起。原理上，激光束路径中的离子被连续地驱动到振动激发态。因此，在基于光子的方法中，能量储蓄通常与前体离子的电荷状态和分子量无关。然而，电荷状态和分子量仍然会影响肽键解离需要的输入能量。先前报道的通过UVPD对79 kDa的五聚体的大电导机械敏感通道(MscL)Top-Down的断裂得到了令人印象深刻的54%的序列覆盖。然而，对于氨通道(AmtB)一个127 kDa的同源三聚体，通过碰撞激活和UVPD两种不同的方式破碎，仅实现了20%的序列覆盖率。事实上，相对较低的序列覆盖率是由于大分子量以及三聚体中增加的非共价相互作用影响的结果。尽管这些工具能够在非变性状态下实现Top-Down质谱分析，但其在膜蛋白表征中的应用仍不广泛。这就要求建立一种能使低电荷密度的高分子量蛋白质稳定地产生蛋白质序列离子的方法，而膜蛋白嵌入异质膜或膜类似物则使这一问题更加复杂。虽然IRMPD之前被用于从去垢剂中释放膜蛋白，但使用IRMPD对非变性的膜蛋白进行测序的研究相对较少。　　图1. (A)改进的Orbitrap Eclipse Tribrid的原理图，其中包括一个红外激光器直接进入四极线性离子阱(QLIT)的高压细胞。离子化的蛋白质胶束被转移到高压QLIT中，在那里整个离子群受到红外光子的照射，然后被转移到Orbitrap进行质量分析。通过调节激光输出功率(W)和照射时间(ms)，可以使膜蛋白从去垢剂胶束中完全解放出来。(B)三聚氨通道(AmtB)在3.0 W输出功率和200ms辐照时间下的非变性质谱。(C)在3.3 W输出功率和200ms辐照时间下AmtB的非变性质谱。　　因此，作者利用改进的Orbitrap Eclipse Tribrid质谱仪，与连续波远红外(IR) CO2激光器连接，使光束聚焦到双四极杆线性离子阱(QLIT)的高压池中(图1A)。红外激活可以有效地去除蛋白质复合物中的去垢剂胶束，随后通过IRMPD使得膜蛋白碎片化。在这种安排下，由纳米电喷雾电离产生的蛋白质复合物被转移到高压池中。在转移到Orbitrap进行检测或m/z分离和随后的碎片化之前，整个离子群将受到943cm-1红外光子的照射。利用红外的方法去除去垢剂胶束，红外激光有两个可调控参数:激光输出功率(高达60瓦)和照射时间(毫秒到秒)。因此，可以更好地控制从蛋白质胶束中释放膜蛋白，确保非变性复合物的保存，同时完全去除包裹复合物中的去垢剂。通过对激光输出功率和照射时间的优化，作者发现红外激活的参数是高度可调的，不同的激光功率和照射时间的组合也可以产生分辨率相当的谱图。其中例如在3.3 W下照射200 ms时，可以得到多个电荷态的三聚体峰(~6500 m/z)，也可以观察到三聚体与脂质结合的峰，而且对于图谱中的单体也能观察到与脂质结合的峰(图1C)。作者还对不同的去垢剂产生分辨率较高的图谱所需要红外参数进行了评估，从而评价了这几种去垢剂得到高分辨率图谱的难易程度(图2)。　　图2. 红外辐射去除膜蛋白离子中的去垢剂是高度可调的。增加激光输出功率对三种常用的MS兼容去垢剂(C8E4,G1和DDM) AmtB三聚体峰外观的影响。辐照时间固定为200 ms，激光输出功率分别为2.1、2.4、3.0和3.6 W。去垢剂在真空中按易去除的顺序显示，这是由完全释放膜蛋白复合物所需的激光输出功率决定的，从而在m/z光谱中产生良好分辨的电荷状态峰。为了探究IRMPD分离蛋白质和去垢剂胶束的机制，作者对三种不同的去垢剂：四聚乙二醇单辛醚(C8E4)、树突状低聚甘油(G1)和十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)的溶液相和气相红外光谱进行了表征，并利用密度泛函理论(DFT)计算得到了C8E4头部基团的红外谐波光谱，用来验证所得到的红外吸收光谱会受到振动耦合的影响，对于质子化的去垢剂离子，氢键和富氧去垢剂内的质子共享可以改变观察到的振动频率。结果表明C8E4胶束的溶液相吸收光谱包含一个与预期激光波数943cm-1重叠的显著带，这就解释了为何较低的激光能量可以将去垢剂胶束和蛋白质复合物分离。而在谐波光谱中在预期的激光波数处的确产生了峰，并推测该峰来自于O-H伸缩、C-C伸缩，C-H弯曲和C-O伸缩振动的耦合。而G1和DDM的最大吸收则偏离了943cm-1的预期波数，作者认为这是不同去垢剂氢键作用的结果。而蛋白质在真空中的红外吸收能力较弱，由此推测在IRMPD的过程中，去垢剂是主要的吸收对象。所以仅需要较低的能量就可以使蛋白质从复合物中剥离而不至于破坏蛋白质的非共价作用。完整的蛋白质离子还支持串联质谱的实验，为了得到蛋白质的序列信息，作者分离了m/z在6674处(电荷态为+19)的AmtB三聚体蛋白，并将其置于高激光输出功率(9 W)下照射5 ms，在m/z 1750~4000之间产生密集的多电荷态离子片段，并得到了26%的序列覆盖，这优于之前基于碰撞激活的方法(　　图3. 三聚体AmtB的IRMPD。(A)在m/z 6674处分离19+电荷态离子阱后，IRMPD后观察到的碎片离子MS2谱。多重带电碎片被高亮显示 来自相同地点的重复片段用虚线分组。