喹法米特中间体

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知 各有关单位： 　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。 　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。 　　联系人：王建伦 010-58881698 　　　　　　wangjl@most.cn 　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南 　　科技部科研条件与财务司 　　二〇〇九年六月二十三日

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.) 举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上 第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。 德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干 法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符 合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

p 　　 strong 仪器信息网讯 /strong & nbsp 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title=" 观众入场.JPG" alt=" 观众入场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 观众入场 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title=" 现场.JPG" alt=" 现场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆内景 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title=" 现场3.JPG" alt=" 现场3.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆外景 /p p 　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。 /p p 　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title=" 高峰论坛.JPG" alt=" 高峰论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " 2019中欧医药产业发展论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title=" 仪器论坛.JPG" alt=" 仪器论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " “工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title=" 一致性.JPG" alt=" 一致性.JPG" / /p p style=" text-align: center " API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 部分实验室仪器设备参展商： /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title=" 永合创新.JPG" alt=" 永合创新.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永合创信 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title=" 永岐实验.JPG" alt=" 永岐实验.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永生仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title=" 苏盈仪器.JPG" alt=" 苏盈仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 苏盈仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title=" 真理光学.JPG" alt=" 真理光学.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 真理光学 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title=" 长城.JPG" alt=" 长城.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 郑州长城 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title=" 岩征仪器.JPG" alt=" 岩征仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 岩征仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title=" 马尔文.JPG" alt=" 马尔文.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 马尔文帕纳科 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title=" 庚yu .JPG" alt=" 庚yu .JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 庚雨仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title=" 欧世盛.JPG" alt=" 欧世盛.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 欧世盛 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title=" 上海雅称.JPG" alt=" 上海雅称.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 上海雅程 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title=" 仪器信息网.JPG" alt=" 仪器信息网.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网 /strong /span /p p br/ /p

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

纳米尺度上的表征和追踪对深入理解物质的本质和转化机制具有至关重要的作用。然而，目前的技术仍存在许多局限性，如缺乏准确的分子结构信息、不能实时监测或跟踪中间体、易受基质干扰等。质谱具有强大的定性和定量能力，已展现出成为一种强大的纳米表征和溯源工具的潜力。近年来，中科院生态环境中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室江桂斌院士课题组在质谱用于纳米尺度上材料的表征和溯源方面开展了较为系统的研究。基于这些工作，江桂斌课题组刘倩研究员与中科院化学所聂宗秀研究员合作，撰写了题为“Mass spectrometry for multi-dimensional characterization of natural and synthetic materials at the nanoscale”（质谱对天然和合成材料的纳米尺度多维表征）的综述，发表于化学领域著名综述期刊Chemical Society Reviews（DOI: 10.1039/d0cs00714e IF 42.846）。　　质谱在纳米尺度多维表征方面的应用概况　　论文综述了质谱技术在纳米多维表征中的应用，涵盖了纳米表征的几乎所有方面，充分展现质谱在纳米表征中的潜力。针对纳米材料的多维性质，系统地总结了质谱在天然和人工的纳米材料和纳米结构的粒径和尺寸表征、化学成分和形态表征、分子量分布、表面分析、反应中间体和产物的识别和监测、稳定性和转化过程的监测、源解析和追踪、与生物分子的相互作用及其毒性的评估、动物和人体内的纳米材料的分布和归趋、光电性能的评价等方面的进展及优势。特别针对一些新的应用领域，如质谱成像用于研究生物体内的纳米材料的分布和归趋、稳定同位素用于溯源纳米材料以及纳米材料的风险评估等，进行了详细的介绍和展望。与其他表征技术相比，质谱也具有独特的实时监测和跟踪反应中间体和副产物的能力。本综述有助于更新目前质谱应用的传统观念，而且有望推动质谱技术在包含大气超细颗粒物在内的纳米材料的环境归趋、健康风险评价等方面的应用。　　论文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/cs/d0cs00714e#!divAbstract

2016年，中国科学院大连化学物理研究所（以下简称大连化物所）院士包信和和研究员潘秀莲等提出的OXZEO催化技术发布于《科学》杂志。该项技术自提出以后就广受关注，并且入选了当年的“中国科学十大进展”。　　近日，基于OXZEO催化剂设计概念，大连化物所院士包信和、研究员侯广进等利用固体核磁共振技术，在金属氧化物分子筛（OXZEO）双功能催化剂催化合成气转化机理研究领域取得了新进展。相应研究成果于6月23日发表在《自然-催化》上。　　重要的催化过程与复杂的反应网络　　催化技术在资源利用、能源转化和环境保护等诸多领域发挥着关键作用，是人类现代社会发展速度与质量的重要保证。而石油资源是当代能源和材料的核心来源。近年来，随着石油资源的日益匮乏，寻找补充性乃至替代性技术路径，以此满足现代社会发展日益旺盛的能源和材料需求尤为重要。　　我国长期以来“富煤、缺油、少气”的资源结构，导致石油资源长期高度依赖进口。但是石油进口依赖国际环境，价格不可控，获取也容易受限。此外，人们对生态环境的保护意识也在不断增强，改良乃至废止高污染、高排放化工过程的呼声越来越高。但同时，生产效率又不能被牺牲，这使得催化研究领域面临很大的挑战。　　针对国家的需求和能源现状，包信和从20世纪90年代回国起就全身心投入到能源小分子催化转化的科学研究中，带领团队深入的开展基础研究，聚焦“纳米限域催化”领域，一干就是二十余年。2016年，包信和与潘秀莲等在煤基合成气转化制低碳烯烃的研究中,创建了OXZEO催化过程。随着研究的不断深入，OXZEO催化概念已拓展成为碳资源转化的重要平台。　　然而，OXZEO催化体系中涉及合成气经C1物种到多碳产物的转化过程，其反应网络非常复杂，包含催化剂表面众多的活化过程和复杂的多碳中间体，如何确定其活性组分和中间产物成为研究的难题，反应机理研究面临着挑战。　　独特的设计思路　　长期以来，基于在表界面催化及固体核磁共振谱学表征领域积累的丰富研究经验，包信和和侯广进等想到可以借助固体核磁共振方法对复杂多碳物种及其所处吸附相化学环境的原子超高分辨表征的优势，实现对OXZEO催化转化过程中催化剂表面活化多碳中间体的准确鉴别。　　“在中科院和大连化物所的大力支持下，为研究团队搭建了优异的仪器平台，特别是前些年中科院的修购计划支持了包括高场800MHz固体核磁共振谱仪等的仪器装备，为催化反应机理研究提供了重要的设备保障。”侯广进说。　　先进的表征技术和优秀的研究平台是团队在催化反应机理领域克难攻坚的利器。　　基于对OXZEO催化过程的大量反应实践，研究团队发现,以甲醇催化转化为代表的传统C1转化反应机理并不能准确解释OXZEO催化体系中观察到的很多实验现象。为了充分论证OXZEO催化体系中包含的特殊反应路径，基于ZnAlOx金属氧化物是典型的合成气转化制甲醇催化剂，而H-ZSM-5分子筛是经典的甲醇转化制烃催化剂。于是团队提出要建立一个ZnAlOx/H-ZSM-5模型催化体系，可以说，这是一种独特的设计思路。　　“如果我们可以在模型体系中观测到不同于甲醇直接转化过程报道过的中间体，并能够与OXZEO催化过程中观测到的独特反应现象相关联，”论文的第一作者纪毅说，“我们就可以说明OXZEO双功能催化概念是独特的，而我们观测到的关键中间体也对应了OXZEO催化中涉及的独特反应路径。”　　研究人员利用模型催化体系，借助准原位固体核磁共振-气相色谱联用的分析检测方法，观测了从初始碳-碳键生成到稳态转化过程中，包括表面多碳羧酸盐、多碳烷氧基、BAS吸附环戊烯酮、环戊烯基碳正离子在内多种中间体的动态演化过程。检测到了数量众多、种类丰富的含氧化合物中间体物种，揭示了合成气直接转化的OXZEO过程与传统甲醇转化的重要区别，有力的解释了OXZEO合成气转化过程中烯烃及芳烃产物独特的高选择性。　　接下来“向前也向后”　　在上述研究的基础上，团队进一步提出和论证了一氧化碳和氢气在分子筛中也参与了含氧化合物的生成，并初步建立了OXZEO催化转化过程中C1中间体到多碳产物的反应网络和反应机理。　　除了模型催化体系外，研究人员还在多种OXZEO催化剂上均观测到了关键中间体，验证了包括含氧化合物路径在内的反应机理的普适性。　　但是，团队的研究工作不止于此，后续的基础研究会“向前也向后”。　　“我们会进一步深入开展金属氧化物上C-O、H-H键活化以及C-H键形成的机理研究，进而拓展到其它碳资源转化领域如二氧化碳加氢等。”论文共同第一作者高攀告诉《中国科学报》。　　与此同时，大家心里都有一个“梦”，就是将催化机理研究与实际反应密切结合，尽早实现OXZEO过程的工业化。　　“基础研究需要一步一个脚印的积累，如果这些催化化学中基础科学问题的研究成果能够帮助应用研究学者建立一套完整的催化体系，设计出更高效的、理想化的催化剂，那我们的梦想就一定能实现。”侯广进提到。　　有了前进的方向，整个团队将卯足精神，向前冲锋。侯广进对组内人员也提出了希望：“每个人都要有自己的思考，带着研究性思想去做工作，及时沟通交流，团队合作，协力攻坚，相信我们一定会取得更多、更好的研究成果。”　　“作为包老师研究团队中的一个研究组，核磁共振是我们的特色也是优势，与其他几个研究组形成学科交叉、优势互补。最终目标，肯定是要从基础研究推向实际应用。”侯广进说。

