瑞他莫林中间体

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知 各有关单位： 　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。 　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。 　　联系人：王建伦 010-58881698 　　　　　　wangjl@most.cn 　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南 　　科技部科研条件与财务司 　　二〇〇九年六月二十三日

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.) 举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上 第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。 德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干 法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符 合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

p 　　 strong 仪器信息网讯 /strong & nbsp 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title=" 观众入场.JPG" alt=" 观众入场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 观众入场 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title=" 现场.JPG" alt=" 现场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆内景 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title=" 现场3.JPG" alt=" 现场3.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆外景 /p p 　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。 /p p 　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title=" 高峰论坛.JPG" alt=" 高峰论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " 2019中欧医药产业发展论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title=" 仪器论坛.JPG" alt=" 仪器论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " “工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title=" 一致性.JPG" alt=" 一致性.JPG" / /p p style=" text-align: center " API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 部分实验室仪器设备参展商： /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title=" 永合创新.JPG" alt=" 永合创新.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永合创信 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title=" 永岐实验.JPG" alt=" 永岐实验.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永生仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title=" 苏盈仪器.JPG" alt=" 苏盈仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 苏盈仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title=" 真理光学.JPG" alt=" 真理光学.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 真理光学 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title=" 长城.JPG" alt=" 长城.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 郑州长城 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title=" 岩征仪器.JPG" alt=" 岩征仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 岩征仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title=" 马尔文.JPG" alt=" 马尔文.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 马尔文帕纳科 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title=" 庚yu .JPG" alt=" 庚yu .JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 庚雨仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title=" 欧世盛.JPG" alt=" 欧世盛.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 欧世盛 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title=" 上海雅称.JPG" alt=" 上海雅称.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 上海雅程 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title=" 仪器信息网.JPG" alt=" 仪器信息网.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网 /strong /span /p p br/ /p

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

电子顺磁共振（EPR）波谱仪是自由基检测的一种仪器分析技术。EPR在医学、生物、量子化学、物理学、环境以及化学领域等都有所应用。环境与健康是一个热门主题，其中，环境污染会导致怎样的健康效应，也是当下亟需回答的重要科学问题。电子顺磁共振在环境与健康研究领域也可能发挥重要作用。除高活性和短寿命的自由基外，环境中还存在寿命较长的自由基，被称为环境持久性自由基（Environmentally Persistent Free Radicals: EPFRs）或长寿命自由基。EPFRs是十多年前提出的概念，它具有较长的半衰期和稳定性，在环境中存留时间长，增加了生物体的暴露时长，易诱发氧化应激反应，引起细胞和机体损伤等，被认为是一类新型的环境污染物。而实际追溯到1900年，冈伯格发现的第一个自由基——三苯甲基自由基，也是长寿命自由基。目前关于环境中EPFRs的存在及其环境效应研究引起国内外科研人员的广泛重视，开展相关研究工作的课题组逐渐变多。中科院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室刘国瑞研究员较早在国内开展了一些EPFRs相关的工作并取得了不错的成果。日前，仪器信息网特别采访到了刘国瑞研究员，他讲述了与EPR、EPFRs的故事。刘国瑞的主要工作集中在两个方面：1.持久性有机污染物（POPs）：如二噁英、溴代二噁英、多氯萘和卤代多环芳烃等持久性有机污染物，建立典型POPs的高灵敏分析方法，阐明了POPs在环境中的污染特征，发现一些潜在排放源并开展了机理和控制原理研究；2.环境持久性自由基（EPFRs）：主要研究EPFRs的环境污染特征和转化机理相关的工作。被问到当初选择研究EPFRs的原因，刘国瑞介绍到主要有两个因素，一是想要深入了解二噁英等POPs的分子机理，反应过程的中间体检测至关重要，使用顺磁共振技术可以检测反应过程中的自由基中间体，从而推断二噁英的分子机理。另一个原因是2015年基金委启动了重大研究计划项目——大气细颗粒物的毒理与健康效应。“我们重点实验室江老师鼓励我去做大气细颗粒物里的自由基相关的研究工作，”刘国瑞说道，“2015年左右是北京雾霾天气比较严重的时候，我们课题组采集了北京市大气细颗粒物样品，检测了其中的EPFRs，发现不同粒径的颗粒物中EPFRs有不同的分布，越细的颗粒物中吸附的EPFRs含量也越高，由此导致的潜在健康效应值得进一步关注。”该研究工作发表在当时环境领域的国际知名杂志ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY（ES&T）上。刘国瑞在EPFRs相关研究工作中主要使用了电子顺磁共振波谱和色谱/质谱联用两大类分析技术，电子顺磁共振波谱技术可检测未成对电子，即反应过程中的自由基中间体；色谱质谱联用可对反应后产物进行鉴定，用于研究生成机理。刘国瑞表示，未来希望能将电子顺磁共振和色谱/质谱仪器同时与化学反应器连接使用，同时检测反应中的自由基中间体并鉴定反应后的产物。实验室使用的电子顺磁共振波谱仪器来自布鲁克的EMXplus电子顺磁共振波谱仪。更多精彩内容请观看以下采访视频：

近日，中国科学技术大学高敏锐教授课题组设计并研制了一种完全由非贵金属驱动的碱性膜燃料电池(AEMFC)。该电池以Ni3N作为阳极、ZrN作为阴极(图1)，在氢气-氧气和氢气-空气条件下分别展现了256 mW cm-2 和151 mW cm-2的功率密度。相关成果以“Plasma-Assisted Synthesis of Metal Nitrides for an Efficient Platinum-Group-Metal-Free Anion-Exchange-Membrane Fuel Cell”为题发表在在国际知名期刊Nano Letters上。 图1. 等离子体增强化学气相沉积制备的Ni3N和ZrN用于AEMFCs。 　　利用非贵金属来驱动燃料电池将大幅度降低电池成本，摆脱对稀有贵金属资源的依耐。由于非贵金属位点活性低，结构易变性强，导致利用非贵金属驱动AEMFCs面临巨大挑战。近年来，高敏锐课题组致力于非贵金属设计高性能的AEMFC电极催化剂，已取得阶段性进展(Nat. Catal.2022, 5, 993 Angew. Chem. Int. Ed.,2022, 61, e202208040 Nat. Commun.2021, 12:2686)。然而，如何基于非贵金属材料的结构设计和调控，实现其在严苛的电池运行环境下稳定的功率输出仍然是完全非贵金属燃料电池亟需解决的难题。 　　过渡金属氮化物具有导电性优异、电化学稳定性好以及耐腐蚀性强等特性，有望设计高活性、高稳定性AEMFC电催化剂。传统方法制备过渡金属氮化物是使用腐蚀性强的氨气作为氮源，一般会带来环境污染；而且，由于需要使用较高的合成温度，会导致材料烧结，减少催化活性位点。该研究组借助等离子体增强化学气相沉积来将氮气离子化，有效使得惰性的氮气参与反应，制备了高质量的Ni3N和ZrN催化剂。这种方法具有很好的拓展性，可在各自的金属箔上制备晶片级的Ni3N和ZrN层，展现出很好的应用前景 (图2)。 图2. 等离子体增强化学气相沉积法制备高质量的Ni3N和ZrN。 　　研究人员利用旋转圆盘电极系统评估了Ni3N和ZrN在碱性电解质下氢气氧化(HOR)和氧气还原(ORR)性能。结果表明，Ni3N和ZrN分别展现了优异的HOR活性和ORR活性，接近贵金属Pt/C催化剂，并且非常稳定。基于此发现，研究人员将Ni3N和ZrN分别用作阳极和阴极催化剂组装到AEMFC中，在氢气-氧气和氢气-空气下分别获得256 mW cm-2 和151 mW cm-2的功率密度，并能够稳定的工作25个小时性能不衰减 (图3)。这是目前完全非贵金属催化剂驱动的AEMFCs所报道的最佳值之一。 图3. Ni3N和ZrN的电池性能。 　　借助理论计算，研究人员发现氮元素插入到金属晶格的间隙位点中，会优化金属位点的电子结构，使得金属位点的d带中心进一步远离费米能级，从而减弱了Ni3N中的Ni活性位点对H中间体的吸附能，并且使得Ni3N展现出了对OH中间体优异的吸附能力，从而赋予Ni3N优异的碱性HOR活性。此外，N的存在也削弱了ZrN中的Zr活性位点对O中间体的吸附能，使得其接近最优的O吸附能，从而带来优异的碱性ORR活性。 　　论文的共同第一作者为中国科大博士后张晓隆、博士生胡少进和王业华。中国科大高敏锐教授为通讯作者。相关研究受到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、安徽省重点研究与开发计划等项目的资助。

近日，ATAGO(爱拓)宣布推出新品“旋光仪”产品——RePo-1折旋光一体机，旨在帮助中小企业以更经济的成本，轻松享有更为专业的仪器体验。 ATAGO(爱拓)中国区域总经理表示：“ATAGO(爱拓) RePo-1折旋光一体机致力于为中小企业提供经济型、便捷性、环境适应性、无需耗材损耗，生产线上的中间体监测设备的应用解决方案。 RePo-1折旋光一体机可同时测量旋光度和Brix值，以及国际标准糖度，其原理是根据旋光和折射率的检测原理样品。用户只需在样品槽内放置3ML的样品，按下START按钮，即可测量旋光性和折射率。自动计算折射率、国际标准糖度、比旋光度、浓度。如果预先设定了上限和下限值，当样品超过设定范围，仪器也可以灯光警报。便携式，功能强大，适合制糖、制药、食品等多行业既需要检测旋光度又需要检测Brix值的客户。 详细产品参数： 详细产品资料请登录ATAGO(爱拓)官方中文网站。

大半导体产业网消息，瑞联新材昨日晚间发布公告称，公司拟投建光刻胶及高端新材料产业化项目。公告显示，该项目的实施主体为公司的全资子公司大荔海泰新材料有限责任公司（简称“大荔海泰”），项目选址位于渭南市大荔县经济技术开发区，计划总投资金额为49,050.90万元，首期项目投资为8,310.96万元。项目拟分期建设完成，首期新建综合办公楼1栋、生产车间1栋及其配套的辅助工程和服务设施，用于光刻胶、医药中间体及其它电子精细化学品等产品的生产。瑞联新材表示，依托于公司在显示材料领域积累的市场口碑和质量管控经验，致力于在电子化学品板块开发出更多与公司现有核心技术相关的并能够对公司业务形成有力支撑的新产品。在PCB、显示面板和集成电路产业国产化进程加速、产业链自主可控需求迫切的背景下，作为上游关键材料的光刻胶呈现明显的进口替代趋势，国产半导体用光刻胶将迎来快速发展的机遇。通过本项目的建设，公司将有效扩大电子化学品产能规模，匹配下游日益增长的市场需求，加快国产替代市场占有步伐，培育新的利润增长点。