为了清楚起见，许多指定的离子没有注释 (B)片段丰度相对于裂解原点(残基数)的条形图，其中丰度表示来自每个位点的片段归化一强度之和。条形图的颜色强度表示每个片段的加权平均电荷。将AmtB的拓扑域叠加在条形图上 α-螺旋跨膜区域用黄色方框表示，编号为1到11。跨膜区由质周环和细胞质环连接，用灰色线表示。(C)主干裂解位点覆盖在AmtB (PDB: 1U7G)的结构上。蓝色和红色阴影区域分别代表b型和y型离子。颜色强度对应于所分配片段的丰度。从气相分子动力学模拟中得到的高温(500 K)下的跨膜螺旋快照用虚线圈标出。为了验证这一个推测，作者又对另外两种GPCR蛋白：β -1-肾上腺素能受体(β1AR)和腺苷A2A受体(A2AR)用IRMPD进行了MS2图谱的测定，结果也观察到了片段离子相似的二级结构定位，在跨膜结构区域有着高丰度的片段，但是在二硫键相连的螺旋中并没有观察到丰富的离子片段。并再次利用分子动力学模拟研究了两种GPCR的结构对断裂的影响。在500 K下的最终结构中显示，两种GPCR中都保留了α-螺旋特征，并与观察到的裂解位点密切相关。此外，还对这两种蛋白进行了HCD和IRMPD的比较分析。对于β1AR, IRMPD产生的片段离子平均分子量为8866 Da，高于HCD产生的5843 Da。IRMPD产生的片段离子也保留了更高的平均电荷(4.7 + vs 3.6+ z)。最终，IRMPD的碎片化导致β1AR的序列覆盖率更高，为28%，而HCD为17%。在A2AR中也观察到类似的趋势，IRMPD的覆盖率为19%，而HCD为9%。　　总的来说，作者证明了可以在改进的Orbitrap Eclipse质谱仪的高压QLIT下，通过红外照射可以完全释放一系列去垢剂胶束中的膜蛋白。然后，通过增加激光输出功率，获得直接从膜蛋白及其复合物中释放的序列信息片段离子，证明红外光去除去垢剂是通用的和高度可控的，为保存和鉴定膜蛋白和配体之间脆弱的非共价相互作用构建了一个可靠的方法。而且还对片段离子的产生机制做了阐述，即质子可以通过沿蛋白质骨架迁移来稳定和诱导连续的肽键裂解。　　撰稿：李孟效　　编辑：李惠琳　　文章引用：Infrared Multiphoton Dissociation Enables Top-Down Characterization of Membrane Protein Complexes and G ProteinCoupled Receptors　　参考文献　　Lutomski, C.A., El-Baba, T.J., Hinkle, J.D., et al. Infrared multiphoton dissociation enables top-down characterization of membrane protein complexes and g protein-coupled receptors[J]. Angewandte Chemie-International Edition，2023.

导 读随着超临界液相应用的逐渐普及，使用中特别是超临界液相独有的二氧化碳输液泵的注意事项显得尤为重要，本篇就和小编一起看一下吧。01二氧化碳钢瓶气的使用注意二氧化碳钢瓶气纯度至少99.9%且带有虹吸管。除了常规液相使用的试剂，还需要乙二醇用于二氧化碳输液泵的泵头冷却。二氧化碳钢瓶气的送液原理钢瓶中的上层气态二氧化碳从上往下施加压力，使得底部液态二氧化碳能够通过虹吸管排放出正常的液态，二氧化碳输液泵维持住5摄氏度低温继续维持二氧化碳液态状态，能够正常通过输液泵输送。国标40L/40kg的二氧化碳钢瓶气通常可以使用10个工作日。在使用一瓶新的钢瓶气气体充盈的情况下，打开钢瓶气总开关，在只打开二氧化碳输液泵截止阀shutoff valve的情况下（点击如图valve按钮），一瓶新的钢瓶气的瞬时压力读数夏天为6.5MPa。冬天因为环境温度较低，热胀冷缩原因，高压充进钢瓶的液态二氧化碳汽化困难，正常为4.5MPa。若上述操作二氧化碳输液泵的瞬时压力读数低于4.5MPa，即表明钢瓶气不够，不足以维持稳定输液，需要更换钢瓶气。针对冬季环境温度较低，钢瓶内压力较低，造成二氧化碳流出不畅的问题，可以将钢瓶放置在有暖气的房间里（环境温度维持在20-30摄氏度），或者在安全使用的前提下通过钢瓶底部加热的方式（底部包裹电热毯、放置取暖器直照），达到提高钢瓶温度增加钢瓶内部压力的目的，易于二氧化碳钢瓶气的充分使用。（注意钢瓶温度不能超过50摄氏度）。02使用环境要求及废液管路处理方式若环境温度高于28摄氏度，安装环境将影响二氧化碳输液泵的冷却，导致性能下降。所以必须保持环境温度低于26摄氏度，周边远离可能产生高温的设备，远离墙壁角落，防止散热不良。由于二氧化碳输液泵泵头冷却长期默认设置为5摄氏度低温状态，在环境湿度较大时，更容易产生冷凝水附着在冷却液循环管路外壁、泵头温度传感器等位置，影响整体冷却效果，导致温度传感器误报警等情况。所以必须保持环境湿度低于60%，同时在如图位置正确连接废液管路，以便于冷凝水的正常排出。03二氧化碳钢瓶气的使用注意若乙二醇水溶液浓度过低，乙二醇接近冰点，容易低温结晶，不易于冷却液循环泵正常输送冷却循环液。若乙二醇水溶液浓度过高，乙二醇粘度过大，增加冷却液循环泵的负载，影响循环泵的运作寿命。所以冷却液要求严格配比30%乙二醇水溶液。如果还需要其它帮助的话，欢迎致电岛津客服热线中心前来咨询，咨询电话：400-650-0439。

