卢立康唑中间体

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知 各有关单位： 　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。 　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。 　　联系人：王建伦 010-58881698 　　　　　　wangjl@most.cn 　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南 　　科技部科研条件与财务司 　　二〇〇九年六月二十三日

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.) 举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上 第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。 德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干 法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符 合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

p 　　 strong 仪器信息网讯 /strong & nbsp 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title=" 观众入场.JPG" alt=" 观众入场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 观众入场 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title=" 现场.JPG" alt=" 现场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆内景 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title=" 现场3.JPG" alt=" 现场3.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆外景 /p p 　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。 /p p 　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title=" 高峰论坛.JPG" alt=" 高峰论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " 2019中欧医药产业发展论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title=" 仪器论坛.JPG" alt=" 仪器论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " “工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title=" 一致性.JPG" alt=" 一致性.JPG" / /p p style=" text-align: center " API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 部分实验室仪器设备参展商： /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title=" 永合创新.JPG" alt=" 永合创新.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永合创信 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title=" 永岐实验.JPG" alt=" 永岐实验.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永生仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title=" 苏盈仪器.JPG" alt=" 苏盈仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 苏盈仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title=" 真理光学.JPG" alt=" 真理光学.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 真理光学 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title=" 长城.JPG" alt=" 长城.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 郑州长城 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title=" 岩征仪器.JPG" alt=" 岩征仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 岩征仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title=" 马尔文.JPG" alt=" 马尔文.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 马尔文帕纳科 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title=" 庚yu .JPG" alt=" 庚yu .JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 庚雨仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title=" 欧世盛.JPG" alt=" 欧世盛.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 欧世盛 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title=" 上海雅称.JPG" alt=" 上海雅称.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 上海雅程 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title=" 仪器信息网.JPG" alt=" 仪器信息网.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网 /strong /span /p p br/ /p

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

地沟油入药？昨日媒体曝光，上市公司健康元全资子公司，河南焦作健康元生物制品有限公司(以下简称“焦作健康元”)涉嫌采购地沟油制药，并“用于生产制药原料”一事，引发关注。 　　在持续长达一年半的时间里，焦作健康元采购1.45亿元地沟油用于生产7-ACA，而这批产品作为抗生素的中间体，已广泛流向医药市场。 　　健康元董秘邱庆丰昨日上午回应新快报记者表示：“国家目前尚未有地沟油的检测方法，我们也没有办法检测。” 　　昨日下午，健康元紧急召开媒体电话会议，公司董事长朱保国强调，焦作健康元所产的7-ACA仅是化工原料，不是药品。他表示，国家并没规定化工原料中不能用地沟油，“甚至很多业内专家认为健康元为地沟油的再利用找到了很好的出路”。 　　朱保国承诺：“对于本公司因使用惠康油脂公司提供的大豆油所生产的7-ACA产品，如出现质量问题，本公司将承担一切责任。” 　　媒体曝光 　　一年半购买1.62余万吨地沟油 　　日前，这起全国最大的“地沟油销售环节案件”正式开庭审理，公诉机关指控河南省惠康油脂公司将地沟油掺入正常豆油中，销售给食品、饲料和药品生产企业，从中谋取巨大的利益。 而焦作健康元则是惠康油脂勾兑地沟油的最大客户。公诉机关指控，惠康油脂近一半的地沟油流向了焦作健康元，其均价甚至比地沟油的均价还低2000元/吨。据了解，焦作健康元主要生产抗生素中间体7-ACA，而豆油是其最重要的原料之一。 　　根据指控，焦作健康元在一年半时间内购买了高达1.62余万吨的地沟油，用于生产抗生素中间体。 　　这些地沟油的源头是山东济南格林生物能源有限公司。格林生物最初以地沟油加工生物柴油，但后来因产品销路无门，逐渐变为地沟油“黑加工厂”，向河南多家食用油加工企业销售地沟油。其中向惠康油脂销售获利6618万元。 　　2009年12月至2011年6月，惠康油脂从格林生物购买地沟油后，掺入正常豆油，以正常豆油的名义对外出售。 　　健康元2011年年报显示，焦作健康元注册资金5亿元，其投入亿元的7-A-CA生产线扩产在2011年完成，成为健康元酶法生产7-ACA的生产基地，同时为“重要利润贡献来源之一”与“重要的利润增长点”。 　　据悉，7-ACA作为头孢菌素关键性中间体，已被国际抗生素市场广泛使用。 　　昨日，记者从另外一家大型的抗生素上市公司负责人处了解到：“豆油主要用作7-ACA生产中细菌发酵的培养基，细菌在豆油中获得营养成分，再进行裂解，产生头孢菌素，进一步产生7-ACA，在经过一些提纯等等加工后制成药品。” 　　健康元回应 　　化学原料不是药 　　昨日，健康元全日停牌。15时30分，健康元召开了媒体电话沟通会议，朱保国在媒体电话会议上表示：“由于公司疏于管理带来问题的负面影响，我代表公司道歉。但由于对方是将地沟油掺入正常豆油，我们没有办法检测。” 　　已卖出800吨左右 　　在健康元电话会议上，朱保国一再强调，焦作健康元生产的是化学原料并不是药物。不过，朱保国只承认这些原料已经卖给多家企业，国内和出口均有，共有800吨左右，但拒绝透露详细内容。 　　朱保国表示，焦作健康元的财务总监在事发后的2011年8月已被开除。对于开除的原因，朱保国只表示“因为其不负责任”。矛盾的是，朱保国否认公司提前获知采购地沟油一事，并称“到现在也不知道被开除的财务总监与惠康油脂是否有私下联系”。 　　去年卖给丽珠集团200多吨 　　朱保国强调：“我们需要采购的是像中粮油这样大企业的油脂，不是小公司的油脂。”昨日，朱保国告诉记者，丽珠集团2011年向健康元采购了200多吨的化学原料。据权威渠道消息，丽珠集团所产的头孢类产品关键原料7-ACA主要就是从焦作健康元公司采购。 　　根据丽珠集团年报，2010年、2011年分别向焦作健康元采购达到2.27亿元、0.75亿元的化学原料，是健康元7-ACA的第二大客户，丽珠集团原料药2011年营业收入7.77亿元。 　　健康元事件拖累，医药股暴跌 　　13只新进基金踩雷 　　丽珠集团昨日午后临停 　　昨日处于事件漩涡中心的健康元临时停牌，此前一个交易日收盘价为4.15元。有分析人士称公司复牌后很可能跌停。 　　但事件仍在发酵，健康元子公司丽珠集团昨日股价大跌，截至午间收盘，丽珠集团A股跌6.56%，报26.35元，丽珠B跌5.09%，报19.40港元，其中A股半日成交量接近近期日均成交量。深交所昨日午间发布公告，因丽珠医药集团股份有限公司发生对股价可能产生较大影响、没有公开披露的重大事项，根据有关规定，公司股票丽珠集团、丽珠B自今日13:00起停牌。 　　生物制药板块跌2.61% 　　而受此负面消息影响，昨日整个医药板块也受到拖累，截至昨日收盘，生物制药板块周四整体跌幅2.61%，丽珠集团跌6.67%，信邦制药跌停，广州药业、白云山A、天方药业跌幅均超9%；医疗器械重挫3.38%，板块内无一只个股飘红。 　　13只新进基金被误伤 　　健康元一直备受机构青睐，在其前20大流动股东中，基金公司占到13家，根据半年报披露，招商、鹏华、金鹰、华夏、东吴、南方等12家基金公司均最新持有该股。 　　根据健康元半年报显示，招商先锋以322.02万股的持股量，占据该股的第4流通股东的位置，而鹏华、金鹰、长信、南方、东吴、华夏等基金公司紧随其后。 　　而在持有健康元公司的股票的12个基金公司中，他们旗下新进的基金达到13只，总计持有健康元1593.32万股。 　　健康元公告：否认采购价格偏低 　　健康元昨晚发布澄清公告，称惠康油脂公司系焦作健康元若干个大豆油供应商之一，公司向惠康油脂公司所购原料系大豆油。惠康油脂公司向包含本公司在内的大豆油用户销售大豆油时掺杂包含地沟油在内的劣质成品油进行勾兑后销售，本公司对此情况毫不知情。 　　在澄清公告中，健康元也否认2010年的业绩优良与使用地沟油有关，表示焦作健康元利润下降，主要系产品价格的下降。 　　查询健康元相关公告显示，焦作健康元在2010年采用地沟油的时候，其实现销售收入9.41亿元，净利润3.39亿元。 　　2011年，焦作健康元实现销售收入降至6.98亿元，亏损4300万元，健康元对此解释是7-ACA价格下滑并且年末出现7-ACA历史上近10年来的最低价位，7-ACA营业利润率大降至5.18%。2012年上半年，焦作健康元更是巨亏5100万元。 　　健康元公告称，焦作健康元的利润下滑和7-ACA价格波动有关。2010年3月15日，7-ACA价格就达到100万元/吨，并全年维持高位。但从2011年初开始，价格一路下滑，至2011年12月26日已降至44万元/吨，降至十年来的最低水平。今年上半年，焦作健康元的7-ACA的销量也同比下滑了49.6%。 　　根据公诉机关的指控，惠康油脂采购的地沟油较普通豆油每吨便宜约1000元左右，有分析质疑健康元采购低价油脂以压缩成本。对此，朱保国表示：“我们从惠康油脂的采购价并不比市场价低多少，每吨最多差个几十块钱。如果价格低很多，我们反而能提早警觉了。”健康元出示的公司购销记录显示，2011年4月13日，公司从惠康油脂购油的价格为10240元/吨，4月10日从新海粮油公司采购的油脂价格为10280元/吨，而在4月8日从焦作市粮食局储备库购油的价格为10180元/吨。 　　健康元公告称，公司向包括惠康油脂公司在内的多个原料供应商采购大豆油，均逐批次检验入库。但经过公司多种检验，均没有检出惠康油脂公司所供大豆油中含劣质成品油情况。 　　声音 　　7-ACA生产过程有两种方法 　　酶法比化学方法便宜几十元 　　据广东某抗生素厂商负责人介绍：“一般在7-ACA的生产过程中有两种方法，一个是化学的一个是酶法的之所以有两种方法，酶法化学式合成的微生物的杂质比酶法处理容易控制，酶法是需要油的，化学不需要。” 　　据介绍，之所以会用到油，是企业考虑到成本差异，为了压缩成本，用了酶法，但是其实酶法也就是比化学方法便宜几十元。去年下半年，出台了“史上最严抗生素条例”，抗生素企业都在想办法压低成本，所以企业用成本相对来说较低的酶法制作7-ACA。 　　Merck总部前任资深全球采购许雷博士： 　　“工业废料来作为发酵原料，在国外知名企业中都是通用做法” 　　电话会议上，健康元请来的常州奥森药物有限公司董事长，曾在Merck(默沙东)总部任资深全球采购的许雷博士表示：将地沟油做原料用于发酵，就像在合成药物中使用剧毒原料是一个道理。生产厂家和监管单位所需要做的就是制定一个残留标准，使得杂质或是未明杂质低于某个检测度。这个在ICH中已经有简述。用廉价的或是工业废料来作为发酵原料，这个在国外知名企业中都是通用的做法。“我在Merck做采购时，我们发酵用的原料，有些实际就是食品工业的废料。”许雷如是说。

