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氟伐他汀中间体

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  • 注射剂中间体质量标准制定策略
    药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况,综合确定关键中间体,关键中间体需要制定质量标准,并检验控制。对于注射剂而言,关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品,一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项,参考成品的质量标准,将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了,我们应该根据剂型的特点,产品的特点,有目的地设定中间体检查项,更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液,一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液,特别是灭菌后颜色会加深的产品,建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深,便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品,随着药液储存时间的延长,溶液颜色也逐渐加深,而一旦冻干开始,颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项,并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点,一般对比色号即可,不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为,制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度,低于这个限度,药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言,假如成品的含量限度是90.0%-110.0%,那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可;假如成品的含量限度是95.0%-105.0%,中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化,中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种,中控含量限度除了要包容方法的误差外,还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%,含量在效期内预期降低6%,检测误差不会超过2%,则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品,由于其标示量和水针不同,影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的,因此在制定中控含量标准时,还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况,如采用半透性包材包装的注射剂,也应根据其特点制定做相应的调整。此外,由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念,注射剂的中控含量采用浓度表示(如4.8-5.2mg/ml)较为规范。为了方便理解,企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml(96.0-104.0%)。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感,一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液,中国药典规定pH3.5-5.5,但pH低于4时水解速度明显下降;又如氨茶碱注射液,USP规定pH8.0-9.0,但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此,一般以药物最适的pH值范围作为中控范围,同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷,所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定,有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项,水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是,有的产品,虽然给药方式是静脉推注,但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液,限于API溶解性或稳定性的原因,处方中加入了较大量的有机溶剂,形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项,对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品,如易水解的冻干制剂,可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求,制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试,以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中,能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念,亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的,因为配液及药液在配液罐放置过程中,亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化,因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》(Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product)中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法,但不适用于增效剂,如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载,国内的GMP有很明确的规定,即:对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为:10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为:100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置,各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取,有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是:GMP中规定最后一步除菌过滤前,料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中,有如下描述:In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下:大多数情况下不超过10 CFU/100 ml(TAMC)的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载,则此限度也适用于预过滤器,并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料,则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下,应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试,以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然,欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了,经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了,但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控?有的营养性药物,浓度大,确实适合微生物生长,但如果确知微生物的种类,在可控的前提下进行预过滤,是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测,与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品,取滤芯后或灌装初始样品,各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒,而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系,确保中控标准严于成品标准。
  • 拉曼光谱新应用:原位光谱观测多种关键反应中间体
    在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中,担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡(David Attenborough)为了探究二氧化碳对海洋的危害,拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡(左一)和一位海洋科学家(来源:见水印)后者把稀释的酸倒向水中,结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成,而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质,和贝壳是一样的。科学家认为,在 21 世纪之前,珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳,它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多,海水酸性就越强,“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示,燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此,全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标(2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和)是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺,也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一,是实现碳化工与碳利用产业结构重构,比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源,将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前,在用于CO2还原反应的各类催化剂中,铜(Cu)基材料是最具潜力的催化剂,因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外,人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数,来实现特定的催化反应活性和选择性。因此,在实际的电化学反应条件下,原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的,这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理,并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术,比如表面增强拉曼光谱(SERS,Surface-Enhanced Raman Scattering)、表面增强红外吸收光谱(SEIRAS,Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy)、衰减全反射傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR,Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared)、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等,在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是,如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用,仍然是一个巨大的挑战。基于此,南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战,结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 (EC-SHINERS,electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy)技术、以及从头算分子动力学(ab initio molecular dynamics,AIMD)模拟,对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究,首次用全光谱(40-4000cm-1)观测了多种关键反应中间体,指认了中间体的特征拉曼峰,提出了表面吸附物种相互作用机理,并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡(左一)和一位海洋科学家(来源:见水印)概括来说,本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究,以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、(FDTD,Finite-difference Time-domain)以及 AIMD 模拟示意图(来源:PNAS)近日,相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》(In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces)为题,发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授(南京工业大学)担任第一兼通讯作者,李景国博士(瑞典乌普萨拉大学)和兰晶岗博士(瑞士洛桑联邦理工大学)担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文(来源:PNAS)邵锋表示:“(投稿期间)印象最深的一个插曲,是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后,编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了,准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候,并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家,因此,或多或少会受到了一点影响,也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收,确实经历耗时很久。虽然虚惊一场,好在最后还是得到了编辑的肯定,最终论文被接收了!”邵锋说。同时审稿人表示,论文的光谱实验部分非常令人兴奋,包含大量有价值的信息,对研究反应机理非常有帮助。此外,理论计算部分质量也很高,预测了各种可能中间体的特征振动图谱,并能与实验结果很好地吻合。其还称,这是一项非常扎实的工作,进行了大量的控制实验和对比实验,同时结合了 AIMD 计算,故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外,审稿人也提出了非常重要的建议:即对于特征拉曼峰的归属指认,如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰?例如,课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰,为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而,这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此,该团队需要进行严格的对比实验,来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合,课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属,并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质,铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究,而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围(至-0.8 V);2. 不同反应氛围(CO 与 Ar 饱和溶液);3. 不同反应阳离子(CsOH、KOH 与 LiOH);4. 不同反应晶面(Cu(100)、(111)与(110)晶面5. 不同反应 pH 值(CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液);6. 不同同位素标记(13CO 与 D2O 溶液);7. 不同中间体的稳定性(*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种)。8. 不同特征峰的重叠(*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– )等。值得注意的是,课题组的 AIMD 的计算还表明,溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键,这意味着 *CO 在较低的过电位下,难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时,之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体,它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应,最终形成 *HOCCOH 中间体。其中,吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应,同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步,该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究,以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标,助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料:1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.
  • 重要科研用试剂核心中间体研发 申报指南
    关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知 各有关单位:   为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》,满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要,科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上,决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施,将进一步完善产学研相结合的机制,在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力,进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展,为科研提供更有力的支撑。   为充分调动各方的积极性,促进科技资源优化配置,公平、公开、公正地选择课题承担单位,科技部对本项目的课题采取公开申报,择优委托的方式选择课题承担单位,现将项目课题申报指南发给你们,请按照指南要求,做好组织申报工作。   联系人:王建伦 010-58881698       wangjl@most.cn   附件:“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南   科技部科研条件与财务司   二〇〇九年六月二十三日
  • 爆炸级反应安全化!炸药中间体苦味胺的连续合成
    苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料,在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到(scheme1),但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称,苦味胺可通过苦味酸和尿素(摩尔比1:3)在173℃@36hr 条件下合成得到,但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前,文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会,在微反应器中,极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间,在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物,对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线(scheme2)。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化,分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量(Table1):Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果,选择硝酸用量2.5e.q.,温度80℃,停留时间2.5min,此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产,15min可以得到6.27gTNAN,相当于25g/hr的产量,分离收率90%,纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比,釜式75min仅能达到25%收率,而连续流2.5min就可以达到90%的收率(Table2):Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化,NH3 用量5.e.q.,温度70℃,停留时间30s,苦味胺纯度100%(Table3):Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备(10ml盘管)自身参数的限制,选择了60℃和1min的停留时间,15分钟可以拿到6.68g产品,相当于26g/hr的产能,纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结:&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺,产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和,可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献:An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心: 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台;提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等,实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求,欢迎联系我们!
  • ​【诺华新案例】重氮-叠氮-环合,三步全连续制备药物中间体
    欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号,点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中,2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段,化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5(2H-吲唑)的需求迅速增加。项目团队认识到,该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势,从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中,安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段,流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成,团队启动了流动化学的工艺研究,其主要目标是保持反应体积尽可能小,精确控制反应条件,并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a,间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案,然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸(TFA)作为酸性介质和溶剂的存在下进行,可以获得高收率的结果,并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时,观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应,叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂,对这两步反应来说,合适的溶剂既要溶解所有的物料,又要保持高的转化率。其次,作为另一个重点考虑的事项,需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1)溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠,但仅得到了20%的转化率。接着,研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合,可以将反应体系中的物质完全溶解,并得到了很高的转化率。而其它酸的应用,如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等,仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2)工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示,需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠,如果过早加入叠氮化钠,它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟,可产中间体16g/h,完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后,研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1)间歇式工艺缺陷间歇式反应中,10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差,不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言,80°C下反应90分钟的时间太长,会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%,研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2)对铜催化剂和配体的筛选研究者发现,在1当量TMEDA存在下,0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后,研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜(I)和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液,在120°C下,在20分钟的停留时间内,完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明,叠氮化物4a被完全消耗,得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a,其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%,与之前使用的间歇式工艺相比,有了显著的改进。3)停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率,研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜(I)和TMEDA过程中发现,内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜(I),起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明,制备了0.32M的4a溶液,该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合,并在120°C下泵送通过铜盘管,停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后,分离出5.6g吲唑5a,产率为85%,纯度为98%(图5)。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果,研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比,新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离,而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发,在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比,新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离,而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积,避免固体叠氮化合物的分离,并确保精确控制反应参数,特别是反应温度和试剂的比例,改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体,并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后,连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门,仅对工艺进行了少量的修改,便用于制备千克规模的5b。参考文献:Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317
  • 德祥顺利参展第10届中国(长春)国际医药原料、中间体、包装设备展览会
    2017年3月23日到25日,第10届中国(长春)国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办,德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会,我司代理的德国Hettich离心机,德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展,在展会期间,我们产品的质量和性能受到客户的高度认可,客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通,我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥,作为进口实验室仪器的代理商,将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务,欢迎来电咨询,了解更多资讯和产品详情! 电话:4009-000-900
  • 创新通恒参展2012中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会
    第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源,品牌优质之选”,旨在关注药品安全,打造创新制药品牌,引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业,组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产,不断攻坚克难,满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注,所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务,为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题
  • 德国新帕泰克将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会!
    德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会(62nd API)! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心(西安市雁展路1号)举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ,The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309,届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展!期待与大家进行专业的现场技术交流,并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位!
  • 丹东百特精密仪器亮相第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会
    在初夏的美丽羊城-广州,丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600,纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta,智能粉体特性仪 BT-1001,图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业,同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆,拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区,分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料,吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间,到访百特展位的观众络绎不绝,对于粒度检测比较陌生的观众,百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户,百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好,若出现疑问,销售经理和工程师在现场立刻解决问题,保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业,丹东百特深入研究行业标准,产品均符合ISO13320-2016,21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测,Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm,重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测,例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液,丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta,采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛,它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析,例如:长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标,能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营,以客户为本”的经营方针,为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案,展会还在进行中,百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。
  • 德国新帕泰克公司将参加第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会!
    公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.) 举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522,公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上 第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展! 随着对原料药出口要求的不断提高,粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。 德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要,在全球尤其欧美拥有大量的医药客户,专利的干 法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术,功能强大,完全符 合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流,并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位!