透明熔融石英玻璃作为一种不可或缺的重要材料，在现代社会中具备广泛应用价值。其卓越性能使得它在日常生活、科学和工业领域均发挥着重要作用。尽管熔融石英玻璃具备卓越的光学性能、热稳定性和化学耐久性等优异特点，但其高硬度和高脆性使得其可加工能性备受诟病。目前，传统熔融石英玻璃微结构制备工艺面临着流程复杂、成本高昂以及材料易碎等诸多挑战，并且在实现复杂三维（3D）结构方面仍然存在巨大困难。这给新型玻璃微纳米器件的开发、高效制造和在先进功能领域的应用带来了巨大的挑战。近年来，以3D打印/增材制造为代表的先进制造技术为玻璃加工行业带来了全新变革和重大突破。相较于传统的减材及等材成型工艺，这些新兴技术以数字设计和逐层累积为手段，成为赋予玻璃构件极高设计自由度和精确成型能力的强大工具，使得制造任意熔融石英玻璃三维结构成为可能。德国Karlsruhe理工学院科学家利用立体光刻（SLA）技术制备玻璃已取得重要突破（Nature, 2017, 544），成功实现了玻璃制品在质量、复杂度和精确度诸多方面的显著提升。这一里程碑式的进展也预示着通过3D打印技术制造具有出色光学性能的玻璃结构离普及更近了一步。随着时间的推移，全球范围内的研究者一直在不断努力提升玻璃打印技术的精确性。通过采用双光子飞秒激光直写（TPP-DIW）技术，实现了微纳米尺寸3D分辨率的玻璃结构的有效成形（Adv. Mater., 2021, 33）。然而，尽管立体光刻和双光子飞秒激光直写已分别实现了约50 μm和约100 nm的成型分辨率，并在宏观及纳观尺度上显著扩展了玻璃三维构件的应用领域，但由于3D打印技术在精度和效率方面存在固有矛盾，迄今为止，已有文献中报道的方法无法有效地制造出既具有毫米/厘米级尺寸又带有亚微米级特征的复杂玻璃三维结构。这一限制严重影响了该技术在微光学、微流控、微机械及微表面等先进领域上的应用。有鉴于此，香港理工大学3D打印中心温燮文教授联合香港大学机械工程系陆洋教授，在此前工作（Nat. Mater., 2021, 20, 1506）基础上更进一步，提出了一种通过摩方精密面投影微立体光刻（PμSL）3D打印技术制备同时具有亚微米特征及毫米/厘米级尺寸的熔融石英玻璃三维构件的方法。研究者选择了聚乙二醇功能化的二氧化硅纳米颗粒（平均直径~11.5 nm）胶体和两种丙烯酸酯作为聚合物前驱体，保证二氧化硅纳米颗粒良好的相容性和分散性。结合面投影微立体光刻3D打印灵活地创建具有复杂的三维亚微米结构的高性能透明熔融石英玻璃，其分辨率、构建速度及成型幅面均超越了目前大多数其他3D打印玻璃技术几个数量级。 图1：通过面投影微立体光刻3D打印所得透明熔融石英玻璃。（a）面投影微立体光刻3D打印示意图，呈现了打印所得熔融石英玻璃制成微缩维多利亚港的光学和电子显微镜图像。（b）复合纳米前驱体的各化学组分。（c）面投影微立体光刻3D打印透明熔融石英玻璃微透镜阵列在高温环境下展示了出色的稳定性。（d）4 × 6阵列的透明熔融石英玻璃蜂窝结构的光学和电子显微镜图像，其中央的细长悬线具有亚微米级别尺寸。（e）该方案所制备的熔融石英玻璃在分辨率及成型速度上的关系图，及与已报道的其他同类技术的比较。 图2：面投影微立体光刻3D打印所得具有多尺度临界特征的透明熔融石英玻璃多层级点阵。（a）多层级点阵结构；（b）多层级点阵网络；（c & d）单个多层级点阵胞元；（e）多层级架构；（f）基础点阵；（g & h）基础杆件及其具备的亚微米特征。尺寸跨度由mm逐步减少到nm，接近5个数量级。利用面投影微立体光刻3D打印透明熔融石英玻璃微透镜阵列，其具有亚纳米级别的表面粗糙度（Ra≈0.633 nm）。同时，研究者展示了通过3D打印制造的熔融石英玻璃微透镜阵列在成像方面的出色能力，具备优良的均匀性、清晰度、对比度和锐度。 图3：面投影微立体光刻3D打印的具有亚纳米级别表面粗糙度的熔融石英玻璃微透镜阵列。单个透镜的高精度光学显微镜图像，方框区域显示了白光干涉共聚焦显微镜测试结果，沿XY方向均能实现亚纳米级别表面粗糙度，以此制备高均匀性、高清晰度、高对比度和高锐度的微透镜阵列。面投影微立体光刻3D打印技术赋予了熔融石英玻璃微流体器件高精度、简化工艺、高直视性、大结构尺寸及复杂三维设计自由度，进一步展现出该器件出色的液滴/流体操控能力。 图4：面投影微立体光刻3D打印具备超疏水性能的仿生三维熔融石英玻璃微表面结构，以及具有Y型流道的免键合三维熔融石英玻璃微流控芯片。超疏水仿生三维熔融石英玻璃微表面展现了极佳的液滴黏附能力（即“花瓣效应”），即使在翻转180°后仍能牢固锁住液滴；在免键合Y型流道三维熔融石英玻璃微流控芯片，由于表面张力占主导，两种流体呈现了不互溶的“层流”现象。该工作进行于香港城市大学深圳研究院纳米制造实验室，相关成果以“One-photon Three-dimensional Printed Fused Silica Glass with Sub-micron Features”为题发表于国际期刊《自然通讯》（Nature Communications）上，课题组2020级博士研究生黎子永为该论文第一作者。在该研究中，熔融石英玻璃三维微纳样品由摩方精密2 μm精度的nanoArch® P130超高精密3D打印系统制备。相关技术已申请专利，后续将与摩方精密合作进行商业化应用。