2月10日，国家药监局、国家中医药局等四部门联合发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（以下简称《公告》），决定结束中药配方颗粒（以下简称：配方颗粒）试点工作，对配方颗粒品种实施备案管理，其质量监管纳入中药饮片管理范畴。配方颗粒源于中药饮片,其在临床应用上给医生和患者多了一种选择。为了规范配方颗粒产业有序健康发展，更好满足中医临床需求，《公告》对配方颗粒生产、经营、使用各环节作出规范。其中，标准作为产品质量的重要准绳，受到广泛关注。《公告》对标准作出系列规范，力求坚持最严谨的标准，推动行业健康有序发展。　　160个品种将迎来国家标准　　《公告》要求配方颗粒有国家标准的，应当符合国家标准。国家药典委员会（以下简称药典委）结合试点工作经验组织审定配方颗粒的国家药品标准，分批公布。配方颗粒应当按照备案的生产工艺进行生产，并符合国家药品标准。　　早在2017年，原国家食品药品监督管理总局便在药典委设立专项办公室，组织制定《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（以下简称《技术要求》），并组织企业开展标准研究，组织专家开展试点统一标准审评工作。截至目前，已有160个常用配方颗粒的国家标准完成审评，拟于近期颁布，涉及约1/3的常用中药材。　　特别值得一提的是，标准与药品生产质量管理规范（GMP）相辅相成，相互配合，都是确保产品质量的重要手段。《中国药典》凡例第五条规定，标准正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合标准亦不能认为其符合规定。企业应在标准研究过程中重视生产工艺中重要工艺步骤及参数的研究，规范生产过程管理，符合标准不是目标，实现质量控制才是硬道理。　　更多品种标准正在制定路上　　《公告》还指出，国家标准没有规定的，应当符合省级药品监督管理部门制定的标准。省级药品监督管理部门制定的标准应当符合《技术要求》的规定。配方颗粒品种国家标准颁布实施后，省级药品监督管理部门制定的相应标准即行废止。　　由此可见，《公告》明确了配方颗粒国家标准与省级药品监督管理部门制定的标准之间的关系，并明确不具有国家药品标准或省级药品监督管理部门制定标准的配方颗粒不得上市销售。　　为了规范没有统一国家标准配方颗粒的使用，《公告》指出，跨省销售使用配方颗粒的，生产企业应当报使用地省级药品监督管理部门备案。无国家药品标准的配方颗粒跨省使用的，应当符合使用地省级药品监督管理部门制定的标准。这充分体现了“中药配方颗粒的质量监管纳入中药饮片管理范畴”的理念。　　药典委将进一步加快组织国家标准审核的步伐，希望企业积极参与国家标准的制定。目前试点企业还有约200~300个配方颗粒品种的标准研究资料正在准备提交。　　标准需符合《技术要求》　　为加强对配方颗粒的管理，药典委特别组织制定了《技术要求》，并与《公告》同步发布实施。《技术要求》是标准制定的准绳。　　标准研究的目的是要达到质量控制，《技术要求》规定在标准研究制定过程中要对中药材质量考察，要对中药饮片炮制、标准汤剂、制备工艺等多个项目进行详细研究，并明确关键质量属性。要建立中药材、中药饮片、标准汤剂、中间体及配方颗粒成品的标准。要确定出膏率、含量及含量转移率、指纹图谱或特征图谱、浸出物等表征。还要详细说明生产全过程的量质传递情况，设定可接受的变异范围及理由，要求从原料到中间体到成品生产全过程的量质传递应具相关性、可行性和合理性，体现了中药全过程质量控制的特点及方向。　　《技术要求》贯彻了“全过程管理”“标准汤剂比对”和“建立严谨的质量标准”的管理理念和要求，从基本要求、原辅料、标准汤剂、生产工艺、标准制定、稳定性和标准复核等几个方面规范了标准研究制定的过程，主要有以下特点：一是考虑到配方颗粒经水煎煮失去饮片原形的特点，通过要求采用特征/指纹图谱分析技术，强化了在统一标准中对配方颗粒质量真伪优劣的专属性要求。二是对标准汤剂进行表征，并将其作为中药配方颗粒的物质基准，以保证中药配方颗粒的安全有效。三是规范和统一了浸膏得率，进而统一了不同生产企业的制成总量及规格。整体而言，《技术要求》抓住了中药质量真伪鉴别和足量投料的关键点，同时体现了中药复杂体系质量控制的特点。　　在此需要特别指出的是，为了防止“一管就死，一放就乱”，《公告》要求各省级药品监督管理部门根据国家、地方产业政策和当地临床实际需求尽快制定管理细则，进一步规范中药配方颗粒的生产，加强属地监管，引导产业健康发展，更好地满足中医临床需求。（作者为国家药典委员会 宋宗华）

近岸海域中，常常会产生抗生素的残留，这些残留对海洋生物甚至人类健康产生了威胁。光降解是抗生素在海洋环境中重要的非生物降解途径，包括直接光降解和间接光降解，其中，间接光降解是表层水体中抗生素的重要转化途径。溶解有机物可通过光照作用产生活性中间体参与间接光降解反应，是影响抗生素间接光降解的关键性因素。由于溶解有机物结构组成的复杂性，目前国际上关于溶解有机物对抗生素间接光降解的影响机制尚不明确。多年来，中国水产科学研究院黄海水产研究所渔业环境优化与循环水处理技术创新团队针对这一科学问题展开了深入研究，揭示了溶解有机物结构组成在磺胺类抗生素间接光降解过程中的关键作用，阐明了海水中关键环境因子对间接光降解的影响机理。近日，相关研究成果发表在环境科学与生态学领域期刊《整体环境科学》和《环境污染》上。溶解有机物的结构组成对磺胺类抗生素间接光降解的影响机制 黄海水产研究所供图据了解，该研究以溶解有机物的结构、性质以及环境中pH、盐度、硝酸根、碳酸氢根等关键因子为影响因素，首次系统阐明了近海海水中溶解有机物对磺胺类抗生素光降解的影响机制。研究发现，溶解有机物通过产生活性中间体，有效促进了磺胺类抗生素的间接光降解；溶解有机物中陆源类腐殖质组分对磺胺类抗生素间接光降解的影响要显著强于海源类腐殖质组分；pH、盐度、硝酸根和碳酸氢根均可通过改变活性中间体的稳态浓度影响磺胺类抗生素的间接光降解。团队进一步研究表明，由于具有高的芳香性，陆源类腐殖质组分能够较好促进磺胺类抗生素的间接光降解；低分子量的溶解有机物比高分子量的溶解有机物对磺胺类抗生素间接光降解的促进作用更显著；由于具有较高的芳香性和陆源类腐殖质物质，亲水性酸、亲水性碱和疏水性酸是影响磺胺类抗生素间接光降解的主要组分。这些研究结果揭示了磺胺类抗生素在我国近岸渔业水域光降解过程的反应动力学及降解机理，为准确掌握近岸海域环境中抗生素的归趋和评估其生态环境风险提供了理论依据。相关研究得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金、崂山实验室项目和中国水产科学研究院创新团队等项目的支持。