  • 定位中国制药新未来——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会在杭州召开
    p    strong 仪器信息网讯 /strong & nbsp 2019年5月8-10日,制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会(以下简称“API China”)在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展,超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此,共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇,探讨中国制药行业未来的发展,为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title=" 观众入场.JPG" alt=" 观众入场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 观众入场 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title=" 现场.JPG" alt=" 现场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆内景 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title=" 现场3.JPG" alt=" 现场3.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆外景 /p p   API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会,也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天,穿梭于各展馆之中,可以看到现场人头攒动,展商和参展观众热情高涨,气氛十分热烈。 /p p   除了展览之外,本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时,很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛,邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾,为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title=" 高峰论坛.JPG" alt=" 高峰论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " 2019中欧医药产业发展论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title=" 仪器论坛.JPG" alt=" 仪器论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " “工欲善其事,必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title=" 一致性.JPG" alt=" 一致性.JPG" / /p p style=" text-align: center " API China 巡回交流会(杭州)注射剂一致性评价技术和法规研讨会 /p p    span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 部分实验室仪器设备参展商: /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title=" 永合创新.JPG" alt=" 永合创新.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永合创信 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title=" 永岐实验.JPG" alt=" 永岐实验.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永生仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title=" 苏盈仪器.JPG" alt=" 苏盈仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 苏盈仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title=" 真理光学.JPG" alt=" 真理光学.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 真理光学 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title=" 长城.JPG" alt=" 长城.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 郑州长城 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title=" 岩征仪器.JPG" alt=" 岩征仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 岩征仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title=" 马尔文.JPG" alt=" 马尔文.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 马尔文帕纳科 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title=" 庚yu .JPG" alt=" 庚yu .JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 庚雨仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title=" 欧世盛.JPG" alt=" 欧世盛.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 欧世盛 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title=" 上海雅称.JPG" alt=" 上海雅称.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 上海雅程 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title=" 仪器信息网.JPG" alt=" 仪器信息网.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网 /strong /span /p p br/ /p
  • 陈素明课题组实现了电化学中间过程的时间分辨质谱解析
    近日,国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed(《德国应用化学》)在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位,高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者,陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置,实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析,揭示了电化学反应的内在机制(图1)。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具,但在实际的复杂研究体系中,常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中,化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域,但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题,本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置,可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应,因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学,揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括:减少中间体的过度氧化/还原,促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应,尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外,本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰,因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性,并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异,从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程,而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法,从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉,该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持,雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。
  • 安全可控、提质增效!胶原蛋白关键中间体二甲基砜MSM的连续流合成工艺
    甲基砜(MSM)是一种重要的有机硫代物,在胶原蛋白合成中起着关键作用,并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下,使用双氧水作为氧化剂,因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性,使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险,在绿色化学品和安全化学品的概念下,这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术,针对强放热反应可以有效避免热失控的风险,且尺寸小持液量少,具有本质安全,显著提高反应的过程安全性。近年来,微通道技术已应用于各种高危反应,包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器,并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始,作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响,MSM的收率和纯度都很高:图1:初始实验装置图2:初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道,水浴温度80℃,催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min,收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大,作者采用两段温区(温区一Tf+温区二Ts)进行研究:图3:第二阶段实验装置图4:第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃,停留时间1.0 min,温区二温度80℃,停留时间3.0 min时,MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大,时间收率为18.36吨/年,空间收率为36.43吨/年/m3(如图5):图5:工业化放大装置图5:釜式和连续流的对比总结:根据反应的放热特性,采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺,通道直径为3 mm × 1 mm,水浴温度为80℃,催化剂用量为0.002 mol,停留时间为4 min时,MSM收率达91.5%。双温控工艺,当温区一温度为20℃,停留时间为1.0 min,温区二温度为80℃,停留时间为3.0 min时,MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年,年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率,具有广阔的工业应用前景。
  • 《质谱学报》“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑征稿通知
    化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律,对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术,由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性,在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分,有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分,有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分,有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。  然而,机遇和挑战并存,化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点,对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战,也对质谱方法的开发提出了新的要求。  为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展,集中报道相关领域的最新成果,促进广大质谱工作者的交流与合作,《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。  本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。  欢迎各位老师不吝赐稿!  1. 征稿范围(包括但不限于):  (1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量   (2)化学反应新、奇、特中间体的发现   (3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。  2. 发表形式及时间:正刊(EI,中文核心),2024年1月  3. 稿件要求:  (1)研究性和综述论文,接收英文稿件   (2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过,不存在涉密问题,不存在一稿多投现象,不存在学术不端问题。  4. 投稿方式:  请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。  5. 截稿日期:2023年8月底  6. 投稿咨询:  邮箱:jcmss401@163.com  电话:010-69357734  执行主编简介:  张新星,南开大学化学学院研究员、博士生导师,美国约翰霍普金斯大学博士,美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划,获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发,以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果,在PNAS,Angew. Chem.,JACS,Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。
  • 南京大学/厦门大学/中科大团队Nat. Catal.:可见光直接激发驱动的新光酶催化
    融合化学创新的生物制造,是可持续生物经济发展的原动力,也是当前中美科技博弈的焦点之一。生物制造的关键“芯片”是酶,然而现有酶的催化功能有限等问题极大地限制了生物制造的范畴。南京大学黄小强课题组自2021年建组以来,致力于融合生物与化学,实现新酶元件的创制和新分子生化体系的开发。近期,黄小强课题组与合作者以烯烃还原酶(ene-reductases, ER)为切入点,开发了可见光直接激发的新策略,实现了一例烯烃的不对称自由基氢芳基化转化。相关工作发表于Nature Catalysis。将酶催化和光催化结合的光酶催化,融合了可见光化学多样的反应性和酶的高选择性,成为当下开发新酶功能最有效的策略之一。ER是一类以黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)为辅因子的氧化还原酶,在自然界中催化C=C双键的双电子还原反应。前期Hyster、Huimin Zhao、吴起和徐鉴等课题组,通过可见光激发电子供体-受体(EDA)络合物的策略,开发了一系列净还原的自由基反应(图1b)。然而,直接可见光激发黄素蛋白催化非天然的双分子反应仍未有报道。图1. 受自然启发的光酶的氢芳基化。图片来源:Nat. Catal.除了光引发的自由基反应固有的选择性控制难题外,激发态的黄素蛋白面临很多竞争途径。首先,可见光激发的醌态黄素容易被反应缓冲液或氨基酸残基还原(图2,路径b)。其次,自由基碳碳成键步骤必须足够高效,以实现与无效的电子回转的竞争(图2,路径c)。第三,溶液中游离的未结合黄素可能引起消旋背景反应。受自然界中黄素依赖的脂肪酸光脱羧酶的启发,作者提出了一种直接光激发烯烃还原酶的新催化循环(图2)。首先,ER结合的辅因子FMNox被蓝色LED激发,由基态到达激发态FMNox*(Int. B)。激发态FMNox*单电子氧化富电子芳烃产生芳基自由基阳离子中间体以及半醌状态黄素辅因子FMNsq(Int. C)。随后的自由基C-C键形成,生成前手性自由基中间体(Int. D)。最后,酶活性位点内的电子和质子(或氢原子)转移,生成对映体富集的产物,并再生FMNox(Int. E)。图2. 设计的催化循环。图片来源:Nat. Catal.为了验证所设计的生物催化循环方案,作者选择了3-甲氧基噻吩1a和α-甲基苯乙烯2a作为模板底物,450-460 nm蓝色LED光照,发现几类烯还原酶可以以较低的反应性实现催化加氢芳基化(表1)。进一步研究发现,通过额外加入催化量的FMN作为添加剂,能够显著提高反应收率而不影响对映异构体选择性。通过条件优化,作者筛选到的葡萄糖酸杆菌来源的烯还原酶(GluER)可以实现对模板反应的高产率、高选择性催化,产物具有 (R) 选择性(97.5:2.5 er,entry 5);而来自酿酒酵母的老黄酶(OYE1)的产率为60%,具有 (S) 选择性(90:10 er,entry 6)。对以老黄酶为母本的突变体进行筛选,发现老黄酶的突变体(OYE1-F296A)的产率为65%,具有更好的 (S) 选择性(95:5 er,entry 7)。控制实验表明,惰性气氛、光照、酶都是反应正常进行所必需的。同时,降低酶催化剂的负载量到0.2 mol%,也能有52%的中等收率和优异的 (R) 选择性(95:5 er,entry 11)。表1. 条件优化。图片来源:Nat. Catal.接下来,作者使用GluER(ER1)、GluER_T36A-Y177F(ER2)、OYE1_F296A(ER3)、OYE1_F296G(ER4)对底物的适用性进行了考察(图3)。总体来看,该催化体系具有良好的底物适用范围和官能团耐受性,活化烯烃、内烯烃、非活化烯烃、以及各类芳基底物,都能顺利发生反应(27例,最高达99%收率)。