p 　　-今日4:00环氧乙烷浓度值在正常范围内 /p p 　　-今日5:30甲苯和VOCs浓度值超标 /p p 　　-截至11时，周边环境空气自动监测数据表明6项常规指标无异常 /p p 　　-目前入海排水口已经关闭，正在组织开展水质应急监测 /p p & nbsp /p p 　　天津北方网讯：化学危险品爆炸后，群众最关心的一个问题就是空气环境质量。据悉，在滨海新区危险品仓库12日晚发生爆炸事故后，市环境监测中心第一时间在事故现场周边设置了12个空气质量应急监测点。以下为即时监测情况： /p p 　　13日4:00，在受事故污染最严重的下风向(新港八号路)应急采样监测数据显示，环氧乙烷浓度范围为1-2毫克/立方米，根据《工作场所有害因素职业接触限值GBZ2-2002》，环氧乙烷在空气中短时间接触容许浓度为5毫克/立方米。 /p p 　　5:30应急监测采样监测数据显示，甲苯浓度为3.7毫克/立方米，超过了《国家大气污染浓度综合排放标准(GB16297-1996)》规定的厂界无组织排放浓度限值(2.4毫克/立方米) 三氯甲烷浓度为1.72毫克/立方米，环境空气质量标准和大气污染物排放标准中的未作规定(低于车间空气中三氯甲烷卫生标准(GB16219-1996)规定的车间最高允许浓度20毫克/立方米限值) VOCs为5.7毫克/立方米，超过了《天津市工业企业挥发性有机物排放标准(DB12/524-2014)》规定的无组织排放浓度限值(2.0毫克/立方米)。 /p p 　　事故点以东为近岸海域。目前，事故区域风向为西南风，下风向约7公里是渤海。其他环境空气监测数据正在分析中。截至上午11点周边环境空气自动监测数据表明6项常规指标无异常。 /p p 　　目前入海排水口已经关闭，正在组织开展水质应急监测。 /p p br/ /p p br/ /p p br/ /p

在基因工程基础上发展起来的蛋白质工程，被称为“第二代基因工程”。在亚太地区蛋白质学会主席、北京大学跨院系蛋白质科学中心主任昌增益教授看来，蛋白质工程不仅蕴涵着人类攻克癌症等生命难题的重大契机，其在产业化上的巨大发展空间也是不言而喻的。 　　近年来，蛋白质工程研究和应用已遍及医疗、工业、农业等领域。目前，分子生物学家们已经能够通过对蛋白质进行修饰、加工、改良，使蛋白质“升级换代”。例如，人们对药物蛋白进行PEG(聚乙二醇)修饰，可以延长药物蛋白的作用半衰期 葡萄糖异构酶在工业上有着广泛的应用，人们对其基因进行定点诱变，将第138位的甘氨酸(Gly138)替代为脯氨酸(Pro)后，可显著提高葡萄糖异构酶的热稳定性，有利于其在食品工业上的应用 转入多拷贝串联的金属硫蛋白α-结构域编码基因的转基因植株，有着比野生植株更高的对重金属的抗性等等。 　　然而，昌增益认为，对蛋白质工程这座“金矿”的开发才刚刚开始。“尽管几十年来人们在蛋白质基础研究方面有了很大进步，但是我们对蛋白质这类结构和功能极其多样的神奇生命分子的认知还很有限，对蛋白质功能机制的研究方法和手段还远不够完善。” 　　他表示，如何揭示蛋白质分子发挥作用的规律，是一个复杂而艰深的难题。“借助其他学科平台，通过跨学科研究对蛋白质工程提出新的理论、新的方法，从不同的层面揭示蛋白质运作的机制，将是一个新的挑战和机遇。” 　　据了解，蛋白质工程研究的触角已经延伸到了各个高科技领域，包括生物、化学、物理、医学、工程以及计算机等。 　　“多学科、多角度、多层次的系统研究，能够帮助人们更深刻地揭示蛋白质‘神奇’的面纱，同时也能促进各学科的发展。”昌增益说。

外泌体内容物包含蛋白质、RNA、DNA和脂类，可以被设计用于药物传递系统与疾病的新型诊断标志物，具有重要的研究意义。但传统的技术方法如Western Blot，ELISA，无法获得单个外泌体的蛋白表型，更不能将检测内容物与粒径分析、浓度分析、计数等联系起来，大地制约了外泌体内容物的相关研究。单外泌体表征分析（Exoview）是将免疫学与光学结合的一种新技术[1]。先利用免疫识别将特定的外泌体进行捕获分离，然后再对目标外泌体的表面标志物及内容物（如携带的蛋白质、RNA、DNA及细胞因子）进行定量分析，从而更加全面地反映外泌体内容物的特性。相对于传统的手段主要优势有：☛ 无论是尿液、血清、血浆、组织液、细胞液均无需纯化，即可检测；☛ 检测灵敏度高，单外泌体水平探测；☛ 一次性输出指标丰富，单次检测即可输出外泌体的：粒径、技术、表面标志物（CD9/CD63/CD81）、荧光表达及亚群分布；本文选取了部分单外泌体表型分析技术在内容物方向的新进展，供大家参考。