p 　　 strong 仪器信息网讯 /strong 8月23日，东京大学中村荣一(化学系特聘教授/东京大学名誉教授)、原野幸治(化学系特任副教授)合作在Nature Communications刊发文章《Atomistic structures and dynamics of prenucleation clusters in MOF-2 and MOF-5 syntheses》（ /p p br/ /p p DOI：10.1038/s41467-019-11564-4 ），首次以原子分辨率透射电镜制作出化学合成视频。 /p p 　　 span style=" background-color: rgb(255, 0, 0) color: rgb(255, 255, 255) " strong 发表者点评 /strong /span /p p 　　 strong 中村荣一 /strong 教授表示：“自2007年以来，物理学家已经实现了超过200年的梦想， 能够看到单个原子的能力。但这并没有就此结束。我们的研究小组已经超越了这个梦想，创造了分子视频，以前所未有的细节观察化学反应。” /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 338px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/72b8ccad-2767-4e1a-8cdd-e5abaf43c6a6.jpg" title=" 00.jpeg" alt=" 00.jpeg" width=" 450" height=" 338" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 东京大学化学系教授中村荣一 /span /p p 　　 strong 原野幸治 /strong 解释道：“这是一个两部分的问题。在宏观上，将独特的高分辨率电子显微镜与快速灵敏的成像传感器结合起来进行连续视频成像存在工程挑战 而在微观层面上，我们必须设计一种方法来捕获感兴趣的分子，把它们固定到位，这样相机就能捕捉起运动作用。” /p p 　　“让我们感到惊讶的是我们的计划确实有效。这是一项复杂的挑战，但我们首先在2013年对这些分子视频进行了视觉化。从那时到现在，我们努力将这个概念变成一个有用的工具。我们的首个成功是成像和描述一个立方体形状的分子，这是金属-有机骨架合成过程中发生的一种重要的中间形式。我们用了一年时间来说服我们的论文审稿人我们发现的是真实的。” /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 270px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/13ff28e1-e633-48ec-a361-42e4f3160e29.jpg" title=" 0.jpeg" alt=" 0.jpeg" width=" 450" height=" 270" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 原野幸治与研究中使用的原子分辨率透射电子显微镜 /span /p p 　　 strong span style=" background-color: rgb(255, 0, 0) color: rgb(255, 255, 255) " 发表要点 /span /strong /p p 　　在溶液中捕捉化学反应中一个接一个地产生和消失的中间产物(反应中间体)的每一个分子，并且用电子显微镜观察到并确定了迄今为止未知的反应中间体的结构。 /p p 　　用以往的分析方法，只能对溶液中发生的各种化学反应中间体的混合物的平均分子图像，或极少一部分的分子图像进行分析。本次提取了每一个分子，并成功确定了结构。 /p p 　　此次研究表明，此研究方法可以确定以往常规方法无法观察到的化学反应中间体的每一个分子的结构，从材料科学到生物化学有望得到广泛的学术和工业应用。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 255, 255) background-color: rgb(255, 0, 0) " strong 发表概要 /strong /span /p p 　　东京大学化学系教授中村荣一和副教授原野幸治等研究小组开发了中间产物(反应中间体)，它们在化学反应中一个接一个地产生和消失。在溶液中捕获并且通过原子分辨率电子显微镜(电子显微镜，注释1)观察，成功地确定了迄今未知的反应中间体的结构。 /p p 　　( span style=" color: rgb(165, 165, 165) " 注释1：像差校正技术的最新进展使得即使使用适于观察有机材料的低加速电压的电子显微镜也能够以原子分辨率捕获图像。 2015年在东京大学分子生命创新大楼新建立的最先进的透射电子显微镜实现了超高速连续拍摄，空间分辨率为0.08纳米，每秒1600幅图像。 /span ) /p p 　　化学反应一般在从反应物到生成物的过程中，通过不断形成系列反应中间体推动进行。这些中间体的结构各不相同，而且由于在反应溶液中保持平衡，结构不断变化，所以很难通过实验捕获结构。中村教授等，将对反应中间体具有很强亲和力的“分子鱼钩”装在碳纳米管上，再将纳米管放入反应溶液中进行反应。然后，开发了一种新技术，通过快速冷却和过滤快速停止反应，将在反应进行的各阶段发生的一系列的中间体“抓住在鱼钩”上，一网打尽地依次进行结构分析(图1)。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 338px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/f4f19cfd-7e1b-4012-b0a0-6a10f0e90416.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" width=" 450" height=" 338" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图1.本研究中使用的“分子钩”技术的概念图 /span /p p 　　本次研究中采用的反应是气体储存材料和催化剂形成金属-有机骨架(MOF)的反应，反应中间具有一维至三维结构(簇)，并且从原子水平，统计信息阐明了微小分子聚集体生长成晶体的反应机理。 /p p 　　除人工化学合成反应外，本方法还可应用于对天然矿物、骨矿等矿物质生成等材料形成的反应分析，有望开发出高效化学反应、阐明生命现象。 /p p 　　 strong span style=" background-color: rgb(255, 0, 0) color: rgb(255, 255, 255) " 发表的内容 /span /strong /p p 　　 strong 研究背景 /strong /p p 　　“像观看分子模型一样观察分子的反应情况”是科学家长期以来的梦想，也是极其困难的课题。在化学反应中，在将一种物质转换为另一种物质的过程中，存在大量的中间生成物(反应中间体)，并且作为混合物形式存在。 /p p 　　在现有化学反应的分析中，反应总体情况的一般的描述方法是：这些众多反应中间体的平均值，或者主要反应中间体被分离后的结构分析。而每个中间体有各自的形状和大小，关于它们的每种形状和大小的信息并无从获得。特别是，当许多物质参与化学反应时，分析更加困难。为了阐明化学反应机理的细节，有必要建立一种澄清由分子之间的微小反应产生的每个纳米级中间体的结构的方法。 /p p 　　中村教授等人的研究小组在2007年以来,“它单分子原子分辨率实时间电子显微镜(smart-em)映射”的独立开发的分子运用电子显微镜技术,小分子一个一个的动态视频拍摄记录的研究正在进行。2012年,有机分子的结晶化过程中产生的分子集合体的分子结构及出现频率决定成功,视频拍摄,但单分子不仅分子集合体的研究中也史无前例的最尖端的测量法和报告(nat . mater . 2012, 11, 877)。 /p p 　　自2007年以来，中村教授等的研究小组充分利用了独立开发的分子电子显微镜技术“原子分辨率单分子实时电子显微镜(SMART-EM)成像”(注4)，“小分子一个一个的动态视频拍摄记录的研究正在进行”。2012年，研究小组成功地拍摄确定了有机分子结晶过程中分子组装的分子结构和出现频率，视频拍摄在分子组装和单分子研究中前所未有。相关报道称这是一种最尖端的测量方法(Nat.Mater.2012,11,877)。 /p p 　 strong 　具体的研究内容 /strong /p p 　　这次,中村教授研究小组, 在碳纳米管尖端引入了化学亲和力，并用它作为“分子钩”从反应混合物中拾取反应中间体，然后使用原子分辨率进行结构解析。通过显微观察成功地以惊人的方式分析了结构(图1)。此外，表明可以基于所获得的数百种反应中间体的结构的统计信息来研究反应机理。 /p p 　　在这项研究中，主要专注于一组称为金属有机框架(MOF)的物质。MOF内部具有规则的纳米孔，其在储气剂和催化剂中的应用已得到广泛研究，但MOF形成过程的实验信息极为有限。尤其是MOF形成初期发生的纳米尺寸的反应中间体的结构信息，目前尚未获得。因此，这次，由对苯二甲酸(PET瓶的原料)和硝酸锌(图2)合成的两种MOF(称为MOF-2和MOF-5)用于制备具有对苯二甲酸作为分子钓鱼钩的碳纳米管。通过与尖端结合来拾取反应中间体，并进行结构分析(图3)。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 338px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/80fb40ca-4192-4136-a008-9153d11fc727.jpg" title=" harano_2.jpg" alt=" harano_2.jpg" width=" 450" height=" 338" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图2.通过在溶液中加热对苯二甲酸和六水合硝酸锌而生产的两种MOF(MOF-2和MOF-5)。 MOF-2具有通过溶剂层叠网状平面网络的结构，而MOF-5具有像丛林健身房那样的三维网状结构，并且两种结构都具有纳米尺寸的孔。 下部显示晶体结构。 浅蓝色，红色和灰色球体分别代表锌，氧和碳原子。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 247px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/fd333a83-18cf-45e3-9623-ba98d8c16f4e.jpg" title=" harano_3.jpg" alt=" harano_3.jpg" width=" 450" height=" 247" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图3.使用附着在碳纳米管尖端上的“分子钓鱼钩”来升高MOF形成反应中间体的反应示意图。 /span /p p 　　在反应的每个阶段通过在每个MOF产生、反应、猝灭然后停止反应的温度条件下将碳纳米管与分子钩一起添加到反应混合物中而产生的一系列中间体被鱼钩抓住。然后，将提取的碳纳米管置于电子显微镜中真空条件下观察，以原子分辨率获得MOF形成的反应中间体而产生的1-2纳米尺寸的聚集体(簇)。松散耦合的簇在电子显微镜拍摄的实时尺度上是自发旋转的，因此，可以不倾斜样品而从各种角度观察其三维结构，并在原子水平上揭示了其三维结构。在MOF的形成过程中，产生了由锌离子和对苯二甲酸构成的无数中间体，但是通过取出一个这样的未知分子来确定结构，对于分子结构分析具有重要意义。 /p p 　　作为MOF-2的反应中间体，除了许多一维链簇之外，还观察到具有作为MOF-2的部分结构的正方形结构的簇(图4)。另一方面，从MOF-5反应溶液中拾取具有立方三维结构的中间体(图5)。通过使用含有碘的对苯二甲酸作为重元素，可以使用碘作为标记物来确定三维结构，并且含有12个有机分子的立方中间体小于1埃，可以精度确定结构(图6)。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 230px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/3f5be26a-4141-464f-9cd4-9e741caaf74b.jpg" title=" harano_4.jpg" alt=" harano_4.jpg" width=" 600" height=" 230" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图4.从MOF-2反应溶液收集的碳纳米管尖端拾取的反应中间体的电子显微镜图像。 (左)许多一维链簇(箭头)和二维方阵(包围虚线)。 (右)从触摸钟摆的方形簇的电子显微镜电影中提取的每个帧。顶部是真实图像，底部是相应的分子模型。图中的数字是从视频录制开始经过的时间(单位：秒)。原子着色与图1中的相同。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 241px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/5a962d8f-8b0c-4018-8eaa-b8c9dfb958cd.jpg" title=" harano_5.jpg" alt=" harano_5.jpg" width=" 600" height=" 241" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图5.用碘原子标记的MOF-5立方反应中间体的原子分辨率电子显微镜电影。图中的数字是从视频录制开始经过的时间(单位：秒)。图中的比例尺为1纳米。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 424px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/2bb411ce-c5d7-4a49-a86d-5a1a4caaebac.jpg" title=" harano_6.jpg" alt=" harano_6.jpg" width=" 600" height=" 424" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　　图6示出了从图5所示的运动图像中提取的电子显微镜图像的帧(左)，与每个图像对应的分子模型(右)，以及电子显微镜模拟图像(中心)。图中的数字是从视频录制开始经过的时间(单位：秒)。图中的比例尺为1纳米。 /span /p p 　　这只是能够以精确和可控的方式控制化学合成的第一步，研究人员称之为“示构合成”。随着合成反应的进步，观察反应的细节非常重要，这样才能有效地进行逆向工程。 /p p 　　化学家200年前的梦想是看到一个原子，现在的梦想是控制分子，以便建筑创造出合成矿物质，甚至是拯救生命的新药。 /p p 　　 strong 附： /strong /p p 　　本研究的电子显微镜的部分图像分析是在日本科学技术厅(JST)研究成果展开事业尖端测量技术和设备开发计划(课题编号:JPMJSN16B1)的支援下实施的。 /p p 　　在这项研究中，使用原子分辨率透射电子显微镜(JEM-ARM200F，由JEOL Ltd.制造)，这是由国际科学创新中心开发项目引入并由东京大学分子生命创新组织运营的共享仪器。透射电子显微镜观察的一部分是在教育，文化，体育，科学和技术部纳米技术平台的支持下进行的(发行编号：12024046) /p p 　　 strong 论文链接： /strong a href=" https://www.nature.com/articles/s41467-019-11564-4" target=" _blank" style=" color: rgb(0, 176, 240) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " https://www.nature.com/articles/s41467-019-11564-4 /span /a /p

原标题：河南地沟油药品检测合格 涉事富豪财富激增22亿 　　中国经济网北京2月19日讯 健康元“地沟油制药”事件终于有了结果。近日，焦作市健康元问题调查组公告称，健康元公司企业大豆油原材料内控检测指标检验结果没有明显差异，7-ACA产品自检报告检测数据符合产品企业标准。 　　在接受检查的近6个月的时间里，健康元调查结果千呼万唤不出来，引起媒体与网民的质疑。但更让人质疑的是，“黑天鹅”事件对相关公司股价几乎没有造成影响，健康元和丽珠集团股价顶着利空一路上涨，实际控制人朱保国财富激增近22亿元，成为最大的赢家。 　　健康元“地沟油”调查出结果 产品符合企业标准 　　去年8月30日，健康元全资子公司焦作健康元被爆出涉嫌大量采购地沟油，并用于生产制药原料。此事经报道后，引发社会广泛关注。近日，健康元涉嫌采购地沟油生产原料药事件终于有了说法，焦作市健康元问题调查组宣称，健康元产品没问题。 　　据焦作市委宣传部消息显示，调查组重点对健康元公司使用问题供应商所供大豆油期间内的大豆油采购、检测及7―ACA产品质量情况进行了调查。调查组公告称，健康元公司对相应供应商进行了索证索票，问题供应商所供大豆油采购价格与同批次其他大豆油供应商采购价格基本趋同，企业大豆油原材料内控检测指标检验结果没有明显差异，健康元公司7―ACA产品自检报告检测数据符合产品企业标准。 　　健康元在相关澄清公告中表示，公司对于问题供应商掺杂包含地沟油在内的劣质成品油进行勾兑后销售的情况毫不知情 对于公司因使用问题供应商提供的大豆油所生产的7-ACA产品，如出现质量问题，公司将承担一切责任。 　　业内人士指出，健康元在地沟油事件中的表现愧对股民与消费者。董事长朱保国常达9个月的时间里隐瞒购买地沟油，事发后又称地沟油药品对人体无害，严重损害了健康元和丽珠集团的企业形象。 　　涉事富豪借助股市财富大增 朱保国成最大赢家 　　虽然健康元检测报告公布产品合规，但“用地沟油生产抗生素”一事仍难以摆脱舆论的关注。健康元全资子公司以及董事长朱保国扮演的角色仍是社会谈论的焦点。 　　“地沟油制药门”是朱保国创业近20年来所遇到的最大的丑闻。事件一经报道，健康元董事长朱保国立即亲自出马进行回应，表示对于公司使用地沟油是"不知情"的，同时否认用地沟油生产原料药中间体会伤害人体。 　　虽然朱保国言之凿凿，但“黑天鹅”事件仍不免雷倒健康元及其控股的丽珠集团。有业内人士称，健康元使用地沟油作原料，其股价如何保持健康?一时间，看空健康元及丽珠集团的言论传遍A股市场。 　　但事实却与之相反，健康元除8月31日复牌跌停，9月3日公司创出3.47元/股的年内低点。此后健康元股价如“吃药”了一般表象强势。以8月31日收盘的3.74元/股开始计算，截止节前收盘的5.36元/股，健康元股价涨幅达44.12%之多。 　　爆出利空后股价逆势飙涨的走势，雷翻了太多业内人士及投资者。在调查结果公布前，健康元董事长朱保国成为最大赢家。从市值上来看，事件发生后健康元市值增长比例约为30%。按照节前健康元82.86亿的总市值来计算，市值增长约为24.86亿元。按照朱保国48.03%的持股比例，仅健康元一股朱保国财富便则增值11.94亿元。 　　丽珠集团2012年8月31日至2013年2月8日收盘市值增长约48.68亿元。按照健康元及其及其全资子公司天诚实业共计41.77%的持股比例计算，朱保国在丽珠集团上财富增值约9.77亿元。加上在健康元上获利的11.94亿，朱保国财富累计激增21.71亿，堪称最大赢家。