通过使用不同的酶,该体系能够分别获得产物的两个对映异构体,即实现立体发散式生物合成。同时,反应可以以相同的效率和对映选择性放大到1 mmol级,如 (R)-3a的合成所示。此外,单晶X射线衍射研究确认ER3-4催化的产物的绝对构型为 (S)。图3. 代表性底物。图片来源:Nat. Catal.随后,作者进行了一系列的机理研究来验证所提出的催化反应机理。1)紫外-可见吸收光谱鉴定可见光直接激发FMN的关键过程(图4a);2)低温电子顺磁共振(EPR)实验和自由基捕获实验证实了该反应涉及的相关自由基中间体;3)自由基开环实验验证生成的自由基中间体,证实了Int. D的存在(图4d);4)氘代实验探索了自由基终止步骤的氢来源(图4e)。图4. 机理实验。图片来源:Nat. Catal.为了更好地理解关键的光氧化机制,作者进行了含时密度泛函理论(TDDFT)计算。计算结果显示,从1a到激发态FMNox*的单电子转移放热2.3 kcal/mol(图5a),支持可见光引发的单电子氧化在热力学上是有利的。作者为了研究OYE1_F296G中自由基反应过程的对映体选择性(Int. C → Int. E),进行了经典的MD模拟、QM/MM MD模拟和QM/MM计算,模拟结果支持自由基阳离子加成→质子转移→氢原子转移这个反应途径(图5c)。有趣的是,Int. C中的底物2a可以采用两种不同的构象,CH3基团可以朝里的,也可以是朝外的(图5b)。2a通过甲基(CH3-in → CH3-out)的翻转而发生的构象变化在动力学上非常容易,具有2.1 kcal/mol的较小能垒。从Int. C开始,QM/MM计算表明,对于CH3-in构象,1a+和2a之间的C-C耦合的能垒为15.6 kcal/mol,而CH3-out构象的能垒为12.7 kcal/mol,表明CH3-out构象更适合C-C偶联。这主要是因为2a的双键在CH3-out构象(3.75 Å)中与1a+-C2保持的距离比在CH3-in构象(4.17 Å)中更近。从IM1开始,计算表明阴离子FMNsq的N5可以作为从噻吩基C2位点提取质子的碱,CH3-in构象质子转移的能垒为12.9 kcal/mol,在CH3-out构象中,这一步反应能垒为13.5 kcal/mol。最后,前手性碳自由基可以从中性FMNsq物种中发生氢原子提取(HAT),分别从Int. D(CH3-in)得到 (R)-3a,从Int. D(CH3-out)得到 (S)-3a。图5c表明,对映选择性主要由1a+和2a之间的C-C偶联步骤决定。由于OYE1_F296G活性位点对底物的定位,(S)-3a的形成在动力学上优于(R)-3a,这与OYE1突变体形成的产物绝对构型一致。而对GluER催化反应的进一步计算表明,立体选择性也主要由C-C偶联步骤决定。图5. OYE1_F296G催化加氢芳基化的计算研究。图片来源:Nat. Catal.总之,南大/厦大/中科大团队合作报道了一例可见光直接激发黄素蛋白实现烯烃的不对称自由基加氢芳化反应,以优异的产率(最高达99%)和对映选择性(最高达99:1 er)制备了一系列对映体富集的氢芳基化产物。与先前报道的基于烯烃还原酶的光酶催化净还原体系不同,本文发展了一种机理上独特的氧化还原中性的催化循环,关键步骤是可见光直接激发黄素蛋白,并引发后续的单电子氧化和自由基加成途径。本文的理论计算部分由厦门大学王斌举课题组完成,电子顺磁共振实验部分由中国科学技术大学生命科学学院/中国科学院强磁场科学中心田长麟课题组完成,其余部分由南京大学黄小强课题组完成。南京大学博士研究生赵贝贝、厦门大学博士研究生冯键强和中国科学院强磁场科学中心于璐副研究员为论文的共同第一作者。黄小强特聘研究员、王斌举教授和田长麟教授为论文的共同通讯作者。论文得到了南京大学启动经费、科技部重点研发计划(2022YFA0913000, 2019YFA0405600, 2019YFA0706900)、国家自然科学基金(22277053, 22121001, 21927814, 21825703)、江苏省自然科学基金(BK20220760)、中国科学院青促会(2022455)等项目,以及稳态强磁场实验装置(SHMFF)的支持。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):Direct visible-light-excited flavoproteins for redox-neutral asymmetric radical hydroarylationBeibei Zhao, Jianqiang Feng, Lu Yu, Zhongqiu Xing, Bin Chen, Aokun Liu, Fulu Liu, Fengming Shi, Yue Zhao, Changlin Tian, Binju Wang & Xiaoqiang HuangNat Catal., 2023, DOI: 10.1038/s41929-023-01024-0通讯作者简介黄小强博士,南京大学化学化工学院特聘研究员、国家青年人才(海外)、重点研发计划青年首席;已在Nature, Nat. Catal.(3), Nat. Commun., JACS (3), ACIE (2), Acc. Chem. Res.(2)等杂志发表一作/通讯论文多篇。实验室正在招聘生物合成和化学合成方向的博士后、博士研究生,详见课题组主页:https://www.x-mol.com/groups/huang_xiaoqiang
  • 固体核磁共振“超级放大镜”观察催化反应网络
    2016年,中国科学院大连化学物理研究所(以下简称大连化物所)院士包信和和研究员潘秀莲等提出的OXZEO催化技术发布于《科学》杂志。该项技术自提出以后就广受关注,并且入选了当年的“中国科学十大进展”。  近日,基于OXZEO催化剂设计概念,大连化物所院士包信和、研究员侯广进等利用固体核磁共振技术,在金属氧化物分子筛(OXZEO)双功能催化剂催化合成气转化机理研究领域取得了新进展。相应研究成果于6月23日发表在《自然-催化》上。  重要的催化过程与复杂的反应网络  催化技术在资源利用、能源转化和环境保护等诸多领域发挥着关键作用,是人类现代社会发展速度与质量的重要保证。而石油资源是当代能源和材料的核心来源。近年来,随着石油资源的日益匮乏,寻找补充性乃至替代性技术路径,以此满足现代社会发展日益旺盛的能源和材料需求尤为重要。  我国长期以来“富煤、缺油、少气”的资源结构,导致石油资源长期高度依赖进口。但是石油进口依赖国际环境,价格不可控,获取也容易受限。此外,人们对生态环境的保护意识也在不断增强,改良乃至废止高污染、高排放化工过程的呼声越来越高。但同时,生产效率又不能被牺牲,这使得催化研究领域面临很大的挑战。  针对国家的需求和能源现状,包信和从20世纪90年代回国起就全身心投入到能源小分子催化转化的科学研究中,带领团队深入的开展基础研究,聚焦“纳米限域催化”领域,一干就是二十余年。2016年,包信和与潘秀莲等在煤基合成气转化制低碳烯烃的研究中,创建了OXZEO催化过程。随着研究的不断深入,OXZEO催化概念已拓展成为碳资源转化的重要平台。  然而,OXZEO催化体系中涉及合成气经C1物种到多碳产物的转化过程,其反应网络非常复杂,包含催化剂表面众多的活化过程和复杂的多碳中间体,如何确定其活性组分和中间产物成为研究的难题,反应机理研究面临着挑战。  独特的设计思路  长期以来,基于在表界面催化及固体核磁共振谱学表征领域积累的丰富研究经验,包信和和侯广进等想到可以借助固体核磁共振方法对复杂多碳物种及其所处吸附相化学环境的原子超高分辨表征的优势,实现对OXZEO催化转化过程中催化剂表面活化多碳中间体的准确鉴别。  “在中科院和大连化物所的大力支持下,为研究团队搭建了优异的仪器平台,特别是前些年中科院的修购计划支持了包括高场800MHz固体核磁共振谱仪等的仪器装备,为催化反应机理研究提供了重要的设备保障。”侯广进说。  先进的表征技术和优秀的研究平台是团队在催化反应机理领域克难攻坚的利器。  基于对OXZEO催化过程的大量反应实践,研究团队发现,以甲醇催化转化为代表的传统C1转化反应机理并不能准确解释OXZEO催化体系中观察到的很多实验现象。为了充分论证OXZEO催化体系中包含的特殊反应路径,基于ZnAlOx金属氧化物是典型的合成气转化制甲醇催化剂,而H-ZSM-5分子筛是经典的甲醇转化制烃催化剂。于是团队提出要建立一个ZnAlOx/H-ZSM-5模型催化体系,可以说,这是一种独特的设计思路。  “如果我们可以在模型体系中观测到不同于甲醇直接转化过程报道过的中间体,并能够与OXZEO催化过程中观测到的独特反应现象相关联,”论文的第一作者纪毅说,“我们就可以说明OXZEO双功能催化概念是独特的,而我们观测到的关键中间体也对应了OXZEO催化中涉及的独特反应路径。”  研究人员利用模型催化体系,借助准原位固体核磁共振-气相色谱联用的分析检测方法,观测了从初始碳-碳键生成到稳态转化过程中,包括表面多碳羧酸盐、多碳烷氧基、BAS吸附环戊烯酮、环戊烯基碳正离子在内多种中间体的动态演化过程。检测到了数量众多、种类丰富的含氧化合物中间体物种,揭示了合成气直接转化的OXZEO过程与传统甲醇转化的重要区别,有力的解释了OXZEO合成气转化过程中烯烃及芳烃产物独特的高选择性。  接下来“向前也向后”  在上述研究的基础上,团队进一步提出和论证了一氧化碳和氢气在分子筛中也参与了含氧化合物的生成,并初步建立了OXZEO催化转化过程中C1中间体到多碳产物的反应网络和反应机理。  除了模型催化体系外,研究人员还在多种OXZEO催化剂上均观测到了关键中间体,验证了包括含氧化合物路径在内的反应机理的普适性。  但是,团队的研究工作不止于此,后续的基础研究会“向前也向后”。  “我们会进一步深入开展金属氧化物上C-O、H-H键活化以及C-H键形成的机理研究,进而拓展到其它碳资源转化领域如二氧化碳加氢等。”论文共同第一作者高攀告诉《中国科学报》。  与此同时,大家心里都有一个“梦”,就是将催化机理研究与实际反应密切结合,尽早实现OXZEO过程的工业化。  “基础研究需要一步一个脚印的积累,如果这些催化化学中基础科学问题的研究成果能够帮助应用研究学者建立一套完整的催化体系,设计出更高效的、理想化的催化剂,那我们的梦想就一定能实现。”侯广进提到。  有了前进的方向,整个团队将卯足精神,向前冲锋。侯广进对组内人员也提出了希望:“每个人都要有自己的思考,带着研究性思想去做工作,及时沟通交流,团队合作,协力攻坚,相信我们一定会取得更多、更好的研究成果。”  “作为包老师研究团队中的一个研究组,核磁共振是我们的特色也是优势,与其他几个研究组形成学科交叉、优势互补。最终目标,肯定是要从基础研究推向实际应用。”侯广进说。
  • “折光、旋光一键搞定”——ATAGO(爱拓)首创折旋光一体机
    近日,ATAGO(爱拓)宣布推出新品“旋光仪”产品——RePo-1折旋光一体机,旨在帮助中小企业以更经济的成本,轻松享有更为专业的仪器体验。 ATAGO(爱拓)中国区域总经理表示:“ATAGO(爱拓) RePo-1折旋光一体机致力于为中小企业提供经济型、便捷性、环境适应性、无需耗材损耗,生产线上的中间体监测设备的应用解决方案。 RePo-1折旋光一体机可同时测量旋光度和Brix值,以及国际标准糖度,其原理是根据旋光和折射率的检测原理样品。用户只需在样品槽内放置3ML的样品,按下START按钮,即可测量旋光性和折射率。自动计算折射率、国际标准糖度、比旋光度、浓度。如果预先设定了上限和下限值,当样品超过设定范围,仪器也可以灯光警报。便携式,功能强大,适合制糖、制药、食品等多行业既需要检测旋光度又需要检测Brix值的客户。 详细产品参数: 详细产品资料请登录ATAGO(爱拓)官方中文网站。
  • 新型催化剂实现炔烃加氢制烯烃
    近日,中国科学院大连化学物理研究所研究员陈萍、郭建平团队与厦门大学副教授吴安安团队合作,在催化炔烃选择加氢反应研究中取得新进展。合作团队利用金属配位氢化物,发展出一类新型碱土金属钯基三元氢化物催化剂,并应用于炔烃选择性加氢反应中,实现高选择性催化炔烃加氢制烯烃。相关研究成果发表于《美国化学会志》。  炔烃是一类重要的化工产物,炔烃选择性氢化制烯烃是石油化工以及精细化工中的重要过程。目前研究较多的催化剂主要是金属合金、负载型单原子催化剂等。合作团队提出一种不同的催化剂设计策略,利用碱(土)金属稳定金属氢化物制备出三元配位氢化物催化剂,用于炔烃选择加氢反应,通过催化剂中的阴离子和碱土金属阳离子协同作用调控炔烃、烯烃及反应中间体的吸附与加氢能垒,实现炔烃高选择性氢化制烯烃。  郭建平表示,新型催化剂在活性中心组成、结构、反应动力学性质、催化作用机制等方面显著不同于常规多相炔烃选择加氢催化剂。该研究丰富了炔烃选择性加氢催化剂体系,并基于金属配位氢化物材料组成与结构的多样性,为寻找更加高效的炔烃选择性加氢催化剂提供了更多可能。  相关论文信息:https://doi.org/10.1021/jacs.1c09489
  • 日本ATAGO(爱拓)折光仪在制药行业中成功应用
    折射率(又称折光率、折光系数RI)是物质的物理常数,固体、液体和气体的纯物质都有一定的折射率。如果其中含有杂质则折射率将发生变化,杂质越多,偏差越大。因此折射率常作为检测原料、溶剂、中间体和最终产物的浓度、纯度及鉴定未知样品的依据。 ATAGO(爱拓)全自动旋光仪 (型号:AP-300)用于原料药、 中间体、 以及成品药的比旋度的检验 制糖业主要是用旋光仪检测糖的纯度。 产品的特性概况: &bull 国际糖度(温补)标度在测量过程中检测旋光度 &bull 与温度就进行温度补正, &bull 没有恒温样品管也自动显出准确的国际糖度 &bull 可存储10种旋光管信息,自动计算。 &bull 丰富的配件选择 折光系数是原料药的一个非常重要的参数,用折光方法能方便快捷的检测检测某些药品的纯杂程度或者测定其含量,此外折光率也常被用来用来检测中药汤剂的浓度和控制中草药的汤剂质量。&ldquo 药典&rdquo 是当今全世界所有医药公司在药用物质的研究、开发、生产及测定过程中都必须遵循的质量标准。药用物质不仅仅包括药品和静脉注射类药物,还包括化妆品和保健产品。药典中包含了许多参考值,如原材料的折光系数和旋光度/比旋光度,因此折光仪、旋光仪在制药行业的有重要的作用。 《中国药典》规定折光率测定方法,采用钠光谱的D线(589.3 nm)测定供试品相对于空气的折光率(如用阿贝折光计,可用白光光源)。除另有规定外,供试品温度为20℃。测量后再重复读数2次,3次读数的平均值即为供试品的折光率。测定用的折光计需能读数至0.0001。 日本ATAGO(爱拓)专业生产制造折光仪70多年,是折光仪和旋光仪的领导者。其折光仪产品包括NAR-1T阿贝折光仪、NAR-3T精密型阿贝折光仪、DR-A1数字式阿贝折光仪和RX-5000&alpha 、RX-5000&alpha -plus、RX-7000&alpha 、RX-9000&alpha 等全自动台式数显折光仪等。此外,还开发出来PAL-RI、PAL-BX/RI手持数显折射仪、MARSTER-RI手持刻度式折射仪。这些仪器可方便的用于实验室及检测机构做精密检测和快速检测。 尽管阿贝折光仪可以满足药典的最低要求,但需要外接水浴装置,测量结果往往因操作者而异,并且实验结果不能传输或自动记录,但因为价格相对便宜,这种型号的折光仪在制药行业中也有很多的用户。某些特殊型号的阿贝折光仪例如ATAGO(爱拓)的NAR-1T LO有一些特殊应用,可用于测量低RI值的样品,如液体麻醉剂(约1.27 RI)。全自动台式数显折光仪具有精度高、能精确控温、测量方便快捷等优点,因此得到越来越多的制药企业选用。ATAGO(爱拓) RX系列全自动台式数显折光仪带Peltier控温装置,不再需要水浴,能实现精确控温;而且具有极高的精确度,测量精度可达小数点后五位(± 0.00002 RI)。 附:药典中常用的原料药折射率指数 维生素E 1.494~1.499 苯甲醇 1.538~1.541 丙酸酐 1.403~1.405 苯丙醇 1.517~1.522 薄荷素油 1.456~1.466 大豆油 1.472~1.476 日本ATAGO(爱拓)自动旋光仪在制糖、制药行业的应用 快拿起电话 拨打020-38106065/38108256 或者登陆http://www.atago-china.com:咨询订购吧 访问日本ATAGO(爱拓)中文网站,您将获得更多信息 &hellip 如果想了解RX台式折光仪、在线折光仪,在线浓度计,旋光仪系列产品的更多信息, 请访问: http://www.atago-china.com/
  • 微波合成助力药物生产-流感特效药奥司他韦
    新冠疫情正离我们远去,然而最近甲型流感来了,大家又在抢流感药物奥司他韦。其实有了安东帕微波合成仪的帮助,可以实现快速合成奥司他韦。奥司他韦(Oseltamivir)作为抗病毒的药物,主要用于甲型和乙型流感的治疗,每当流感爆发的季节,奥司他韦就会出现热卖甚至紧缺的情况。历史上多次发生奥司他韦脱销的情况,到如今2023年的甲流盛行。为了能扩大奥司他韦的产量,各国的科学家都在研究更快速合成奥司他韦的方法。传统合成技术路线奥司他韦目前的工业化合成路线以缩丙酮保护莽草酸衍生物为原料,但是该路线需要使用危险的叠氮化钠,具有一定的安全隐患。且仅是合成时间就超过30个小时,这还不包括合成前后进行相关处理的时间。为了缩短合成的时间,提高合成的效率,科学家们都进行了各种尝试。微波合成技术路线日本东北大学的Yujiro Hayashi就利用微波合成的方式在他以前合成奥司他韦的基础上发展出了更加高效便捷的合成方法。通过在60分钟内完成5步反应,并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成,整个合成反应的优点是一锅化反应,中间体不需要提纯,总收率高,且整个反应只需要一个小时。反应的过程是:硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂(4,硫脲和甲酸)共同的作用下得到迈克尔加成产物6,化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7,以叔丁醇钾为碱,乙醇为溶剂,零度下20分钟就完成反应,得到中间体8,再利用三甲基氯硅烷在&minus 40°C产生氯化氢,得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9,接着将异构体的差向异构化,在TBAF,40°C的条件下,微波五分钟,异构体比例可达到1:1,得到消旋体9,最后使用锌粉将硝基还原成氨基,其在一般加热条件下,需要70℃下反应100分钟,但是使用微波合成,只需要5分钟,就可以结束反应。Yujiro Hayashi研究小组的这个突破性研究成果给了将来更快更高效合成奥司他韦并商业化一种可能,而安东帕微波合成设备正是实现这一可能的理想平台。▲ 安东帕微波合成&拉曼光谱仪联用 安东帕微波合成仪奥地利安东帕公司提供微波合成设备,从研发级别的Monowave到高通量 & 平行合成Multiwave5000。都能为制药领域研究有机合成的专家们提供更高效便捷可靠的合成。点击图片了解更多安东帕微波合成仪
  • 涨幅超50%!TDI、PX、丙烯酸、新戊二醇等原材料价格上涨
    p style=" text-indent: 2em " 近日,国内各大化工原材料价格持续上涨,部分原材料价格创下历史新高。中间体H酸、对位酯价格上调幅度达52%。 /p p style=" text-indent: 2em " H酸、对位酯价格暴涨 /p p style=" text-indent: 2em " 作为活性染料最重要的染料中间体,H酸、对位酯5月10日起正式涨价。H酸从3.3万元/吨涨至5万元/吨,对位酯从2.7万元/吨涨至3.5万元/吨。 /p p style=" text-indent: 2em " TDI价格上涨4.16% /p p style=" text-indent: 2em " TDI价格5月10日上涨4.16% 受厂家涨价的带动,区内TDI市场也积极看涨,但由于市场行情变化频繁,导致部分商家封盘,甚至有商家捂货不出。 /p p style=" text-indent: 2em " 对二甲苯价格上涨 /p p style=" text-indent: 2em " 10日上午亚洲对二甲苯任意6月船货递盘在1030美元/吨CFR中国,报盘在1045美元/吨CFR中国 任意7月船货递盘在1015美元/吨CFR中国,报盘在1030美元/吨CFR中国。受美国推迟伊朗协议引发原油供应担忧利好影响,国际油价上涨至三年半新高,PX成本端支撑强劲。下游PTA期现价因资金涌入且库存压力放缓而窄幅攀升,另亚洲PX市场供应商因盈利空间缩窄而挺价意愿增强。因此综合助力下,PX早盘商谈暴涨。 /p p style=" text-indent: 2em " 正丁醇 /p p style=" text-indent: 2em " 正丁醇工厂检修较为集中,某工厂推迟开车,市场供需缺口持续扩大,下游开工稳定,采购热情高涨,主流工厂积极上调价格,库存低位。万华本周期华北上调200元/吨,华东、华南上调100元/吨。 /p
  • 解决反应中的固体,可放大的端到端三步反应全合成!