J Extracell Vesicles：单外泌体水平的蛋白内容物检测与定量 外泌体的内容物可以通过生物工程手段修饰。其中，将选择的蛋白内容物与外泌体的EV-sorting proteins通过细胞工程融合是常用的方法。这种方法既可以在腔内储存可输送到靶细胞的内容物，也可以让内容物与靶细胞表面受体结合来增强它们的治疗信号特性或靶向能力。因此，Silva等[2]在单外泌体水平上，通过分析工程化外泌体技术对不同外泌体的EV-sorting proteins在促进蛋白内容物的装载效率进行了评估。研究人员分别将含有7种EV-sorting proteins（GFP偶联）的质粒分别转染Expi293F细胞，分离纯化了细胞分泌的外泌体后检测外泌体的表型并进行蛋白定量。ExoView芯片上包被的CD63/CD81/CD9抗体捕获外泌体后，使用带红色荧光的CD63/CD81/CD9荧光抗体标记所有外泌体，带绿色荧光的GFP荧光抗体标记表达GFP的外泌体（图1a）。图1b是外泌体的荧光扫描图像，可以确认每个荧光标记了GFP外泌体同时也被CD63/CD81/CD9标记，由此可以计算出含目标蛋白外泌体占总数的比例（图1c）。ExoView还可以检测单个外泌体的荧光强度，进而得到样品荧光强度的均值（图1d），可以表示GFP的相对含量。以上结果表示，CD63，TSPAN14和CD81TM能够使目的蛋白内容物高效地装载外泌体。图1. ExoView检测外泌体表型与相对含量 Lab on a Chip：细胞外囊泡介导的母胎之间HMGB1信号诱导早产早产（PTB，小于37周的妊娠）每年影响了全球约11％的孕妇，造成100万新生儿的死亡。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种警报素，是衰老羊膜细胞通过细胞外囊泡释放的炎症信号之一。羊水、脐带血和孕妇血液中的HMGB1水平升高与足月和早产有关。Enkhtuya Radnaa等[3]通过电穿孔把正常羊膜上皮细胞的外泌体改造为装载HMGB1的外泌体（eHMGB1）并对其进行表征。结果显示导致PTB的装载HMGB1的外泌体（eHMGB1）与增加的母-胎界面（FMi）炎症有关。该研究证明了胎儿外泌体介导的旁分泌信号传导可以产生炎症并诱导分娩。其中，研究人员使用单个外泌体表型分析技术( ExoView )检测了电穿孔法向外泌体载入HMGB1的效率。ExoView的芯片上包含了CD63/CD81/CD9抗体，分别捕获了未装载（eCTRL）和装载HMGB1的外泌体（eHMGB1），使用试剂盒自带的穿膜试剂对外泌体进行处理后，再使用荧光抗体分别标记HMGB1/CD63/CD9，进行粒径检测和表型分析。图2粒径检测结果显示，eCTRL和装载HMGB1的外泌体（eHMGB1）的粒径分布没有显著差异，表示电穿孔处理没有改变外泌体的粒径。 图2. ExoView检测未装载（eCTRL）和装载HMGB1的外泌体（eHMGB1）的粒径分布 图3荧光计数结果显示，装载HMGB1的外泌体（eHMGB1）中HMGB1阳性外泌体数量明显高于eCTRL，而CD9和CD63阳性的外泌体在两个样本中数量接近，这表明HMGB1已成功装载到eHMGB1中（图3）。图3 ExoView检测未装载（eCTRL）和装载HMGB1的外泌体（eHMGB1）的表型 在以上的研究中，ExoView系统能够以高的灵敏度和特异性地检测到外泌体的内容物，同时对外泌体的表型进行准确全面的表征。外泌体内容物的研究、编辑和外源分子导入，是当今外泌体研究的重点，在临床诊断和生物治疗方面具有巨大的潜力。作为外泌体表征分析的倡导者，美国NanoView Biosciences于2018年推出了全自动外泌体荧光检测分析系统ExoView，该系统一经推出，便引起了外泌体领域科研工作者的广泛关注，凭借其稳定、出色的性能，短短几年在全球已有近百个客户，发表文献100多篇。ExoView的表征，能够帮助科学家更深入地了解外泌体与疾病之间的关系，助力疾病诊断和新药开发。参考文献： [1] Radnaa, E., Richardson, L. S., Sheller-Miller, S., Baljinnyam, T., de Castro Silva, M., Kammala, A. K., ... & Menon, R. (2021). Extracellular vesicle mediated feto-maternal HMGB1 signaling induces preterm birth. Lab on a Chip, 21(10), 1956-1973.[2] Silva, A. M., Lázaro‐Ibáñez, E., Gunnarsson, A., Dhande, A., Daaboul, G., Peacock, B., ... & Dekker, N. (2021). Quantification ofprotein cargo loading into engineered extracellular vesicles at single‐vesicle and single‐molecule resolution. Journal of Extracellular Vesicles, 10(10), e12130. 