1. 生物制品行业蓬勃发展，上游制造产业链迎来黄金发展机遇1.1. 单抗药物快速增长，基因/细胞疗法蓄势待发根据沙利文的统计，2020 年，全球生物药的市场规模达到 2979 亿美元， 2019年的增速为 9.7%，2020年受到疫情的影响，增速有所下降，预计疫情之后 将恢复 9-10%左右的增长。中国 2020 年的规模达到 3457 亿元，2016-2019 年 维持在 19-20%的高速增长，国内生物药市场维持大幅高于全球市场的增速。2010 年以来，全球处于研发阶段的生物制品数量急剧增加。2010-2021 年， 处于 3 期的数量从 115 个提升至 398 个，CAGR 为 11.95%，处于 2 期/2-3 期的 数量从 98 个增加至 802 个，CAGR 为 21.06%，处于临床 1 期/1-2 期的数量从 59 个增加至 926 个，CAGR 为 28.44%。中国来看，2010-2021 年，处于 3 期的 数量从 6 个增加至 78 个，CAGR 为 26.26%，处于 2 期/2-3 期的数量从 8 个增加 至 220个，CAGR为 35.16%，处于 1期/1-2期阶段的产品数量从 5个增加至 237 个，CAGR 为 42.02%。无论从全球还是中国来看，处于临床更早期的项目数量 增速更快，项目储备充足，随着临床阶段的推进，将有更多的项目从临床阶段走 向商业化阶段。从细分领域来看，国内 3 期前的生物药中，抗体占比 58.6%，细胞疗法占比 25.4%，疫苗占比 13.1%，在 3 期及商业化的项目中，抗体类占比 71.3%、疫苗类占比 21.7%。3 期至上市状态的药品中，抗体药物占比超过 70%，疫苗占比超过 20%。从临床进程推演产业发展趋势，抗体是商业化生产中规模最大的种类， 其次是疫苗，细胞治疗项目大多处于较早期，随着时间的推进，预计后续细胞治 疗商业化的需求将增加。1.1.1. 抗体类药物千亿市场，国内企业积极布局2018 年以来，中国抗体类药物进入蓬勃发展阶段，市场规模快速扩大，根 据沙利文的预测，2018 年市场规模仅为 160 亿元，2021 年达到 735 亿元， CAGR 为 66.24%，2026 年之前仍将保持 20%以上的高速增长，预计到 2030 年 能够达到 3678 亿元。2018 年以后，获批药品数量在快速增加，2021 年一年获批的抗体药物数量 达到 18个。在研数量来看，2018年以后，在研管线数量快速增加，2021年，处 于临床 3 期的抗体类数量达到 54 个，2 期/2+3 期数量 168 个，临床 1 期/1-2 期 的为 169 个，随着在研项目的推进，更多抗体类项目将获批上市，预计未来 2-3 年国内上市的抗体类项目将迎来快速增长期。药物处于不同的开发阶段，对药品的需求量差异较大，药物发现阶段，需求 量在毫克级别，临床前研究阶段，需求量在克级别，临床研究阶段，需求量在千 克级别，上市后销售后，随着药品销售量的增加，需求量有望在吨级。从生产方 式看，药品在上市之前，药品在实验室合成，进入商业化阶段后，药品需求通过 工厂合成，在新建工厂的过程中，需要进行厂房设施建设的同时，对生产用的设 备和耗材的需求量也会大量增加。随着抗体类药物临床及上市进程的推进，更多生物药企业开始了大规模的产 能建设，以百济神州为例，已建成产能 2.4 万升，在建产能 4 万升，规划产能最 高可达 13.6 万升，在建和规划产能量远远大于现有产能。随着药品临床及上市 进程的推进，我们预计，中国抗体类药物大规模的产能建设刚刚开始，后续将有 更多的产能进入在建阶段，从而拉动产业链设备及耗材的需求增加。1.1.2. 细胞/基因治疗蓄势待发，国内企业占据重要地位国内目前共 2 款细胞治疗药物获批，分别是复星凯特的阿基仑赛注射液 （2021 年 6 月获批），药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（2021 年 9 月获批）。2 款 基因治疗药物获批， 腺病毒注射液(商品名：今又生)和重组人 5 型腺病毒注射液(商品名：安柯瑞)。从在研数量来看，2021 年，国内细胞治疗药物共 2 款处于临床 3 期，8 款处 于临床 2 期/2+3 期，30 款处于 1 期/1-2 期，基因治疗领域有 5 款药物处于临床 3 期，2 款处于 1 期/1-2 期。国内细胞和基因治疗药物实现了从无到有，2018 年以来，在研产品数量也快速增加，预计随着在研产品进度的推进，国内将迎来更多 的细胞及基因治疗产品的上市，商业化产能的建设也将随之增加。根据沙利文的数据，2020 年全球CAR-T 细胞疗法市场规模为 11亿美元，预 计中国2021年CAR-T细胞疗法市场规模为2亿元。预计未来全球及中国的CART 细胞疗法市场规模将快速增加，2030 年全球预计达到 218 亿美元，2021-2030 年 CAGR 为 31.14%，2030 年预计中国市场规模为 289 亿元，2021-2030 年 CAGR 为 73.77%，中国 CAR-T 细胞治疗市场规模增速远远高于全球。基因治疗来看，2020 年全球基因治疗市场规模为 20.8 亿美元，中国为 0.2 亿元，预计到 2025 年，全球基因治疗市场规模达到 305.4 亿美元，中国达到 178.9 亿元，2021-2025 年全球 CAGR 为 71.14%，中国 CAGR 为 289.33%。预 计未来几年，全球及中国的基因治疗产业均飞速发展，中国的景气程度高于全球。1.1.3. 在研疫苗品种数量丰富，商业化产业链需求稳步增加全球来看，已经批准上市的疫苗数量为 235 个，申请上市 13 个，处于临床 3 期 120 个，2 期 250 个。中国来看，已经批准上市的疫苗品种数量是 50 个，申 请上市 3 个，临床 3 期 27 个，2 期 30 个。全球及中国疫苗在研管线数量丰富， 获批上市数量稳步提升。与药品不同，疫苗研发的品种选择性难度较高，但单个 品种的销售金额及销售时间均长于一般的药品，故某个疫苗品种一旦获批，对整 个产业链的带动作用高于一般的药品，国内处于 3 期的疫苗不乏大品种，一旦获 批，对生产设备及耗材的带动作用也将非常明显。2018 年以后，国内陆续获批多个抗体类药物，百济神州、君实生物等公司 开始大规模建设抗体产能，在全球产业转移的背景下，以药明生物为代表的生物 药 CDMO 企业产能规划也迅速扩大，带动抗体类生物药生产制备所需的设备及 耗材产业链需求的快速增加，随着临床阶段的推进，更多药物完成临床并获批上 市，设备和耗材需求量将进一步扩容。在细胞和基因治疗领域，国内药品已经完 成了从无到有的阶段，在研管线丰富，未来几年内潜力巨大，将为生物药生产和 制备产业链带来增量市场。多个重磅疫苗品种已经处于 3 期阶段，未来几年将陆 续批复，非新冠领域的疫苗产业链需求也在增加。整体看，抗体类、细胞/基因 治疗、疫苗等生物药的持续扩容，将带动生产用设备及耗材产业链需求增加。1.2. 中国贡献全球生物药产能主要增量，成为产业转移主要承接地根据 BPI 的数据，2017 年，全球生物药的产能为 1671.94 万升，2020 年达 到 1738.09 万升，产能增加了 3.96%。分地区来看，北美、欧洲、中东生物药产 能下降，其中，北美是产能减少最多的地区，占 2017-2020 年全球生物药减少产 能的 87%。日本及亚洲其他国家、中国、印度、俄罗斯及东欧、南美/中美、非 洲产能增加，中国生物药产能增加了 97.5 万升，是全球产能增加最多的地区， 占 2017-2020 年全球生物药新增产能的 77%。从产能分布看，2017 年，北美、欧洲产能合计占比超过 69%，日本及亚洲 其他国家占比 12.53%，中国、印度分别占比 5.19%、5.63%。2020 年，北美、 欧洲产能合计占比为 63.07%，中国产能占比已经达到 10.60%。从产能建设来看， 2017-2020 年，中国是全球生物药产能建设量最大的国家，贡献了全球新增产能 的绝大部分。从产业趋势上看，生物药产能从欧美发达国家地区向中国、印度等 制造能力较强的国家和地区转移的趋势明显。同时，欧美、中东外的其他地区生 物药产能也在逐渐增加。产业转移的趋势下，国内 CDMO 企业产能也在快速增加，以药明生物为例， 现在产能 15 万升，在建产能达到 28 万升，国内其他 CDMO 企业也在陆续新建 或者扩建产能。CDMO企业承接的国外订单数量在增加，中国化的生产进一步增 加了产业链设备和耗材的需求。1.3. 生物制品生产与传统小分子差异巨大，对应设备及耗材不同1.3.1. 小分子生产工艺以化学合成为主，可拆解成多个中间体典型的小分子生产工艺繁琐，有多步中间体生成，多个中间体合成原料药， 再加以辅料最后合成制剂，中间步骤可拆解，中间体与原料药合成多以化学合成 为主。以近期热门的瑞德西韦为例： 根据吉利德公司公布的第二代瑞德西韦合成方法，共六步反应，得率分别为 40%，85%，86%，90%，70%，69%，其中合成所需的原料和关键中间体基本 是化工原料通过化学合成，具体种类如下：化合物 1，CAS：55094-52-5，原料中间体可购买。化合物2，使用原料（CAS：159326-68-8）合成 6。中间体 6，经过两步合成，得率分别为 80%和 39%，所需原料化合物 8 （CAS：946511-97-3），4-硝基苯酚（CAS：100-02-7），二氯化磷酸 苯酯（CAS：770-12-7）。得到化合物 GS-5734（即瑞德西韦原料药）后，需要进行制剂化：注射用瑞 德西韦冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体，除药物活性 成分外，冻干制剂还包含注射用水、磺丁基倍他环糊精(SBECD）和盐酸和氢氧 化钠等非活性成分。1.3.2. 生物药生产以发酵为主，整个过程连续生物药生产过程以发酵为主，整个过程连续，生产用的设施和设备与小分子 药物完全不同。从生物药的生产流程来看，主要包括上游发酵、下游纯化和制剂灌装三个主 要流程。上游一般从细胞株的培养到大规模生物反应器生产，主要包括摇瓶培养 -波浪式生物反应器-生逐级放大培养-生物反应器发酵几个环节，得到细胞及其产 物。下游纯化是将生物反应器出来的细胞及产物进行分离了纯化，得到制剂原液 的过程，主要环节包括收获-层析捕获 -低 PH 病毒灭活及深层过滤-两步层析-除 病毒过滤-浓缩超滤-无菌过滤等环节，得到药品原液。制剂灌装主要是将纯化获 得的原液进行制剂化处理，经过配置-除菌过滤及灌装-冻干-轧盖-灯检-贴签与包 装后，最终获得产品。整个生产过程连续，中间环节较少，生产过程中所使用的 设备、耗材与小分子药物有很大的不同。2. 生物制品生产工艺拆解2.1. 上游发酵：从细胞株到大规模生物反应器生产的一系列细胞放大培养过程以抗体生产为例，对生物药生产流程进行拆解，上游发酵需要经过细胞复苏、 常规传代、摇瓶放大培养等逐步放大培养阶段，最后接种到生物反应器中进行大规模细胞培养等一系列过程。发酵过程需要控制温度、溶氧等参数指标，由于细胞发酵过程中会产生较多 的气泡，需要加入消泡剂，整个过程需要 3-4 周的时间，进入生物反应器后，细 胞进行大规模的生产和繁殖，经过大约 13-14 天的培养后，细胞可以进行收获。 该过程需要控制的参数有 CO2、温度、空气、氧气、搅拌、PH、消泡剂，同时 还需要进行培养基补料。上游发酵主要用到的耗材包括细胞冻存管、培养基、不同规格的摇瓶，一次性细胞培养袋、培养基进入反应器前需要进行除菌过滤，需要用到除菌滤器；主 要用到的设备及系统包括细胞冻存阶段用到的细胞液氮罐、二氧化碳培养箱、摇 床、波浪式生物反应器、生物反应系统、培养基配置系统、生物反应器等。上游发酵过程中，价值量较大的耗材是培养基及一次性反应袋。2.1.1. 上游发酵主要耗材之培养基：为细胞生长提供营养物质培养基是为细胞生长提供所需营养成分的物质，其进化历程是配方不断改进和优化的过程。1950-1960s 年代，培养基通常添加10-20%血清，血清含有上千种不同成分， 为细胞体外培养提供广泛而丰富的营养和各种因子，但动物血清的使用存在引进 外源病毒的风险，因此减少血清浓度甚至完全去除血清在培养基前期培养基改进 的主要方向。19 世纪 80 年代，科学家通过在培养基里面添加蛋白（如胰岛素、转铁蛋白 和白蛋白等），可以很大程度上替代血清，无血清培养基逐渐发展起来。 1997 年，第一个完全化学成分的培养基推出，培养基开发从此进入了一个 全新的时代，2000 年后，无动物源 CDM 持续优化，支持高密度培养和高产物表 达。生物制品的制备和生产均需要依赖细胞培养基，培养基是生物制品生产的关 键耗材。细胞培养基通常包含培养细胞的能量来源和调节细胞周期的化合物。培 养基的基本组分包括缓冲系统、无机盐、氨基酸、糖类、脂肪酸/脂质、维生素、 微量元素。补料培养基还包括补充氨基酸、维生素、无机盐、葡萄糖和血清等。培养不同类型的细胞，对培养基的成分需求均有较大的不同，CHO 细胞、 HEK293、杂交瘤细胞在无动物来源成分、化学合成、无蛋白成分、重组蛋白、 生长因子等方面的需求都不一样。培养基技术难度在于培养基的配方保密且培养 基需要根据细胞种类进行优化以获得较高的产物表达量。培养基主要的国外生产企业主要有 Cytiva、赛默飞、赛多利斯、默克等企业， 国内的生产企业主要有健顺生物、奥浦迈、澳斯康、多宁生物等，同时，由于培 养基在使用过程中需要调节较多，不同的细胞株对培养基适用情况也不一样，国 内也有较多的企业存在自配培养基的情况。2.1.2. 上游发酵主要耗材之生物反应器：细胞大规模繁殖的场所生物反应器是指利用生物反应机能的系统或场所，主要作用是为生物体代谢 提供一个优化的物理、化学环境，使生物体能更快更好的生长，以获得更多所需 要的生物量或代谢产物。传统的搅拌式生物反应器以不锈钢罐子为主，经过多年， 发展，一次性技术的应用领域不断扩充。一次性生物反应器的最初起源是因 Hyclone（目前为 Cytiva 旗下品牌）需要 大量供应血清，因此购买了一条大规模的食品袋生产线，用塑料袋包装血清并进 行运输，后逐渐发展为在储液、生物反应器领域应用。第一台一次性生物反应器 袋子被称为“波浪袋”，至今还在被广泛使用，而这个袋子的限制在于体积，为 了做得更大，人们回归到传统的搅拌槽设计，里面放置袋子作为衬垫，于是第一 代大型搅拌槽一次性生物反应器诞生了。与不锈钢设备相比，一次性生物技术可以提供更高的速度、效率和经济性。 一次性设备每批的生产成本可能更高，但批量吞吐量也更大。根据 Cytiva 对 50L 设备的经济模拟数据得出，由于不锈钢设备每次发酵完成后需要 CIP、SIP 的清 洁和验证环节，该过程所需时间大约 7 天左右，一次性不存在产品转结的清洗和 验证工作，故生产批次增加。基于 300 天的发酵，不锈钢每三天可以收获一批， 每年最多生产 100批，一次性发酵批次完成时间减少 33%，可以每隔一天收获一 次，每年最多收获 150 批。无论在单产品设备还是多产品设备生产中，一次性的 生产批次均高于不锈钢。在成本方面，一次性生物反应器消耗的成本更高，单一产品设施中每批一次 性使用的成本比不锈钢高出 29%，在多产品设施中高出 25%。但是，不锈钢的 资本投入，认证周期和年度维护成本更高，无论设备利用率如何，维护成本基本 不变，在设备利用率不高的情况下，不锈钢的综合性价比不高。不锈钢设备更多用于 2000L 以上大规模生产，广谱抗体药物（如 PD-1 等） 生产量大，生产集中，商业化阶段使用不锈钢设备生产具有较高的性价比。在临 床阶段及小规模生物药的生产过程中，由于无菌 GMP 环境的构建成本高，不锈 钢设备需要进行 SIP、CIP 清洗，造成清洗成本的同时停留时间较长，提高生产 效率带来的成本降低效应显著。在药品治疗的精准化趋势下，单个药品生产规模逐步降低。此外，基因细胞治疗与mRNA等新技术的发展，对于非标准环境下的洁净区提出要求，一次性反 应器在小批量生产中更具优势。一次性生物反应器在灵活性、便利性、快捷性等方面具有优势，在小规模生产中将被广泛使用，大规模生产中不锈钢的成本优势比较明显，更倾向于使用不锈钢设备，所以，在较长的时间周期内，一次性生物 反应器仍将与不锈钢罐共存。2.2. 下游纯化：从发酵液中获得制剂原液的一系列纯化行为上游发酵经过大规模细胞发酵后，获得细胞及其代谢产物，其中含有制剂原 液所需要的目标蛋白。细胞及代谢产物从生物反应器出来后，进入下游分离纯化环节，主要涉及收获、层析捕获、低 PH 病毒灭活及深层过滤、层析、除病毒过 滤、浓缩超滤、无菌过滤等环节。主要目的是从复杂的本体基质中分离、纯化和浓缩先前合成过的产物，从中分离出目标产物，得到制剂原液。下游分离纯化的第一步是离心，是实现液体与固体颗粒或液体与液体混合物 分离的主要方式。离心机通常分为过滤式离心机和沉降式离心机，主要使用进口 品牌阿法拉伐。整个过程中需要使用多种过滤器、膜包、亲和填料、离子交换填 料、一次性储液袋等多种耗材，需要使用超滤系统、除病毒过滤系统等多种过滤 系统及层析系统。下游纯化的两个核心环节分别为过滤及层析。2.2.1. 下游纯化核心环节之过滤：实现多种物质的分离和去除在生物药生产过程中，培养基过滤、深层过滤、澄清、细菌过滤、病毒过滤 等多个环节会使用到不同的孔径大小的过滤膜或者过滤器来实现不同尺寸颗粒的过滤，来实现分离和纯化。由于整个生产过程均需要在无菌的环境中进行，因此 培养基、缓冲液、进入生物反应器的空气等任何进入生产流程的物质均需要进行减菌过滤，发酵液从生物反应器出来后需要进行澄清过滤，层析之后需要进行除 病毒过滤、除菌过滤，浓缩置换过程中也需要通过 TFF 过滤完成。多项过滤中涉及不同的过滤原理。发酵液从生物反应器出来，经过离心后， 需要进行深层过滤，实现初步的固液分离。深层过滤的基本原理是通过筛分、拦 截、吸附的方式去除细胞、碎片以及其他颗粒。深层过滤是细胞固液分离后进行 的第一步过滤，需要将离心后的含有众多杂质的液体进行分离，在这个过程中可以去除颗粒、亚微颗粒、胶质物以及可溶物质，理论上，粒径大于过滤器孔径的 污染物可以很容易地通过机械过滤去除。在除菌、除病毒过滤中使用的是超滤。超滤是一种加压膜分离技术，即在一 定压力下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的膜，是对溶质中极小颗粒及可溶性分子进行分离的方法。这种分离主要基于分子的大小，滤膜介质的通透性也会受到样品的化学、分子及电荷特性的影响。超滤通常只能分离大小相差 3-5 倍以上的分子，而不适合分离大小相似的分子。通常，糖类、氨基酸、盐、抗生素、寡核苷酸等分子量较小的介质用反渗透 /纳滤的方式进行分离，蛋白质、部分疫苗、哺乳类病毒等用超滤的方式进行分离，细菌、大肠杆菌等用微滤的方式进行分离。超滤过程用到的过滤耗材主要有中空纤维膜和超滤膜包。 中空纤维采用切向流过滤的方式，把一定孔径的膜（如 0.45μm）制成纤维状的膜管结构，细胞培养液在膜管内部流过形成切向流，目标抗体透过膜孔，而细胞和细胞碎片被截留，收集透过端即得到澄清的培养液。超滤膜包是一种使用亲水性聚醚砜超滤膜的半透膜，它既保持了传统的纤维素材料蛋白非特异性吸附的优点，又克服了纤维素材料化学兼容性差的缺点，可 在 PH2-14 的范围内使用，非常适合用于单克隆抗体和治疗用蛋白药物的分离。超滤膜包具有较高的技术壁垒，默克旗下的密理博、Pall、赛多利斯是全球知名的厂商，产品质量和性能受到广泛认可，也是现有生产中使用最多的品牌。 国产企业中，科百特在滤膜、过滤器等方面具有技术优势，有微电子事业部、生 命科学事业部、工业过滤事业部、医疗事业部、实验室应用五大部门，产品在各 个领域有较为广泛的应用。2.2.2. 下游纯化核心环节之层析：实现蛋白捕获的重要环节深层过滤后的液体经过澄清后进入亲和层析环节。亲和层析是整个下游纯化 工艺的核心环节，目标蛋白在该环节中被捕获。 根据物质性质的不同，层析填料的分离原理也不相同。亲和层析是通过配基 特异性识别来实现分离，主要在抗体领域应用。离子交换层析是利用分子所带电 荷的不同，通过正负电荷相互吸引来实现分离，在抗体、蛋白等领域有应用。体 积排阻层析主要利用分子大小的不同，在填料中滞留时间的长短来实现分离，在 胰岛素及小分子分离中应用较多。疏水层析利用分子表面极性的不同，来实现分 离，在抗体和蛋白中应用较多。常用的大分子分离纯化技术有凝胶过滤层析、疏水层析、离子交换层析、亲和层析等，小分子常用分离方法为反相层析。抗体生产过程中使用量最大的是亲和层析，也是填料中价值量最大的种类。亲和层析：一种通过分子间的特异性识别并相互作用来分离纯化物质的层析 方式，主要利用的是抗体的 Fc 片段与 Protein A 配基具有天然的特异性结合的特 点，来实现蛋白捕获。Protein A 是金黄色葡萄球菌的一个株系细胞壁蛋白，它通过 Fc 区与哺乳动物的 IgG 结合，含有四个 Ig Fc 结合位点，重组的 protein A 含 有 5 个 Ig Fc 区域结合位点，故带有 protein A 配基的亲和层析是用于特异性捕获 抗体蛋白的理想方法。体积排阻过滤层析：利用复杂的孔径结构，对应不同大小的分子或离子在填 料内的停留时间长短来达到分离的目的。 疏水层析：高度有序的水壳围绕着配体和蛋白质的疏水表面，疏水物质被迫 合并，达到分离的效果。在实际生产过程中，通常需要经过多步层析，一般有一步纯化、两步纯化、 三步纯化，达到捕获、中度纯化、精细纯化等不同的目的。 一步纯化：亲和层析；两步纯化：亲和+凝胶过滤；亲和+离子交换；三步纯 化：离子交换层析+疏水层析+凝胶过滤层析；疏水层析+离子交换层析+凝胶过 滤层析。填料选择规则：粒径越小，分辨率越高，反压越高，流速越低。第一步追求 流速的载量的时候通常选择高流速的填料作为捕获的第一步。通常，在捕获阶段， 填料粒径大小在 75-90 微米，较多的使用亲和层析和离子交换层析；中度纯化粒 径大小 34-75 微米，使用离子交换层析、疏水层析、亲和层析和反相层析填料； 精度纯化粒径大小 3-34 微米，常用的纯化方式有体积排阻、离子交换等。