    个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯,让灵魂拥有温度摘要莫达非尼是一种抗发作性睡病药物,用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤,三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行,是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究:利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠(SCS,图2)SCS与二苯甲醇反应生成 2-(苯甲酰硫代)乙酰胺中间体6中间体6氧化合成莫达非尼(图1)该合成路线,虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂(有强刺激性气味)。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼研究者受到Bicherov的启发,通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂,研究连续流反应条件。研究过程:一、初步连续流工艺研究图3. 3步连续合成流程图研究者尝试了3步连续合成莫达非尼。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量莫达非尼(100毫克)。可运行1.5小时以上,产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下:第一步:为了避免硫代硫酸钠与步骤二中甲酸反应堵塞通道,使用略微过量的2-氯乙酰胺。第二步:反应需保持中间产物6(熔点为110℃)为液体状态,实验选择115℃为反应温度。反应结束后,向反应液加入甲基丙酮(简称MEK)作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。第三步:在20℃使用钨酸钠作为催化剂(4 mol%),加入苯基膦酸作为稳定剂,背压7巴,反应时间大大缩短。【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件,作者使用康宁Lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大,有利于迅速实现工业化生产。二、康宁Lab Reactor 三步连续合成莫达非尼利用康宁Lab反应器,研究者将第一步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°C,相较于自制微反应器,转化率从78%升高到97%,选择性也从86%增加到88%,纯度99%。采用高温进料方式,可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件,如物料比和温度,最大程度上减少副产物的生成。图4. 康宁Lab Reactor连续流工艺流程图最终三步合成工艺:第一步:将2-氯乙酰胺和硫代硫酸钠溶液注入康宁Lab Reactor第一个模块,停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合,反应物流经第三单元模块保持温度150℃,停留时间为1 分钟。第二步:第一步输出溶液连接到Y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个Lab Reactor模块。泵入钨酸钠(4 mol%)、苯基膦酸(4.5 mol%)和1.5当量的15%过氧化氢溶液,反应温度20℃,停留时间1.25分钟。Zaiput背压阀背压7巴。冰浴收集粗品,搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物,用甲基叔丁基醚(MTBE)清洗固体,去除剩余的中间体6,通过HPLC-DAD分析。获得77%的总收率,纯度99 %,符合USP要求。同时,研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题,选择的都是符合FDA要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本,最后测算结果每片莫达非尼的成本为0.03欧元(每片100毫克)。较Maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。结果与讨论本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势:反应时间短,可以精确地控制反应量,以减少杂质的形成,提高再现性;应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应,中间产物6的输出量为17.8克/小时,莫达非尼的输出量为5.3克/小时,纯度99%;该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的(例如NaCl、NaHSO4);康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产;药物端到端的多步合成的连续化,为药物的智能制造打开了大门。参考文献:[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.
  • ATAGO(爱拓)参加API China中国国际医药原料展圆满落幕
    第70届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2013年4月25-27日在武汉国际博览中心隆重举行,作为中国国内最大、最能代表中国制药工业最新产品和技术的盛会,APICHINA&INTERPHEX CHINA专注于提高中国医药原料药、中间体、医药包装材料、制药设备企业生产、研发的整体水平,为公众提供安全、健康的用药保障。ATAGO(爱拓)参与了此次盛会。 ATAGO(爱拓),半个多世纪以来不断地致力于研究和开发多样化的,应用广泛的光电测试仪器,凭借优秀的品牌知名度,ATAGO(爱拓)产品不断获得来自全世界154个国家客户的完全信赖。 展会现场采集图片 此次参展,我司以销售新机PAL-1、PAL-10s、PEN-URINE S.G.为重点:PAL-1迷你数显折射计,具有广泛的衡量范围(糖度( Brix )0.0 至 53.0%),适用于几乎任何果汁、食品与饮料的测量,例如汤、调味酱、蕃茄酱、低糖果酱或带皮果酱;PAL-10S ,是迷你型数字式尿比重折射仪,易于操作,将样品滴在菱镜上面按开始键后测量值很快就可以显示;PEN-URINE S.G.,即数字笔式尿比重折射仪,其测量方法很简便,既可以直接插入样品中按开始键,还可以先按开始键后插入样品中。 此外,还携有其他型号仪器,如POL-1/2、RX-5000a、PRM-100a、NAR-3T、Master-t、Master-10a、PAL-ES3、Master-s/milla、Qb-BRIX、Al-21a、PR-32a。
  • 健康元承认地沟油制药已卖800吨并负全责
    地沟油入药?昨日媒体曝光,上市公司健康元全资子公司,河南焦作健康元生物制品有限公司(以下简称“焦作健康元”)涉嫌采购地沟油制药,并“用于生产制药原料”一事,引发关注。   在持续长达一年半的时间里,焦作健康元采购1.45亿元地沟油用于生产7-ACA,而这批产品作为抗生素的中间体,已广泛流向医药市场。   健康元董秘邱庆丰昨日上午回应新快报记者表示:“国家目前尚未有地沟油的检测方法,我们也没有办法检测。”   昨日下午,健康元紧急召开媒体电话会议,公司董事长朱保国强调,焦作健康元所产的7-ACA仅是化工原料,不是药品。他表示,国家并没规定化工原料中不能用地沟油,“甚至很多业内专家认为健康元为地沟油的再利用找到了很好的出路”。   朱保国承诺:“对于本公司因使用惠康油脂公司提供的大豆油所生产的7-ACA产品,如出现质量问题,本公司将承担一切责任。”   媒体曝光   一年半购买1.62余万吨地沟油   日前,这起全国最大的“地沟油销售环节案件”正式开庭审理,公诉机关指控河南省惠康油脂公司将地沟油掺入正常豆油中,销售给食品、饲料和药品生产企业,从中谋取巨大的利益。 而焦作健康元则是惠康油脂勾兑地沟油的最大客户。公诉机关指控,惠康油脂近一半的地沟油流向了焦作健康元,其均价甚至比地沟油的均价还低2000元/吨。据了解,焦作健康元主要生产抗生素中间体7-ACA,而豆油是其最重要的原料之一。   根据指控,焦作健康元在一年半时间内购买了高达1.62余万吨的地沟油,用于生产抗生素中间体。   这些地沟油的源头是山东济南格林生物能源有限公司。格林生物最初以地沟油加工生物柴油,但后来因产品销路无门,逐渐变为地沟油“黑加工厂”,向河南多家食用油加工企业销售地沟油。其中向惠康油脂销售获利6618万元。   2009年12月至2011年6月,惠康油脂从格林生物购买地沟油后,掺入正常豆油,以正常豆油的名义对外出售。   健康元2011年年报显示,焦作健康元注册资金5亿元,其投入亿元的7-A-CA生产线扩产在2011年完成,成为健康元酶法生产7-ACA的生产基地,同时为“重要利润贡献来源之一”与“重要的利润增长点”。   据悉,7-ACA作为头孢菌素关键性中间体,已被国际抗生素市场广泛使用。   昨日,记者从另外一家大型的抗生素上市公司负责人处了解到:“豆油主要用作7-ACA生产中细菌发酵的培养基,细菌在豆油中获得营养成分,再进行裂解,产生头孢菌素,进一步产生7-ACA,在经过一些提纯等等加工后制成药品。”   健康元回应   化学原料不是药   昨日,健康元全日停牌。15时30分,健康元召开了媒体电话沟通会议,朱保国在媒体电话会议上表示:“由于公司疏于管理带来问题的负面影响,我代表公司道歉。但由于对方是将地沟油掺入正常豆油,我们没有办法检测。”   已卖出800吨左右   在健康元电话会议上,朱保国一再强调,焦作健康元生产的是化学原料并不是药物。不过,朱保国只承认这些原料已经卖给多家企业,国内和出口均有,共有800吨左右,但拒绝透露详细内容。   朱保国表示,焦作健康元的财务总监在事发后的2011年8月已被开除。对于开除的原因,朱保国只表示“因为其不负责任”。矛盾的是,朱保国否认公司提前获知采购地沟油一事,并称“到现在也不知道被开除的财务总监与惠康油脂是否有私下联系”。   去年卖给丽珠集团200多吨   朱保国强调:“我们需要采购的是像中粮油这样大企业的油脂,不是小公司的油脂。”昨日,朱保国告诉记者,丽珠集团2011年向健康元采购了200多吨的化学原料。据权威渠道消息,丽珠集团所产的头孢类产品关键原料7-ACA主要就是从焦作健康元公司采购。   根据丽珠集团年报,2010年、2011年分别向焦作健康元采购达到2.27亿元、0.75亿元的化学原料,是健康元7-ACA的第二大客户,丽珠集团原料药2011年营业收入7.77亿元。   健康元事件拖累,医药股暴跌   13只新进基金踩雷   丽珠集团昨日午后临停   昨日处于事件漩涡中心的健康元临时停牌,此前一个交易日收盘价为4.15元。有分析人士称公司复牌后很可能跌停。   但事件仍在发酵,健康元子公司丽珠集团昨日股价大跌,截至午间收盘,丽珠集团A股跌6.56%,报26.35元,丽珠B跌5.09%,报19.40港元,其中A股半日成交量接近近期日均成交量。深交所昨日午间发布公告,因丽珠医药集团股份有限公司发生对股价可能产生较大影响、没有公开披露的重大事项,根据有关规定,公司股票丽珠集团、丽珠B自今日13:00起停牌。   生物制药板块跌2.61%   而受此负面消息影响,昨日整个医药板块也受到拖累,截至昨日收盘,生物制药板块周四整体跌幅2.61%,丽珠集团跌6.67%,信邦制药跌停,广州药业、白云山A、天方药业跌幅均超9%;医疗器械重挫3.38%,板块内无一只个股飘红。   13只新进基金被误伤   健康元一直备受机构青睐,在其前20大流动股东中,基金公司占到13家,根据半年报披露,招商、鹏华、金鹰、华夏、东吴、南方等12家基金公司均最新持有该股。   根据健康元半年报显示,招商先锋以322.02万股的持股量,占据该股的第4流通股东的位置,而鹏华、金鹰、长信、南方、东吴、华夏等基金公司紧随其后。   而在持有健康元公司的股票的12个基金公司中,他们旗下新进的基金达到13只,总计持有健康元1593.32万股。   健康元公告:否认采购价格偏低   健康元昨晚发布澄清公告,称惠康油脂公司系焦作健康元若干个大豆油供应商之一,公司向惠康油脂公司所购原料系大豆油。惠康油脂公司向包含本公司在内的大豆油用户销售大豆油时掺杂包含地沟油在内的劣质成品油进行勾兑后销售,本公司对此情况毫不知情。   在澄清公告中,健康元也否认2010年的业绩优良与使用地沟油有关,表示焦作健康元利润下降,主要系产品价格的下降。   查询健康元相关公告显示,焦作健康元在2010年采用地沟油的时候,其实现销售收入9.41亿元,净利润3.39亿元。   2011年,焦作健康元实现销售收入降至6.98亿元,亏损4300万元,健康元对此解释是7-ACA价格下滑并且年末出现7-ACA历史上近10年来的最低价位,7-ACA营业利润率大降至5.18%。2012年上半年,焦作健康元更是巨亏5100万元。   健康元公告称,焦作健康元的利润下滑和7-ACA价格波动有关。2010年3月15日,7-ACA价格就达到100万元/吨,并全年维持高位。但从2011年初开始,价格一路下滑,至2011年12月26日已降至44万元/吨,降至十年来的最低水平。今年上半年,焦作健康元的7-ACA的销量也同比下滑了49.6%。   根据公诉机关的指控,惠康油脂采购的地沟油较普通豆油每吨便宜约1000元左右,有分析质疑健康元采购低价油脂以压缩成本。对此,朱保国表示:“我们从惠康油脂的采购价并不比市场价低多少,每吨最多差个几十块钱。如果价格低很多,我们反而能提早警觉了。”健康元出示的公司购销记录显示,2011年4月13日,公司从惠康油脂购油的价格为10240元/吨,4月10日从新海粮油公司采购的油脂价格为10280元/吨,而在4月8日从焦作市粮食局储备库购油的价格为10180元/吨。   健康元公告称,公司向包括惠康油脂公司在内的多个原料供应商采购大豆油,均逐批次检验入库。但经过公司多种检验,均没有检出惠康油脂公司所供大豆油中含劣质成品油情况。   声音   7-ACA生产过程有两种方法   酶法比化学方法便宜几十元   据广东某抗生素厂商负责人介绍:“一般在7-ACA的生产过程中有两种方法,一个是化学的一个是酶法的之所以有两种方法,酶法化学式合成的微生物的杂质比酶法处理容易控制,酶法是需要油的,化学不需要。”   据介绍,之所以会用到油,是企业考虑到成本差异,为了压缩成本,用了酶法,但是其实酶法也就是比化学方法便宜几十元。去年下半年,出台了“史上最严抗生素条例”,抗生素企业都在想办法压低成本,所以企业用成本相对来说较低的酶法制作7-ACA。   Merck总部前任资深全球采购许雷博士:   “工业废料来作为发酵原料,在国外知名企业中都是通用做法”   电话会议上,健康元请来的常州奥森药物有限公司董事长,曾在Merck(默沙东)总部任资深全球采购的许雷博士表示:将地沟油做原料用于发酵,就像在合成药物中使用剧毒原料是一个道理。生产厂家和监管单位所需要做的就是制定一个残留标准,使得杂质或是未明杂质低于某个检测度。这个在ICH中已经有简述。用廉价的或是工业废料来作为发酵原料,这个在国外知名企业中都是通用的做法。“我在Merck做采购时,我们发酵用的原料,有些实际就是食品工业的废料。”许雷如是说。