第三十四届Chinaplas2021国际橡塑展近日于深圳国际会展中心举办，此次展会吸引了上百家仪器厂商参展。仪器信息网在展会上采访了丹东百特仪器有限公司国际部经理董莞莹。尽管2020年受到疫情影响，丹东百特自去年三四季度业绩开始复苏，2021年首季度实现了两位数增长的喜人业绩。今年，丹东百特除了仍将大力发展传统工业行业等优势领域外，还瞄准制药、新能源等新兴行业，通过以粒度仪和粉体特性仪为核心的综合平台，提供完备的物性测试解决方案。此外，董经理还介绍了丹东百特今年在市场拓展方面的三大策略。采访视频如下：丹东百特展位丹东百特此次展会带来了“销售冠军”——Bettersize2600激光粒度仪，它是采用百特研发的正反傅里叶结合光路系统的智能化激光粒度仪，能够广泛应用于颜料、色母、填充料、泡沫塑料及中间体、热塑性材料、3D增材等二十余个相关行业；此外，还有BT-1001智能粉体特性测试仪，它能够测试休止角、崩溃角、平板角、分散度、振实密度、松装密度、筛分粒度、差角、压缩度、空隙率、凝集度、均齐度、流动性指数、喷流性指数十四个参数，并搭载了平板电脑，可以进行智能化操作，提升操作便利程度。仪器产品Bettersize2600激光粒度仪BT-1600图像颗粒分析系统（左）和BT-1001智能粉体特性测试仪（右）BT-9300ST激光粒度仪

第三十四届Chinaplas2021国际橡塑展近日于深圳国际会展中心举办，此次展会吸引了上百家仪器厂商参展。仪器信息网在展会上采访了丹东百特仪器有限公司国际部经理董莞莹。尽管2020年受到疫情影响，丹东百特自去年三四季度业绩开始复苏，2021年第一季度实现了两位数增长的喜人业绩。今年，丹东百特除了仍将大力发展传统工业行业等优势领域外，还瞄准制药、新能源等新兴行业，通过以粒度仪和粉体特性仪为核心的综合平台，提供完备的物性测试解决方案。此外，董经理还介绍了丹东百特今年在市场拓展方面的三大策略。采访视频如下：丹东百特展位丹东百特此次展会带来了“销售冠军”——Bettersize2600激光粒度仪，它是采用百特研发的正反傅里叶结合光路系统的智能化激光粒度仪，能够广泛应用于颜料、色母、填充料、泡沫塑料及中间体、热塑性材料、3D增材等二十余个相关行业；此外，还有BT-1001智能粉体特性测试仪，它能够测试休止角、崩溃角、平板角、分散度、振实密度、松装密度、筛分粒度、差角、压缩度、空隙率、凝集度、均齐度、流动性指数、喷流性指数十四个参数，并搭载了平板电脑，可以进行智能化操作，提升操作便利程度。仪器产品Bettersize2600激光粒度仪BT-1600图像颗粒分析系统（左）和BT-1001智能粉体特性测试仪（右）BT-9300激光粒度分布仪

近日，国际学术期刊《Surfaces and Interfaces》报道了中科院海洋所和中科院物理所合作，制备出七星瓢虫状银纳米颗粒的表面增强拉曼散射(SERS)基底，在模拟高压下实现10-6 M磷酸乙醇胺分子的检测，具有良好的灵敏度和耐压性，为未来深海原位检测低浓度的微生物代谢产物提供了新手段。由于深海环境极端复杂，深海原位探测面临巨大挑战。研究组在之前的工作中，利用自主研发的深海拉曼探针系统，成功实现了高温热液喷口流体温度、成分、矿物和上覆生物群落水的物理化学参数的原位检测。但是缺乏对深海原位一些大分子，特别是深海极端环境下生存的各种微生物的相关代谢产物和中间体的检测手段。同时，在国际上深海微生物细胞外代谢产物也无原位检测方法，传统的检测方法耗时久、成本高、灵敏度低。因此深海细胞外代谢产物的原位探测十分困难，面临巨大的挑战。研究团队利用高温退火工艺对镀银膜的石英进行热处理，成功制备类似七星瓢虫斑点样的银纳米颗粒SERS基底材料。该基底材料具有强抗氧化性，且可耐受深海高压环境，保障了2022年南海冷泉生态系统原位探测航次的成功，在满足深海原位探测需求的同时，也适用于极端工业环境的检测。

p style=" text-indent: 2em " 记者从中国科学技术大学获悉，该校俞书宏教授和梁海伟教授研究团队找到了一种过渡金属盐催化有机小分子碳化的合成新途径，实现了在分子层面可控的宏量合成多孔掺杂碳纳米材料。研究成果发表在7月27日出版的《科学进展》上。 /p p style=" text-indent: 2em " 碳纳米材料因具备高的导电性、优异的化学稳定性、独特的微观结构等物理性质，在环境、能源、催化、电子器件和聚合物等领域有着广泛的应用。特别是拥有高的比表面积、多孔结构、理想的杂原子掺杂等特征的碳纳米材料，更受青睐。但开发简单、廉价、可控的方法宏量制备碳纳米材料依然面临巨大挑战。 /p p style=" text-indent: 2em " 有机小分子因其广泛存在、种类多样、元素丰富，是一种理想的制备碳纳米材料的前驱体。但在高温下有机小分子的高挥发性使得其作为原料制备碳纳米材料必须使用复杂方法和设备，如化学气相沉积和高压密闭合成。 /p p style=" text-indent: 2em " 针对上述挑战，研究人员提出一种过渡金属辅助有机分子碳化的方法，通过使用过渡金属盐辅助热解有机小分子来制备碳纳米材料。在高温热解过程中，过渡金属盐不仅能提高小分子的热稳定，还能催化其聚合优先形成相应的聚合物中间体，避免有机小分子在高温热解中挥发，从而最终形成碳纳米材料。研究表明，运用这种方法制备的碳材料具有三种微观结构：竹节状的多壁纳米管、微米尺度的片和无规则的颗粒。该研究为高效制备碳纳米材料提供了一种普适的合成路线。 /p

【科学背景】随着纳米技术的迅猛发展，科学家对于在纳米尺度下进行光谱分析的需求日益增加。尤其是在材料科学和纳米结构研究领域，对于在纳米尺度下了解材料的结构、性质和相互作用的需求十分迫切。然而，传统的光谱技术往往受到分辨率的限制，难以满足对于纳米尺度下样品的要求。原子力显微镜-二维红外光谱（AFM-2DIR）的出现引起了科学家的广泛关注。这一技术结合了原子力显微镜（AFM）的高空间分辨率和二维红外光谱（2DIR）的丰富光谱信息，能够在纳米尺度下进行光谱分析。2DIR是一种时间域的二维红外光谱技术，通过扫描一系列飞秒红外脉冲来提供丰富的光谱信息，揭示分子结构、非谐性、耦合和能量转移等信息。然而，传统2DIR技术的空间分辨率受到阿贝衍射极限的限制，无法满足对于纳米尺度下样品的要求。因此，科学家们开始探索将AFM与2DIR技术相结合的可能性，以克服空间分辨率的限制。之前的研究已经证明，基于AFM的红外（AFM-IR）技术可以通过机械光热检测实现纳米尺度下的红外成像。然而，将AFM与2DIR技术整合起来的研究还比较少见。为了解决这一挑战，美国里海大学Xiaoji G. Xu教授团队在“Nature Nanotechnology”期刊上发表了题为“Atomic-force-microscopy-based time-domain two-dimensional infrared nanospectroscopy”的最新论文。本研究团队开发了一种新的纳米光谱学方法，即AFM-2DIR。该方法利用样品对红外脉冲序列的光热响应来实现空间分辨的红外光谱分析，克服了传统2DIR技术的空间分辨率限制。通过选择适当的信号提取机制，研究团队成功地将AFM与2DIR技术相结合，实现了在纳米尺度下对样品的光谱分析。通过该方法，研究团队成功揭示了样品中羰基振动模式的非谐性，以及在氮化硼等材料中声子极化子的能量转移途径。这一研究填补了纳米尺度下光谱分析技术的空白，为材料科学和纳米技术领域的研究提供了强大工具。【科学亮点】1. 本文首次实现了AFM-2DIR技术的集成：研究人员首次将原子力显微镜（AFM）与二维红外光谱（2DIR）相结合，创造了一种新的纳米光谱学方法。2. 利用光热响应进行光谱分析：该方法利用样品对红外脉冲序列的光热响应，结合峰值力红外（PFIR）显微镜提取光热信号，实现对样品的纳米尺度光谱分析。3. 揭示了样品的分子结构和能量传输：通过实验，研究人员成功揭示了样品中羰基振动模式的非谐性，并阐明了氮化硼（hBN）中声子极化子的能量传输途径。4. 结果丰富而有前景：通过该技术，研究人员得以在纳米尺度下探索样品的分子结构、振动非谐性和能量传输过程，为纳米材料和异质结构的光谱分析提供了新的研究手段。【图文解读】图1：具有峰值力红外peak-force infrared，PFIR检测的原子力显微镜 atomic force microscopy，AFM-二维红外光谱two-dimensional infrared spectroscopy，2DIR方法的操作流程。。图2. 羰基振动模式的2D-PFIR光谱表示。图3. 在h10BN薄片中，双曲声子极化激元phonon polaritons (PhPs) 的实空间映射和解释。图 4. 揭示能量转移h10BN的2D-PFIR光谱。图5: 在h10BN中，声子极化激元PhPs的传播特性和能量传递路径。【科学结论】原子力显微镜-二维红外光谱（AFM-2DIR）将在研究红外能量转移和模式耦合等问题上具有独特的优势，特别适用于异质纳米材料和结构。传统的二维红外光谱学在空间精度上存在不足，而AFM-2DIR则能够克服这一问题。其应用包括但不限于以下几个方面：1. 空间和光谱研究蛋白质二级结构；2. 聚合物的纳米相分离以及分子与声子/等离激元结构之间的模式耦合的调查；3. 在定制结构的双折射材料中极化子的能量转移研究，以及在低温下的研究；4. 识别振动模式的非谐性和能量转移对于研究异质催化反应中的反应性分子和中间体也是有益的。此外，AFM-2DIR还可以通过脉冲整形来生成相位稳定的脉冲序列，从而减少扫描时间。序列中的脉冲数量可以从三个扩展到四个，即在t1和t2之间引入等待时间τ，以进一步解读能量转移的时间尺度。类似的原子力显微镜光热检测也可以应用于可见频率，从而允许在光伏领域进行电子跃迁的原位研究。文献信息：Xie, Q., Zhang, Y., Janzen, E. et al. Atomic-force-microscopy-based time-domain two-dimensional infrared nanospectroscopy. Nat. Nanotechnol. (2024).https://doi.org/10.1038/s41565-024-01670-w