新冠肺炎发展至今，每个人都想做点什么，以希望尽早恢复生活的节奏秩序，此时此刻，希望自己是个医生，用自己的专业知识抗击疫情，帮助病人。如果是个有钱人，为疫区捐赠一个亿，那也很好。作为一个普通人，即便是能够捐赠百十来个口罩也是好的，也能缓解当前一罩难求的困境。可惜，曾经有一大堆口罩摆在我面前，我没有珍惜。 作为一个在高纯化学试剂部门上班的化学狗能作些什么呢？为了抗击疫情，我们最期盼的是医药达人们能够尽快找到克制Coronavirus的有效药物和治疗方法，尽早扑灭疫情，让一直工作在疫情前线的同志们早日回家团聚，让守望在家的父老乡亲回归到正常生活，希望瑞德西韦(Remdesivir) 能够像人们期望中的那么有效。赛默飞实验室产品和服务（其旗下品牌：Alfa Aesar和Acros）可以提供各种高纯有机化学试剂，在合成中的任何中间体和试剂方面，为医药达人们提供支持，特别是对攻克疫情寄予厚望的瑞德西韦的关键原料，目前我们可大量供应。我们还可以利用全球的供应渠道，找到您所需的任何试剂，为医药达人们加油！ 瑞德西韦产品清单 为了应对当前75%酒精和84消毒液物资紧缺的状况。我们可以提供配制消毒溶液的化学品，虽是高纯物品，但是也可部分缓解当前消毒物资紧缺之急，同时，也特别提醒，作为消毒液的大部分物品都是危险物品，使用时，请认真依照说明并做好个人防护。具体产品和使用整理如下：医用酒精，浓度95%，包装18L/桶，货号U00330，大量可供。绝对乙醇，货号T_702E0665DF17，纯度99.8%，2.5L包装，大量现货，可用于配制75%乙醇，用于消毒。75%乙醇为易燃物品，不能大量堆放在工作场所，在进行室内场地消毒时，一定要注意不能有明火和电火花，并保持通风。鉴于此，75%的乙醇更适合器皿、台面和物品浸泡和擦拭消毒，不可进行喷洒消毒，防止火灾等次生灾害。异丙醇，货号A451-4，纯度99.8%，4升包装，大量现货，可用于配制70%异丙醇消毒液，其灭菌和消毒效果甚至比75%乙醇还略好，味道稍重，若乙醇不够，异丙醇可以来凑，其使用方法和安全禁忌跟乙醇相同，同样需要做好安全防护。次氯酸钠溶液，有效氯含量3-14%不等，大量现货，可用于配制84消毒液。84消毒液适合室内和场地消毒，但产品具有强氧化性、腐蚀性和刺激性，因此喷洒前需要依照有效氯含量和消毒对象稀释，并做好个人防护（建议带防毒面具）和清场。一般喷洒浓度为0.2-0.5%，消毒时间为30分钟左右，切忌与洁厕灵等含酸性物质的清洁剂混用，也不可与醋酸熏蒸同时使用，防止发生交叉化学反应，放出氯气，导致氯气中毒。双氧水(过氧化氢)，货号H325-500,浓度30%，500毫升包装，大量现货，可以用于配制3%双氧水消毒液，用于器械和伤口消毒。过氧化氢受热容易分解，且浓度越高越不稳定，分解放出氧气，具有强氧化性，浓双氧水有轻微的接触致癌毒性。稀的双氧水可以进行浸泡、擦拭和喷洒等方式进行消毒，但不可与醇类消毒剂等在同一场所混合使用。同时在喷洒过程中请注意避免喷洒在贵重仪器和金属物品上（不锈钢不受影响）。 除了以上主要常用的消毒剂，还有苯酚、碘伏、双胍类、季铵盐等。不管使用何种消毒剂，请首先了解消毒剂的性质，使用禁忌和安全隐患，防止在使用过程中导致事故。 关于使用消毒剂过程中的安全问题，欢迎留言和来电垂询！我们一起努力，共克时艰！ 咨询产品信息，请拨打客服热线： 400-610-6006或800-810-6000 消毒产品清单 全国物流情况非危化学品：使用顺丰快递，除湖北暂时无法派送，其余均可派送。危险化学品： * 上海地区2020年2月10日开始正常提送货。* 浙江温州、台州预计2020年2月23日开始提送货（以政府文件为准）。* 河南地区2020年2月24日开始提送货。* 湖北地区发运业务恢复预计在2020年3月中旬，目前不安排提货。* 其他省份及城市2020年2月18日开始提送货。* 符合有限数量运输规定的危险化学品可作为非危化学品 运输：使用顺丰快递，除湖北暂时无法派送，其余均可派送，但是时效无法保证。关于物流，特别提醒，提供专车送货服务，具体情况请咨询销售！