  • 【科普】多相催化氢化反应在药物合成中的应用
    催化氢化反应是指还原剂或氢分子等在催化剂的作用下对不饱和化合物的加成反应。它是有机化合物还原方法中最方便、最常用、最重要的方法之一。多相催化氢化反应主要包括碳碳、碳氧、碳氮键等不饱和重键的加氢反应和某些单键发生的裂解反应。被还原的底物和氢一般吸附在催化剂表面,活化后进行反应。多相催化氢化主要有如下优点。①还原范围广、反应活性高、选择性好、速度快:有些反应(如碳碳不饱和键的加氢)应用其他方法比较复杂和困难,而应用催化氢化比较方便;②经济适用:氢气本身价格低廉,成本低,操作方便,对醛酮、硝基及亚硝基化合物都能起还原作用,不需其他任何还原剂和特殊溶剂;③后处理方便、反应条件温和、操作方便:反应完毕后,只需滤去催化剂,蒸发掉溶剂即可得到所需产物,产品纯度、收率都比较高,且干净无污染。因此,多相催化氢化在药物合成中有广泛的应用。01碳碳不饱和键的多相催化氢化1) 烯、炔的多相催化氢化:烯键和炔键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和Raney镍作催化剂,在温和条件下即可反应。除酰胺卤和芳硝基外,分子中存在其他可还原官能团时,均可用氢化法选择性还原炔键和烯键。例如:抗精神病药物匹莫齐特(pimozide)中间体的合成。心血管系统药物艾司洛尔(Esmolol)中间体的合成。肺心病治疗药物樟磺咪芬(Trimetaphan)中间体的合成。一般规律:炔键活性大于烯键,位阻较小的不饱和键活性大于位阻较大的不饱和键,三取代或四取代烯需在较高的温度和压力下方能顺利进行反应。p-2型硼化镍能选择性地还原炔键和末端烯键,而不影响分子中存在的非末端双键,效果较Lindlar催化剂好。p-2型硼化镍在还原多烯类化合物时,不导致烯键异构化,也不导致苄基或烯丙基的氢解。在多相氢化反应中,炔烃、烯烃和芳烃的加氢常得到不同比例的几何异构体。一般认为,吸附在催化剂表面的是作用物分子不饱和结构空间位阻较小的一面,已吸附在催化剂表面的氢分步转移到作用物分子上进行同向加成(syn-addition)。因此,氢化产物的空间构型主要由作用物的空间因素和催化剂的性质两个方面决定。在炔类和环烯烃的加氢产物中,由于同向加成,产物以顺式体为主,但由于向反式体转化更稳定等因素,所以仍有一定量的反式体。雌性激素药雌酮(Estrone)中间体的合成。2)芳香环的多相催化氢化:苯为难于氢化的芳烃,芳稠环(如萘、蒽、菲)的氢化活性大于苯环。取代苯(如苯酚、苯胺)的活性也大于苯,在乙酸中用铂作催化剂时,取代基的活性为ArOhArNh2ArCOOhArCh3。不同的催化剂有不同的活性顺序,用铂、钌催化剂可在较低的温度和压力下氢化,而钯则需较高的温度和压力。如苯甲酸可用铂催化剂在较温和的条件下还原为环己基甲酸。激素药炔诺孕酮(Norgestrel)中间体的合成。某些取代苯选用铑作催化剂,可在较温和的条件下氢化,得到较好的收率。02醛酮的多相催化氢化目前,催化氢化还原是应用最广泛的将羰基还原为羟基的两种还原方法之一。醛和酮的氢化活性通常大于芳环而小于不饱和键,醛比酮更容易氢化。脂肪族醛、酮的氢化活性较芳香醛酮低,通常以Raney镍和铂为催化剂,而钯催化剂的效果较差,且一般需要在较高的温度和压力下还原。例如,由葡萄糖氢化的山梨醇(Sorbiol)。治疗帕金森病的药物左旋多巴(Levodopa)中间体的合成。与脂肪族醛、酮氢化不同,钯是芳香族醛、酮氢化十分有效的催化剂。在加压或酸性条件下,芳香族醛、酮氢化所生成的醇羟基能进一步被氢解,最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。在温和条件下,选用适当活性的Raney镍作为还原剂,可得到醇。03羧酸衍生物的多相催化氢化1)酰卤的多相催化氢化:酰卤与加有活性抑制剂(如硫脲)的钯催化剂或以硫酸钡为载体的钯催化剂,于甲苯或二甲苯中,控制通入氢量略高于理论量,即可使反应停止在醛的阶段,得到收率良好的醛。在此条件下,分子中存在的双键、硝基、卤素、酯基等不受影响,如重要制药中间体三甲氧基苯甲醛的合成。2,6-二甲基吡啶的四氢呋喃可作为钯催化剂的抑制剂。在钯催化下,将氢 通入等当量的酰氯及2,6-二甲基吡啶的四氢呋喃溶液中,在室温下反应,即可以良好的产率得到醛。本法条件温和,特别适用于对热敏感的酰氯的还原。如8-壬酮酰氯用本法还原时,羰基不受影响。2)腈的多相催化氢化:催化氢化法是腈类化合物还原的主要方法。催化氢化还原可在常温下以钯或铂为催化剂,或在加压下以活性镍为还原剂,通常其还原产物中除伯胺外,还有较大量的仲胺,这是所生成的伯胺与反应中间物(亚胺)发生副反应的结果。为了避免生成仲胺的副反应,可以钯、铂或铑为催化剂,并在酸性溶剂中还原,使产物伯胺成为铵盐,从而阻止加成副反应的进行;或以镍为催化剂,在溶剂中加入过量的氨,使不易发生进一步脱氨,从而减少副产物的产生。例如,在抗皮炎药物维生素B6(Vitamin B6)中间体的合成中,一步催化氢化实现了硝基成氨基、氰基成氨甲基、氯被氢解掉等三个基团的转化。04含氮化合物的多相催化氢化1)硝基化合物的多相催化氢化:催化氢化法也是还原硝基化合物的常用方法,其具有价廉、后处理手续简便且无"三废"污染等优点。活性镍、钯、铂等均是最常用的催化剂。通常,使用活性镍时,氢压和温度要求较高,而钯和铂可在较温和的条件下进行。例如抗生素奥沙拉秦(Olsalazine)中间体的合成。由于催化氢化还原活性与催化剂及反应条件有关,因而可根据不同的需要,调节或控制反应活性。例如硝基苯还原,可选择合适的氢化条件,使反应停留在生成苯胲阶段,然后在酸性条件转位得对氨基酚。这是生产制药中间体对氨基酚的最简捷路线。硝基化合物尚可采用转移氢化法还原,常用的供氢体为肼、环己烯、异丙醇等。其中,应用最普遍的是肼。其反应设备及操作均十分简便,只需将硝基化合物与过量的水合肼溶于醇中,然后加入镍、钯等氢化催化剂,在十分温和的条件下,即可完成反应。分子中存在的羧基、氰基、非活化的烯键均可不受影响。2)肟和亚甲胺的多相催化氢化:催化氢化法亦是将肟和亚甲胺还原成伯胺或仲胺的有效方法,在制药工业中已广泛采用,常用的催化剂是镍和钯。抗心律失常药美西律(Mexiletine)中间体的合成。3)叠氮化合物的多相催化氢化:叠氮化合物可被多种还原剂还原生成伯胺。其最常用的方法是催化氢化和用金属氢化物。而在催化氢化法中常用的催化剂是活性镍和钯。例如降压药贝那普利(5)芳杂环类的多相催化氢化某些芳杂环类化合物也可发生多相催化氢化反应。其催化还原活性较苯类芳环大,但比醛酮类化合物小。参考:药物合成反应总结氢化反应在医药、精细化工和其他有机合成中具有非常重要的地位。氢化反应原子利用率很高,同时可以减少后续的分离和纯化过程。但氢气参与的反应在实验室和工业化生产中危险系数极大,难于控制,易造成安全事故,国家安监局把氢化反应纳入18类重点监管危险反应中。现阶段随着连续氢化技术的发展,使用连续氢化反应仪或设备将间歇式氢化反应转化成连续氢化反应,可极大的降低反应风险提高设备及操作的安全性。目前欧世盛连续氢化设备能成功实现双键还原,硝基还原,脱苄基,芳香环还原,氰基还原,氢化脱卤等反应。欧世盛研发出全自动加氢反应仪1:可配高压氢气发生器2:压力温度范围宽,满足绝大多数反应需求0-10Mpa,室温-200oC3:智能化程度高 可视智能控制界面,全自动气液分离4:工艺条件可放大至千吨级
  • 生物药行业快速发展,设备耗材国产替代正当时
    1. 生物制品行业蓬勃发展,上游制造产业链迎来黄金发展机遇1.1. 单抗药物快速增长,基因/细胞疗法蓄势待发根据沙利文的统计,2020 年,全球生物药的市场规模达到 2979 亿美元, 2019年的增速为 9.7%,2020年受到疫情的影响,增速有所下降,预计疫情之后 将恢复 9-10%左右的增长。中国 2020 年的规模达到 3457 亿元,2016-2019 年 维持在 19-20%的高速增长,国内生物药市场维持大幅高于全球市场的增速。2010 年以来,全球处于研发阶段的生物制品数量急剧增加。2010-2021 年, 处于 3 期的数量从 115 个提升至 398 个,CAGR 为 11.95%,处于 2 期/2-3 期的 数量从 98 个增加至 802 个,CAGR 为 21.06%,处于临床 1 期/1-2 期的数量从 59 个增加至 926 个,CAGR 为 28.44%。中国来看,2010-2021 年,处于 3 期的 数量从 6 个增加至 78 个,CAGR 为 26.26%,处于 2 期/2-3 期的数量从 8 个增加 至 220个,CAGR为 35.16%,处于 1期/1-2期阶段的产品数量从 5个增加至 237 个,CAGR 为 42.02%。无论从全球还是中国来看,处于临床更早期的项目数量 增速更快,项目储备充足,随着临床阶段的推进,将有更多的项目从临床阶段走 向商业化阶段。从细分领域来看,国内 3 期前的生物药中,抗体占比 58.6%,细胞疗法占比 25.4%,疫苗占比 13.1%,在 3 期及商业化的项目中,抗体类占比 71.3%、疫苗类占比 21.7%。3 期至上市状态的药品中,抗体药物占比超过 70%,疫苗占比超过 20%。从临床进程推演产业发展趋势,抗体是商业化生产中规模最大的种类, 其次是疫苗,细胞治疗项目大多处于较早期,随着时间的推进,预计后续细胞治 疗商业化的需求将增加。1.1.1. 抗体类药物千亿市场,国内企业积极布局2018 年以来,中国抗体类药物进入蓬勃发展阶段,市场规模快速扩大,根 据沙利文的预测,2018 年市场规模仅为 160 亿元,2021 年达到 735 亿元, CAGR 为 66.24%,2026 年之前仍将保持 20%以上的高速增长,预计到 2030 年 能够达到 3678 亿元。2018 年以后,获批药品数量在快速增加,2021 年一年获批的抗体药物数量 达到 18个。在研数量来看,2018年以后,在研管线数量快速增加,2021年,处 于临床 3 期的抗体类数量达到 54 个,2 期/2+3 期数量 168 个,临床 1 期/1-2 期 的为 169 个,随着在研项目的推进,更多抗体类项目将获批上市,预计未来 2-3 年国内上市的抗体类项目将迎来快速增长期。药物处于不同的开发阶段,对药品的需求量差异较大,药物发现阶段,需求 量在毫克级别,临床前研究阶段,需求量在克级别,临床研究阶段,需求量在千 克级别,上市后销售后,随着药品销售量的增加,需求量有望在吨级。从生产方 式看,药品在上市之前,药品在实验室合成,进入商业化阶段后,药品需求通过 工厂合成,在新建工厂的过程中,需要进行厂房设施建设的同时,对生产用的设 备和耗材的需求量也会大量增加。随着抗体类药物临床及上市进程的推进,更多生物药企业开始了大规模的产 能建设,以百济神州为例,已建成产能 2.4 万升,在建产能 4 万升,规划产能最 高可达 13.6 万升,在建和规划产能量远远大于现有产能。随着药品临床及上市 进程的推进,我们预计,中国抗体类药物大规模的产能建设刚刚开始,后续将有 更多的产能进入在建阶段,从而拉动产业链设备及耗材的需求增加。1.1.2. 细胞/基因治疗蓄势待发,国内企业占据重要地位国内目前共 2 款细胞治疗药物获批,分别是复星凯特的阿基仑赛注射液 (2021 年 6 月获批),药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液(2021 年 9 月获批)。2 款 基因治疗药物获批, 腺病毒注射液(商品名:今又生)和重组人 5 型腺病毒注射液(商品名:安柯瑞)。从在研数量来看,2021 年,国内细胞治疗药物共 2 款处于临床 3 期,8 款处 于临床 2 期/2+3 期,30 款处于 1 期/1-2 期,基因治疗领域有 5 款药物处于临床 3 期,2 款处于 1 期/1-2 期。国内细胞和基因治疗药物实现了从无到有,2018 年以来,在研产品数量也快速增加,预计随着在研产品进度的推进,国内将迎来更多 的细胞及基因治疗产品的上市,商业化产能的建设也将随之增加。根据沙利文的数据,2020 年全球CAR-T 细胞疗法市场规模为 11亿美元,预 计中国2021年CAR-T细胞疗法市场规模为2亿元。