p 　　“智能制造助力中药产业发展” 国家软课题是中国仪器仪表学会承接的中国科协学会“创新助力产业发展”政策建议研究项目，北京中医药大学、中国仪器仪表学会药物质量分析与过程控制分会为承办单位。该项目旨在通过调研中药智能制造技术成果、需求和建议，为中国科协，科技部和工信部等国家部委下一轮科技课题立项提供数据支撑。为了解中药智能制造智能化改造的经验及带来的效益、成果和存在问题，掌握中药产业对于智能化改造和转型升级过程中技术和人才的需求，鉴于天津红日康仁堂药业有限公司在制药行业的影响力，工作组于2019年3月8日邀请行业专家共同走访调研该公司北京武清区中药配方颗粒智能制造生产基地。 br/ /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201903/uepic/c0ec0b69-cf6c-4626-9923-740f1028bf70.jpg" title=" 图片1.png" alt=" 图片1.png" / /p p 　　经北京康仁堂药业有限公司张志强总监引荐，调研专家组来到天津红日康仁堂位于天津市武清开发区的中药配方颗粒生产基地。工厂总用地面积约20.4万平方米，规划总建筑面积约19.9万平方米 2017年通过GSP、GMP有关认证后正式开始投产，年产精制中药饮片3000吨、配方颗粒2500吨，年产值超5亿元。依托智能化、信息化，天津红日康仁堂中药配方颗粒生产基地整体达到工业3.0水平，关键核心环节达工业4.0水平。工厂采用新工艺、新技术和新装备，构建集智能装备、仓储物流管理、自动化控制、过程分析、信息化管理、企业资源管理等技术为一体的中药配方颗粒智能工厂。 /p p 　　为保障原药材来源可控，红日康仁堂药业公司不断在药材道地产区寻找规模化、规范化种植基地，通过订单农业、基地共建等不同模式，与供应商合作建设药源基地。在药材入库前，通过自身企业标准，对含量、农残、重金属、黄曲霉等严格检测，以确保原料药质量合格与稳定。厂区装备有自动化炮制、智能投料、篮式和搅拌提取、浓缩和干燥设备，不同设备间物料依靠工厂重力设计和rgv轨道车实现自动化运输。自动化炮制针对中药大品种原药材物理属性，采用不同炮制加工线路进行处理，实现炮制过程的封闭式无烟操作。基于“标准汤剂”指纹图谱，浸膏得率上下限等多种质量控制指标，对中药配方颗粒的质量进行控制，并建立配方颗粒指纹图谱数据库。通过企业资源管理系统(ERP)、生产制造执行系统(MES)、集散控制系统(DCS)、智能仓储、数据采集与视频监控，实现各系统间数据的智能抽取，有效解决各业务系统间数据分散造成的数据一致性、准确性、时效性等问题。构建了中药制造信息化管理平台和智能物流配送中心，首创自动补货和挑拣系统，满足用户的小批量定制和个性化订单。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201903/uepic/174496bd-7f26-4c92-8727-6b7a34727f51.jpg" title=" 图片2.png" alt=" 图片2.png" / /p p 　　参观完成后，调研组专家和工厂负责人就中药配方颗粒的智能制造开展了座谈会。北京中医药大学吴志生教授代表调研组专家向天津红日康仁堂药业有限公司对本次调研的支持表示感谢，并表明来意，希望了解中药配方颗粒智能制造生产过程中的问题与需求。张志强总监首先向调研组介绍了在线检测技术在制药过程中的实际应用情况，就自身工作经验介绍了在线检测技术在中药提取和制粒混合质量控制中的应用优势。但其表示，在线检测技术目前在中药生产过程中的应用仍属于数据收集和经验总结阶段，还无法在制药过程中大量推广。并指出，在线检测技术的选择应针对检测对象选择合适的方法，NIR对于物料混合均匀度的测定具有良好的适用性 但对于中药提取过程，水分对NIR分析的影响较大而导致难以准确定量，此时应用在线紫外能更有效的监测提取过程。 /p p 　　针对当前中药市场混乱的现实情况，张志强总监表示，天津红日康仁堂中药配方颗粒质量保证的关键点在于对提取、浓缩等不同过程中中间体质量变化进行分析，理解生产过程，制定并严格执行企业标准对中药全过程质量进行管控。中国仪器仪表学会标准委员会郭哓维秘书长表示，标准是引领行业发展最重要的内容，对于优秀企业的技术成果，应以标准的形式向外公开。国家标准审核较为复杂，可以选择申请为行业标准或团体标准以促进行业的整体进步。对于中药配方颗粒智能制造现阶段的需求，天津红日康仁堂厂区负责人表示，MES操作系统的重要支撑点在于设备中传感器对制药中间体信息的收集，但目前国内中药配方颗粒生产规模较小，针对制药中间体的传感器设备供应商较少。同时由于中药中间体成分复杂，导致传感器的质量较不稳定，难以完全信赖MES系统对生产过程进行控制。 /p p 　　针对中药配方颗粒的智能制造，郭哓维秘书长强调，智能制造不是仅依靠先进制造设备实现制药过程的高度自动化，更重要的是企业需结合自身产品特点，发展成为行业内的智能制造标杆。中国仪器仪表学会燕泽程主任也指出，智能制造是一个需要长期发展的过程，需要依靠大数据的累计与监控，在制药过程自动化的基础上，逐步实现信息的数字化、智能化和网络化。并以北京以岭药业有限公司一体化仓库的管理模型为例，强调了原药材质量控制在中药智能制造中的重要性。 /p p 　　仪器信息网编辑参加了本次调研活动。在红日药业的大力支持下，本次调研活动圆满结束。 /p

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

催化氢化反应是指还原剂或氢分子等在催化剂的作用下对不饱和化合物的加成反应。它是有机化合物还原方法中最方便、最常用、最重要的方法之一。多相催化氢化反应主要包括碳碳、碳氧、碳氮键等不饱和重键的加氢反应和某些单键发生的裂解反应。被还原的底物和氢一般吸附在催化剂表面，活化后进行反应。多相催化氢化主要有如下优点。①还原范围广、反应活性高、选择性好、速度快：有些反应（如碳碳不饱和键的加氢）应用其他方法比较复杂和困难，而应用催化氢化比较方便；②经济适用：氢气本身价格低廉，成本低，操作方便，对醛酮、硝基及亚硝基化合物都能起还原作用，不需其他任何还原剂和特殊溶剂；③后处理方便、反应条件温和、操作方便：反应完毕后，只需滤去催化剂，蒸发掉溶剂即可得到所需产物，产品纯度、收率都比较高，且干净无污染。因此，多相催化氢化在药物合成中有广泛的应用。01碳碳不饱和键的多相催化氢化1） 烯、炔的多相催化氢化：烯键和炔键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和Raney镍作催化剂，在温和条件下即可反应。除酰胺卤和芳硝基外，分子中存在其他可还原官能团时，均可用氢化法选择性还原炔键和烯键。例如：抗精神病药物匹莫齐特（pimozide）中间体的合成。心血管系统药物艾司洛尔（Esmolol）中间体的合成。肺心病治疗药物樟磺咪芬（Trimetaphan）中间体的合成。一般规律：炔键活性大于烯键，位阻较小的不饱和键活性大于位阻较大的不饱和键，三取代或四取代烯需在较高的温度和压力下方能顺利进行反应。p-2型硼化镍能选择性地还原炔键和末端烯键，而不影响分子中存在的非末端双键，效果较Lindlar催化剂好。p-2型硼化镍在还原多烯类化合物时，不导致烯键异构化，也不导致苄基或烯丙基的氢解。在多相氢化反应中，炔烃、烯烃和芳烃的加氢常得到不同比例的几何异构体。一般认为，吸附在催化剂表面的是作用物分子不饱和结构空间位阻较小的一面，已吸附在催化剂表面的氢分步转移到作用物分子上进行同向加成（syn-addition）。因此，氢化产物的空间构型主要由作用物的空间因素和催化剂的性质两个方面决定。在炔类和环烯烃的加氢产物中，由于同向加成，产物以顺式体为主，但由于向反式体转化更稳定等因素，所以仍有一定量的反式体。雌性激素药雌酮（Estrone）中间体的合成。2）芳香环的多相催化氢化：苯为难于氢化的芳烃，芳稠环（如萘、蒽、菲）的氢化活性大于苯环。取代苯（如苯酚、苯胺）的活性也大于苯，在乙酸中用铂作催化剂时，取代基的活性为ArOhArNh2ArCOOhArCh3。不同的催化剂有不同的活性顺序，用铂、钌催化剂可在较低的温度和压力下氢化，而钯则需较高的温度和压力。如苯甲酸可用铂催化剂在较温和的条件下还原为环己基甲酸。激素药炔诺孕酮（Norgestrel）中间体的合成。某些取代苯选用铑作催化剂，可在较温和的条件下氢化，得到较好的收率。02醛酮的多相催化氢化目前，催化氢化还原是应用最广泛的将羰基还原为羟基的两种还原方法之一。醛和酮的氢化活性通常大于芳环而小于不饱和键，醛比酮更容易氢化。脂肪族醛、酮的氢化活性较芳香醛酮低，通常以Raney镍和铂为催化剂，而钯催化剂的效果较差，且一般需要在较高的温度和压力下还原。例如，由葡萄糖氢化的山梨醇（Sorbiol）。治疗帕金森病的药物左旋多巴（Levodopa）中间体的合成。与脂肪族醛、酮氢化不同，钯是芳香族醛、酮氢化十分有效的催化剂。在加压或酸性条件下，芳香族醛、酮氢化所生成的醇羟基能进一步被氢解，最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。在温和条件下，选用适当活性的Raney镍作为还原剂，可得到醇。03羧酸衍生物的多相催化氢化1）酰卤的多相催化氢化：酰卤与加有活性抑制剂（如硫脲）的钯催化剂或以硫酸钡为载体的钯催化剂，于甲苯或二甲苯中，控制通入氢量略高于理论量，即可使反应停止在醛的阶段，得到收率良好的醛。在此条件下，分子中存在的双键、硝基、卤素、酯基等不受影响，如重要制药中间体三甲氧基苯甲醛的合成。2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃可作为钯催化剂的抑制剂。在钯催化下，将氢 通入等当量的酰氯及2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃溶液中，在室温下反应，即可以良好的产率得到醛。本法条件温和，特别适用于对热敏感的酰氯的还原。如8-壬酮酰氯用本法还原时，羰基不受影响。2）腈的多相催化氢化：催化氢化法是腈类化合物还原的主要方法。催化氢化还原可在常温下以钯或铂为催化剂，或在加压下以活性镍为还原剂，通常其还原产物中除伯胺外，还有较大量的仲胺，这是所生成的伯胺与反应中间物（亚胺）发生副反应的结果。为了避免生成仲胺的副反应，可以钯、铂或铑为催化剂，并在酸性溶剂中还原，使产物伯胺成为铵盐，从而阻止加成副反应的进行；或以镍为催化剂，在溶剂中加入过量的氨，使不易发生进一步脱氨，从而减少副产物的产生。例如，在抗皮炎药物维生素B6（Vitamin B6）中间体的合成中，一步催化氢化实现了硝基成氨基、氰基成氨甲基、氯被氢解掉等三个基团的转化。04含氮化合物的多相催化氢化1）硝基化合物的多相催化氢化：催化氢化法也是还原硝基化合物的常用方法，其具有价廉、后处理手续简便且无"三废"污染等优点。活性镍、钯、铂等均是最常用的催化剂。通常，使用活性镍时，氢压和温度要求较高，而钯和铂可在较温和的条件下进行。例如抗生素奥沙拉秦（Olsalazine）中间体的合成。由于催化氢化还原活性与催化剂及反应条件有关，因而可根据不同的需要，调节或控制反应活性。例如硝基苯还原，可选择合适的氢化条件，使反应停留在生成苯胲阶段，然后在酸性条件转位得对氨基酚。这是生产制药中间体对氨基酚的最简捷路线。硝基化合物尚可采用转移氢化法还原，常用的供氢体为肼、环己烯、异丙醇等。其中，应用最普遍的是肼。其反应设备及操作均十分简便，只需将硝基化合物与过量的水合肼溶于醇中，然后加入镍、钯等氢化催化剂，在十分温和的条件下，即可完成反应。分子中存在的羧基、氰基、非活化的烯键均可不受影响。2）肟和亚甲胺的多相催化氢化：催化氢化法亦是将肟和亚甲胺还原成伯胺或仲胺的有效方法，在制药工业中已广泛采用，常用的催化剂是镍和钯。抗心律失常药美西律（Mexiletine）中间体的合成。3）叠氮化合物的多相催化氢化：叠氮化合物可被多种还原剂还原生成伯胺。其最常用的方法是催化氢化和用金属氢化物。而在催化氢化法中常用的催化剂是活性镍和钯。例如降压药贝那普利（5）芳杂环类的多相催化氢化某些芳杂环类化合物也可发生多相催化氢化反应。其催化还原活性较苯类芳环大，但比醛酮类化合物小。参考：药物合成反应总结氢化反应在医药、精细化工和其他有机合成中具有非常重要的地位。氢化反应原子利用率很高，同时可以减少后续的分离和纯化过程。但氢气参与的反应在实验室和工业化生产中危险系数极大，难于控制，易造成安全事故，国家安监局把氢化反应纳入18类重点监管危险反应中。现阶段随着连续氢化技术的发展，使用连续氢化反应仪或设备将间歇式氢化反应转化成连续氢化反应，可极大的降低反应风险提高设备及操作的安全性。目前欧世盛连续氢化设备能成功实现双键还原，硝基还原，脱苄基，芳香环还原，氰基还原，氢化脱卤等反应。欧世盛研发出全自动加氢反应仪1：可配高压氢气发生器2：压力温度范围宽，满足绝大多数反应需求0-10Mpa，室温-200oC3：智能化程度高 可视智能控制界面，全自动气液分离4：工艺条件可放大至千吨级