1. 生物制品行业蓬勃发展，上游制造产业链迎来黄金发展机遇1.1. 单抗药物快速增长，基因/细胞疗法蓄势待发根据沙利文的统计，2020 年，全球生物药的市场规模达到 2979 亿美元， 2019年的增速为 9.7%，2020年受到疫情的影响，增速有所下降，预计疫情之后 将恢复 9-10%左右的增长。中国 2020 年的规模达到 3457 亿元，2016-2019 年 维持在 19-20%的高速增长，国内生物药市场维持大幅高于全球市场的增速。2010 年以来，全球处于研发阶段的生物制品数量急剧增加。2010-2021 年， 处于 3 期的数量从 115 个提升至 398 个，CAGR 为 11.95%，处于 2 期/2-3 期的 数量从 98 个增加至 802 个，CAGR 为 21.06%，处于临床 1 期/1-2 期的数量从 59 个增加至 926 个，CAGR 为 28.44%。中国来看，2010-2021 年，处于 3 期的 数量从 6 个增加至 78 个，CAGR 为 26.26%，处于 2 期/2-3 期的数量从 8 个增加 至 220个，CAGR为 35.16%，处于 1期/1-2期阶段的产品数量从 5个增加至 237 个，CAGR 为 42.02%。无论从全球还是中国来看，处于临床更早期的项目数量 增速更快，项目储备充足，随着临床阶段的推进，将有更多的项目从临床阶段走 向商业化阶段。从细分领域来看，国内 3 期前的生物药中，抗体占比 58.6%，细胞疗法占比 25.4%，疫苗占比 13.1%，在 3 期及商业化的项目中，抗体类占比 71.3%、疫苗类占比 21.7%。3 期至上市状态的药品中，抗体药物占比超过 70%，疫苗占比超过 20%。从临床进程推演产业发展趋势，抗体是商业化生产中规模最大的种类， 其次是疫苗，细胞治疗项目大多处于较早期，随着时间的推进，预计后续细胞治 疗商业化的需求将增加。1.1.1. 抗体类药物千亿市场，国内企业积极布局2018 年以来，中国抗体类药物进入蓬勃发展阶段，市场规模快速扩大，根 据沙利文的预测，2018 年市场规模仅为 160 亿元，2021 年达到 735 亿元， CAGR 为 66.24%，2026 年之前仍将保持 20%以上的高速增长，预计到 2030 年 能够达到 3678 亿元。2018 年以后，获批药品数量在快速增加，2021 年一年获批的抗体药物数量 达到 18个。在研数量来看，2018年以后，在研管线数量快速增加，2021年，处 于临床 3 期的抗体类数量达到 54 个，2 期/2+3 期数量 168 个，临床 1 期/1-2 期 的为 169 个，随着在研项目的推进，更多抗体类项目将获批上市，预计未来 2-3 年国内上市的抗体类项目将迎来快速增长期。药物处于不同的开发阶段，对药品的需求量差异较大，药物发现阶段，需求 量在毫克级别，临床前研究阶段，需求量在克级别，临床研究阶段，需求量在千 克级别，上市后销售后，随着药品销售量的增加，需求量有望在吨级。从生产方 式看，药品在上市之前，药品在实验室合成，进入商业化阶段后，药品需求通过 工厂合成，在新建工厂的过程中，需要进行厂房设施建设的同时，对生产用的设 备和耗材的需求量也会大量增加。随着抗体类药物临床及上市进程的推进，更多生物药企业开始了大规模的产 能建设，以百济神州为例，已建成产能 2.4 万升，在建产能 4 万升，规划产能最 高可达 13.6 万升，在建和规划产能量远远大于现有产能。随着药品临床及上市 进程的推进，我们预计，中国抗体类药物大规模的产能建设刚刚开始，后续将有 更多的产能进入在建阶段，从而拉动产业链设备及耗材的需求增加。1.1.2. 细胞/基因治疗蓄势待发，国内企业占据重要地位国内目前共 2 款细胞治疗药物获批，分别是复星凯特的阿基仑赛注射液 （2021 年 6 月获批），药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（2021 年 9 月获批）。2 款 基因治疗药物获批， 腺病毒注射液(商品名：今又生)和重组人 5 型腺病毒注射液(商品名：安柯瑞)。从在研数量来看，2021 年，国内细胞治疗药物共 2 款处于临床 3 期，8 款处 于临床 2 期/2+3 期，30 款处于 1 期/1-2 期，基因治疗领域有 5 款药物处于临床 3 期，2 款处于 1 期/1-2 期。国内细胞和基因治疗药物实现了从无到有，2018 年以来，在研产品数量也快速增加，预计随着在研产品进度的推进，国内将迎来更多 的细胞及基因治疗产品的上市，商业化产能的建设也将随之增加。根据沙利文的数据，2020 年全球CAR-T 细胞疗法市场规模为 11亿美元，预 计中国2021年CAR-T细胞疗法市场规模为2亿元。预计未来全球及中国的CART 细胞疗法市场规模将快速增加，2030 年全球预计达到 218 亿美元，2021-2030 年 CAGR 为 31.14%，2030 年预计中国市场规模为 289 亿元，2021-2030 年 CAGR 为 73.77%，中国 CAR-T 细胞治疗市场规模增速远远高于全球。基因治疗来看，2020 年全球基因治疗市场规模为 20.8 亿美元，中国为 0.2 亿元，预计到 2025 年，全球基因治疗市场规模达到 305.4 亿美元，中国达到 178.9 亿元，2021-2025 年全球 CAGR 为 71.14%，中国 CAGR 为 289.33%。预 计未来几年，全球及中国的基因治疗产业均飞速发展，中国的景气程度高于全球。1.1.3. 在研疫苗品种数量丰富，商业化产业链需求稳步增加全球来看，已经批准上市的疫苗数量为 235 个，申请上市 13 个，处于临床 3 期 120 个，2 期 250 个。中国来看，已经批准上市的疫苗品种数量是 50 个，申 请上市 3 个，临床 3 期 27 个，2 期 30 个。全球及中国疫苗在研管线数量丰富， 获批上市数量稳步提升。与药品不同，疫苗研发的品种选择性难度较高，但单个 品种的销售金额及销售时间均长于一般的药品，故某个疫苗品种一旦获批，对整 个产业链的带动作用高于一般的药品，国内处于 3 期的疫苗不乏大品种，一旦获 批，对生产设备及耗材的带动作用也将非常明显。2018 年以后，国内陆续获批多个抗体类药物，百济神州、君实生物等公司 开始大规模建设抗体产能，在全球产业转移的背景下，以药明生物为代表的生物 药 CDMO 企业产能规划也迅速扩大，带动抗体类生物药生产制备所需的设备及 耗材产业链需求的快速增加，随着临床阶段的推进，更多药物完成临床并获批上 市，设备和耗材需求量将进一步扩容。在细胞和基因治疗领域，国内药品已经完 成了从无到有的阶段，在研管线丰富，未来几年内潜力巨大，将为生物药生产和 制备产业链带来增量市场。多个重磅疫苗品种已经处于 3 期阶段，未来几年将陆 续批复，非新冠领域的疫苗产业链需求也在增加。整体看，抗体类、细胞/基因 治疗、疫苗等生物药的持续扩容，将带动生产用设备及耗材产业链需求增加。1.2. 中国贡献全球生物药产能主要增量，成为产业转移主要承接地根据 BPI 的数据，2017 年，全球生物药的产能为 1671.94 万升，2020 年达 到 1738.09 万升，产能增加了 3.96%。分地区来看，北美、欧洲、中东生物药产 能下降，其中，北美是产能减少最多的地区，占 2017-2020 年全球生物药减少产 能的 87%。日本及亚洲其他国家、中国、印度、俄罗斯及东欧、南美/中美、非 洲产能增加，中国生物药产能增加了 97.5 万升，是全球产能增加最多的地区， 占 2017-2020 年全球生物药新增产能的 77%。从产能分布看，2017 年，北美、欧洲产能合计占比超过 69%，日本及亚洲 其他国家占比 12.53%，中国、印度分别占比 5.19%、5.63%。2020 年，北美、 欧洲产能合计占比为 63.07%，中国产能占比已经达到 10.60%。从产能建设来看， 2017-2020 年，中国是全球生物药产能建设量最大的国家，贡献了全球新增产能 的绝大部分。从产业趋势上看，生物药产能从欧美发达国家地区向中国、印度等 制造能力较强的国家和地区转移的趋势明显。同时，欧美、中东外的其他地区生 物药产能也在逐渐增加。产业转移的趋势下，国内 CDMO 企业产能也在快速增加，以药明生物为例， 现在产能 15 万升，在建产能达到 28 万升，国内其他 CDMO 企业也在陆续新建 或者扩建产能。CDMO企业承接的国外订单数量在增加，中国化的生产进一步增 加了产业链设备和耗材的需求。1.3. 生物制品生产与传统小分子差异巨大，对应设备及耗材不同1.3.1. 小分子生产工艺以化学合成为主，可拆解成多个中间体典型的小分子生产工艺繁琐，有多步中间体生成，多个中间体合成原料药， 再加以辅料最后合成制剂，中间步骤可拆解，中间体与原料药合成多以化学合成 为主。以近期热门的瑞德西韦为例： 根据吉利德公司公布的第二代瑞德西韦合成方法，共六步反应，得率分别为 40%，85%，86%，90%，70%，69%，其中合成所需的原料和关键中间体基本 是化工原料通过化学合成，具体种类如下：化合物 1，CAS：55094-52-5，原料中间体可购买。化合物2，使用原料（CAS：159326-68-8）合成 6。中间体 6，经过两步合成，得率分别为 80%和 39%，所需原料化合物 8 （CAS：946511-97-3），4-硝基苯酚（CAS：100-02-7），二氯化磷酸 苯酯（CAS：770-12-7）。得到化合物 GS-5734（即瑞德西韦原料药）后，需要进行制剂化：注射用瑞 德西韦冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体，除药物活性 成分外，冻干制剂还包含注射用水、磺丁基倍他环糊精(SBECD）和盐酸和氢氧 化钠等非活性成分。1.3.2. 生物药生产以发酵为主，整个过程连续生物药生产过程以发酵为主，整个过程连续，生产用的设施和设备与小分子 药物完全不同。从生物药的生产流程来看，主要包括上游发酵、下游纯化和制剂灌装三个主 要流程。上游一般从细胞株的培养到大规模生物反应器生产，主要包括摇瓶培养 -波浪式生物反应器-生逐级放大培养-生物反应器发酵几个环节，得到细胞及其产 物。下游纯化是将生物反应器出来的细胞及产物进行分离了纯化，得到制剂原液 的过程，主要环节包括收获-层析捕获 -低 PH 病毒灭活及深层过滤-两步层析-除 病毒过滤-浓缩超滤-无菌过滤等环节，得到药品原液。制剂灌装主要是将纯化获 得的原液进行制剂化处理，经过配置-除菌过滤及灌装-冻干-轧盖-灯检-贴签与包 装后，最终获得产品。整个生产过程连续，中间环节较少，生产过程中所使用的 设备、耗材与小分子药物有很大的不同。2. 生物制品生产工艺拆解2.1. 上游发酵：从细胞株到大规模生物反应器生产的一系列细胞放大培养过程以抗体生产为例，对生物药生产流程进行拆解，上游发酵需要经过细胞复苏、 常规传代、摇瓶放大培养等逐步放大培养阶段，最后接种到生物反应器中进行大规模细胞培养等一系列过程。发酵过程需要控制温度、溶氧等参数指标，由于细胞发酵过程中会产生较多 的气泡，需要加入消泡剂，整个过程需要 3-4 周的时间，进入生物反应器后，细 胞进行大规模的生产和繁殖，经过大约 13-14 天的培养后，细胞可以进行收获。 该过程需要控制的参数有 CO2、温度、空气、氧气、搅拌、PH、消泡剂，同时 还需要进行培养基补料。上游发酵主要用到的耗材包括细胞冻存管、培养基、不同规格的摇瓶，一次性细胞培养袋、培养基进入反应器前需要进行除菌过滤，需要用到除菌滤器；主 要用到的设备及系统包括细胞冻存阶段用到的细胞液氮罐、二氧化碳培养箱、摇 床、波浪式生物反应器、生物反应系统、培养基配置系统、生物反应器等。上游发酵过程中，价值量较大的耗材是培养基及一次性反应袋。2.1.1. 上游发酵主要耗材之培养基：为细胞生长提供营养物质培养基是为细胞生长提供所需营养成分的物质，其进化历程是配方不断改进和优化的过程。1950-1960s 年代，培养基通常添加10-20%血清，血清含有上千种不同成分， 为细胞体外培养提供广泛而丰富的营养和各种因子，但动物血清的使用存在引进 外源病毒的风险，因此减少血清浓度甚至完全去除血清在培养基前期培养基改进 的主要方向。19 世纪 80 年代，科学家通过在培养基里面添加蛋白（如胰岛素、转铁蛋白 和白蛋白等），可以很大程度上替代血清，无血清培养基逐渐发展起来。 1997 年，第一个完全化学成分的培养基推出，培养基开发从此进入了一个 全新的时代，2000 年后，无动物源 CDM 持续优化，支持高密度培养和高产物表 达。生物制品的制备和生产均需要依赖细胞培养基，培养基是生物制品生产的关 键耗材。细胞培养基通常包含培养细胞的能量来源和调节细胞周期的化合物。培 养基的基本组分包括缓冲系统、无机盐、氨基酸、糖类、脂肪酸/脂质、维生素、 微量元素。补料培养基还包括补充氨基酸、维生素、无机盐、葡萄糖和血清等。培养不同类型的细胞，对培养基的成分需求均有较大的不同，CHO 细胞、 HEK293、杂交瘤细胞在无动物来源成分、化学合成、无蛋白成分、重组蛋白、 生长因子等方面的需求都不一样。培养基技术难度在于培养基的配方保密且培养 基需要根据细胞种类进行优化以获得较高的产物表达量。培养基主要的国外生产企业主要有 Cytiva、赛默飞、赛多利斯、默克等企业， 国内的生产企业主要有健顺生物、奥浦迈、澳斯康、多宁生物等，同时，由于培 养基在使用过程中需要调节较多，不同的细胞株对培养基适用情况也不一样，国 内也有较多的企业存在自配培养基的情况。2.1.2. 上游发酵主要耗材之生物反应器：细胞大规模繁殖的场所生物反应器是指利用生物反应机能的系统或场所，主要作用是为生物体代谢 提供一个优化的物理、化学环境，使生物体能更快更好的生长，以获得更多所需 要的生物量或代谢产物。传统的搅拌式生物反应器以不锈钢罐子为主，经过多年， 发展，一次性技术的应用领域不断扩充。一次性生物反应器的最初起源是因 Hyclone（目前为 Cytiva 旗下品牌）需要 大量供应血清，因此购买了一条大规模的食品袋生产线，用塑料袋包装血清并进 行运输，后逐渐发展为在储液、生物反应器领域应用。第一台一次性生物反应器 袋子被称为“波浪袋”，至今还在被广泛使用，而这个袋子的限制在于体积，为 了做得更大，人们回归到传统的搅拌槽设计，里面放置袋子作为衬垫，于是第一 代大型搅拌槽一次性生物反应器诞生了。与不锈钢设备相比，一次性生物技术可以提供更高的速度、效率和经济性。 一次性设备每批的生产成本可能更高，但批量吞吐量也更大。根据 Cytiva 对 50L 设备的经济模拟数据得出，由于不锈钢设备每次发酵完成后需要 CIP、SIP 的清 洁和验证环节，该过程所需时间大约 7 天左右，一次性不存在产品转结的清洗和 验证工作，故生产批次增加。基于 300 天的发酵，不锈钢每三天可以收获一批， 每年最多生产 100批，一次性发酵批次完成时间减少 33%，可以每隔一天收获一 次，每年最多收获 150 批。无论在单产品设备还是多产品设备生产中，一次性的 生产批次均高于不锈钢。在成本方面，一次性生物反应器消耗的成本更高，单一产品设施中每批一次 性使用的成本比不锈钢高出 29%，在多产品设施中高出 25%。但是，不锈钢的 资本投入，认证周期和年度维护成本更高，无论设备利用率如何，维护成本基本 不变，在设备利用率不高的情况下，不锈钢的综合性价比不高。不锈钢设备更多用于 2000L 以上大规模生产，广谱抗体药物（如 PD-1 等） 生产量大，生产集中，商业化阶段使用不锈钢设备生产具有较高的性价比。在临 床阶段及小规模生物药的生产过程中，由于无菌 GMP 环境的构建成本高，不锈 钢设备需要进行 SIP、CIP 清洗，造成清洗成本的同时停留时间较长，提高生产 效率带来的成本降低效应显著。在药品治疗的精准化趋势下，单个药品生产规模逐步降低。此外，基因细胞治疗与mRNA等新技术的发展，对于非标准环境下的洁净区提出要求，一次性反 应器在小批量生产中更具优势。一次性生物反应器在灵活性、便利性、快捷性等方面具有优势，在小规模生产中将被广泛使用，大规模生产中不锈钢的成本优势比较明显，更倾向于使用不锈钢设备，所以，在较长的时间周期内，一次性生物 反应器仍将与不锈钢罐共存。2.2. 下游纯化：从发酵液中获得制剂原液的一系列纯化行为上游发酵经过大规模细胞发酵后，获得细胞及其代谢产物，其中含有制剂原 液所需要的目标蛋白。细胞及代谢产物从生物反应器出来后，进入下游分离纯化环节，主要涉及收获、层析捕获、低 PH 病毒灭活及深层过滤、层析、除病毒过 滤、浓缩超滤、无菌过滤等环节。主要目的是从复杂的本体基质中分离、纯化和浓缩先前合成过的产物，从中分离出目标产物，得到制剂原液。下游分离纯化的第一步是离心，是实现液体与固体颗粒或液体与液体混合物 分离的主要方式。离心机通常分为过滤式离心机和沉降式离心机，主要使用进口 品牌阿法拉伐。整个过程中需要使用多种过滤器、膜包、亲和填料、离子交换填 料、一次性储液袋等多种耗材，需要使用超滤系统、除病毒过滤系统等多种过滤 系统及层析系统。下游纯化的两个核心环节分别为过滤及层析。2.2.1. 下游纯化核心环节之过滤：实现多种物质的分离和去除在生物药生产过程中，培养基过滤、深层过滤、澄清、细菌过滤、病毒过滤 等多个环节会使用到不同的孔径大小的过滤膜或者过滤器来实现不同尺寸颗粒的过滤，来实现分离和纯化。由于整个生产过程均需要在无菌的环境中进行，因此 培养基、缓冲液、进入生物反应器的空气等任何进入生产流程的物质均需要进行减菌过滤，发酵液从生物反应器出来后需要进行澄清过滤，层析之后需要进行除 病毒过滤、除菌过滤，浓缩置换过程中也需要通过 TFF 过滤完成。多项过滤中涉及不同的过滤原理。发酵液从生物反应器出来，经过离心后， 需要进行深层过滤，实现初步的固液分离。深层过滤的基本原理是通过筛分、拦 截、吸附的方式去除细胞、碎片以及其他颗粒。深层过滤是细胞固液分离后进行 的第一步过滤，需要将离心后的含有众多杂质的液体进行分离，在这个过程中可以去除颗粒、亚微颗粒、胶质物以及可溶物质，理论上，粒径大于过滤器孔径的 污染物可以很容易地通过机械过滤去除。在除菌、除病毒过滤中使用的是超滤。超滤是一种加压膜分离技术，即在一 定压力下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的膜，是对溶质中极小颗粒及可溶性分子进行分离的方法。这种分离主要基于分子的大小，滤膜介质的通透性也会受到样品的化学、分子及电荷特性的影响。超滤通常只能分离大小相差 3-5 倍以上的分子，而不适合分离大小相似的分子。通常，糖类、氨基酸、盐、抗生素、寡核苷酸等分子量较小的介质用反渗透 /纳滤的方式进行分离，蛋白质、部分疫苗、哺乳类病毒等用超滤的方式进行分离，细菌、大肠杆菌等用微滤的方式进行分离。超滤过程用到的过滤耗材主要有中空纤维膜和超滤膜包。 中空纤维采用切向流过滤的方式，把一定孔径的膜（如 0.45μm）制成纤维状的膜管结构，细胞培养液在膜管内部流过形成切向流，目标抗体透过膜孔，而细胞和细胞碎片被截留，收集透过端即得到澄清的培养液。超滤膜包是一种使用亲水性聚醚砜超滤膜的半透膜，它既保持了传统的纤维素材料蛋白非特异性吸附的优点，又克服了纤维素材料化学兼容性差的缺点，可 在 PH2-14 的范围内使用，非常适合用于单克隆抗体和治疗用蛋白药物的分离。超滤膜包具有较高的技术壁垒，默克旗下的密理博、Pall、赛多利斯是全球知名的厂商，产品质量和性能受到广泛认可，也是现有生产中使用最多的品牌。 国产企业中，科百特在滤膜、过滤器等方面具有技术优势，有微电子事业部、生 命科学事业部、工业过滤事业部、医疗事业部、实验室应用五大部门，产品在各 个领域有较为广泛的应用。2.2.2. 下游纯化核心环节之层析：实现蛋白捕获的重要环节深层过滤后的液体经过澄清后进入亲和层析环节。亲和层析是整个下游纯化 工艺的核心环节，目标蛋白在该环节中被捕获。 根据物质性质的不同，层析填料的分离原理也不相同。亲和层析是通过配基 特异性识别来实现分离，主要在抗体领域应用。离子交换层析是利用分子所带电 荷的不同，通过正负电荷相互吸引来实现分离，在抗体、蛋白等领域有应用。体 积排阻层析主要利用分子大小的不同，在填料中滞留时间的长短来实现分离，在 胰岛素及小分子分离中应用较多。疏水层析利用分子表面极性的不同，来实现分 离，在抗体和蛋白中应用较多。常用的大分子分离纯化技术有凝胶过滤层析、疏水层析、离子交换层析、亲和层析等，小分子常用分离方法为反相层析。抗体生产过程中使用量最大的是亲和层析，也是填料中价值量最大的种类。亲和层析：一种通过分子间的特异性识别并相互作用来分离纯化物质的层析 方式，主要利用的是抗体的 Fc 片段与 Protein A 配基具有天然的特异性结合的特 点，来实现蛋白捕获。Protein A 是金黄色葡萄球菌的一个株系细胞壁蛋白，它通过 Fc 区与哺乳动物的 IgG 结合，含有四个 Ig Fc 结合位点，重组的 protein A 含 有 5 个 Ig Fc 区域结合位点，故带有 protein A 配基的亲和层析是用于特异性捕获 抗体蛋白的理想方法。体积排阻过滤层析：利用复杂的孔径结构，对应不同大小的分子或离子在填 料内的停留时间长短来达到分离的目的。 疏水层析：高度有序的水壳围绕着配体和蛋白质的疏水表面，疏水物质被迫 合并，达到分离的效果。在实际生产过程中，通常需要经过多步层析，一般有一步纯化、两步纯化、 三步纯化，达到捕获、中度纯化、精细纯化等不同的目的。 一步纯化：亲和层析；两步纯化：亲和+凝胶过滤；亲和+离子交换；三步纯 化：离子交换层析+疏水层析+凝胶过滤层析；疏水层析+离子交换层析+凝胶过 滤层析。填料选择规则：粒径越小，分辨率越高，反压越高，流速越低。第一步追求 流速的载量的时候通常选择高流速的填料作为捕获的第一步。通常，在捕获阶段， 填料粒径大小在 75-90 微米，较多的使用亲和层析和离子交换层析；中度纯化粒 径大小 34-75 微米，使用离子交换层析、疏水层析、亲和层析和反相层析填料； 精度纯化粒径大小 3-34 微米，常用的纯化方式有体积排阻、离子交换等。