预计未来全球及中国的CART 细胞疗法市场规模将快速增加,2030 年全球预计达到 218 亿美元,2021-2030 年 CAGR 为 31.14%,2030 年预计中国市场规模为 289 亿元,2021-2030 年 CAGR 为 73.77%,中国 CAR-T 细胞治疗市场规模增速远远高于全球。基因治疗来看,2020 年全球基因治疗市场规模为 20.8 亿美元,中国为 0.2 亿元,预计到 2025 年,全球基因治疗市场规模达到 305.4 亿美元,中国达到 178.9 亿元,2021-2025 年全球 CAGR 为 71.14%,中国 CAGR 为 289.33%。预 计未来几年,全球及中国的基因治疗产业均飞速发展,中国的景气程度高于全球。1.1.3. 在研疫苗品种数量丰富,商业化产业链需求稳步增加全球来看,已经批准上市的疫苗数量为 235 个,申请上市 13 个,处于临床 3 期 120 个,2 期 250 个。中国来看,已经批准上市的疫苗品种数量是 50 个,申 请上市 3 个,临床 3 期 27 个,2 期 30 个。全球及中国疫苗在研管线数量丰富, 获批上市数量稳步提升。与药品不同,疫苗研发的品种选择性难度较高,但单个 品种的销售金额及销售时间均长于一般的药品,故某个疫苗品种一旦获批,对整 个产业链的带动作用高于一般的药品,国内处于 3 期的疫苗不乏大品种,一旦获 批,对生产设备及耗材的带动作用也将非常明显。2018 年以后,国内陆续获批多个抗体类药物,百济神州、君实生物等公司 开始大规模建设抗体产能,在全球产业转移的背景下,以药明生物为代表的生物 药 CDMO 企业产能规划也迅速扩大,带动抗体类生物药生产制备所需的设备及 耗材产业链需求的快速增加,随着临床阶段的推进,更多药物完成临床并获批上 市,设备和耗材需求量将进一步扩容。在细胞和基因治疗领域,国内药品已经完 成了从无到有的阶段,在研管线丰富,未来几年内潜力巨大,将为生物药生产和 制备产业链带来增量市场。多个重磅疫苗品种已经处于 3 期阶段,未来几年将陆 续批复,非新冠领域的疫苗产业链需求也在增加。整体看,抗体类、细胞/基因 治疗、疫苗等生物药的持续扩容,将带动生产用设备及耗材产业链需求增加。1.2. 中国贡献全球生物药产能主要增量,成为产业转移主要承接地根据 BPI 的数据,2017 年,全球生物药的产能为 1671.94 万升,2020 年达 到 1738.09 万升,产能增加了 3.96%。分地区来看,北美、欧洲、中东生物药产 能下降,其中,北美是产能减少最多的地区,占 2017-2020 年全球生物药减少产 能的 87%。日本及亚洲其他国家、中国、印度、俄罗斯及东欧、南美/中美、非 洲产能增加,中国生物药产能增加了 97.5 万升,是全球产能增加最多的地区, 占 2017-2020 年全球生物药新增产能的 77%。从产能分布看,2017 年,北美、欧洲产能合计占比超过 69%,日本及亚洲 其他国家占比 12.53%,中国、印度分别占比 5.19%、5.63%。2020 年,北美、 欧洲产能合计占比为 63.07%,中国产能占比已经达到 10.60%。从产能建设来看, 2017-2020 年,中国是全球生物药产能建设量最大的国家,贡献了全球新增产能 的绝大部分。从产业趋势上看,生物药产能从欧美发达国家地区向中国、印度等 制造能力较强的国家和地区转移的趋势明显。同时,欧美、中东外的其他地区生 物药产能也在逐渐增加。产业转移的趋势下,国内 CDMO 企业产能也在快速增加,以药明生物为例, 现在产能 15 万升,在建产能达到 28 万升,国内其他 CDMO 企业也在陆续新建 或者扩建产能。CDMO企业承接的国外订单数量在增加,中国化的生产进一步增 加了产业链设备和耗材的需求。1.3. 生物制品生产与传统小分子差异巨大,对应设备及耗材不同1.3.1. 小分子生产工艺以化学合成为主,可拆解成多个中间体典型的小分子生产工艺繁琐,有多步中间体生成,多个中间体合成原料药, 再加以辅料最后合成制剂,中间步骤可拆解,中间体与原料药合成多以化学合成 为主。以近期热门的瑞德西韦为例: 根据吉利德公司公布的第二代瑞德西韦合成方法,共六步反应,得率分别为 40%,85%,86%,90%,70%,69%,其中合成所需的原料和关键中间体基本 是化工原料通过化学合成,具体种类如下:化合物 1,CAS:55094-52-5,原料中间体可购买。化合物2,使用原料(CAS:159326-68-8)合成 6。中间体 6,经过两步合成,得率分别为 80%和 39%,所需原料化合物 8 (CAS:946511-97-3),4-硝基苯酚(CAS:100-02-7),二氯化磷酸 苯酯(CAS:770-12-7)。得到化合物 GS-5734(即瑞德西韦原料药)后,需要进行制剂化:注射用瑞 德西韦冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体,除药物活性 成分外,冻干制剂还包含注射用水、磺丁基倍他环糊精(SBECD)和盐酸和氢氧 化钠等非活性成分。1.3.2. 生物药生产以发酵为主,整个过程连续生物药生产过程以发酵为主,整个过程连续,生产用的设施和设备与小分子 药物完全不同。从生物药的生产流程来看,主要包括上游发酵、下游纯化和制剂灌装三个主 要流程。上游一般从细胞株的培养到大规模生物反应器生产,主要包括摇瓶培养 -波浪式生物反应器-生逐级放大培养-生物反应器发酵几个环节,得到细胞及其产 物。下游纯化是将生物反应器出来的细胞及产物进行分离了纯化,得到制剂原液 的过程,主要环节包括收获-层析捕获 -低 PH 病毒灭活及深层过滤-两步层析-除 病毒过滤-浓缩超滤-无菌过滤等环节,得到药品原液。制剂灌装主要是将纯化获 得的原液进行制剂化处理,经过配置-除菌过滤及灌装-冻干-轧盖-灯检-贴签与包 装后,最终获得产品。整个生产过程连续,中间环节较少,生产过程中所使用的 设备、耗材与小分子药物有很大的不同。2. 生物制品生产工艺拆解2.1. 上游发酵:从细胞株到大规模生物反应器生产的一系列细胞放大培养过程以抗体生产为例,对生物药生产流程进行拆解,上游发酵需要经过细胞复苏、 常规传代、摇瓶放大培养等逐步放大培养阶段,最后接种到生物反应器中进行大规模细胞培养等一系列过程。发酵过程需要控制温度、溶氧等参数指标,由于细胞发酵过程中会产生较多 的气泡,需要加入消泡剂,整个过程需要 3-4 周的时间,进入生物反应器后,细 胞进行大规模的生产和繁殖,经过大约 13-14 天的培养后,细胞可以进行收获。 该过程需要控制的参数有 CO2、温度、空气、氧气、搅拌、PH、消泡剂,同时 还需要进行培养基补料。上游发酵主要用到的耗材包括细胞冻存管、培养基、不同规格的摇瓶,一次性细胞培养袋、培养基进入反应器前需要进行除菌过滤,需要用到除菌滤器;主 要用到的设备及系统包括细胞冻存阶段用到的细胞液氮罐、二氧化碳培养箱、摇 床、波浪式生物反应器、生物反应系统、培养基配置系统、生物反应器等。上游发酵过程中,价值量较大的耗材是培养基及一次性反应袋。2.1.1. 上游发酵主要耗材之培养基:为细胞生长提供营养物质培养基是为细胞生长提供所需营养成分的物质,其进化历程是配方不断改进和优化的过程。1950-1960s 年代,培养基通常添加10-20%血清,血清含有上千种不同成分, 为细胞体外培养提供广泛而丰富的营养和各种因子,但动物血清的使用存在引进 外源病毒的风险,因此减少血清浓度甚至完全去除血清在培养基前期培养基改进 的主要方向。19 世纪 80 年代,科学家通过在培养基里面添加蛋白(如胰岛素、转铁蛋白 和白蛋白等),可以很大程度上替代血清,无血清培养基逐渐发展起来。 1997 年,第一个完全化学成分的培养基推出,培养基开发从此进入了一个 全新的时代,2000 年后,无动物源 CDM 持续优化,支持高密度培养和高产物表 达。生物制品的制备和生产均需要依赖细胞培养基,培养基是生物制品生产的关 键耗材。细胞培养基通常包含培养细胞的能量来源和调节细胞周期的化合物。培 养基的基本组分包括缓冲系统、无机盐、氨基酸、糖类、脂肪酸/脂质、维生素、 微量元素。补料培养基还包括补充氨基酸、维生素、无机盐、葡萄糖和血清等。培养不同类型的细胞,对培养基的成分需求均有较大的不同,CHO 细胞、 HEK293、杂交瘤细胞在无动物来源成分、化学合成、无蛋白成分、重组蛋白、 生长因子等方面的需求都不一样。培养基技术难度在于培养基的配方保密且培养 基需要根据细胞种类进行优化以获得较高的产物表达量。培养基主要的国外生产企业主要有 Cytiva、赛默飞、赛多利斯、默克等企业, 国内的生产企业主要有健顺生物、奥浦迈、澳斯康、多宁生物等,同时,由于培 养基在使用过程中需要调节较多,不同的细胞株对培养基适用情况也不一样,国 内也有较多的企业存在自配培养基的情况。2.1.2. 上游发酵主要耗材之生物反应器:细胞大规模繁殖的场所生物反应器是指利用生物反应机能的系统或场所,主要作用是为生物体代谢 提供一个优化的物理、化学环境,使生物体能更快更好的生长,以获得更多所需 要的生物量或代谢产物。传统的搅拌式生物反应器以不锈钢罐子为主,经过多年, 发展,一次性技术的应用领域不断扩充。一次性生物反应器的最初起源是因 Hyclone(目前为 Cytiva 旗下品牌)需要 大量供应血清,因此购买了一条大规模的食品袋生产线,用塑料袋包装血清并进 行运输,后逐渐发展为在储液、生物反应器领域应用。第一台一次性生物反应器 袋子被称为“波浪袋”,至今还在被广泛使用,而这个袋子的限制在于体积,为 了做得更大,人们回归到传统的搅拌槽设计,里面放置袋子作为衬垫,于是第一 代大型搅拌槽一次性生物反应器诞生了。与不锈钢设备相比,一次性生物技术可以提供更高的速度、效率和经济性。 一次性设备每批的生产成本可能更高,但批量吞吐量也更大。根据 Cytiva 对 50L 设备的经济模拟数据得出,由于不锈钢设备每次发酵完成后需要 CIP、SIP 的清 洁和验证环节,该过程所需时间大约 7 天左右,一次性不存在产品转结的清洗和 验证工作,故生产批次增加。基于 300 天的发酵,不锈钢每三天可以收获一批, 每年最多生产 100批,一次性发酵批次完成时间减少 33%,可以每隔一天收获一 次,每年最多收获 150 批。无论在单产品设备还是多产品设备生产中,一次性的 生产批次均高于不锈钢。在成本方面,一次性生物反应器消耗的成本更高,单一产品设施中每批一次 性使用的成本比不锈钢高出 29%,在多产品设施中高出 25%。但是,不锈钢的 资本投入,认证周期和年度维护成本更高,无论设备利用率如何,维护成本基本 不变,在设备利用率不高的情况下,不锈钢的综合性价比不高。不锈钢设备更多用于 2000L 以上大规模生产,广谱抗体药物(如 PD-1 等) 生产量大,生产集中,商业化阶段使用不锈钢设备生产具有较高的性价比。在临 床阶段及小规模生物药的生产过程中,由于无菌 GMP 环境的构建成本高,不锈 钢设备需要进行 SIP、CIP 清洗,造成清洗成本的同时停留时间较长,提高生产 效率带来的成本降低效应显著。在药品治疗的精准化趋势下,单个药品生产规模逐步降低。此外,基因细胞治疗与mRNA等新技术的发展,对于非标准环境下的洁净区提出要求,一次性反 应器在小批量生产中更具优势。一次性生物反应器在灵活性、便利性、快捷性等方面具有优势,在小规模生产中将被广泛使用,大规模生产中不锈钢的成本优势比较明显,更倾向于使用不锈钢设备,所以,在较长的时间周期内,一次性生物 反应器仍将与不锈钢罐共存。2.2. 下游纯化:从发酵液中获得制剂原液的一系列纯化行为上游发酵经过大规模细胞发酵后,获得细胞及其代谢产物,其中含有制剂原 液所需要的目标蛋白。细胞及代谢产物从生物反应器出来后,进入下游分离纯化环节,主要涉及收获、层析捕获、低 PH 病毒灭活及深层过滤、层析、除病毒过 滤、浓缩超滤、无菌过滤等环节。主要目的是从复杂的本体基质中分离、纯化和浓缩先前合成过的产物,从中分离出目标产物,得到制剂原液。下游分离纯化的第一步是离心,是实现液体与固体颗粒或液体与液体混合物 分离的主要方式。离心机通常分为过滤式离心机和沉降式离心机,主要使用进口 品牌阿法拉伐。整个过程中需要使用多种过滤器、膜包、亲和填料、离子交换填 料、一次性储液袋等多种耗材,需要使用超滤系统、除病毒过滤系统等多种过滤 系统及层析系统。下游纯化的两个核心环节分别为过滤及层析。2.2.1. 下游纯化核心环节之过滤:实现多种物质的分离和去除在生物药生产过程中,培养基过滤、深层过滤、澄清、细菌过滤、病毒过滤 等多个环节会使用到不同的孔径大小的过滤膜或者过滤器来实现不同尺寸颗粒的过滤,来实现分离和纯化。由于整个生产过程均需要在无菌的环境中进行,因此 培养基、缓冲液、进入生物反应器的空气等任何进入生产流程的物质均需要进行减菌过滤,发酵液从生物反应器出来后需要进行澄清过滤,层析之后需要进行除 病毒过滤、除菌过滤,浓缩置换过程中也需要通过 TFF 过滤完成。多项过滤中涉及不同的过滤原理。发酵液从生物反应器出来,经过离心后, 需要进行深层过滤,实现初步的固液分离。深层过滤的基本原理是通过筛分、拦 截、吸附的方式去除细胞、碎片以及其他颗粒。深层过滤是细胞固液分离后进行 的第一步过滤,需要将离心后的含有众多杂质的液体进行分离,在这个过程中可以去除颗粒、亚微颗粒、胶质物以及可溶物质,理论上,粒径大于过滤器孔径的 污染物可以很容易地通过机械过滤去除。在除菌、除病毒过滤中使用的是超滤。超滤是一种加压膜分离技术,即在一 定压力下,使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的膜,是对溶质中极小颗粒及可溶性分子进行分离的方法。这种分离主要基于分子的大小,滤膜介质的通透性也会受到样品的化学、分子及电荷特性的影响。超滤通常只能分离大小相差 3-5 倍以上的分子,而不适合分离大小相似的分子。通常,糖类、氨基酸、盐、抗生素、寡核苷酸等分子量较小的介质用反渗透 /纳滤的方式进行分离,蛋白质、部分疫苗、哺乳类病毒等用超滤的方式进行分离,细菌、大肠杆菌等用微滤的方式进行分离。