大家好，本周为大家分享一篇最近发表在Analytical Chemistry上的文章，Residue-Level Characterization of Antibody Binding Epitopes Using Carbene Chemical Footprinting 1。该文章的通讯作者是美国百时美施贵宝的Jason M. Hogan研究员。抗体药物结合表位的测定是药物开发的重要环节。抗体的结合位点决定了它的药理学和药代动力学特性。本文采用化学印迹法结合质谱技术对MICA蛋白上的抗体结合表位进行了测定，单残基水平的分辨率能够展现更精细的结构信息。作者选择了两种包含有双吖丙啶基团的光催化标记试剂TDBA和3-azibutanol（如图1AB中的化学结构式）。在紫外光照射下，双吖丙啶基团会形成较高反应活性的卡宾中间体插入到氨基酸的X-H键中（X=C, O, N, S）中，进而实现较高水平的标记序列覆盖和结构分辨率。值得注意的是，TDBA和3-azibutanol在分子尺寸、极性以及对不同氨基酸的反应活性上都存在差异，因此两种试剂获得标记结果往往能展现一些互补的结构信息。作者首先对MICA与Fab-1的互作表位进行了测定。由于同一条肽段存在多个标记位点，每个位点的标记比例变化也不一样，所以肽段水平的标记往往反映是该肽段连带区域结构平均化的结果。图1AB为MICA与Fab-1结合后标记比例的变化。在MICA α3结构域中，共有34个残基被TDBA试剂修饰(图1A)。在这些残基中，发现18个位点的标记量在与Fab-1形成复合物后显著性地下降，3个位点的标记量显示出增加。如果按照肽段标记水平的变化来看，其中5个位点的结构变化信息则会被掩盖。相较于肽段标记量变化，计算单个残基的标记量变化能将抗体结合表位锁定到更精确的位置。将标记量下降的残基映射到MICA蛋白晶体结构上(图1C)，可以观测到大多数受保护的残基在α3结构域上形成了一个连续的表面。其中一个残基Q278显示出标记量增加，并且靠近TDBA定位的表位，表明它可能位于表位边缘或附近。其余差异标记残基位于远离表位的区域，可能是Fab-1结合时蛋白质结构构象变化导致的结果。在3-azibutanol的实验中，复合物形成后仅显示5个标记量显著性下降的残基和2个增加的残基(图1B)。四个标记量下降的残基R279、Y283、E285和H290在TDBA标记实验也观察到。两种标记试剂的测定结果可以相互验证，同时互相补充。3-azibutanol定位的表位覆盖了TDBA表位中的两个不连续区域(图1D)。整合两种标记试剂定位的表位区（图1E），对比X-射线晶体学测定的表位（图1F）发现大多数通过卡宾化学标记鉴定的表位残基被晶体结构证实，其余残基则位于晶体学表位外围的8Å范围内。以上结果均说明卡宾化学印记法在测定抗体结合表位上具有较高的准确性。图1 MICA与Fab-1的互作表位测定：A)TDBA, B) 3-azibutanol实验标记量的变化；使用C) TDBA, D) 3-azibutanol 定位的表位；E)整合标记试剂测定的表位；F) X-射线晶体学测定的表位。鉴于此，作者将卡宾化学印记法应用到了其他候选Fab与MICA结合表位的测定上。在实验开始之前，作者首先用生物膜层干涉（BLI）技术对几个Fab在MICA上的竞争结合关系进行了考察。如图2A所示，Fab3、Fab4、Fab5存在着竞争结合，表明它们结合的表位一致或表位之间存在重叠。而Fab1、Fab2与MICA结合相对独立，不受其他Fab的干扰，说明Fab1和Fab2都具有各自单独的结合表位。尽管生物膜干涉能够展现各个Fab结合表位的位置关系，但却无法实现更高分辨的定位。表面标记法则能很好地解决此问题。如图2B-G，通过卡宾化学印迹法的测定6个Fab的结合表位都实现了准确定位，位置接近或重叠的表位则会产生竞争结合，因此更精准地解释了Fab间的竞争关系。此外，作者还将卡宾化学印记法应用到了完整抗体Ipilimumab与CTLA-4结合表位的测定（图3），卡宾化学印迹法依旧展现出较高的分辨率，准确描绘出了Ipilimumab与CTLA-4结合表位轮廓。图2 A）通过生物膜层干涉测定6个Fab的竞争结合关系；B-G）卡宾化学印记法测定6个Fab的表位图3 卡宾化学印记法测定全长抗体Ipilimumab与CTLA-4互作表位总之，使用卡宾化学印迹可以快速定位抗体结合表位，以支持抗体药物的开发。两种标记试剂的使用增加了蛋白复合物表面标记残基的覆盖率，可提供互补结构信息。残基水平的标记细化了相互作用表面并且能够区分与结合表位不相关的远端调控。撰稿：刘蕊洁编辑：李惠琳原文：Residue-Level Characterization of Antibody Binding Epitopes Using Carbene Chemical Footprinting参考文献1. Hogan JM, Lee PS, Wong SC, et al. Residue-Level Characterization of Antibody Binding Epitopes Using Carbene Chemical Footprinting. Anal Chem. 2023 95(8):3922-3931.