【编者按】本专题由编委天津阿尔塔科技有限公司张磊博士进行组稿，共收录了3篇文章，分别涉及稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备、氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征，以及盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征。借助内标试剂的同位素稀释质谱法，只需对样品进行简单的前处理即可利用高分辨质谱进行检测，既便捷高效、降本降耗，又大大提高检测的准确性和灵敏度。因此，对天然丰度的检测用标准品进行稳定同位素标记，高效地合成出相应的内标物，对于食品检测领域具有重要意义。一、稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备1、背景介绍盐酸曲托喹酚又名喘速宁，是β2受体激动剂。目前世界范围内均采用传统的外标法进行测定，但存在着物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢物多样等问题。而同位素稀释质谱法（IDMS）很好的解决了这一问题。因此，合成稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚对于准确检测食品和人体代谢物中曲托喹酚的含量具有重要意义。当前，天然丰度的盐酸曲托喹酚的合成已经有了成熟报道，但关于稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成文献还未见报道。本文以廉价的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸为起始原料，将其具有天然丰度的三个甲基通过化学手段置换为具有氘标记的甲基，进而在曲托喹酚分子中引入9个氘原子，使其具有 “内标试剂”的特性。具有较高化学纯度与同位素丰度的盐酸曲托喹酚-D9可以作为药品质检领域、运动员药检以及盐酸曲托喹酚代谢机理研究的内标物，具有重要的实际应用价值。2、文章亮点1）本文参考天然丰度曲托喹酚的合成方法，并在此基础上做进一步地改进，最终合成了稳定性同位素标记的盐酸曲托喹酚（盐酸曲托喹酚-D9）。2）将文中碘甲烷-D3替换为其他标记试剂，如13C标记或者13C和D双标记的碘甲烷，可方便地合成相对应的多种标记化合物，如曲托喹酚-13C3等，均可以作为内标试剂满足曲托喹酚的定性与定量分析。引用本文：秦爽，韩世磊，邵文哲，等. 稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备[J]. 化学试剂, 2022, 44(4): 599-603.二、氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征1、背景介绍克伦丙罗属于一种β2-受体激动剂，我们国家严格禁止将该类药物给动物使用，并要求动物性食品中不得检出。目前国内关于食品中克伦丙罗残留检测方法主要有高效液相色谱法、气质联用法、液质联用法、放射免疫法、酶联免疫吸附测定法等，但是这些方法存在各种各样的问题，对测定结果影响较大。采用同位素稀释质谱法（IDMS），可有效地解决上述问题，能够有效校正方法中出现的误差，显著提高检测方法的稳定性。目前，对于稳定同位素氘标记的克伦丙罗的合成已有文献报道但是存在路线反应步骤较长，且合成过程中的中间体分离纯化难度高，胺化过程中副产物较多等问题，无法从根本上解决制约我国食品安全检测领域严重依赖进口产品的问题。为解决当前合成方法中的不足，本文设计了一条全新的合成路线，以4-氨基-3,5-二氯-α-溴代苯乙酮原料，通过改良的Gabriel方法合成了氨基醇中间体，然后直接与廉价的丙酮-D6缩合得到克伦丙罗-D7。2、文章亮点1）本文以4-氨基-3,5-二氯-α-溴代苯乙酮为起始原料，经4步常规化学反应合成了克伦丙罗-D7，产物经1HNMR和ESI-MS表征确证结构正确，同位素丰度达到了98.3 atom%D，工艺稳定、操作简便，总产率可达40.9%，可实现规模化生产。2）本文设计的新合成路线，以廉价的丙酮-D6作为标记源在最后一步反应中引入，极大地提高了工艺的可操作性和原子经济性，降低了克伦丙罗标记产品的合成成本。此外，若将文中丙酮-D6替换为其他标记原子，如13C或者13C和D双标记试剂，或将第4步还原胺化反应中硼氘化钠替换为硼氢化钠，可方便地合成相对应的多种类标记化合物。引用本文：曹炜东，韩世磊，马秀婷，等. 氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征[J]. 化学试剂, 2022, 44(4):604-607.三、盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征1、背景介绍日前，关于盐酸莱克多巴胺的检测方法主要有高效液相色谱-质谱联用法（LC-MS）、酶联免疫法检测、荧光免疫分析法等，但这些方法具有一定的局限性。而同位素稀释质谱法（IDMS）很好的解决了这一问题，是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。当前，关于稳定同位素标记的莱克多巴胺的合成方法已有报道。但存在路线较长、操作复杂，且烷基化这步反应收率较低，副产物较多等缺点。本文针对现有合成方法存在的不足，设计了一条全新的合成路线，以廉价易得的4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮（1）作为原料，进行氢-氘交换反应，高效的合成了关键的氘标记中间体，进而经过还原胺化、脱保护基等反应得到氘代莱克多巴胺-D6。与文献方法相比，此方法路线简短、条件温和、操作简便，收率较高，可以制备较高同位素丰度的产物，具有大批量制备生产的前景。2、文章亮点1）首次以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮为起始原料，以廉价易得的重水为稳定同位素标记源，经氢-氘交换反应得到关键中间体4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮-D5，再经还原胺化、脱保护基反应合成目标产物。2）所设计的合成路线短、原料廉价、反应条件温和、操作简单、工艺易控，总产率以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮来计达到了44%，以关键标记中间体4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮-D5计产率为47%，该合成路线较为方便地引入6个标记原子，为食品安全检测领域的内标研发提供新的合成思路。引用本文：刘晓佳，韩世磊，孔香玲，等. 盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征[J]. 化学试剂, 2022, 44(4) ：608-612.以上文章转载自“ 全国化学试剂信息总站”。