超滤过程用到的过滤耗材主要有中空纤维膜和超滤膜包。 中空纤维采用切向流过滤的方式,把一定孔径的膜(如 0.45μm)制成纤维状的膜管结构,细胞培养液在膜管内部流过形成切向流,目标抗体透过膜孔,而细胞和细胞碎片被截留,收集透过端即得到澄清的培养液。超滤膜包是一种使用亲水性聚醚砜超滤膜的半透膜,它既保持了传统的纤维素材料蛋白非特异性吸附的优点,又克服了纤维素材料化学兼容性差的缺点,可 在 PH2-14 的范围内使用,非常适合用于单克隆抗体和治疗用蛋白药物的分离。超滤膜包具有较高的技术壁垒,默克旗下的密理博、Pall、赛多利斯是全球知名的厂商,产品质量和性能受到广泛认可,也是现有生产中使用最多的品牌。 国产企业中,科百特在滤膜、过滤器等方面具有技术优势,有微电子事业部、生 命科学事业部、工业过滤事业部、医疗事业部、实验室应用五大部门,产品在各 个领域有较为广泛的应用。2.2.2. 下游纯化核心环节之层析:实现蛋白捕获的重要环节深层过滤后的液体经过澄清后进入亲和层析环节。亲和层析是整个下游纯化 工艺的核心环节,目标蛋白在该环节中被捕获。 根据物质性质的不同,层析填料的分离原理也不相同。亲和层析是通过配基 特异性识别来实现分离,主要在抗体领域应用。离子交换层析是利用分子所带电 荷的不同,通过正负电荷相互吸引来实现分离,在抗体、蛋白等领域有应用。体 积排阻层析主要利用分子大小的不同,在填料中滞留时间的长短来实现分离,在 胰岛素及小分子分离中应用较多。疏水层析利用分子表面极性的不同,来实现分 离,在抗体和蛋白中应用较多。常用的大分子分离纯化技术有凝胶过滤层析、疏水层析、离子交换层析、亲和层析等,小分子常用分离方法为反相层析。抗体生产过程中使用量最大的是亲和层析,也是填料中价值量最大的种类。亲和层析:一种通过分子间的特异性识别并相互作用来分离纯化物质的层析 方式,主要利用的是抗体的 Fc 片段与 Protein A 配基具有天然的特异性结合的特 点,来实现蛋白捕获。Protein A 是金黄色葡萄球菌的一个株系细胞壁蛋白,它通过 Fc 区与哺乳动物的 IgG 结合,含有四个 Ig Fc 结合位点,重组的 protein A 含 有 5 个 Ig Fc 区域结合位点,故带有 protein A 配基的亲和层析是用于特异性捕获 抗体蛋白的理想方法。体积排阻过滤层析:利用复杂的孔径结构,对应不同大小的分子或离子在填 料内的停留时间长短来达到分离的目的。 疏水层析:高度有序的水壳围绕着配体和蛋白质的疏水表面,疏水物质被迫 合并,达到分离的效果。在实际生产过程中,通常需要经过多步层析,一般有一步纯化、两步纯化、 三步纯化,达到捕获、中度纯化、精细纯化等不同的目的。 一步纯化:亲和层析;两步纯化:亲和+凝胶过滤;亲和+离子交换;三步纯 化:离子交换层析+疏水层析+凝胶过滤层析;疏水层析+离子交换层析+凝胶过 滤层析。填料选择规则:粒径越小,分辨率越高,反压越高,流速越低。第一步追求 流速的载量的时候通常选择高流速的填料作为捕获的第一步。通常,在捕获阶段, 填料粒径大小在 75-90 微米,较多的使用亲和层析和离子交换层析;中度纯化粒 径大小 34-75 微米,使用离子交换层析、疏水层析、亲和层析和反相层析填料; 精度纯化粒径大小 3-34 微米,常用的纯化方式有体积排阻、离子交换等。
  • 微反应、固定床、釜式反应器杂化,实现硝化、加氢、环化、还原全连续
    个前言在化学合成中,每一步反应都有其独特性。对应于其独特性,化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数,实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化,实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作,实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量,在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而,在釜式工艺放大的过程中,特别是在硝化和氢化的步骤中,安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成,涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ,如图2所示,两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程:原料STM1先硝化后得到中间体11,中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13,中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化,釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂,反应时间50−90分钟。但当温度升高,会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大,步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3),中间体11和中间体12的分解能量非常的高, (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C),如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计,使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸(HNO3)和冰醋酸(AcOH)作为硝化剂,对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为:温度为35~45℃,停留时间30S,流速范围为1-6mL/min,反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比:连续流微反应反应时间大大缩短(由釜式50−90分钟缩短到30秒);连续流无低温操作,节省能耗(微反应可以在35~45℃下进行,釜式在-65°C下进行);反应可控性好,易于放大;消除了二硝的产生,生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程,作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂,在固定化床式加氢反应器中进行反应,通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且,作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时,为了减少单元操作和溶剂置换工序,作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现,使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率,而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联,实现连续化生产。多步反应全连续,溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式,经过溶剂筛选、工艺条件优化,将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联,中间不经过分离,实现了多步反应的全连续(图6)。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤,而且生产效率大幅度提高。串联后,实验室规模稳定运行5小时,并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率,有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性,可以更好地实现自动化和智能化,有助于提高研发效率和快速转化,从而获得更好的技术优势;微通道连续流技术,由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力,对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应,例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应,具有较好的优势;此外,连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具,可以更快地应对市场变化,节省中试放大成本,提升企业的竞争力。参考文献:Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口,非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术,可以帮助客户实现更高效的工业化生产,尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中,康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺,帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造,取得了非常好的社会效应和经济效应。
  • JACS领衔!国仪量子EPR助力27项高水平研究成果发表
    2022年2月,国仪量子推出了“国仪量子EPR用户奖励政策”最高奖励8000元!截至目前,国仪量子的EPR产品已助力27项高水平研究成果发表2023年,奖励政策将继续施行欢迎各位老师同学积极参与!CIQTEK精选成果简报JACS:钒金属配合物催化氮气还原为氨的研究Vanadium-Catalyzed Dinitrogen Reduction to Ammonia via a [V]═NNH2 Intermediate.Journal of the American Chemical Society(2023)摘要地球大气中含有丰富的N2(78%),但由于其化学惰性,氮气的活化和转化一直是一项具有挑战性的任务。合成氨工业中使用高温高压条件将N2和H2在固体催化剂表面转化为NH3。在环境条件下,某些微生物可以通过基于Fe(Mo/V)的固氮酶与N2结合并转化为NH3,尽管在固氮酶的结构和中间体方面取得了巨大进展,但N2与活性位点结合的性质和N2还原的详细机制仍不确定。为了更好地理解反应机理并开发温和条件下氨合成催化剂,已经开展关于用过渡金属配合物活化N2的各种研究。但是目前为止,过渡金属配合物对N2到NH3的催化转化仍是一个挑战。尽管钒在生物固氮中起着至关重要的作用,但能够催化N2转化为NH3的明确钒络合物却很少。特别是,从配位N2的质子/电子转移反应中得到的V(NxHy)中间物仍然是未知的。在此,本文报道了钒金属配合物催化氮气还原为氨气,并首次从氮气活化体系分离和表征了中性酰肼配合物中间体([V]=NNH2),通过还原质子化钒的氨基配合物([V]-NH2)得到双氮化合物并释放氨气模拟了循环转化过程,结合理论计算阐明了在该催化体系中氮气可能经过端位反应途径(distal pathway)转化为氨气,这些发现为与FeV固氮酶有关的N2还原机制提供了前所未有的见解。北京师范大学胡少伟课题组致力于发展过渡金属配合物活化惰性小分子的研究,近日与崔刚龙教授课题组合作,通过理论计算和实验研究相结合的方式报道了钒金属配合物催化氮气还原为氨气。相关研究结果发表在Journal of the American Chemical Society,黄文双(硕士研究生)和彭灵雅(博士研究生)为本文的共同第一作者,分别从事实验和理论计算的相关工作,该研究也得到了北京师范大学方维海院士、北京林业大学宋国勇教授和中国科学技术大学苏吉虎教授的大力支持。钒金属配合物催化剂合成合成了一系列带有POCOP(2,6-(tBu2PO)2-C6H3)和PCP(2,6-(tBu2-PCH2)2-C6H3)钳形配体和芳氧/烷氧基配体钒的双氮配合物(3a-e),钳形配合物在N2还原和转化中具有高度活性,而在氩气气氛下还原反应则可以得到相应的二价化合物(4a-e),二价化合物可以和氮气反应(高反应性)转化为对应的双氮配合物。通过实验研究体系溶剂、催化剂、质子试剂和还原剂等因素对催化还原反应的影响,发现在一定条件下,双氮配合物3b活性最高,可催化氮气还原转化为氨。配合物3b通过质子化反应和还原反应可以转化为酰肼配合物5b([V]=NNH2)。配合物5b可以介导15N2转化为15NH3,表明它是一种可能的催化中间体。过渡金属酰肼化合物(M=NNH2)被认为是生物、化学和电化学固氮过程中端位反应路径或混合(端位/交替)型反应途径的关键中间体,但从氮气还原催化体系分离出中性酰肼中间体具有挑战性,5b是首例从氮气活化体系分离出的中性酰肼配合物,DFT计算表明其具有高达59.1kcal/mol的N-H键离解自由能(BDFEN-H),这也是其能相对稳定存在的重要因素。EPR在90K下获得5b的9.4GHz粉末EPR谱显示了V(I=7/2)中心,其特征在于各向异性g值和A值gx=1.995,gy=1.992,gz=1;Ax=20G,Ay=25G,Az=133.7G,表示dxy基态自旋状态(Figure 5)。此外,在液体和粉末EPR光谱中,两个等效的31P(I=1/2)也用21.5G的近似各向同性超精细耦合来解析。来自周围其它核可能的超精细结构没有得到解决。这些结果表明,P&minus V&minus P形成一种锥形结构,与晶体结构一致。