诸多媒体关注山西苯胺泄露事故 　　山西8.5亿自动监控系统为何失效 　　8.68吨有毒化工中间体苯胺，要泄漏到海河水系的浊漳河，威胁到下游邯郸、安阳饮用水水源，至少需要突破分流阀、每2小时一次的例行排查、在线实时监控系统和突发环境事件应急预案这4道软硬件“阀门”。但它做到了。 　　《第一财经日报》记者探访山西长治“1231”苯胺泄漏事故泄漏源发现，事故之所以酿成并造成较大影响，因为上述四道“阀门”都是松动的。 　　受污染水源被倾倒山沟 　　昨日下午，在位于长治市下辖潞城市黄牛蹄乡的事故发生地，本报记者看到，数十名身着蓝色制服的山西省潞安天脊煤化工厂(下称“天脊化工”)工作人员，正在一处通向浊漳河的水渠中，用铁锹和铁镐将已冻结的渠水敲碎，装入编织袋内集中堆放。据工作人员称，会有卡车来把这些被污染的冰体运走，但不清楚运到何处。半米深的水渠里，渠水已全部冰封，而铺设的鹅卵石也使得清理工作变得相当费力。 　　苯胺的泄漏，在这里留下了相当多的痕迹。渠道内随处可见为了吸附苯胺而喷洒的石灰粉。越接近浊漳河的地方，石灰粉也就越多。 　　在此次被用来截留受污染水体的黄牛蹄水库，记者看到抽水车不断地将水库内留存的污水抽走，身穿天脊化工母公司——潞安集团工作服的工作人员正用仪器丈量水库受污染的面积。 　　据长治市官方说法，将对被污染水源做无害化处理，记者采访得知，这些水都被倾倒在距天脊化工排污口不远的山沟里。 　　在公路旁一个洼地内，工作人员也在清除冰块，这里的冰层甚至比渠道里的还要厚，当地村民称，在事故处置时，这片洼地曾被用作临时蓄水池。 　　据科普网站科学松鼠会提供的信息，苯胺是一种重要的化工中间体，可用于生产聚氨酯泡沫塑料、农业化学品、合成染料、抗氧化剂、橡胶稳定剂、除草剂、清漆和炸药等。它同时是一种有毒物质，食入、吸入或皮肤接触都可能引起中毒。苯胺会损害在血液中运输氧气的血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症等中毒症状。中毒者可能出现头晕、头痛、心跳不规律、抽搐、昏迷甚至死亡。 　　此次泄漏事故发生后，浊漳河下游安阳市境内岳城水库、红旗渠等部分水体有苯胺、挥发酚等因子检出和超标 主要依赖岳城水库供水的邯郸市出现大面积停水。 　　浊漳河是山西上党地区最大的河流，流域内不仅有辛安泉饮用水水源二级保护区，还有水上漂流的旅游项目。浊漳河流域面积11196平方公里，与清漳河合流成为漳河干流，其至岳城水库以上流域面积18100平方公里。岳城水库是邯郸市两大水源之一，邯郸市城区人口则超过100万。 　　排水排污管道仅靠分流阀分隔 　　调查称，此次苯胺泄漏的直接原因是天脊化工苯胺罐区的一个分流阀未关闭。 　　据新华社报道，天脊化工的苯胺罐区是一个由两米高的围墙围起来的封闭区域，进出需要通过一座类似天桥的铁架翻越围墙。 　　在苯胺罐区有一根管道分别与雨水处理池和事故池相连，下雨天，通往雨水处理池的阀门打开，罐区的雨水经由地形引导流入管道进入雨水处理池后排入浊漳河 不下雨时，这道阀门是关闭的，一旦发生苯胺泄漏，苯胺将会通过管道进入事故池。 　　但2012年12月31日7:40以前，尽管天未下雨，通往雨水处理池的管道阀门却是松开的。这直接导致当日38.68吨苯胺流入通向浊漳河的水渠，后者30吨被成功截留。 　　天脊化工工作人员对本报称，该公司规定，对苯胺灌区每2小时进行一次例行检查，事故正是于当日7:40排查时被发现的。但该工作人员无法确认具体的泄漏时间，以及其他工作人员此前是否做过检查。 　　2013年1月6日晚，“1231”苯胺泄漏事故应急指挥部召开媒体通气会，宣布事故的4名直接责任人——天脊方元公司总经理陈建温、安全生产副总经理任勇杰、储运车间主任程新生、副主任宋涛已被撤职。待事故调查结束后，再进一步追究相关人员责任。 　　耗资8.5亿监控系统无作用? 　　姑且不论排水和排污管道仅以一个阀门分隔这一设计是否合理，以及例行检查是否存在疏漏，即使是发现泄漏后的有关方面的处置，也存在诸多争议之处。 　　根据山西省2011年制定的《山西省突发环境事件应急预案》，山西省政府应当在当天就接到报告并上报。 　　按照官方说法，山西省环保厅直到事故发生后第5天的1月5日才得知情况。但本报记者调查得知，天脊化工已安装了直通山西省环保厅的“在线实时监控系统”，如果这一系统正常工作，山西省环保厅本应能够实时监控到事故的发生。 　　公开资料显示，山西省环保厅早在2006年就成立了“全省污染源自动监控系统”建设领导组，由环保厅长担任组长。2008年3月，总投资8.5亿多元的全国第一个“监控合一”的省级污染源自动监控中心在山西建成并投入使用。 　　安装该系统的企业的排污数据，将通过GPRS无线网络VPN专网，实时地发送到山西省环保厅的监控室内，如果数据排放超标或净化设施运行不太正常的时候，监控室设在污染源的在线监控系统控制柜，给企业实施相关的控制功能，如强制停电等。 　　本报查阅山西省环保厅官网发现，天脊化工恰恰是山西省环保厅负责监管的自动监控企业之一。 　　在1月7日上午召开的发布会上，长治市市长张保称因对污染危害性估计不足，“未及时向省政府上报有关信息”，并作出道歉。 　　而本报记者致电山西省环保厅，询问为何在此次事故中，这套总投资8.5亿、号称全国领先的“污染源自动监控系统”未能起到防范并及时发现事故的作用，得到的答复是“此问题须由目前在长治市的厅领导回答”。 　　新闻背景：山西苯胺泄漏事故致河北邯郸大面积停水

p style=" text-indent: 2em " 如果你有看过《我不是药神》，那势必会被片中患者渴望生存的眼神所触动，以及被高昂的正版药价所震惊。 /p p style=" text-indent: 2em " 这部特别的电影，引发了观众许多思考：为什么正版药会这么贵？印度仿制药价格为何如此低廉？ /p p style=" text-indent: 2em " 仿制药vs原研药 /p p style=" text-indent: 2em " 事实上，正版药贵的主要原因，1是研制费用高、专利价格贵；2是经手渠道多。而仿制药，是药厂在专利药保护期过后模仿专利药成分制作的药物，只需要通过各国部门的药监部门批准就能上市，不需要冒着巨大的风险进行漫长的研发，成本大幅度降低。 /p p style=" text-indent: 2em " 但仿制药制作看似容易，其实不然。根据规定，仿制药在剂量、安全性、效力、作用、质量及适应症上，需与专利药完全相同。 /p p style=" text-indent: 2em " 换句话说，仅模仿成分是不足以成为合格的仿制药的，从寻找合适替代物到临床试验，整个流程对研发能力来说都是极大的考验，只有当药效的重要指标也与原研药达成一致时，才算是合格的仿制药。 /p p style=" text-indent: 2em " 而对于医药粉体来说，其活性成分的生物利用度与其粒径、形貌等性质都有着密切的关系。即使是同一种药物，若粒径等性质有所不同，不仅会对物理性质造成影响，还会使生物活性有着明显差异，干扰药物的临床使用。因此这些指标无论是在新药开发还是一致性评价及仿制药开发过程中，都是API、辅料和制剂中间体的粉体学研究及控制的重点对象。 /p p style=" text-indent: 2em " 仿制药的质量要求 /p p style=" text-indent: 2em " 影片中印度仿制药价格低廉有许多原因，其中最主要便是印度过于宽松的专利条款。但这种做法并不利于知识产权的保护。再者，打开仿制药限制就无法避免“假药”涌入，药品质量的参差不齐，对药品市场的安全稳定和病人的服药安全都是巨大的隐患。 /p p style=" text-indent: 2em " 在我国，为使药品市场健康良性发展，保障患者服用安全，国家食品药品监督总局已全面启动了仿制药一致性评价工作，从源头去控制仿制药质量，淘汰与原研药相比内在质量和临床疗效达不到要求的品种。因此可预见，在未来对医药行业的质量要求将越来越严格。 /p p style=" text-indent: 2em " 但作为与人类生命与健康最为密切相关的特殊领域，严格的质量要求并不为过，且制备过程的难度意味着产品的附加价值将增大。医药粉体作为原料药、制剂中间体、成品的主要载体之一，更是浓缩着最为先进的粉体技术。 span style=" text-indent: 2em " 所谓条条大路通罗马，无论是什么行业，只要涉及到了粉体，所应用的粉体工艺其实是可相通的。 /span /p

个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度摘要莫达非尼是一种抗发作性睡病药物，用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤，三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行，是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究：利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠（SCS，图2）SCS与二苯甲醇反应生成 2-（苯甲酰硫代）乙酰胺中间体6中间体6氧化合成莫达非尼（图1）该合成路线，虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂（有强刺激性气味）。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼研究者受到Bicherov的启发，通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂，研究连续流反应条件。研究过程：一、初步连续流工艺研究图3. 3步连续合成流程图研究者尝试了3步连续合成莫达非尼。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量莫达非尼（100毫克）。可运行1.5小时以上，产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下：第一步：为了避免硫代硫酸钠与步骤二中甲酸反应堵塞通道，使用略微过量的2-氯乙酰胺。第二步：反应需保持中间产物6（熔点为110℃）为液体状态，实验选择115℃为反应温度。反应结束后，向反应液加入甲基丙酮（简称MEK）作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。第三步：在20℃使用钨酸钠作为催化剂（4 mol%），加入苯基膦酸作为稳定剂，背压7巴，反应时间大大缩短。【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件，作者使用康宁Lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大，有利于迅速实现工业化生产。二、康宁Lab Reactor 三步连续合成莫达非尼利用康宁Lab反应器，研究者将第一步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°C，相较于自制微反应器，转化率从78%升高到97%，选择性也从86%增加到88%，纯度99%。采用高温进料方式，可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件，如物料比和温度，最大程度上减少副产物的生成。图4. 康宁Lab Reactor连续流工艺流程图最终三步合成工艺：第一步：将2-氯乙酰胺和硫代硫酸钠溶液注入康宁Lab Reactor第一个模块，停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合，反应物流经第三单元模块保持温度150℃，停留时间为1 分钟。第二步：第一步输出溶液连接到Y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个Lab Reactor模块。泵入钨酸钠（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5当量的15%过氧化氢溶液，反应温度20℃，停留时间1.25分钟。Zaiput背压阀背压7巴。冰浴收集粗品，搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固体，去除剩余的中间体6，通过HPLC-DAD分析。获得77%的总收率，纯度99 %，符合USP要求。同时，研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题，选择的都是符合FDA要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本，最后测算结果每片莫达非尼的成本为0.03欧元（每片100毫克）。较Maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。结果与讨论本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势：反应时间短，可以精确地控制反应量，以减少杂质的形成，提高再现性；应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应，中间产物6的输出量为17.8克/小时，莫达非尼的输出量为5.3克/小时，纯度99%；该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的（例如NaCl、NaHSO4）；康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产；药物端到端的多步合成的连续化，为药物的智能制造打开了大门。参考文献：[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.

一、背景介绍新冠疫情蔓延全球，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多中心临床试验（Solidarity Clinical Trial）。美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。抛开羟氯喹是否能成为治疗新冠病毒的特效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！ 二、羟氯喹的逆合成分析从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。 三、连续流合成研究研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。?四、Zaiput在线连续分离由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。Zaiput高效液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。 五、中间体(6)(11)的合成化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。七、羟氯喹的连续釜式合成为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。实验总结：• 连续合成工艺大大缩短了反应时间• 减少了步骤并提高了单个反应的收率• 使用了更具成本效益的起始原料和试剂• 连续合成与连续分离技术的完美结合，促使了整个过程的连续化• 具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. doi:10.3762/bjoc.14.45康宁在中国独家代理：Zaiput 高效液液分离器以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用过程中不需要任何准备或校准。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。产品特性:• 分离液体不依赖密度差，可分离乳液• 在连续流动过程中，分离器可实现连续在线分离• 非常低的死体积，优异的化学耐受性，可在压力下运行• 可实现实验室规模放大至工业化生产规模• 高效分离降低萃取溶剂消耗• 非常适合活性或不稳定中间体的分离