全自动外泌体荧光检测分析系统（ExoView R100）简介Nanoview所开发的全自动外泌体荧光检测分析系统（ExoView R100）采用单粒子干涉反射成像传感器（SP-IRIS）技术，是一款无需纯化的全自动的新型外泌体表征设备。该设备能够提供全方位的外泌体表征信息，包括颗粒大小、计数、表型与生物标志物共定位等，提供多层次和全面的外泌体测量解决方案。 为了更好的服务中国客户，Quantum Design中国子公司在北京建立了专业的客户服务中心，正式推出专业的全方位外泌体表征测试服务，您只需要少量样品即可获得全方位的外泌体表征数据。欢迎各位老师垂询：010-85120280。前10名订购服务的老师，可享受8折优惠！扫描上方二维码，即刻订购吧！

聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT或PPT)是由对苯二甲酸和1，3丙二醇缩聚而成的一种性能优异的新型聚酯，是除聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）和聚对苯二甲酸丁二醇酯（PBT）之外脂肪族聚酯的重要组成成员之一。PTT既具有PET的高强稳定性能，也具有PBT优良的成型加工性，在弹性方面也表现良好，同时还有优异的悬垂性。由于PTT的优异性能，它可以广泛用于衣料、产业、装饰和工程塑料等各个领域，特别是在地毯领域将成为PA强有力的竞争对手。据估计，PTT纤维的需求量大约55%来自地毯领域，其余的45%为其他纺织品领域。PTT纤维综合了尼龙的柔软性、腈纶的蓬松性、涤纶的抗污性，加上本身固有的弹性,以及能常温染色等特点，把各种纤维的优良服用性能集于一身，从而成为当前国际上新开发的热门高分子新材料之一。在产品的质量管控方面，聚对苯二甲酸丙二醇酯（PTT）采用与其他聚酯相似的质量评估方式，以PET的国家标准GB/T14190-2008作为参照依据，利用乌氏法测量聚对苯二甲酸丙二醇酯材料的特性黏度。选用杭州卓祥科技有限公司的IV3000系列全自动乌氏粘度仪、MSB系列多位溶样块、ZPQ智能配液器一整套黏度测试设备进行黏度实验，流程如下：1. 智能配液过程使用ZPQ智能配液器进行配液，点击配液功能后，直接输入浓度和质量（可通过连接天平直接获取），可直接计算出所需要的目标体积进行移液并且精度可达0.1%。可避免因手动配液方法导致的精度差、效率低及数据误差等问题。ZPQ智能配液器还具有密度计算功能，移取液体体积后，输入质量（可与天平通讯，直接获取），即可自动计算出密度值。2. 溶样过程MSB系列多位溶样块，采用金属浴的方式进行加热溶样并具有自动搅拌功能，同时最多可容纳15个样品。溶样效率快、转速可调、溶样时间可调、溶样温度可调、溶样温度最高可达180℃。3. 测试过程IV3000系列乌氏粘度仪可实现自动连续测量，全程无需人员看管。并且采用的智能红外光电传感器，保证测量时间可精确到毫秒级，可有效确保实验数据的精度，避免人工实验导致误差。4. 测试结果：IV3000系列全自动粘度仪连接电脑端，得出结果可在计算机上直接显示，并有数据储存、多样化粘度分析报表和外推分析等多种功能。5. 粘度管清洗干燥过程：仪器自动排废液、清洗并干燥粘度管，粘度管无需从浴槽中取出，粘度管不易损坏，减少耗材成本支出。清洗模式可多种选择，同时具有废液分类收集功能，减少废液回收成本及避免因多种废液混合导致的风险。IV3000系列乌氏粘度仪可实现自动测试、自动排废液、自动清洗及干燥过程的自动化，告别粘度管是耗材的时代。

p strong span style=" font-family: 宋体 font-size: 16px" 仪器信息网讯 /span /strong span style=" font-family: 宋体 font-size: 16px" & nbsp 2017 /span span style=" font-family: 宋体 font-size: 16px" 年6月25日，中国化学会第九届全国仪器分析及样品预处理学术研讨会继续进行，本次会议在江西上饶举行，为期2天。进入到大会最后一天，会场气氛持续升温，与会者互动交流，热情不减。 /span /p p style=" text-align: left text-indent: 32px" span style=" font-family: 宋体 font-size: 16px" 北京出入境检验检疫局高级工程师刘鑫带来了题为《高分辨质谱在出入境食品检测中的应用》的报告。刘鑫课题组建立了“筛查”和“确证”的方法，首先计算所有目标化合物精确分子量并建立一级谱库，从而对样品中目标化合物进行筛查；再把筛得的目标化合物做CID二级裂解，收集所有的离子碎片数据并建立二级谱库，通过多反应监测（MRM）来实现对目标化合物的精确定量。刘鑫课题组已采用该方法来检测猪肉中瘦肉精的含量。 /span /p p style=" text-align: center" img width=" 400" height=" 267" title=" 31.png" style=" width: 400px height: 267px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/3fa063f1-bebd-4582-8b82-26538ddc8a1c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / br/ /p p style=" text-align: center" /p p style=" text-align: center" strong span style=" font-family: 宋体 font-size: 16px" 北京出入境检验检疫局高级工程师 刘鑫 /span /strong /p p style=" text-indent: 32px" span style=" font-family: 宋体" 中科院烟台海岸带研究所副研究员李金花带来了题为《新型分子印迹聚合物材料的制备及其对藻蓝蛋白/有机小分子污染物的荧光检测》的报告。李金花介绍，分子印迹聚合物材料（MIPs）已广泛用于样品前处理与传感分析。其中，核-壳结构MIPs，即在核层表面进行印迹形成壳层，不仅具有更高印迹位点利用率及更快传质、识别速率，而且更便于在MIPs中引入荧光等多种性能，所以备受青睐。李金花课题组以二氧化硅、量子点纳米粒子为核，制备了3种新型核-壳MIPs，借助量子点、有机荧光染料的光学特性，发展了高效的分子印迹荧光传感器，成功用于复杂基质中藻蓝蛋白和有机小分子污染物的快速、灵敏检测。 /span /p p style=" text-align: center" img width=" 400" height=" 268" title=" 32.png" style=" width: 400px height: 268px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/b9802b0d-e270-426b-a555-26408672d5bb.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / br/ /p p style=" text-align: center" /p p style=" text-align: center" strong span style=" font-family: 宋体" 中科院烟台海岸带研究所副研究员 李金花 /span /strong /p p style=" text-indent: 32px" span style=" font-family: 宋体" 新疆大学化学化工学院教授吐尔洪· 买买提带来了题为《分子印迹微固相萃取方法的研究》的报告。吐尔洪· 买买提课题组以色胺为模板分子，正丁醇为溶剂，甲基丙烯酸（MAA）为功能单体，乙二醇二甲基丙烯酸(EGDMA)为交联剂，偶氮二异丁腈（AIBN）为引发剂，以本体聚合的方法制备了色胺的分子印迹聚合物，该印迹聚合物对色胺有较高的选择性吸附能力。通过动态和静态吸附实验得出色胺印迹聚合物吸附符合动力学二级模型。通过最优的萃取和解吸条件用高效液相色谱对酱油中的色胺进行定性和定量分析，结果表明利用该方法可成功萃取出酱油中的色胺。 /span /p p style=" text-align: center" img width=" 400" height=" 268" title=" 33.png" style=" width: 400px height: 268px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201706/insimg/77ddf9d2-f999-4007-aff9-a905166b8fe5.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / br/ /p p style=" text-align: center" /p p style=" text-align: center" strong span style=" font-family: 宋体" 新疆大学化学化工学院教授 吐尔洪· 买买提 /span /strong /p p style=" text-indent: 32px " span style=" font-family: 宋体" 以上为会议第二日部分精彩报告。稍后仪器信息网将为您带来本次会议闭幕式报道。 /span br/ /p