本文由天津大学一碳化工课题组所作，第一作者为刘海博士，文章发表于Journal of Materials Chemistry A（J. Mater. Chem. A, 2021, 9, 7848–7856）。 将CO2作为一种资源，通过电化学方法利用可再生能源产生的电能将其转化为化工原料与高附加值产品具有巨大的应用前景，有助于实现“碳中和”的长远目标。CO2电化学还原产物有多种，其中两电子还原产物甲酸的路线具有100%的原子经济性和较高的技术经济价值。锡基材料由于价格低廉、无毒和高甲酸选择性等特点而被广泛用作CO2电催化还原制甲酸的催化剂。其存在的一个重要问题是仅能在特定的操作电位下实现高的甲酸选择性，这显然不利于实际CO2电解到甲酸的生产过程，阻碍了该技术的工业化应用。 CO2还原产物的准确定量检测对于催化剂的性能评价至关重要，连续在线检测技术的发展为开发高效的CO2还原电催化剂提供了有效的检测手段。利用岛津在线监测气相色谱系统，通过搭建密封CO2电催化还原电解系统，可实时、准确检测反应过程中气相还原产物的浓度，快速评价催化剂的性能，为设计合成高效的CO2转化电催化剂提供了重要依据。 GC-2014C 在线监测色谱系统 文献解析图一. 扫描电镜(a, b)和HAADF-STEM (c-f)电镜图 首先通过改性水热法合成了暴露(111)和(332)高能晶面的八面体单晶SnO₂纳米粒子。从图一可以看出，两种SnO₂纳米粒子形貌和尺寸均一，且表面由不同的台阶位和平台位等缺陷位组成。 图二. 电催化还原CO2性能表征：(a, b) H-cell (c, d) Flow cell. 图二表明暴露高能晶面的SnO₂呈现出了高的CO₂催化活性和选择性。在流动性电解池(Flow cell)测试中，暴露(111)晶面的SnO₂更是实现了超过500 mA cm-2的甲酸分电流密度以及87.8%的甲酸法拉第效率，超过了工业化指标要求。 图三. DFT计算结果: (a) SnO₂不同晶面组成示意图；(b-c) 反应中间体自由能和吸附能。 DFT计算（图三）和原位Raman光谱（图四）的表征结果表明在高能晶面上有利于*OCHO中间体(生成甲酸的关键中间体)的吸附，而不利于*HCOOH生成物的吸附，从而打破了SnO₂中普通 (110)晶面上固有的中间产物在催化剂表面吸附的尺度依赖关系(Scaling relationship)，从而促进了甲酸的生成。图四. 原位Raman表征: (a) 原位Raman示意图；（b-d）不同电位下的原位Raman光谱。 图五. CO₂电化学转化与氯碱工业的耦合技术: (a) 电解装置示意图；(b-d) 电解产物分布图。 在传统的CO₂电催化还原过程中，阳极反应为氧析出反应(OER)，该反应需要较高的过电位且产物为低价值的氧气。为了解决这一问题，作者利用廉价的海水作为电解液，与工业上成熟的氯碱技术相结合，将阳极的OER反应替换为氯析出反应(CER)，从而大大提高了实际工业应用经济性。图五表明在CO₂还原-耦合CER的电解池中，SnO₂(111)催化剂在宽的电流密度范围下实现了80%的甲酸选择性和接近60%的Cl₂选择性，并表现出了较长时间的操作稳定性。这一重要结果为CO₂还原到甲酸的工业化提供了应用前景。 对上述实验进行总结，本工作通过水热法合成了暴露（332）和（111）高能晶面的的八面体SnO2单晶。它们在~500 mV的电化学窗口内表现出了很高的CO2催化活性和80％以上的高甲酸选择性。结合气体扩散电极，可以实现超过500 mA cm-2的高甲酸分电流密度。密度泛函理论（DFT）计算和原位拉曼光谱研究表明，在高能晶面上有利于*OCHO物种的吸附而不利于HCOOH*的结合，从而有利于在宽的电势范围内生成甲酸。同时，这些八面体的SnO2与氯碱电解槽实现了耦合，可同时高效地生产甲酸和Cl2。而应用自动在线进样分析检测产物的Shimadzu GC-2014C设备，为以上实验中产物的检测提供有效助力。 关联仪器：GC-2014C 文献题目《Highly efficient CO2 electrolysis within a wide operation window using octahedral tin oxide single crystals》 使用仪器GC-2014C 作者Hai Liu, a Yaqiong Su,b, c Siyu Kuang,a Emiel J. M. Hensen,b Sheng Zhang,*a Xinbin Ma*aa Key Laboratory for Green Chemical Technology of Ministry of Education,Collaborative Innovation Centre of Chemical Science and Engineering, School ofChemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China.E-mail: xbma@tju.edu.cn sheng.zhang@tju.edu.cnb Laboratory of Inorganic Materials and Catalysis, Department of ChemicalEngineering and Chemistry, Eindhoven University of Technology, P.O. Box 513, 5600MB Eindhoven, The Netherlandsc School of Chemistry, Xi' an Key Laboratory of Sustainable Energy Materials Chemistry,MOE Key Laboratory for Nonequilibrium Synthesis and Modulation of CondensedMatter, State Key Laboratory of Electrical Insulation and Power Equipment, Xi' anJiaotong University, Xi' an 710049, China 声明 1、本文不提供文献原文。2、所引用文献仅供读者研究和学习参考，不得用于其他营利性活动。3. 文中涉及最优，最佳类描述，限于实验组别对比结果。4. 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