—有助于代谢疾病治疗方法、生物燃料生产微生物开发的新技术—研究成果的重点? 发挥产学相结合优势，在世界上首次开发出准确测量细胞内代谢物的糖磷酸盐的技术。? 代谢中间体糖磷酸盐大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。? 预计有助于代谢疾病的新型治疗方法、生物燃料生产微生物的开发、生物质资源植物的开发等。研究概要大阪大学研究生院情报学研究科的冈桥伸幸副教授、松田史生教授等生物信息计测学讲座研究小组，与（株）岛津制作所、大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座※1饭田顺子特聘教授（岛津制作所分析计测事业部 生命科学事业统括部高级经理）的团队，在世界上首次开发出一项准确分析在细胞内代谢物中发挥着重要作用的糖磷酸盐※2的技术。这使得可以更准确地测量代谢流量。人类的每一个细胞都具有新陈代谢※3的功能，分解通过膳食等摄取的糖分，获取生存必需的能量和生长所需的制造新细胞的成分（氨基酸等）。一般认为代谢功能异常与糖尿病和癌症等各种疾病有关，为了阐明其机理，亟需一种准确测量糖降解过程中可能产生的代谢中间体的分析技术。其中，若干种被称为糖磷酸盐的代谢中间体具有相似的结构，即使2000年前后出现的代谢中间体的网罗式测量技术，经过近20年的发展，使用传统技术分离这些中间体非常困难，而且测量的准确性有限。此次，松田教授等人的研究小组利用岛津制作所开发的前沿分析仪器进行产学联合研究，成功开发出一种通过完全分离糖磷酸盐，准确进行分析的方法。将本方法应用于癌细胞时，可以更准确地测量代谢流量。今后，通过将本方法应用于各种细胞、组织等，并对所获得的数据进行分析，预期有助于疾病新治疗方法和药物的研发。另外，由于所有生物都具有代谢功能，因此本技术可应用于生产生物燃料的微生物和固定CO2的生物质植物，有助于环境友好产品制造技术的改进等各项研究的发展。本研究成果于9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》上。研究背景截至目前，已知构成生物的细胞将葡萄糖等糖摄入细胞内，通过糖酵解系统的代谢途径进行分解，并在此过程中制造能量及成为新细胞成分的前体物质。糖酵解是所有细胞生物的基本功能，近年来表明糖尿病和癌症等各种疾病与糖酵解系统有着密切的关系。而且，为培育生产生物燃料的微生物，正在尝试人工改善糖酵解系统。为了开展这些研究，需要准确测量糖酵解系统中大约15种代谢中间体。但是，糖酵解中间体(糖磷酸盐)大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。生物信息计测学讲座的冈桥副教授、松田教授等人，与（株）岛津制作所和大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座开展共同研究，根据（株）岛津制作所拥有的负CI模式气相色谱/质量分析技术※4，开发一种新型分析方法，可以完全分离糖磷酸盐，准确测量其同位素标记率※5。而且，将本方法应用于乳腺癌细胞（MCF7）的分析，成功地测量了代谢流量，准确度比以往提高10倍以上。这是大阪大学的研究成果和(株)岛津制作所的技术成果相结合的产学合作研究成果。本研究成果对社会的影响（本研究成果的意义）根据本研究成果，通过测量各种生物可以获得糖酵解系统更准确的数据。通过对收集的数据进行分析和运用，阐明各种疾病与糖酵解功能之间的关系，有望获得癌症以外疾病的新型治疗方法和药物研发有关知识。而且，通过将本技术应用于微生物和植物，预计有助于生产生物燃料的有用微生物的开飞，固定CO2的植物改良等，环境友好产品制造技术等研究的发展。特别记载事项本研究成果于2018年9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》（Online）上。标题　：“Sugar phosphate analysis with baseline separation and soft ionization by gas chromatography-negative chemical ionization-mass spectrometry improves flux estimation of bidirectional reactions in cancer cells”作者名称　：Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Junko Iida, Hiroshi Shimizu,and Fumio Matsuda此外，作为文部科学省新学术领域研究“代谢适应的Trans-Omics分析”的重要一环，本研究的部分研究在与大阪大学研究生院工学研究科福崎英一郎教授的合作下实施的。术语说明※1　大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座　成立于2015年4月20日，旨在建立以“生物技术”为核心的环境友好型可持续社会系统。以大阪大学的代谢物组学（总代谢物分析）为核心竞争力，协同岛津制作所致力于解决各种问题。（URL：https://www.shimadzu.co.jp/labcamp/index.html）※2　糖磷酸盐磷酸基团与几乎所有生物拥有的糖相结合的代谢物群的总称。结构类似的物质很多，完全分离很难。※3　代谢所有细胞都通过代谢的一系列化学反应，供给生存所需的能量和蛋白质合成所需的前体物质。如果代谢发生异常，则会导致糖尿病和高脂血症等疾病。※4　负CI模式气相色谱/质量分析技术一种在气相色谱分离技术、质量分析检测技术中组合应用负CI电离技术的测量方法。岛津制作所是日本气相色谱及质量分析仪器的顶级制造商。※5　同位素标记率大阪大学研究生院信息科学研究科正在开发测量代谢流量的技术。向细胞施用碳稳定同位素(与碳的性质相同但质量不同的物质)标记的葡萄糖，通过调查碳的稳定同位素通过糖酵解系统转移到糖磷酸盐的情况，可以测量代谢流量。为了准确地掌握代谢流量，必须将各个糖磷酸盐完全分离，并测量其同位素标记率。关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

二维晶体到晶体的转化是一种重要的分子晶体制备方法，可以通过不同的化学反应实现从一种晶体直接向其它各种晶体材料的转化，在晶体工程领域展现出独特的优势。晶体到晶体的转化是一种复杂的动态过程，涉及到共价键的断裂和形成，各种瞬态中间体中分子的几何形状、构型和构象，以及各种晶体微结构的变化。因此，在固体基底表面实现高化学选择性和高立体选择性的二维晶体到晶体的转化仍然是一个巨大的挑战。近日，华东理工大学刘培念教授/李登远副教授课题组通过异腈的表面[1+1+1]环加成反应，原位制备了基于C–HCl氢键作用的二维三轴烯晶体，并发展了高化学选择性和立体选择性保持的逆-[2+1]环加成反应，实现了从异腈向三轴烯到累积三烯二维晶体的定向转化（图一）。通过扫描隧道显微镜（STM）和非接触原子力显微镜（nc-AFM）直接观察到了多种二维晶体转变过程中的关键反应中间体，并结合理论计算阐明了逆-[2+1]环加成反应涉及到三元碳环的开环、次序性的脱氯/氢钝化和脱异腈的过程，并且三轴烯到累积三烯二维晶体转化是一种逐步外延生长机制。基于异腈成环/开环反应的二维晶体转化：图一：从异腈向三轴烯到累积三烯二维晶体的定向转化首先，设计合成了氯代联苯异腈前体分子Cl-ICBP，成功地在Ag(111)表面进行了高化学和非对映选择性的表面[1+1+1]环加成反应，得到了具有同向构型的三轴烯分子；然后通过C–HCl氢键作用实现了对映选择性的三轴烯分子识别和组装，原位制备了雪花状多孔型的二维三轴烯晶体。随后，373 K下退火发现雪花状多孔型二维三轴烯晶体发生了相变，部分结构转化成了更稳定的具有周期性的三角孔型二维三轴烯结构（图二和三）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。图二：二维三轴烯晶体的形成和相变图三：二维三轴烯晶体的高分辨率结构表征进一步退火至393-433 K后，规整的三轴烯相完全消失，少量规整的累积三烯相出现。在不规整相中，我们直接观察到了各种逆-[2+1]环加成反应的中间体，包括三轴烯开环中间体、脱氯和脱异腈后形成的反式累积三烯金属有机中间体和少量顺式累积三烯（图四和五）。这些中间体的直接观察说明了逆-[2+1]环加成反应涉及到三元碳环的开环、脱氯、氢钝化和脱异腈的过程。图四：直接观测三轴烯到累积三烯转化的中间体图五：两个反向平行C-AgN键连接的累积三烯短链的高分辨结构表征当退火到513-553 K后，成功制备出大面积二维反式累积三烯晶体。高分辨的STM和nc-AFM结构表征表明，新形成的二维晶体是由反式累积三烯、Ag和Cl吸附原子组成。反式累积三烯和Ag吸附原子通过选择性的N–Ag–N配位反应形成了同向构型的Ag配位反式累积三烯链，然后与表面吸附的Cl原子通过C–HCl氢键作用，最终形成了大面积、稳定的二维反式累积三烯晶体（图六和七）。图六：形成的二维累积三烯晶体图七:二维累积三烯晶体的高分辨结构表征为了阐明三轴烯向累积三烯转化的反应机理，对包括三元碳环的开环、脱氯、氢钝化和脱异腈过程进行了理论计算。结果表明，开环和脱氯反应具有相似的能垒；脱异腈反应是能垒最高的过程，氢钝化是能量低的过程。结合实验结果和理论计算，提出了一种立体选择性保持的逆-[2+1]环加成反应机理，即三轴烯首先发生开环反应释放环张力，形成开环中间体I，中间体I依次进行脱氯/氢钝化以得到开环中间体II。最后，II经过立体选择性保持的脱异腈反应得到反式累积三烯产物，同时释放异腈单体（图八）。图八:理论计算的三轴烯向累积三烯转化路径为了探索三轴烯向累积三烯二维晶体转化的过程，我们对含有二维三轴烯晶体的样品进行了程序性退火和大规模STM成像。在433 K下对三轴烯样品进行退火后，偶尔会观察到被不规整相包围的相对规整、带有明显突起的累积三烯相；进一步在473 K下退火后发现相对规整、带有明显突起的累积三烯相的尺寸增加，同时不规整相的大小和数量减少；当同一样品进一步退火到513 K时，表面以平面规整的累积三烯相为主，尺寸可达到亚微米级，其中明显的突起部分几乎完全消失。这些实验结果表明，三轴烯向累积三烯二维晶体转变是一种逐步外延生长机制，其过程涉及高化学和立体选择性保持的逆-[2+1]环加成反应以及基于N–Ag–N配位反应和C–HCl氢键作用的对映选择性分子识别和组装（图九）。图九:二维累积三烯晶体的逐步外延生长相关成果近期以“Two-Dimensional Crystal Transition from Radialene to Cumulene on Ag(111) via Retro-[2+1] Cycloaddition”为题发表于J. Am. Chem. Soc. 2023, doi:10.1021/jacs.3c00962。该论文的通讯作者是华东理工大学化学与分子工程学院刘培念教授和李登远副教授，第一作者为该课题组博士研究生刘建伟、王瑛和亢丽霞。该研究工作得到了国家杰出青年科学基金等研究经费的资助。