从实验室到工业规模的喷雾干燥扩大过程在 2023 年我们讨论了喷雾干燥技术如何迈出生产化的第一步，那么 2024 年新年伊始，让我们来看看步琦资深科学家 Bart Denoulet 教授对于喷雾干燥扩大化中技术优化的探讨吧！在这篇博客中，我将讨论如何将喷雾干燥工艺从实验室台式研究提升到工业规模生产。这不是简单的增加设备尺寸的问题，其中还包括工艺参数，因为增加量并不总是线性发展的。Bruno 是冷冻干燥和喷雾干燥方面的专家，我一直在和他谈论各种应用。喷雾干燥正被越来越多地运用到各种应用中，其中一些我之前在我的博客中提到过，比如它在先进电池技术中的应用，或者通过可吸入颗粒输送药物。这项工艺还用于各类生物技术产品，如酵母和细胞培养物、凝聚纳米颗粒的干粉、香精香料的微胶囊化和掩味、天然产品和中药。布鲁诺的工作之一是为客户进行可行性研究，他们需要知道喷雾干燥是否有效，并了解在投资大型设备或大规模生产运行前所产生的结果。进行可行性研究需要丰富的工艺知识，清楚各种产品如何反应，以优化工艺并获得可用的结果。在今天的博客中，我想重点关注另一个许多公司都在考虑的重要因素，这些公司要么已经进行了可行性研究，要么已经完成了自己的研究并找到了可行的工艺：下一步通常涉及将生产从实验室扩大到工业规模——这是将产品从研发到商业化的关键一步。完善的喷雾干燥过程包括几个步骤的优化，包括进料特性(浓度、粘度、粒度、热稳定性)、雾化、气流(速度、压力、速率和温度)、干燥室(尺寸、物料和形状)、质量控制(粒度分布、水分含量、形态：样品相关分析)，以及清洁和维护。可悲的是，扩大一个过程并不是简单的复制和粘贴实验室的参数。通常有必要进行中试规模运行，以确定不会出现任何潜在的扩展问题。为了节省成本并减少所需的试验量，一些公式和考虑因素可以提高按比例放大的实验过程可以根据预期执行的可能性。“完善喷雾干燥过程包括优化如下步骤：进料特性、雾化、气流、干燥室、质量控制、清洁和维护。”目标是在放大过程中保持最重要的工艺条件，以获得相同的粒度和制得粉末的残留水分。通过确定所需的生产能力、产品规格和其他监管要求，清楚定义扩大规模的目标是很重要的。接下来是最重要的考虑因素之一，即放大因素，如干燥速率，停留时间，传热和传质特性，这些因素可能因所使用的设备而有所不同。在喷雾干燥机中，关键工艺参数依次为出口空气温度、液滴大小和出口蒸汽浓度。以下是各种工艺参数的细分，以及如何调整它们以确保成功过渡到更大规模的生产运行。1进料速率较低的进料速率用于实验室设备，所以进料速率将需要按比例增加，以保持相同的干燥条件。这种增长并不总是线性的，必须根据试样的结果进行调整。2进风口温度较大样品量的运行可能需要更高的温度来达到相同的干燥速度。3出风口温度出口温度需要保持不变，这需要仔细监测和控制，特别是因为产品的体积越大，干燥腔体就需要越大。另外，必须小心不要破坏热敏材料。4喷雾气体/分散气体为了达到相同的液滴大小，必须调整雾化气体速率以确保更大的运行，以确保适当的雾化效果，关系可能不是线性的。5干燥气体(抽气机)干燥气体使颗粒从喷嘴流向旋风分离器。对于较大样品量的运行，必须增加速率以确保系统内相同或相似的干燥时间。此外，这个参数可能也不是线性的。在扩大规模时，中试试验至关重要，但也可以进行一些实证测试，以帮助确定参数。一个可以帮助计算的是水蒸发速率，它可以通过以下参数的简单质量平衡来计算：进料流量，进料中总固体含量和粉末中残余水分含量。通过对实验前后的进料容器称重，可以准确地确定进料流量。EVR = 蒸发速率[kg/h]FR = 进料流量[kg/h]TS = 进料中固体总量[kg固体/kg 进料]RW = 粉末中剩余水分[kg 水/kg 湿粉]干燥气流流速由设备的抽气机来控制 然而，这对于放大计算来说不够准确，因为流量随着整个工厂的压降而变化(例如，过滤器中的粉末积聚)。相反，应该使用准确的进出口空气温度读数作为指导参考。仪器的结构相似也很重要，因为它确保了喷雾干燥机的尺寸在较大规模上具有与较小规模相同的比例。大处理量设备尺寸/小处理量设备尺寸=比例系数另一个用于预测不同流动情况下流动模式的重要方程是雷诺指数(Re)。在喷雾干燥技术中，它有助于确保在两个不同处理量下拥有类似的流动条件。ρ 为流体的密度(SI单位:kg/m3)u 为流速(m/s)L 为长度(m)μ 为流体的动态粘度(Pas 或 Ns/m2 或 kg/(ms))ν 为流体的运动粘度(m2/s)在扩大生产规模时，还需要考虑一些与喷雾干燥参数没有直接关系的其他因素，例如安全性和合规性、物料处理、能源效率、质量控制和培训，等。所使用的大型设备可能有不同的安全需求，并且处理大量的原材料，中间体和成品可能需要重新考虑物流情况，包括存储和运输流程。同样，也可能需要抽样和测试以确保质量控制，员工也会需要额外的培训才能使用新设备和新工艺程序。与设备制造商合作是确保成功过渡到商业生产的最好方法，因为像 Bruno 这样的专家在一系列行业中拥有丰富的知识和经验。按照这里的建议，你应该没有问题，扩大你的喷雾干燥过程，把你的产品到下一个商业化阶段吧！下次见！瑞士步琦瑞士步琦公司是全球旋转蒸发技术的市场领先者，并且在中压分离纯化制备色谱，平行反应，喷雾干燥仪和冷冻干燥仪，熔点仪，凯氏定氮仪和萃取仪以及实验室/在线近红外等方面是全球市场主要的供货商。我们相信通过提供高质量的产品和优质的服务，我们能给广大的客户在研究开发创新和生产上提供强有力的支持。我们的所有产品均符合“Quality in your hands” (质量在您手中) 理念。我们始终致力于开发坚固耐用、设计巧妙、便于使用的产品与解决方案，以便满足客户的最高需求。凭借小型喷雾干燥仪 B-290 和 S-300，瑞士步琦巩固了其 40 多年来作为全球市场领导者的地位。实验室喷雾干燥仪融合卓越的产品设计与独特的仪器功能，可为用户提供极佳的使用体验。使用实验室喷雾干燥仪可安全处理有机溶剂；S-300 配备的自动模式可节省大量时间，让整个实验过程调节和可重现性更高；远程控制可以带来极致的灵活性，同时方法编程让操作变得对用户更友好。