自从九六年我当上仪表生产主任之后，就和质谱仪结下了不解之缘。因为质谱仪的故障率高，是需要关注最多的仪器。质谱仪是监测乙二醇装置环氧反应器工作中极其重要的仪表，它可以实时快速分析多个测量组份的数据，通过对分析数据的监测可以保障催化剂的活性处于高理想的状态并使催化剂的选择性处于最好状态，从而生产出合格的高附加值的产品，并控制环氧反应器生产处于安全的状态，避免爆炸事故的发生。 质谱仪是一种高度精密的大型在线分析仪器，价格昂贵，世界上能生产在线质谱仪的公司不多。扬子的第一代质谱仪采用的是美国著名的仪器生产商珀金埃尔默公司的产品，80年代初的质谱仪产品是全集成电路制成的，仪器里面有许多电路板用作测量和控制系统，仪器里面调节的电位器非常之多，要调试成功高精密的质谱仪是非常艰难的工作。通常我和分析班的技术人员一干就是一个星期，还常调试不成功。当时仪器常常数据不准确，工艺抱怨很多。外商为了保证可靠使用，外方采用的双质谱并联运行的方案，效果并不理想。 九八年，英国研究质谱仪的领导者VG公司生产了一款高精度的全数字电路的质谱仪，并配备了计算机工作站，当时此仪器风行整个行业，从此淘汰了模拟电路的产品，开始应用新型产品。在开始应用的十年以内效果非常好，常见的问题是离子源被污染，一旦发生离子源污染，得派人送到北京清洗，维护相当困难。后事真空泵运行效率下降，经常出现过故障。在此台质谱仪在运行到九八年时，故障就特别多了，电路板经常出现问题，为了保障质谱仪的运行，大家就经常研究怎么修好仪器，经过个把月的努力仪器最终都能恢复运行，服务于生产的需要，到一零年以后，仪器运行到了晚期，出现故障后需要两个月左右的维修时间，修好之后勉强保持运行，数据特别不稳定。 2013年，公司批准更新老质谱仪，通过中石化总部的招标系统采购了一台美国著名的仪器制造商A公司的质谱仪，此台质谱仪安装之后不久就出现数据漂移的问题，经过美国维修工程师历时一年多的五次维修，都解决不了问题。遗憾的是，每一次维修需要提前两个月预约，维修时间只有五个工作日，维修人员到来以后不管能不能解决问题，专家在完成了五个工作日的工作之后就得回国。面对一四年大修反应器需要更换催化剂的问题，领导一再要求必须要将质谱仪调试准确稳定，以保障催化剂的活化和驯化工作。进口壳牌公司的催化剂价格极其昂贵，我们装置更换催化剂需要花费一点五亿，如不能确保催化剂的精确的活化和驯化，催化剂将失效或者降低效用，会给公司带来无法估量的损失，也会导致整个公司的运行将处于非常被动的局面。 面对问题，我们主动出击，在确认A公司的产品无法修好之后，我们了解到国内分析仪器的行业领导者，杭州聚光科技已经研发出了与世界同步制造的在线质谱仪，命名为Mars。聚光科技是一家由海归博士创建的一家高科技上市公司，该公司采用与世界同步设计、同步制造、全球化采购先进零部件的水平化制造模式，保持所生产的仪器与世界同步。了解到这些信息之后，我们主动邀请对方来交流，通过深入的了解、交流，并考察研究设计方案、制造过程和样机应用情况、以及考核分析数据稳定性、准确性等各个环节，我们认为该产品可适用于扬子石化乙二醇反应器的工艺监控，在双方的努力下，对方同意提供一台质谱仪在扬子石化应用。在制定应用方案上，经过双方的认真研究，制定了具体的试用方案，决定先开始一个采样点的应用，以避免样气量过大对预处理造成压力，在这个点试用合格三个月之后，再在一四年的大修中完成两个工艺测量点开发。在双方的共同努力下，仪器安装、组态、调试、投用都很顺利，与实验室数据和其他仪器的比对，数据完全准确，为催化剂的活化和驯化工作的顺利进行提供了可靠人保障，也为反应器的长期监控提供了有效的措施，多年以来的难题得到了圆满的解决，我心里非常高兴啊。至今，仪器已经成功使用了十个月，运行非常稳定、数据准确、维护量很少，充分展示了国内仪器的制造水平。 随着国内经济的转型和制造业的崛起，国内高精度的仪器制造水平获得了长足的进步，具有全球化眼光的企业家，为国内的市场提供了优秀的产品，有力的促进了仪器国产化的进程，缩小了中国产品与世界的差距。国内仪器制造商的服务非常好，通常只要提前一天通知，第二天就能进入现场服务，使我们的后顾之忧完全得到了解决。

近日，欧盟新发布化妆品指令，对化妆品中的五种物质作出明确的禁用或有条件使用规定。 　　根据法规要求，将在化妆品中禁止维生素K1的使用；允许二甘醇微量使用，但不得超过0.1%；规定甲苯在指甲产品中的最高允许浓度为25%，但产品须附有警告标签，说明须存放于儿童接触不到的地方并且只供成人使用；规定二乙二醇单丁醚的最高浓度上限为9%；用作染发料溶剂的乙二醇单丁醚须符合氧化染发产品为4%和非氧化染发产品为2%的浓度上限。 　　欧盟化妆品指令的产品影响范围广，涉及乳霜、乳液、化妆水、凝胶及润肤剂、肥皂、防臭剂、香水、头发或指甲护理产品、美白和抗皱护肤品，以及口腔护理等，不符合规定的化妆品不得在欧盟任一成员国销售。 　　检验检疫部门提醒，化妆品的人身安全性特征要求生产企业在检验标准、标签检验、来料加工、后续监管检疫等具体业务都应慎重关注安全细节。一方面对化妆品的生产、加工、储存过程中的产品质量要进行自检，对原辅料、添加剂、半成品和成品中有毒有害物质的控制和溯源进行监督。另一方面，要加强原料选择和成品检测，尽量减少限用物质的使用，寻找替代物质，开展自主创新。 　　检验检疫机构将重点加强禁限用物质的检测，强化风险分析和控制，会同政府有关部门加强协作，力促化妆品出口新格局。