近年来CDMO快速崛起成为全球制药行业最热的领域。根据Frost & Sullivan数据，预计2021年全球CDMO市场规模将达920亿美金，各大公司都在想办法占领这一庞大市场，竞争激烈程度可想而知。在这一浪潮中有些企业可以凭创新技术能力脱颖而出。欧洲著名CDMO公司Angelini Pharm便是典型的代表，得益于公司流动化学平台有效利用，公司定制原料药需求不断扩充，去年下半年Angelini Pharma宣布扩大其意大利阿普里利亚工厂的原料药产能。今天小编要介绍的就是这家欧洲著名CDMO企业的连续流开发平台。希望可以供读者参考！Angelini Pharma是意大利罗马一家著名国际制药公司。Angelini 精细化学品公司是安吉利尼制药股份有限公司的子公司，致力于为全球医药市场开发和生产小分子原料药。该公司拥有70000平方米最先进的cGMP生产设施和研发实验室，在定制小分子中间体、监管起始材料以及原料药的开发和制造方面处于领先地位。 流动化学平台作为欧洲领先的CDMO，Angelini精细化工致力于应用连续流技术帮助制药客户推进他们的药物开发计划，包括从研发到工业化生产。和Angelini 精细化学品流动化学平台一起进入工业化流动化学传奇世界 为什么选择康宁反应器 保证生产安全康宁反应器持液量低，材质耐高压、高温和腐蚀。可极大降低事故发生的机率和危害性。 提升生产效率康宁AFR独特通道设计提高了反应效率且无需中试直接放大生产可大幅缩短项目时间。可以根据不同工艺需求进行灵活配置实现项目快速切换，按需生产。 确保质量一致性康宁反应器的高效传质和传热特性保证了反应的有效进行，大大降低副反应的发生。连续化的生产保证产物的一致性。 法规依从符合FDA, AIFA, ATEX，cGMP等合规要求。 强大的服务支持康宁公司全球化团队帮助Angelini在不到2年时间内打造CDMO高效G1工艺开发/G4多功能连续流量产平台，通过药监局审查。团队分享全球药物合成工艺开发和工业化工程实施丰富经验，为Angelini连续流工艺平台提供了很好的技术参考和帮助。 康宁反应器技术正在成为全球CDMO 企业技术创新和发展的首选。在国外除了Angelini，辉瑞、礼来和葛兰素史克等大型国际集团在很早就开始应用连续流技术进行药物的开发和生产。在国内浙江医药、齐鲁制药、药明康德及九洲瑞博制药也在不断扩充连续流技术的新应用。连续流反应器已经成为CDMO企业最重要的研发和生产设备之一。如果您对于药物合成工艺和工业化有任何问题欢迎您联系我们。