融合化学创新的生物制造，是可持续生物经济发展的原动力，也是当前中美科技博弈的焦点之一。生物制造的关键“芯片”是酶，然而现有酶的催化功能有限等问题极大地限制了生物制造的范畴。南京大学黄小强课题组自2021年建组以来，致力于融合生物与化学，实现新酶元件的创制和新分子生化体系的开发。近期，黄小强课题组与合作者以烯烃还原酶（ene-reductases, ER）为切入点，开发了可见光直接激发的新策略，实现了一例烯烃的不对称自由基氢芳基化转化。相关工作发表于Nature Catalysis。将酶催化和光催化结合的光酶催化，融合了可见光化学多样的反应性和酶的高选择性，成为当下开发新酶功能最有效的策略之一。ER是一类以黄素腺嘌呤单核苷酸（FMN）为辅因子的氧化还原酶，在自然界中催化C=C双键的双电子还原反应。前期Hyster、Huimin Zhao、吴起和徐鉴等课题组，通过可见光激发电子供体-受体（EDA）络合物的策略，开发了一系列净还原的自由基反应（图1b）。然而，直接可见光激发黄素蛋白催化非天然的双分子反应仍未有报道。图1. 受自然启发的光酶的氢芳基化。图片来源：Nat. Catal.除了光引发的自由基反应固有的选择性控制难题外，激发态的黄素蛋白面临很多竞争途径。首先，可见光激发的醌态黄素容易被反应缓冲液或氨基酸残基还原（图2，路径b）。其次，自由基碳碳成键步骤必须足够高效，以实现与无效的电子回转的竞争（图2，路径c）。第三，溶液中游离的未结合黄素可能引起消旋背景反应。受自然界中黄素依赖的脂肪酸光脱羧酶的启发，作者提出了一种直接光激发烯烃还原酶的新催化循环（图2）。首先，ER结合的辅因子FMNox被蓝色LED激发，由基态到达激发态FMNox*（Int. B）。激发态FMNox*单电子氧化富电子芳烃产生芳基自由基阳离子中间体以及半醌状态黄素辅因子FMNsq（Int. C）。随后的自由基C-C键形成，生成前手性自由基中间体（Int. D）。最后，酶活性位点内的电子和质子（或氢原子）转移，生成对映体富集的产物，并再生FMNox（Int. E）。图2. 设计的催化循环。图片来源：Nat. Catal.为了验证所设计的生物催化循环方案，作者选择了3-甲氧基噻吩1a和α-甲基苯乙烯2a作为模板底物，450-460 nm蓝色LED光照，发现几类烯还原酶可以以较低的反应性实现催化加氢芳基化（表1）。进一步研究发现，通过额外加入催化量的FMN作为添加剂，能够显著提高反应收率而不影响对映异构体选择性。通过条件优化，作者筛选到的葡萄糖酸杆菌来源的烯还原酶（GluER）可以实现对模板反应的高产率、高选择性催化，产物具有 (R) 选择性（97.5：2.5 er，entry 5）；而来自酿酒酵母的老黄酶（OYE1）的产率为60%，具有 (S) 选择性（90：10 er，entry 6）。对以老黄酶为母本的突变体进行筛选，发现老黄酶的突变体（OYE1-F296A）的产率为65%，具有更好的 (S) 选择性（95：5 er，entry 7）。控制实验表明，惰性气氛、光照、酶都是反应正常进行所必需的。同时，降低酶催化剂的负载量到0.2 mol%，也能有52%的中等收率和优异的 (R) 选择性（95：5 er，entry 11）。表1. 条件优化。图片来源：Nat. Catal.接下来，作者使用GluER（ER1）、GluER_T36A-Y177F（ER2）、OYE1_F296A（ER3）、OYE1_F296G（ER4）对底物的适用性进行了考察（图3）。总体来看，该催化体系具有良好的底物适用范围和官能团耐受性，活化烯烃、内烯烃、非活化烯烃、以及各类芳基底物，都能顺利发生反应（27例，最高达99%收率）。通过使用不同的酶，该体系能够分别获得产物的两个对映异构体，即实现立体发散式生物合成。同时，反应可以以相同的效率和对映选择性放大到1 mmol级，如 (R)-3a的合成所示。此外，单晶X射线衍射研究确认ER3-4催化的产物的绝对构型为 (S)。图3. 代表性底物。图片来源：Nat. Catal.随后，作者进行了一系列的机理研究来验证所提出的催化反应机理。1）紫外-可见吸收光谱鉴定可见光直接激发FMN的关键过程（图4a）；2）低温电子顺磁共振（EPR）实验和自由基捕获实验证实了该反应涉及的相关自由基中间体；3）自由基开环实验验证生成的自由基中间体，证实了Int. D的存在（图4d）；4）氘代实验探索了自由基终止步骤的氢来源（图4e）。图4. 机理实验。图片来源：Nat. Catal.为了更好地理解关键的光氧化机制，作者进行了含时密度泛函理论（TDDFT）计算。计算结果显示，从1a到激发态FMNox*的单电子转移放热2.3 kcal/mol（图5a），支持可见光引发的单电子氧化在热力学上是有利的。作者为了研究OYE1_F296G中自由基反应过程的对映体选择性（Int. C → Int. E），进行了经典的MD模拟、QM/MM MD模拟和QM/MM计算，模拟结果支持自由基阳离子加成→质子转移→氢原子转移这个反应途径（图5c）。有趣的是，Int. C中的底物2a可以采用两种不同的构象，CH3基团可以朝里的，也可以是朝外的（图5b）。2a通过甲基（CH3-in → CH3-out）的翻转而发生的构象变化在动力学上非常容易，具有2.1 kcal/mol的较小能垒。从Int. C开始，QM/MM计算表明，对于CH3-in构象，1a+和2a之间的C-C耦合的能垒为15.6 kcal/mol，而CH3-out构象的能垒为12.7 kcal/mol，表明CH3-out构象更适合C-C偶联。这主要是因为2a的双键在CH3-out构象（3.75 Å）中与1a+-C2保持的距离比在CH3-in构象（4.17 Å）中更近。从IM1开始，计算表明阴离子FMNsq的N5可以作为从噻吩基C2位点提取质子的碱，CH3-in构象质子转移的能垒为12.9 kcal/mol，在CH3-out构象中，这一步反应能垒为13.5 kcal/mol。最后，前手性碳自由基可以从中性FMNsq物种中发生氢原子提取（HAT），分别从Int. D（CH3-in）得到 (R)-3a，从Int. D（CH3-out）得到 (S)-3a。图5c表明，对映选择性主要由1a+和2a之间的C-C偶联步骤决定。由于OYE1_F296G活性位点对底物的定位，(S)-3a的形成在动力学上优于(R)-3a，这与OYE1突变体形成的产物绝对构型一致。而对GluER催化反应的进一步计算表明，立体选择性也主要由C-C偶联步骤决定。图5. OYE1_F296G催化加氢芳基化的计算研究。图片来源：Nat. Catal.总之，南大/厦大/中科大团队合作报道了一例可见光直接激发黄素蛋白实现烯烃的不对称自由基加氢芳化反应，以优异的产率（最高达99%）和对映选择性（最高达99:1 er）制备了一系列对映体富集的氢芳基化产物。与先前报道的基于烯烃还原酶的光酶催化净还原体系不同，本文发展了一种机理上独特的氧化还原中性的催化循环，关键步骤是可见光直接激发黄素蛋白，并引发后续的单电子氧化和自由基加成途径。本文的理论计算部分由厦门大学王斌举课题组完成，电子顺磁共振实验部分由中国科学技术大学生命科学学院/中国科学院强磁场科学中心田长麟课题组完成，其余部分由南京大学黄小强课题组完成。南京大学博士研究生赵贝贝、厦门大学博士研究生冯键强和中国科学院强磁场科学中心于璐副研究员为论文的共同第一作者。黄小强特聘研究员、王斌举教授和田长麟教授为论文的共同通讯作者。论文得到了南京大学启动经费、科技部重点研发计划（2022YFA0913000, 2019YFA0405600, 2019YFA0706900）、国家自然科学基金（22277053, 22121001, 21927814, 21825703）、江苏省自然科学基金（BK20220760）、中国科学院青促会（2022455）等项目，以及稳态强磁场实验装置（SHMFF）的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：Direct visible-light-excited flavoproteins for redox-neutral asymmetric radical hydroarylationBeibei Zhao, Jianqiang Feng, Lu Yu, Zhongqiu Xing, Bin Chen, Aokun Liu, Fulu Liu, Fengming Shi, Yue Zhao, Changlin Tian, Binju Wang & Xiaoqiang HuangNat Catal., 2023, DOI: 10.1038/s41929-023-01024-0通讯作者简介黄小强博士，南京大学化学化工学院特聘研究员、国家青年人才（海外）、重点研发计划青年首席；已在Nature, Nat. Catal.(3), Nat. Commun., JACS (3), ACIE (2), Acc. Chem. Res.(2)等杂志发表一作/通讯论文多篇。实验室正在招聘生物合成和化学合成方向的博士后、博士研究生，详见课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/huang_xiaoqiang