根据《中国化学会青年化学奖条例》，经同行评议和专家集中审议，并经中国化学会奖励工作委员会决议，决定授予福州大学陈秋水等10位优秀青年化学工作者“2022年度中国化学会青年化学奖”。　　2022年度中国化学会青年化学奖授奖名单　　(按照姓名拼音排序)序号姓名性别单位1陈秋水男福州大学2陈晓女清华大学3陈宇辉男南京工业大学4成贵娟女香港中文大学（深圳）5雷霆男北京大学6李亦舟男重庆大学7刘柳男南方科技大学8夏川男电子科技大学9赵赫威男北京航空航天大学10朱戎男北京大学中国化学会青年化学奖　　中国化学会青年化学奖设立于1983年，是学会最早设立的学术奖励。主要授予在化学基础及前沿研究领域、应用及工程工业领域或化学教育领域能够创新、改进并独立完成工作，年龄不超过35周岁的优秀化学青年工作者。中国化学会青年化学奖每年评选一次，截至2022年已有362人获得此奖。　　2022年度中国化学会青年化学奖于2022年5月启动推荐、申请，历时两个多月的推荐、申请期，收到了来自全国五十余家高校科研院所、近百位优秀青年化学工作者的关注和申报。经函评和会评两轮评议，并经中国化学会奖励工作委员会决议，产生10位优秀获奖者。将于2023年6月17-20日在青岛举办的中国化学会第33届学术年会举办颁奖典礼，为获奖者颁发奖励证书。　　2022年度中国化学会青年化学奖获奖者介绍　　陈秋水 教授　　福州大学　　授奖理由：发展了高效率X射线发光的纳米晶闪烁体，研发了高灵敏、高分辨X射线成像分析新技术新仪器。　　科研工作介绍：陈秋水教授2009年本科毕业于福州大学，2014年博士毕业于清华大学化学系，先后在哈佛大学、新加坡国立大学从事研究工作，2019年12月加入福州大学“食品安全与生物分析教育部重点实验室”开展科研工作。陈秋水教授近年来致力于分析化学和X射线成像的基础及前沿研究，取得了系列原创性的科研成果。开发了对X射线高灵敏响应的钙钛矿纳米晶闪烁体，阐明了新型纳米晶闪烁体中重原子效应下激子复合的高效X射线发光机制，研发出了高灵敏、高分辨的X射线成像分析新技术和器件 发展出了长寿命X射线发光的稀土纳米晶闪烁体，揭示了由辐射触发的阴离子迁移诱导超过30天的持续辐射发光机制，发明了柔性高分辨X射线成像分析新技术。　　陈晓 助理研究员　　清华大学　　授奖理由：发展了低剂量积分差分相位衬度球差电镜成像技术在分子筛和限域小分子等体系中的应用。开创了研究限域小分子动态行为和主客体相互作用的新领域。　　科研工作介绍：陈晓研究员2011年本科毕业于太原理工大学，2017年博士毕业于大连交通大学，后续在清华大学化学工程系开展工作。发展了一系列对分子筛孔道及多种限域分子的高质量成像策略，获得了客体分子和分子筛骨架在超低电子剂量下的同时清晰成像,并在纳米孔道中实现对具有电负性杂原子的探针分子进行超高分辨结构成像，在原子尺度上研究氢键相互作用以及键合位点。使用对二甲苯分子作为旋转指针研究了MFI型分子筛框架直孔道中的主客体范德华相互作用，揭示了苯分子吸附脱附引起的分子筛孔道可逆变形机理，并对分子筛孔道内单个吡啶分子和噻吩分子构象的原子级解析和酸性位点研究。下一步计划将透射电子显微术、原位气氛结构表征、分子筛结构设计以及催化反应机理研究相结合，开展化学、催化和材料领域相关的原子尺度物质结构及重要化学反应的实时动态观测，将从原子和化学键的尺度上理解多孔材料中成键、催化等行为。　　陈宇辉 教授　　南京工业大学　　授奖理由：在金属空气电池研究方面发展了一系列动力学表征新方法，建立了媒介体电催化反应的吸附-传递模型，揭示了电极反应真正界面和中间产物超氧化锂(钠)的歧化规律，阐明了金属空气电池媒介体催化反应机理。　　科研工作介绍：陈宇辉教授2009年本科毕业于复旦大学，2014年博士毕业于英国圣安德鲁斯大学，先后在英国圣安德鲁斯大学、英国牛津大学从事博士后研究工作，2017年在南京工业大学开展科研工作。陈宇辉教授聚焦金属-空气电池的电极反应界面和机理，在技术上发展了适配挥发性有机电解液体系的差分电化学质谱等新方法，发现了一些电极反应新规律，厘清了充放电过程的动力学瓶颈。揭示了放电过程的主要反应界面和关键中间产物超氧化物的歧化机制 定量了充电过程中电荷转移过电位、副产物钝化过电位等多种过电位的贡献比例和变化规律 发现了固液界面上媒介体电催化的动力学突跃和反转现象，建立了媒介体催化电极反应的吸附-转移模型，从而阐明了电池中媒介体催化反应机理 提出了充放电循环过程中碳酸盐钝化层的分解机制和前驱体稳定化策略，从而抑制了次生副反应。　　成贵娟 副研究员　　香港中文大学(深圳)　　授奖理由：将计算化学与实验相结合，应用质谱技术捕捉反应中间体，对多个有机反应的机理进行研究。推进了物理有机化学和计算化学的交叉融合。　　科研工作介绍：成贵娟助理教授2010年本科毕业于华中科技大学，2015年博士毕业于北京大学，2015-2017年于德国马克思普朗克煤炭研究所开展博士后研究工作，2018年至今于香港中文大学(深圳)开展科研工作。主要从事有机化学反应和酶催化反应机理的理论与实验研究。近年来，结合计算与实验阐明了多类催化合成反应机理，利用质谱技术捕获和表征反应活性中间体，结合计算化学方法从分子层次揭示反应机理、活性和选择性调控机制。最近在类酶小分子不对称催化和廉价过渡金属催化反应的机理研究领域取得了一些进展，明确了亚氨基双磷酰亚胺酯催化剂的手性识别机制，为发展类酶手性催化剂提供了理论基础 提出了二价镍转金属和铁氮化合物σ和π电子转移通道等模型，更新了对廉价金属催化剂的活性催化物种、电子结构、价态变化和电子转移通道等本质机理问题的认识。　　雷霆 特聘研究员　　北京大学　　授奖理由：提出了新的高自旋基态高分子设计策略，实现了高分子半导体自旋基态的有效调控。　　科研工作介绍：雷霆特聘研究员于2008和2013年在北京大学化学与分子工程学院获得学士和博士学位 2013-2018年在斯坦福大学化工系从事博士后研究 2018年3月加入北京大学开展独立科研工作。主要从事有机高分子半导体材料的设计合成、性能调控和器件应用研究。近年来，率先提出了高自旋基态高分子设计策略，首次实现了高分子半导体中自旋基态的有效调控 针对重掺杂有机半导体载流子迁移率低、稳定性差、器件性能落后等问题，提出并发展了一系列重掺杂有机半导体材料设计策略，实现了重掺杂有机半导体中载流子迁移率的大幅提升 提出了“掺杂态调控”策略，发展了高性能柔性电化学晶体管器件及生物传感器件，实现了多种人体代谢物的高灵敏度检测。　　李亦舟 教授　　重庆大学　　授奖理由：发展了药物先导化合物合成与筛选手段-DNA编码分子库技术，构建了原创新药筛选平台，发现了多个结构新颖的药物先导物。　　科研工作介绍：李亦舟教授2005-2014年于北京大学开展本硕博学习并获得博士学位，2014-2017年于瑞士苏黎世联邦理工学院开展博士后研究工作，2017年至今于重庆大学开展工作。主要致力于化学与生命科学交叉领域研究，围绕药物先导化合物发现面临的挑战性问题，发展了DNA编码分子库技术，从技术方法与应用体系层面开展创新研究，取得了阶段性研究进展：在分子库合成策略上，实现了“单双链互变”分子库，解决了分子库合成与功能应用不兼容问题 在分子库筛选方法上，完成了活细胞内源性膜蛋白对DNA编码分子库筛选的原始创新，实现了针对膜蛋白靶标的药物发现新方法 模拟“抗体——抗原”识别特征，设计、合成DNA编码“类抗体”分子库，获得了靶向蛋白互作的化学配体。　　刘柳 副教授　　南方科技大学　　授奖理由：构建了双亲性铝结构基元、碳结构基元，实现了惰性芳香烃的碳碳键活化和四重双亲性磷正离子的转移反应，促进了元素有机化学的发展。　　科研工作介绍：刘柳副教授先后于2011年、2016年在厦门大学获得学士学位和博士学位，2016-2020年先后在多伦多大学、加州大学伯克利分校从事博士后研究工作，2020年至今于南方科技大学开展工作。刘柳副教授坚持从“0到1”源头创新的理念，针对多重双亲性结构基元“不可分离”的研究现状，围绕多重双亲性“高活性中间体”，瞄准“如何稳定多重双亲性结构基元”这一核心科学问题，通过合理的设计，成功分离表征或原位构建了一系列多重双亲性主族化合物，深度探讨了这些新颖结构基元的化学性质以及潜在的应用前景。通过实验和理论计算，揭示了其电子结构稳定性的本质。在主族元素化学基础研究领域，解决了三个关键科学问题：1)构建了三重双亲性卡拜负离子结构基元 2)构建了三重双亲性铝宾结构基元 3)发展了主族阴离子和主族多重键化合物，作为多重双亲性磷硼结构基元的等价体。　　夏川 教授　　电子科技大学　　授奖理由：在二氧化碳电催化转化技术取得如下进展：构筑单中心催化位点，实现单一产物的高选择 开发固体电解质反应器，获得了高纯液体产物 通过电化学-合成生物学交叉融合，实现了由二氧化碳制备长链碳化合物。　　科研工作介绍：夏川教授2012年本科毕业于北京工业大学，2018年于阿卜杜拉国王科技大学获得博士学位，2018-2020年先后于哈佛大学、莱斯大学从事博士后研究工作，2020年于电子科技大学开展工作。致力于实现高效清洁的“CO2电化学资源化”，利用可再生电力针对CO2精准制备高价值目标化学品(燃料、食品、药品、油品等)，从高效催化剂创制、反应器设计及催化流程设计三个方面出发，开展了深入、系统的研究，取得了一系列成果: 针对铜催化剂产物复杂、选择性低的问题，通过掺入异质单原子改变铜金属的几何构型和电子结构，精准控制CO2分子在催化剂表面进行的特异性质子化过程，进而实现高活性、单一选择性生成C1产物。为解决传统电化学反应器中液体产物与电解质盐溶液混合、分离提纯成本高的问题，开发了新型固态电解质反应器，实现免分离高纯液体产物的现场生产，加速推进CO2电还原技术的实际应用。在此基础上将电催化与生物催化过程耦合，开辟了一条以H2O和CO2为原料生产长链产物如葡萄糖和脂肪酸的新路径，为人工和半人工合成“粮食”提供了新技术，为进一步发展基于电力驱动的新型农业与制造业提供了新范例。　　赵赫威 教授　　北京航空航天大学　　授奖理由：提出了“限域生长”纳米材料液相化学合成策略，发展了纳米材料宏观可控组装方法，探索了强韧微纳复合材料在牙齿修复领域的应用。　　科研工作介绍：赵赫威教授2011年本科、2017年博士毕业于北京航空航天大学化学学院，2017-2019于北京航空航天大学开展博士后研究，出站后留校工作。主要从事纳米材料的化学设计合成、可控组装以及力学性能研究等方面的工作，致力于解决传统结构材料强度与韧性相悖的科学问题。发展了一维、二维纳米材料的普适性化学合成方法，可控制备出系列力学性能优异的纳米基元，阐明了纳米材料形貌、物相控制规律及性能调控机理，提出了应力偏转的力学耗散新机制 开发了系列纳米材料宏观尺寸可控组装的新方法，实现了三维互锁等多级次结构的可控构筑，提出无机桥连、有机桥接的界面增强策略，制备系列高强高韧微纳复合材料 建立了晶体-非晶纳米复合材料用于牙齿修复的新方法，制备了迄今与天然牙釉质结构最为接近的多尺度类牙釉质复合材料，揭示了无机非晶纳米材料在力学增强方面的关键作用，助力仿生牙修复材料的发展。　　朱戎 研究员　　北京大学　　授奖理由：发展了炔类高分子合成新方法，揭示了有机铜参与的累积多烯合成和转化新机制。　　科研工作介绍：朱戎研究员2010年获得北京大学学士学位，2015年获得麻省理工学院有机化学博士学位，2015-2018年于麻省理工学院从事博士后研究，2018年3月至今工作于北京大学。朱戎研究员带领团队从过渡金属催化机制创新出发，探索新型碳骨架高分子高效合成方法，并挖掘其独特功能。近年来，提出炔丙位活化聚合策略，揭示了新链式聚合机制，建立了铜催化炔丙基亲电试剂缩聚反应体系，为炔类高分子的合成引入了全新的单体、主链结构、调控手段，为新型富sp杂化碳骨架功能材料的研究提供了物质基础，并丰富了累积多烯的化学 基于价态调控策略，开发了温和高效的3d金属催化烯烃官能团化方法，为高分子功能化后修饰提供了新工具。