在纳米酶出现之前，纳米材料一般被当作一种生物惰性物质，但随着纳米研究的快速发展，科学家们发现一些纳米材料具有模拟生物酶催化活性的能力，这种材料称之为纳米酶。与天然酶或模拟酶相比，纳米酶不仅具备催化功能，它还是一种性能独特的多功能纳米材料，比表面积大且更易化学修饰，具备催化效率高、稳定，能够实现规模化地制备等优点，在医学生物、化工、食品等领域的应用前景非常广泛。然而，如何保证纳米酶在生理pH值下的活性是目前一个技术难点。虽然光敏氧化（不饱和双键与单线态氧直接发生的氧化反应）由于绿色、高效而备受关注，但以单线态氧（1O2）为主要氧化物种的催化体系依然面临相同的问题，主要是因为1O2寿命短（小于4μs），迁移距离受限，导致中性条件下TMB等底物难以被氧化。近期，四川大学吴鹏教授团队和滑铁卢大学刘珏文教授团队合作，发现Mn(II)作为光氧化的催化媒介，可以克服纳米酶的pH限制，为利用纳米酶体系研究生物分子在生理条件下的性质提供新思路。在实验中，研究团队发现Mn(II)可以提高碳点(CDs)纳米酶在中性pH下的光敏氧化作用。该工作以碳点为对象，引入Mn(II)作为氧化中间体以增强其中性pH下的光催化性能。与其它常见金属离子相比，Mn(II)增强C-dots光催化能力具有好的特异性。与其它纳米酶相比，CDs/Mn2+在酸性和中性条件下均可保持很高的活性。该氧化中间体同样适用于中性条件增强氧化其它底物，如ABTS，dopamine和Amplex red等。研究人员利用FluorLog-3荧光光谱仪对单线态氧的近红外磷光发射进行表征后发现：光照时，CDs产生的1O2可被Mn2+有效猝灭，且配体（EDTA）的加入也能够进一步猝灭1O2，同时，Mn2+对CDs荧光的影响并不大。进一步的光谱表征证明：在该过程中，Mn2+被氧化为具有强氧化活性的Mn3+，且配体（EDTA）可长时间稳定Mn3+。Mn3+能够在中性pH下氧化纳米酶的底物TMB，因而成功将碳点纳米酶工作的pH范围拓展至中性。四川大学吴鹏教授团队和滑铁卢大学刘珏文教授团队合作的这项研究，其研究结果表明了：在中性pH条件下能够开发更多的纳米酶，并将之用于生物分析和生物医学应用。文章作者：Zhang, J.Y., Wu, P., Liu, J.W. et al.题目&杂志：Manganese as a Catalytic Mediator for Photo-oxidation and Breakingthe pH Limitation of Nanozymes. Nano Letters, 2019, 19, 3214-3220.DOI:10.1021/acs.nanolett.9b00725HORIBA科学仪器事业部HORIBA Scientific 致力于为科研及工业用户提供先进的检测和分析工具及解决方案，如：光学光谱、分子光谱、元素分析、材料表征及表面分析等先进检测技术，旗下Jobin Yvon 光学光谱技术拥有200年的发展历史。今天HORIBA 的高品质科学仪器已经成为全球科研、各行业研发及质量控制的首选。

中科院大连化学物理研究所研究员侯广进团队利用固体核磁共振技术在金属氧化物催化剂表面金属—氢（M-H）活性物种的研究方面取得新进展。相关成果近日发表于《美国化学会志》。M-H是一类特殊的物种，已有近百年的研究历史。其通常具有很高的反应活性和独特的化学性质，在许多化学反应中作为中间体普遍存在。然而，在多相催化体系中，鉴于实际固体催化剂表面生成的金属氢物种固有的高反应活性，以及固体催化剂表面结构的复杂性，针对它们的全面表征和化学性质探索一直具有挑战性。迄今，在常用的表征方法中，表面镓—氢（Ga-H）物种的特征信号仅在有限的文献中通过红外光谱检测到。在该研究中，研究人员利用固体核磁共振技术研究纳米Ga2O3催化剂上直接H2活化和丙烷脱氢反应中产生的表面物种，提出了表面Ga-H物种的明确的固体核磁共振谱学证据。Ga-H物种由于强的1H-69Ga/71Ga核自旋耦合作用产生了复杂的1H核磁共振特征信号。研究人员利用先进多维核磁技术对复杂谱线进行解析，并揭示了这种特殊中间体物种的结构构型、形成机制。研究人员进一步利用CO2吸附模型实验，揭示了Ga-H物种是CO2加氢转化过程中的关键中间体。　　相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.2c01005

p style=" text-indent: 2em " 如果你有看过《我不是药神》，那势必会被片中患者渴望生存的眼神所触动，以及被高昂的正版药价所震惊。 /p p style=" text-indent: 2em " 这部特别的电影，引发了观众许多思考：为什么正版药会这么贵？印度仿制药价格为何如此低廉？ /p p style=" text-indent: 2em " 仿制药vs原研药 /p p style=" text-indent: 2em " 事实上，正版药贵的主要原因，1是研制费用高、专利价格贵；2是经手渠道多。而仿制药，是药厂在专利药保护期过后模仿专利药成分制作的药物，只需要通过各国部门的药监部门批准就能上市，不需要冒着巨大的风险进行漫长的研发，成本大幅度降低。 /p p style=" text-indent: 2em " 但仿制药制作看似容易，其实不然。根据规定，仿制药在剂量、安全性、效力、作用、质量及适应症上，需与专利药完全相同。 /p p style=" text-indent: 2em " 换句话说，仅模仿成分是不足以成为合格的仿制药的，从寻找合适替代物到临床试验，整个流程对研发能力来说都是极大的考验，只有当药效的重要指标也与原研药达成一致时，才算是合格的仿制药。 /p p style=" text-indent: 2em " 而对于医药粉体来说，其活性成分的生物利用度与其粒径、形貌等性质都有着密切的关系。即使是同一种药物，若粒径等性质有所不同，不仅会对物理性质造成影响，还会使生物活性有着明显差异，干扰药物的临床使用。因此这些指标无论是在新药开发还是一致性评价及仿制药开发过程中，都是API、辅料和制剂中间体的粉体学研究及控制的重点对象。 /p p style=" text-indent: 2em " 仿制药的质量要求 /p p style=" text-indent: 2em " 影片中印度仿制药价格低廉有许多原因，其中最主要便是印度过于宽松的专利条款。但这种做法并不利于知识产权的保护。再者，打开仿制药限制就无法避免“假药”涌入，药品质量的参差不齐，对药品市场的安全稳定和病人的服药安全都是巨大的隐患。 /p p style=" text-indent: 2em " 在我国，为使药品市场健康良性发展，保障患者服用安全，国家食品药品监督总局已全面启动了仿制药一致性评价工作，从源头去控制仿制药质量，淘汰与原研药相比内在质量和临床疗效达不到要求的品种。因此可预见，在未来对医药行业的质量要求将越来越严格。 /p p style=" text-indent: 2em " 但作为与人类生命与健康最为密切相关的特殊领域，严格的质量要求并不为过，且制备过程的难度意味着产品的附加价值将增大。医药粉体作为原料药、制剂中间体、成品的主要载体之一，更是浓缩着最为先进的粉体技术。 span style=" text-indent: 2em " 所谓条条大路通罗马，无论是什么行业，只要涉及到了粉体，所应用的粉体工艺其实是可相通的。 /span /p