新冠疫情正离我们远去，然而最近甲型流感来了，大家又在抢流感药物奥司他韦。其实有了安东帕微波合成仪的帮助，可以实现快速合成奥司他韦。奥司他韦(Oseltamivir)作为抗病毒的药物，主要用于甲型和乙型流感的治疗，每当流感爆发的季节，奥司他韦就会出现热卖甚至紧缺的情况。历史上多次发生奥司他韦脱销的情况，到如今2023年的甲流盛行。为了能扩大奥司他韦的产量，各国的科学家都在研究更快速合成奥司他韦的方法。传统合成技术路线奥司他韦目前的工业化合成路线以缩丙酮保护莽草酸衍生物为原料，但是该路线需要使用危险的叠氮化钠，具有一定的安全隐患。且仅是合成时间就超过30个小时，这还不包括合成前后进行相关处理的时间。为了缩短合成的时间，提高合成的效率，科学家们都进行了各种尝试。微波合成技术路线日本东北大学的Yujiro Hayashi就利用微波合成的方式在他以前合成奥司他韦的基础上发展出了更加高效便捷的合成方法。通过在60分钟内完成5步反应，并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成，整个合成反应的优点是一锅化反应，中间体不需要提纯，总收率高，且整个反应只需要一个小时。反应的过程是：硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂（4，硫脲和甲酸）共同的作用下得到迈克尔加成产物6，化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体8，再利用三甲基氯硅烷在&minus 40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9，接着将异构体的差向异构化，在TBAF，40°C的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体9，最后使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波合成，只需要5分钟，就可以结束反应。Yujiro Hayashi研究小组的这个突破性研究成果给了将来更快更高效合成奥司他韦并商业化一种可能，而安东帕微波合成设备正是实现这一可能的理想平台。▲ 安东帕微波合成&拉曼光谱仪联用 安东帕微波合成仪奥地利安东帕公司提供微波合成设备，从研发级别的Monowave到高通量 & 平行合成Multiwave5000。都能为制药领域研究有机合成的专家们提供更高效便捷可靠的合成。点击图片了解更多安东帕微波合成仪

标题：夏芮智能 | 禁毒小课堂：易制毒化学品易制毒化学品的概念易制毒化学品是指国家规定管制的可用于制造毒/品的化学品。易制毒化学品可分为前体和配剂，所谓前体是指该类化学原料在制毒过程中其成为制成毒/品的主要成分；配剂是指在制毒过程中参与反应或不参与反应，其成分不构成毒/品最终产品成分。易制毒化学品分类目录《中国易制毒化学品的分类和品种目录》（公安部最后更新于2021年）将易制毒化学品分为3类共40种。第一类是可以用于制毒的主要原料，第二类、第三类是可以用于制毒的化学配剂。易制毒化学品的双面性易制毒化学品既广泛应用于工农业生产和群众日常生活，流入非法渠道又可用于制造毒/品。无论是大麻、可卡因等植物天然毒/品，还是冰/毒、摇头丸等合成化学毒/品的加工都离不开易制毒化学品，从某种意义上说，没有易制毒化学品就没有毒/品。制毒过程中常用化学品但同时，易制毒化学品融入到了各行各业的日常生产加工中。例如：第一类中1－苯基－2－丙酮是医药和农药的中间体，特别是杀鼠剂敌鼠、氯鼠酮等产品合成的重要中间体；胡椒醛可用于香水、香料等的调味剂。第二类中苯乙酸可用于青霉素等药物生产；三氯甲烷和乙醚可用于医学中作麻醉剂。第三类中甲苯常被用于油漆、各种涂料的添加剂以及各种胶粘剂、防水材料中；丙酮可作为良好溶剂，用于涂料、黏结剂等，也用作清洗剂等。易制毒化学品相关许可证的申办及备案流程2008年3月开始施行的《禁毒法》第21条规定，国家对易制毒化学品的生产、经营、购买、运输实行许可制度。易制毒化学品的查缉方案可依托拉曼光谱技术，利用易制毒化学品不同物质在拉曼光谱中具有独特的特征峰，使用夏芮智能DT-RA0700 手持式拉曼毒/品检测仪，直接对固体、液体、粉末等未知物质的成分进行快速鉴定，设备搭载10000+超大型数据库，建立了涵盖我国管制毒/品目录、易制毒化学品等危险物质的比对数据，领先我国同类产品。在功能上，设备特殊的光路设计，具备透过包装、延迟启动和远距离采集功能，无需接触，一键式操作几秒即可得到结果。不论是现场办案、活动保障、边防缉毒还是海关边检等应用场景，都适用于现场快速取证分析。易制毒化学品违法犯罪的后果对于易制毒化学品相关违法犯罪行为所进行的处罚可以分为2种，分别是行政处罚和刑事处罚。行政处罚：根据《易制毒化学品管理条例》和《易制毒化学品购销和运输管理办法》规定：①违反规定走私易制毒化学品的，由海关没收走私的易制毒化学品；有违法所得的，没收违法所得，并依照海关法律、行政法规予以行政处罚；构成犯罪的，依法追究法律责任。②未经许可、备案擅自购买或使用他人、伪造、变造、失效的许可证或备案证明购买易制毒化学品的，对购买方处以非法购买易制毒化学品货值十倍以上二十倍以下的罚款，货值二十倍不足一万元的，按一万元罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。刑事处罚：根据《关于办理制毒物品犯罪案件适用法律若干问题的意见》规定：违反国家规定，非法买卖或走私制毒物品，达到或者超过最高数量标准的，认定为刑法第三百五十一条第一款规定的“数量大的”，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金。

第70届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2013年4月25-27日在武汉国际博览中心隆重举行，作为中国国内最大、最能代表中国制药工业最新产品和技术的盛会，APICHINA&INTERPHEX CHINA专注于提高中国医药原料药、中间体、医药包装材料、制药设备企业生产、研发的整体水平，为公众提供安全、健康的用药保障。ATAGO（爱拓）参与了此次盛会。 ATAGO（爱拓），半个多世纪以来不断地致力于研究和开发多样化的，应用广泛的光电测试仪器，凭借优秀的品牌知名度，ATAGO（爱拓）产品不断获得来自全世界154个国家客户的完全信赖。 展会现场采集图片 此次参展，我司以销售新机PAL-1、PAL-10s、PEN-URINE S.G.为重点：PAL-1迷你数显折射计，具有广泛的衡量范围（糖度( Brix )0.0 至 53.0%），适用于几乎任何果汁、食品与饮料的测量，例如汤、调味酱、蕃茄酱、低糖果酱或带皮果酱；PAL-10S ，是迷你型数字式尿比重折射仪，易于操作,将样品滴在菱镜上面按开始键后测量值很快就可以显示；PEN-URINE S.G.，即数字笔式尿比重折射仪，其测量方法很简便，既可以直接插入样品中按开始键，还可以先按开始键后插入样品中。 此外，还携有其他型号仪器，如POL-1/2、RX-5000a、PRM-100a、NAR-3T、Master-t、Master-10a、PAL-ES3、Master-s/milla、Qb-BRIX、Al-21a、PR-32a。

2016年，中国科学院大连化学物理研究所（以下简称大连化物所）院士包信和和研究员潘秀莲等提出的OXZEO催化技术发布于《科学》杂志。该项技术自提出以后就广受关注，并且入选了当年的“中国科学十大进展”。　　近日，基于OXZEO催化剂设计概念，大连化物所院士包信和、研究员侯广进等利用固体核磁共振技术，在金属氧化物分子筛（OXZEO）双功能催化剂催化合成气转化机理研究领域取得了新进展。相应研究成果于6月23日发表在《自然-催化》上。　　重要的催化过程与复杂的反应网络　　催化技术在资源利用、能源转化和环境保护等诸多领域发挥着关键作用，是人类现代社会发展速度与质量的重要保证。而石油资源是当代能源和材料的核心来源。近年来，随着石油资源的日益匮乏，寻找补充性乃至替代性技术路径，以此满足现代社会发展日益旺盛的能源和材料需求尤为重要。　　我国长期以来“富煤、缺油、少气”的资源结构，导致石油资源长期高度依赖进口。但是石油进口依赖国际环境，价格不可控，获取也容易受限。此外，人们对生态环境的保护意识也在不断增强，改良乃至废止高污染、高排放化工过程的呼声越来越高。但同时，生产效率又不能被牺牲，这使得催化研究领域面临很大的挑战。　　针对国家的需求和能源现状，包信和从20世纪90年代回国起就全身心投入到能源小分子催化转化的科学研究中，带领团队深入的开展基础研究，聚焦“纳米限域催化”领域，一干就是二十余年。2016年，包信和与潘秀莲等在煤基合成气转化制低碳烯烃的研究中,创建了OXZEO催化过程。随着研究的不断深入，OXZEO催化概念已拓展成为碳资源转化的重要平台。　　然而，OXZEO催化体系中涉及合成气经C1物种到多碳产物的转化过程，其反应网络非常复杂，包含催化剂表面众多的活化过程和复杂的多碳中间体，如何确定其活性组分和中间产物成为研究的难题，反应机理研究面临着挑战。　　独特的设计思路　　长期以来，基于在表界面催化及固体核磁共振谱学表征领域积累的丰富研究经验，包信和和侯广进等想到可以借助固体核磁共振方法对复杂多碳物种及其所处吸附相化学环境的原子超高分辨表征的优势，实现对OXZEO催化转化过程中催化剂表面活化多碳中间体的准确鉴别。　　“在中科院和大连化物所的大力支持下，为研究团队搭建了优异的仪器平台，特别是前些年中科院的修购计划支持了包括高场800MHz固体核磁共振谱仪等的仪器装备，为催化反应机理研究提供了重要的设备保障。”侯广进说。　　先进的表征技术和优秀的研究平台是团队在催化反应机理领域克难攻坚的利器。　　基于对OXZEO催化过程的大量反应实践，研究团队发现,以甲醇催化转化为代表的传统C1转化反应机理并不能准确解释OXZEO催化体系中观察到的很多实验现象。为了充分论证OXZEO催化体系中包含的特殊反应路径，基于ZnAlOx金属氧化物是典型的合成气转化制甲醇催化剂，而H-ZSM-5分子筛是经典的甲醇转化制烃催化剂。于是团队提出要建立一个ZnAlOx/H-ZSM-5模型催化体系，可以说，这是一种独特的设计思路。　　“如果我们可以在模型体系中观测到不同于甲醇直接转化过程报道过的中间体，并能够与OXZEO催化过程中观测到的独特反应现象相关联，”论文的第一作者纪毅说，“我们就可以说明OXZEO双功能催化概念是独特的，而我们观测到的关键中间体也对应了OXZEO催化中涉及的独特反应路径。”　　研究人员利用模型催化体系，借助准原位固体核磁共振-气相色谱联用的分析检测方法，观测了从初始碳-碳键生成到稳态转化过程中，包括表面多碳羧酸盐、多碳烷氧基、BAS吸附环戊烯酮、环戊烯基碳正离子在内多种中间体的动态演化过程。检测到了数量众多、种类丰富的含氧化合物中间体物种，揭示了合成气直接转化的OXZEO过程与传统甲醇转化的重要区别，有力的解释了OXZEO合成气转化过程中烯烃及芳烃产物独特的高选择性。　　接下来“向前也向后”　　在上述研究的基础上，团队进一步提出和论证了一氧化碳和氢气在分子筛中也参与了含氧化合物的生成，并初步建立了OXZEO催化转化过程中C1中间体到多碳产物的反应网络和反应机理。　　除了模型催化体系外，研究人员还在多种OXZEO催化剂上均观测到了关键中间体，验证了包括含氧化合物路径在内的反应机理的普适性。　　但是，团队的研究工作不止于此，后续的基础研究会“向前也向后”。　　“我们会进一步深入开展金属氧化物上C-O、H-H键活化以及C-H键形成的机理研究，进而拓展到其它碳资源转化领域如二氧化碳加氢等。”论文共同第一作者高攀告诉《中国科学报》。　　与此同时，大家心里都有一个“梦”，就是将催化机理研究与实际反应密切结合，尽早实现OXZEO过程的工业化。　　“基础研究需要一步一个脚印的积累，如果这些催化化学中基础科学问题的研究成果能够帮助应用研究学者建立一套完整的催化体系，设计出更高效的、理想化的催化剂，那我们的梦想就一定能实现。”侯广进提到。　　有了前进的方向，整个团队将卯足精神，向前冲锋。侯广进对组内人员也提出了希望：“每个人都要有自己的思考，带着研究性思想去做工作，及时沟通交流，团队合作，协力攻坚，相信我们一定会取得更多、更好的研究成果。”　　“作为包老师研究团队中的一个研究组，核磁共振是我们的特色也是优势，与其他几个研究组形成学科交叉、优势互补。最终目标，肯定是要从基础研究推向实际应用。”侯广进说。

p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp strong 仪器信息网讯 /strong 近年来，随着质谱技术的发展，从最早的无机质谱到现在有机、生物、医学质谱的广泛应用，质谱的应用领域越来越广，从业人员越来越多，质谱也不再仅仅是前沿的科研仪器，更是逐渐融入到了我们的日常生活中。以往，各类质谱学术交流活动虽然很多，但多集中于学科内部交流，不同领域之间的交流较少。当前，亟待一个跨学科的大型质谱学术会议来凝聚各领域的质谱同仁，相互交流合作，共谋中国质谱新发展。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 为此，由中国质谱学会（中国物理学会质谱分会）、中国化学会质谱分析专业委员会和中国仪器仪表学会分析仪器分会质谱仪器专业委员会联合主办的“2018年中国质谱学术大会”将于2018年11月23-26日在广州市举办。作为第一次联合举办的质谱会议，本次大会标志着中国质谱发展迈入新时代。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 在大会举办前夕，我们特别采访了浙江大学潘远江教授，请他谈谈质谱技术在化学反应机制研究中的应用以及对中国质谱未来的期许。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/c57fb61f-1bb3-4c24-8f0a-930509db2436.jpg" title=" 图片 1.png" alt=" 图片 1.png" / /p p style=" text-align: center " 浙江大学潘远江教授 /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong span style=" font-size: 20px " 助力化学反应精准进行，质谱在行动 /span /strong /span /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 化学反应机理作为基础研究，为应用领域提供了很多帮助。例如了解C-H活化的过程，可以提高能源的使用效率；了解大气层臭氧破坏的过程，可以精准地进行大气保护等。但现阶段，化学反应的机理往往是通过理论计算等方法推测的，很难获取直接证据。这是由于在反应的过程中，活性中间体用常规检测手段难以捕获。目前，有机化学家一般是利用红外光谱、核磁共振等手段对这一问题进行探索，虽然有一定的成果，但也面临着很大的局限性。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江表示，虽然利用质谱检测反应中间体也面临很多挑战，但是，借助质谱准确、快速、灵敏的特点，可以将中间体的元素组成、结构信息搞清楚，从而准确判断在反应过程中生成了哪些中间体，而这些中间体又可以导致终产物的形成，最终可以准确、清晰地了解反应全过程。潘远江相信，借助质谱技术最终可以形成一个通用的、普适的用于中间体检测的方法。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 对于一些相对较稳定的中间体，可以利用常规的质谱进行分析；但对于稳定性较差的中间体，潘远江团队通过改变反应离子阱的参数，延长中间体活性周期；或采取冷阱技术降低中间体活性等方法延长中间体寿命，便于质谱检测。同时，潘远江团队还与计量科学研究院合作，用大容量的、数字化的线性离子阱，以及串联离子阱技术，增大活性物质的容量，大大提高了阱内离子数，增加了中间体可检测的空间。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江还提到，他希望能够设计一个离子阱，可以将反应的活性中间体收集起来，与相应的化合物反应，获得目标产物，最终达到靶向合成的目的。他的目标是将质谱的离子阱，转化成有机合成的反应器，最终能够实现高效、精准的气相合成。他表示，从分析化学工作者的角度，希望质谱除了在产物检测的基本领域实现价值，还可以成为一个研究有机合成机理的通用型方法。“利用质谱将反应路线落实，解析机理，最终指导反应精准合成。”潘远江表示：“这个研究的前景是非常美好的，我认为从事有机质谱研究的人，很值得在这方面做出努力，完全可以给我们带来一片新天地。” /p p strong span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-size: 20px " 打开科研的想象大门，质谱全方位发力 /span /strong /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 除了将质谱应用于化学反应机理的研究，潘远江也表示，质谱可应用的领域非常广阔，他用一句话总结了他眼中的质谱技术——质谱既能给我们带来一些美妙的想象，又能帮助我们解决实实在在的问题。他表示，质谱技术作为一种高效、精准的分子分析手段，给科研工作者带来无穷无尽可以发挥想象力的空间，一些过去棘手的问题，现在可以通过质谱技术得到解决。例如，质谱可以用来进行催化剂的筛选，也可用于探究反应机理等。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 质谱更为热门的应用体现在临床以及医学领域，如用于新生儿筛查、真菌感染检测、老年人营养水平检测，以及利用代谢组学判断身体是否有有癌变危险等方面。潘远江表示，未来质谱将更广泛地用于人体健康的检测，当人们感到身体不适时，可以通过质谱对唾液、呼出气体等进行检测、进行疾病的前期诊断。潘远江说到：“未来，可能小型质谱仪就像空气清新器一样进入千家万户，改变我们每个人的生活。” /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江表示，质谱能应用在众多领域，从根本上来说，就是它能够切实地解决问题。无论是气相混合物还是液相混合物，无论是复杂的生物组学还是最接地气的食品成分，质谱都可以找到对应的手段去解决。 /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-size: 20px " strong 中国质谱的未来，在年轻人身上 /strong /span /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 谈到自己的质谱之路，潘远江回忆到，1991年，在兰州大学攻读博士学位期间，他幸运地接触到质谱技术，而彼时质谱在国内还很稀少。1996年，他远赴瑞士从事博士后研究，当导师问他身为质谱博士接触过哪些质谱仪器时，他表示实验室里的几台不同类型质谱仪器都看过，却没有机会实际操作过，这让外国导师十分惊讶。从那之后，他从MALDI-TOF开始学起，一个月学一台，将合作指导导师实验室的仪器学了个遍。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 而现在国内的科研条件越来越好，许多实验室的设备条件可能已经超过了国外的实验室。随着国家支持以及质谱发展，年轻的质谱从业者处在前所未有的机遇之下。所以希望年轻人能抓住机会，努力取得更好的成果。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江指出，纵观国内外成名的质谱大家，无一不具有良好的质谱基础，因为基础知识扎实之后，再从事应用的相关研究就会具有不一样的视角和思路，所以年轻人如果想要在质谱研究中有更出色的成果，对技术基础、理论原理的学习还是需要进一步加强。另外，现在中国质谱快速发展，相关从业人员的需求十分旺盛，而相对地，我国的质谱人才还是比较紧缺。所以，为了鼓励更多的年轻人加入质谱行业中来，帮助青年学者走好质谱之路，他也愿意多分享他的经验和知识，也希望有更多的质谱大家为年轻人的教育贡献力量。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江也提到，质谱基础研究比较冷门，从事该领域的人很少。但基础研究是应用研究的先行者，只有基础研究上去了才能真正解决应用领域遇到的一些问题。也希望年轻人不仅仅集中在热门应用领域，也要更重视基础研究的工作。& nbsp /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 他表示，中国质谱大会是一个非常好的契机，是年轻人最好的舞台。作为国内水平最高、规模最大的质谱会议，相信每一个从事质谱工作的人都能找到自己感兴趣的研究方向。希望每一个质谱同仁珍惜这个平台，并通过这个平台让中国质谱事业展现在世界面前。 /p p br/ /p