近年来，丹东百特不断推出新产品和新技术，身体力行从“中国制造”到“中国智造”的升级转变。首创的多功能真密度仪BetterPyc380，集固体体积、固体（粉体）密度、液体密度、原位固含量和空隙率等功能于一体，产品不仅精度高，而且实现一机多用，受到美国哥伦比亚大学和莱斯大学材料实验室科学家的一致好评，成为继百特粒度分析仪、电位分析仪“出海”后的又一明星产品。2024年4月18日，2024第十七届中国科学仪器发展年会（ACCSI2024）于苏州狮山国际会议中心盛大开幕，备受瞩目的3i奖“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”于当晚隆重举行，在上千位行业内人士的见证下，2023年度科学仪器行业优秀新品奖获奖名单揭晓，12台仪器获此殊荣。（ 查看详情：12台仪器荣获“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”）大会期间，仪器信息网走进丹东百特展位，邀请丹东百特仪器有限公司服务总监侯东瑞先生，就荣获2023年度科学仪器优秀新品奖的BetterPyc 380多功能真密度仪的创新之处、技术应用以及市场表现等方面进行全面的介绍。侯东瑞 丹东百特仪器有限公司 服务总监详见采访视频：仪器信息网：恭喜丹东百特仪器有限公司的BetterPyc 380多功能真密度仪荣获3i奖“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”。相比市场上的同类产品，这款产品究竟有哪些创新之处和技术优势呢？ 侯东瑞：该款产品创新主要体现在三个方面。首先，BetterPyc 380多功能真密度仪首次采用带有温度探头的样品仓仓盖设计，可实现对样品整体温度的实时准确直接测量。传统真密度仪仅测量样品杯表面温度，导致与实际样品温度存在较大误差，尤其在液体和热敏材料密度测试中误差更显著。这一独特设计能够直接测量样品内部温度，从而有效减少误差。其次，扩展了真密度仪的功能性。BetterPyc 380多功能真密度仪在原有体积和功能基础上，创新性地增加了液体密度和泡沫孔隙率测量功能。这一设计极大地拓展了仪器的应用范围和使用价值，一机多用，满足多种测试需求。最后，BetterPyc 380多功能真密度仪还配备了独特的双扩展仓设计，能够自动适应不同规格的样品杯，无论10毫升还是100毫升的样品杯都能轻松应对。同时，通过软件控制实现对不同大小样品仓的自动匹配，提高了测试的准确性。这项创新使得仪器更灵活，适应性更强，从而在提高测试精度的同时提升了用户体验。 BetterPyc 380多功能真密度仪（查看详情）仪器信息网：这款产品主要应用在哪些领域，又解决了哪些行业痛点呢？侯东瑞：BetterPyc 380多功能真密度仪的应用领域非常广泛，涉及无机材料、粉末和液体真密度的测试。例如，在制药行业中，可用于测试制药原料、中间体以及最终产品的真密度；在电池材料领域，可以应用于测试正负极材料的真密度；此外，化工产品、水泥等材料的真密度测试也不在话下。传统的真密度测试方法存在主要是耗时长且人为操作误差大的痛点，而BetterPyc 380真密度仪则通过设定标准的SOP操作流程，有效避免了人为操作误差。同时，它采用气体置换法测量真密度，测试速度极快，从配置样品到出结果只需几分钟，大大提高了测试效率。仪器信息网：自上市以来，这款产品的市场表现如何呢？侯东瑞：BetterPyc 380真密度仪自上市以来表现非常出色，国内外已售出近20台，销量超出了公司的预期。用户涵盖了电池材料、制药、化工制品以及无机材料等多个领域。此外，美国莱斯大学、俄罗斯第三方检测机构等用户单位对于BetterPyc 380真密度仪的稳定性给与充分肯定。同时，其数据精度也达到了国际同类产品水平。这些积极的反馈进一步增强了百特对产品发展前景的信心。仪器信息网：荣获优秀新品奖对于贵司而言有何重要意义呢？侯东瑞：获得“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”对于百特而言意义重大。首先，它提升了产品的知名度，让更多用户了解到百特仪器的高品质和创新能力。其次，也进一步提升了公司整体形象，让客户对百特的信任度进一步增加。此外，这个奖项对于研发团队来说也是一种鼓励和肯定，能够激发他们继续开发出更多优秀产品的热情。对于用户而言，这个奖项也意味着他们可以放心地选择百特BetterPyc 380真密度仪，因为它已经得到了行业的认可和赞誉。用户们可以节省选择新产品的时间和精力，更加专注于自己的研究和生产工作。采访最后，侯东瑞总监分享了本次ACCSI2024参会感受。他表示被会议的规模所震撼，乐于见成地看到行业内的一场聚会交流学习，获益匪浅。不仅学到了很多新知识，还认识了不少行业内的朋友和专家。他对于百特在会议上获得的荣誉感到非常高兴，认为这不仅是对公司过往努力的肯定，也是对未来发展的鼓励和期许。他对仪器信息网提供让百特展示自身实力和成果的平台表示感谢！ 最后，他祝愿中国科学仪器发展年会（ACCSI）越办越好，以期为推动中国科学仪器行业的发展贡献更多的力量。

—有助于代谢疾病治疗方法、生物燃料生产微生物开发的新技术—研究成果的重点? 发挥产学相结合优势，在世界上首次开发出准确测量细胞内代谢物的糖磷酸盐的技术。? 代谢中间体糖磷酸盐大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。? 预计有助于代谢疾病的新型治疗方法、生物燃料生产微生物的开发、生物质资源植物的开发等。研究概要大阪大学研究生院情报学研究科的冈桥伸幸副教授、松田史生教授等生物信息计测学讲座研究小组，与（株）岛津制作所、大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座※1饭田顺子特聘教授（岛津制作所分析计测事业部 生命科学事业统括部高级经理）的团队，在世界上首次开发出一项准确分析在细胞内代谢物中发挥着重要作用的糖磷酸盐※2的技术。这使得可以更准确地测量代谢流量。人类的每一个细胞都具有新陈代谢※3的功能，分解通过膳食等摄取的糖分，获取生存必需的能量和生长所需的制造新细胞的成分（氨基酸等）。一般认为代谢功能异常与糖尿病和癌症等各种疾病有关，为了阐明其机理，亟需一种准确测量糖降解过程中可能产生的代谢中间体的分析技术。其中，若干种被称为糖磷酸盐的代谢中间体具有相似的结构，即使2000年前后出现的代谢中间体的网罗式测量技术，经过近20年的发展，使用传统技术分离这些中间体非常困难，而且测量的准确性有限。此次，松田教授等人的研究小组利用岛津制作所开发的前沿分析仪器进行产学联合研究，成功开发出一种通过完全分离糖磷酸盐，准确进行分析的方法。将本方法应用于癌细胞时，可以更准确地测量代谢流量。今后，通过将本方法应用于各种细胞、组织等，并对所获得的数据进行分析，预期有助于疾病新治疗方法和药物的研发。另外，由于所有生物都具有代谢功能，因此本技术可应用于生产生物燃料的微生物和固定CO2的生物质植物，有助于环境友好产品制造技术的改进等各项研究的发展。本研究成果于9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》上。研究背景截至目前，已知构成生物的细胞将葡萄糖等糖摄入细胞内，通过糖酵解系统的代谢途径进行分解，并在此过程中制造能量及成为新细胞成分的前体物质。糖酵解是所有细胞生物的基本功能，近年来表明糖尿病和癌症等各种疾病与糖酵解系统有着密切的关系。而且，为培育生产生物燃料的微生物，正在尝试人工改善糖酵解系统。为了开展这些研究，需要准确测量糖酵解系统中大约15种代谢中间体。但是，糖酵解中间体(糖磷酸盐)大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。生物信息计测学讲座的冈桥副教授、松田教授等人，与（株）岛津制作所和大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座开展共同研究，根据（株）岛津制作所拥有的负CI模式气相色谱/质量分析技术※4，开发一种新型分析方法，可以完全分离糖磷酸盐，准确测量其同位素标记率※5。而且，将本方法应用于乳腺癌细胞（MCF7）的分析，成功地测量了代谢流量，准确度比以往提高10倍以上。这是大阪大学的研究成果和(株)岛津制作所的技术成果相结合的产学合作研究成果。本研究成果对社会的影响（本研究成果的意义）根据本研究成果，通过测量各种生物可以获得糖酵解系统更准确的数据。通过对收集的数据进行分析和运用，阐明各种疾病与糖酵解功能之间的关系，有望获得癌症以外疾病的新型治疗方法和药物研发有关知识。而且，通过将本技术应用于微生物和植物，预计有助于生产生物燃料的有用微生物的开飞，固定CO2的植物改良等，环境友好产品制造技术等研究的发展。特别记载事项本研究成果于2018年9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》（Online）上。标题　：“Sugar phosphate analysis with baseline separation and soft ionization by gas chromatography-negative chemical ionization-mass spectrometry improves flux estimation of bidirectional reactions in cancer cells”作者名称　：Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Junko Iida, Hiroshi Shimizu,and Fumio Matsuda此外，作为文部科学省新学术领域研究“代谢适应的Trans-Omics分析”的重要一环，本研究的部分研究在与大阪大学研究生院工学研究科福崎英一郎教授的合作下实施的。术语说明※1　大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座　成立于2015年4月20日，旨在建立以“生物技术”为核心的环境友好型可持续社会系统。以大阪大学的代谢物组学（总代谢物分析）为核心竞争力，协同岛津制作所致力于解决各种问题。（URL：https://www.shimadzu.co.jp/labcamp/index.html）※2　糖磷酸盐磷酸基团与几乎所有生物拥有的糖相结合的代谢物群的总称。结构类似的物质很多，完全分离很难。※3　代谢所有细胞都通过代谢的一系列化学反应，供给生存所需的能量和蛋白质合成所需的前体物质。如果代谢发生异常，则会导致糖尿病和高脂血症等疾病。※4　负CI模式气相色谱/质量分析技术一种在气相色谱分离技术、质量分析检测技术中组合应用负CI电离技术的测量方法。岛津制作所是日本气相色谱及质量分析仪器的顶级制造商。※5　同位素标记率大阪大学研究生院信息科学研究科正在开发测量代谢流量的技术。向细胞施用碳稳定同位素(与碳的性质相同但质量不同的物质)标记的葡萄糖，通过调查碳的稳定同位素通过糖酵解系统转移到糖磷酸盐的情况，可以测量代谢流量。为了准确地掌握代谢流量，必须将各个糖磷酸盐完全分离，并测量其同位素标记率。关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。