据悉，2022年12月26日，印度制药公司Hetero宣布，其COVID-19口服抗病毒治疗候选药物nirmatrelvir的仿制药获得了世界卫生组织药物资格预审规划(WHO PQ)批准。据了解，这是辉瑞公司COVID-19口服抗病毒药物“PAXLOVID”仿制药的首次资格预审。由Hetero以NIRMACOM的名义推出的combi包装将包含nirmatrelvir 150毫克(2片)和ritonavir 100毫克(1片)。它只能凭处方购买，应在确诊COVID-19后尽快开始服用，并在症状出现后5天内开始服用。NIRMACOM将在Hetero在印度的工厂生产。Hetero是一家致力于跨不同治疗领域的高质量化学和生物药物的研发、制造和营销的公司。其战略业务领域横跨原料药、全球仿制药、生物仿制药和定制制药服务。该公司是全球最大的活性药物成分(api)生产商之一。Hetero与药品专利池(MPP)签订了一项非排他性自愿许可协议，生产和销售辉瑞COVID-19口服抗病毒治疗候选药物nirmatrelvir的仿制药版本，该药物与利托那韦(nirmatrelvir ritonavir)在LMIC中联合包装。MPP执行主任Charles Gore说:“我们很高兴地看到，在MPP授权下与辉瑞合作的nirmatrelvir的首个仿制药获得了世卫组织的质量保证批准。这是Hetero在九个月前宣布转授协议时取得的一项令人印象深刻的成就。随着COVID-19病例再次上升，我们需要在中低收入国家提供治疗，不让任何人掉队。”目前，Hetero已经获得印度药品管制总署(DCGI)的紧急使用授权(EUA)批准，可以生产和销售NIRMACOM。辉瑞新冠口服药Paxlovid被指专利侵权今年2月，国家药监局引进Paxlovid并附条件批准进入中国大陆市场，售价为2300元/盒。在美国，Paxlovid的销量非常可观。自FDA在2021年12月22日紧急批准其使用后，2022年一季度以来，Paxlovid在美国区域的处方增长了近5倍，且在美国市场持续占据超过90%的市场份额。辉瑞表示，2022年上半年，新冠口服药Paxlovid销售额已达96亿美元。今年6月22日，Enanta Pharmaceuticals（简称为Enanta）对辉瑞公司正式提起了专利侵权诉讼，指控辉瑞涉嫌在生产COVID-19抗病毒药物Paxlovid时使用Enanta公司专有的抗病毒成分。Enanta指出，辉瑞在Paxlovid的制造设计中使用的抗病毒3CL蛋白酶抑制剂候选药物涉嫌故意侵犯Enanta公司的专利EDP-235——Entanta早在2021年初就已经将其确定为COVID-19研发项目的先导化合物。Enanta公司在诉讼文件中写道，“根据35USC§271(b)文件，辉瑞涉嫌使用违法手段，通过积极诱导在美国境内的制造、使用、销售或要约销售，将Paxlovid产品进口到美国，而且辉瑞在未经许可或授权的情况下，擅自实施并继续从事这些侵权行径。”Enanta表示，因为意识到Paxlovid对于控制当前疫情的重要性，并不打算诉求辉瑞立刻停止Paxlovid的分销或就相关事宜提起诉讼。但是辉瑞的侵权行为已经并将持续损害其合法权利，因此Enanta正寻求相应赔偿金。国内多家企业已申请Paxlovid相关专利随着新冠口服药的爆火，已有多家企业进行相关知识产权布局。企查查App显示，国内多家公司申请的“Paxlovid”相关专利已公布，申请人包括浙江乐普药业股份有限公司、爱斯特（成都）生物制药股份有限公司、杭州国瑞生物科技有限公司等。其中，最早的“Paxlovid”专利申请于2021年12月，为浙江乐普药业股份有限公司申请的“一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法”。此外，辉瑞有限公司已申请注册3枚“PAXLOVID”商标，国际分类为医药、医疗园艺。其中，申请于2021年5月的医药商标已于当年9月注册成功。除辉瑞有限公司外，五洲药物国际贸易有限公司也曾申请注册“PAXLOVID”商标，国际分类为广告销售，当前商标状态为申请中。此外，自然人刘某某已注册2枚“帕克斯罗维德 PAXLOVID”“帕克罗维德 PAXLOVID”商标，国际分类均为家具。

折射率（又称折光率、折光系数RI）是物质的物理常数，固体、液体和气体的纯物质都有一定的折射率。如果其中含有杂质则折射率将发生变化，杂质越多，偏差越大。因此折射率常作为检测原料、溶剂、中间体和最终产物的浓度、纯度及鉴定未知样品的依据。 ATAGO（爱拓）全自动旋光仪 （型号：AP-300）用于原料药、 中间体、 以及成品药的比旋度的检验 制糖业主要是用旋光仪检测糖的纯度。 产品的特性概况： &bull 国际糖度(温补)标度在测量过程中检测旋光度 &bull 与温度就进行温度补正， &bull 没有恒温样品管也自动显出准确的国际糖度 &bull 可存储10种旋光管信息，自动计算。 &bull 丰富的配件选择 折光系数是原料药的一个非常重要的参数，用折光方法能方便快捷的检测检测某些药品的纯杂程度或者测定其含量，此外折光率也常被用来用来检测中药汤剂的浓度和控制中草药的汤剂质量。&ldquo 药典&rdquo 是当今全世界所有医药公司在药用物质的研究、开发、生产及测定过程中都必须遵循的质量标准。药用物质不仅仅包括药品和静脉注射类药物，还包括化妆品和保健产品。药典中包含了许多参考值，如原材料的折光系数和旋光度/比旋光度，因此折光仪、旋光仪在制药行业的有重要的作用。 《中国药典》规定折光率测定方法，采用钠光谱的D线（589.3 nm）测定供试品相对于空气的折光率（如用阿贝折光计，可用白光光源）。除另有规定外，供试品温度为20℃。测量后再重复读数2次，3次读数的平均值即为供试品的折光率。测定用的折光计需能读数至0.0001。 日本ATAGO(爱拓)专业生产制造折光仪70多年，是折光仪和旋光仪的领导者。其折光仪产品包括NAR-1T阿贝折光仪、NAR-3T精密型阿贝折光仪、DR-A1数字式阿贝折光仪和RX-5000&alpha 、RX-5000&alpha -plus、RX-7000&alpha 、RX-9000&alpha 等全自动台式数显折光仪等。此外，还开发出来PAL-RI、PAL-BX/RI手持数显折射仪、MARSTER-RI手持刻度式折射仪。这些仪器可方便的用于实验室及检测机构做精密检测和快速检测。 尽管阿贝折光仪可以满足药典的最低要求，但需要外接水浴装置，测量结果往往因操作者而异，并且实验结果不能传输或自动记录，但因为价格相对便宜，这种型号的折光仪在制药行业中也有很多的用户。某些特殊型号的阿贝折光仪例如ATAGO(爱拓)的NAR-1T LO有一些特殊应用，可用于测量低RI值的样品，如液体麻醉剂（约1.27 RI）。全自动台式数显折光仪具有精度高、能精确控温、测量方便快捷等优点，因此得到越来越多的制药企业选用。ATAGO(爱拓) RX系列全自动台式数显折光仪带Peltier控温装置，不再需要水浴，能实现精确控温；而且具有极高的精确度，测量精度可达小数点后五位（± 0.00002 RI）。 附：药典中常用的原料药折射率指数 维生素E 1.494~1.499 苯甲醇 1.538~1.541 丙酸酐 1.403~1.405 苯丙醇 1.517~1.522 薄荷素油 1.456~1.466 大豆油 1.472~1.476 日本ATAGO（爱拓）自动旋光仪在制糖、制药行业的应用 快拿起电话 拨打020-38106065/38108256 或者登陆http://www.atago-china.com：咨询订购吧 访问日本ATAGO（爱拓）中文网站，您将获得更多信息 &hellip 如果想了解RX台式折光仪、在线折光仪，在线浓度计，旋光仪系列产品的更多信息, 请访问: http://www.atago-china.com/

近年来，丹东百特不断推出新产品和新技术，身体力行从“中国制造”到“中国智造”的升级转变。首创的多功能真密度仪BetterPyc380，集固体体积、固体（粉体）密度、液体密度、原位固含量和空隙率等功能于一体，产品不仅精度高，而且实现一机多用，受到美国哥伦比亚大学和莱斯大学材料实验室科学家的一致好评，成为继百特粒度分析仪、电位分析仪“出海”后的又一明星产品。2024年4月18日，2024第十七届中国科学仪器发展年会（ACCSI2024）于苏州狮山国际会议中心盛大开幕，备受瞩目的3i奖“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”于当晚隆重举行，在上千位行业内人士的见证下，2023年度科学仪器行业优秀新品奖获奖名单揭晓，12台仪器获此殊荣。（ 查看详情：12台仪器荣获“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”）大会期间，仪器信息网走进丹东百特展位，邀请丹东百特仪器有限公司服务总监侯东瑞先生，就荣获2023年度科学仪器优秀新品奖的BetterPyc 380多功能真密度仪的创新之处、技术应用以及市场表现等方面进行全面的介绍。侯东瑞 丹东百特仪器有限公司 服务总监详见采访视频：仪器信息网：恭喜丹东百特仪器有限公司的BetterPyc 380多功能真密度仪荣获3i奖“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”。相比市场上的同类产品，这款产品究竟有哪些创新之处和技术优势呢？ 侯东瑞：该款产品创新主要体现在三个方面。首先，BetterPyc 380多功能真密度仪首次采用带有温度探头的样品仓仓盖设计，可实现对样品整体温度的实时准确直接测量。传统真密度仪仅测量样品杯表面温度，导致与实际样品温度存在较大误差，尤其在液体和热敏材料密度测试中误差更显著。这一独特设计能够直接测量样品内部温度，从而有效减少误差。其次，扩展了真密度仪的功能性。BetterPyc 380多功能真密度仪在原有体积和功能基础上，创新性地增加了液体密度和泡沫孔隙率测量功能。这一设计极大地拓展了仪器的应用范围和使用价值，一机多用，满足多种测试需求。最后，BetterPyc 380多功能真密度仪还配备了独特的双扩展仓设计，能够自动适应不同规格的样品杯，无论10毫升还是100毫升的样品杯都能轻松应对。同时，通过软件控制实现对不同大小样品仓的自动匹配，提高了测试的准确性。这项创新使得仪器更灵活，适应性更强，从而在提高测试精度的同时提升了用户体验。 BetterPyc 380多功能真密度仪（查看详情）仪器信息网：这款产品主要应用在哪些领域，又解决了哪些行业痛点呢？侯东瑞：BetterPyc 380多功能真密度仪的应用领域非常广泛，涉及无机材料、粉末和液体真密度的测试。例如，在制药行业中，可用于测试制药原料、中间体以及最终产品的真密度；在电池材料领域，可以应用于测试正负极材料的真密度；此外，化工产品、水泥等材料的真密度测试也不在话下。传统的真密度测试方法存在主要是耗时长且人为操作误差大的痛点，而BetterPyc 380真密度仪则通过设定标准的SOP操作流程，有效避免了人为操作误差。同时，它采用气体置换法测量真密度，测试速度极快，从配置样品到出结果只需几分钟，大大提高了测试效率。仪器信息网：自上市以来，这款产品的市场表现如何呢？侯东瑞：BetterPyc 380真密度仪自上市以来表现非常出色，国内外已售出近20台，销量超出了公司的预期。用户涵盖了电池材料、制药、化工制品以及无机材料等多个领域。此外，美国莱斯大学、俄罗斯第三方检测机构等用户单位对于BetterPyc 380真密度仪的稳定性给与充分肯定。同时，其数据精度也达到了国际同类产品水平。这些积极的反馈进一步增强了百特对产品发展前景的信心。仪器信息网：荣获优秀新品奖对于贵司而言有何重要意义呢？侯东瑞：获得“2023年度科学仪器行业优秀新品奖”对于百特而言意义重大。首先，它提升了产品的知名度，让更多用户了解到百特仪器的高品质和创新能力。其次，也进一步提升了公司整体形象，让客户对百特的信任度进一步增加。此外，这个奖项对于研发团队来说也是一种鼓励和肯定，能够激发他们继续开发出更多优秀产品的热情。对于用户而言，这个奖项也意味着他们可以放心地选择百特BetterPyc 380真密度仪，因为它已经得到了行业的认可和赞誉。用户们可以节省选择新产品的时间和精力，更加专注于自己的研究和生产工作。采访最后，侯东瑞总监分享了本次ACCSI2024参会感受。他表示被会议的规模所震撼，乐于见成地看到行业内的一场聚会交流学习，获益匪浅。不仅学到了很多新知识，还认识了不少行业内的朋友和专家。他对于百特在会议上获得的荣誉感到非常高兴，认为这不仅是对公司过往努力的肯定，也是对未来发展的鼓励和期许。他对仪器信息网提供让百特展示自身实力和成果的平台表示感谢！ 最后，他祝愿中国科学仪器发展年会（ACCSI）越办越好，以期为推动中国科学仪器行业的发展贡献更多的力量。