5b的计算自旋密度图显示,自旋主要分布在V上(Figure S48),这与EPR结果一致。配合物5b固氮反应机理图结论研究结果表明,带有POCOP和芳氧基辅助配体的过渡金属钒配合物可稳定活性含氮物种(NHy)并促进N2到NH3的催化转化,从而为生物固氮机理,特别是为FeV固氮酶有关的N2还原机制提供了更多的视角,为设计出更为高效的合成氨催化剂提供了新的思路。CIQTEK获奖成果目录1.Vanadium-Catalyzed Dinitrogen Reduction to Ammonia via a [V]═NNH2 Intermediate.Journal of the American Chemical Society(2023)2.Understanding the electro-cocatalytic peroxymonosulfate-based systems with BDD versus DSA anodes: Radical versus nonradical dominated degradation mechanisms. Separation and Purification Technology(2023)3.Synergistic effect of interstitial C doping and oxygen vacancies on the photoreactivity of TiO2 nanofibers towards CO2 reduction. Applied Catalysis B: Environmental (2022)4.Dynamic active sites in NiFe oxyhydroxide upon Au nanoparticles decoration for highly efficieMnO2-melittin nanoparticles serve as an effective anti-tumor immunotherapy by enhancing systemic immune responsent electrochemical water oxidation. Nano Energy (2022)5.Constructing Cu1-Ti dual sites for highly efficient photocatalytic hydrogen evolution. Nano Energy (2022)6.A Solar-rechargeable Bio-photoelectrochemical System based on Carbon Tracking Strategy for Enhancement of Glucose Electrometabolism. Nano Energy (2022) 7.Enhanced Built‐in Electric Field Promotes Photocatalytic Hydrogen Performance of Polymers Derived from the Introduction of B← N Coordination Bond. Advanced Science (2022) 8.Ex-situ EPR approachto explore the electrochemical behaviour of Arylboron-Linked conjugated microporous polymer cathode. Chemical Engineering Journal (2023)9.Phosphorus vacancy regulation and interfacial coupling of biotemplate derived CoP@ FeP2 heterostructure to boost pseudocapacitive reaction kinetics. Chemical Engineering Journal (2022) 10.MnO2-melittin nanoparticles serve as an effective anti-tumor immunotherapy by enhancing systemic immune response. Biomaterials (2022) 11.Achieving large thermal hysteresis in an anthracene-based manganese (II) complex via photo-induced electron transfer. Nature Communication (2022) 12.Red-Light-Induced Highly Efficient Aerobic Oxidation of Organoboron Compounds Using Spinach as Photocatalyst. Green Chemistry (2022) 13. Crystal-Facet and Microstructure Engineering in ZnO for Photocatalytic NOOxidation. Journal of Hazardous Materials (2022) 14.Broad‐Band Visible‐Light Excitable Room‐Temperature Phosphorescence Via Polymer Site‐Isolated Dye Aggregates. Advanced Optical Materials (2022) 15.Construction of a double-walled carbon nanoring. Nanoscale (2021) 16.Design and synthesis of black phosphorus quantum dot sensitized inverse opal TiO2 photonic crystal with outstanding photocatalytic activities. Applied Surface Science (2023) 17.Creation of an internal electric field in SnO2@ZnS-ZnSn(OH)6 dual-type-II heterojunctions for efficient NO photo-oxidation. Science China Materials (2022) 18.Constructing the Multilayer Og-C3N4@ W18O49 Heterostructure for Deeply Photocatalytic Oxidation NO. Separation and Purification Technology (2022) 19.Singlet oxygen-dominated electrocatalytic oxidation treatment for the high-salinity quaternary ammonium compound wastewater with Ti/(RuxIry) O2 anode. Environmental Research (2022) 20.Investigating the transformation and capacitiveperformance of Al-induced NiCoP nanosheets as an advanced electrode material for supercapacitors. Surfaces and Interfaces (2022) 21.A novel nonmetal intercalated high crystalline g-C3N4 photocatalyst for efficiency enhanced H2 evolution. International Journal of Hydrogen Energy (2022) 22.Interfacial chemical behaviors and petroleum hydrocarbon removal performances of the biochar-mineral composites prepared by one-step pyrolysis. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects (2022) 23.Photoactive Anthracene-9, 10-dicarboxylic Acid for Tuning of Photochromism in the Cd/Zn Coordination Polymers. Inorganic Chemistry (2022) 24.Large Room Temperature Magnetization Enhancement in a Copper-Based Photoactive Metal–Organic Framework. Inorganic Chemistry (2022) 25.Photochromic Dy-Phosphonate Assembled by a Pyridine Derivative: Synthesis, Structure, and Light-Enhanced Room-Temperature Phosphorescence. Crystal Growth & Design (2022) 26.From Weak to Strong Antiferromagnetism: Tuning the MagneticProperties of a Mononuclear Fe3+ Complex via Electron Transfer Photochromism. Crystal Growth & Design (2022) 27.Vanadium pentoxide nanosheets with rich oxygen vacancies as a high-performance electrode for supercapacitors. Ionics (2022) 国仪量子EPR用户奖励政策细则1.IF 要求在实验方法中提及仪器品牌型号:国仪量子EPR200-Plus,国仪量子EPR200M等,英文参考如下:Electron paramagnetic resonance spectroscopy spectra were measured on CIQTEK EPR200-Plus with continues-wave X band frequency.奖励申请说明:1.奖励后我司内部备注,每篇文章原则上只奖励一次;2.作品获得奖励后,即默认为作者授权主办方可以使用作者名及成果名称进行宣传推广活动,包括但不限于媒体宣传、现场展示、网络推广等;3.本政策有效期截至2023年12月31日(如有变化会另行通知);4.本奖励政策最终解释权归国仪量子(合肥)技术有限公司所有。国仪量子电子顺磁共振波谱仪近年来,国家大力支持国产高端科学仪器发展,推进高水平科技成果自立自强,国产高端科学仪器迎来了长足进步。国仪量子电子顺磁共振波谱仪为直接检测顺磁性物质提供了一种非破坏性的分析方法。可研究磁性分子、过渡金属离子、稀土离子、离子团簇、掺杂材料、缺陷材料、自由基、金属蛋白等含有未成对电子物质的组成、结构以及动力学等信息,能够提供原位和无损的电子自旋、轨道和原子核等微观尺度的信息。在物理、化学、生物、材料、工业等领域具有广泛的应用。国仪量子EPR系列
  • 山东农药企业发展理念超前—浙江省农药工业协会赴山东考察纪实
    作者:姜书凯 浙江省农药工业协会 2016年10月8~11日,浙江省农药工业协会由24个会员单位的33位董事长(总经理或副总等)组成的赴山东考察团,在王伟理事长的带领下,到山东省农药行业考察学习。这是我协会距2004年第一次到山东省考察学习12年之后,再次赴山东省向同行取经。本次活动在山东省农药工业协会的大力支持、张昊秘书长和侯常青副秘书长陪同下,到山东中农联合生物科技股份有限公司(简称“中农联合”)、山东滨农科技有限公司(简称“滨农科技”)、山东绿霸化工股份有限公司(简称“山东绿霸”)、海利尔药业股份有限公司(简称“海利尔药业”)等4家一流的农药企业以及山东省农药检定所实地参观交流。 10月8日下午,考察团全体团员在山东泰安市集中,由山东省农药工业协会名誉理事长、中农联合许辉总经理宴请了浙江考察团。10月9日上午,到范镇中农联合参观学习。中农联合隶属中农集团,公司主要原药产品有啶虫脒、吡虫啉、哒螨灵、霜霉威盐酸盐、噻虫啉、联苯菊酯、唑螨酯、腈菌唑、乙霉威等原药、农化中间体及百余种农药制剂,目前已建立了全球最大的新烟碱类杀虫剂和重要的杂环类杀螨剂生产基地,在2015年中国农药百强榜上排名第35位,农药收入10.33亿元。公司占地2,000亩,其中原药生产占地300余亩,制剂加工生产占地400余亩,还有1,300亩土地还在规划建设之中。其制剂加工区有大片的绿化区和大片的水域,湖中放养鸭子,湖边建有亭子,环境十分优美,达到了花园式企业的标准。粉剂加工车间设备先进,粉碎采用日本技术,计量采用德国技术,包装设备全封闭,已经完全消除了粉尘和气味,达到了国内一流水平。在绿树丛中还建有大型温室,培养了各种作物,供药效试验用。 中农联合的研发中心建在济南,仪器设备非常先进,令我们大开眼界。尤其是安全工程实验室花费了1,000多万元配备了从英国赫尔公司进口的“快速筛选量热仪(Tsu)”、“绝热加速量热仪(Phi-TECI)”、“全自动等温反应量热仪(Simular)”;从瑞士梅特勒-特利托公司进口的“差视扫描量热仪(DSC)”;从美国康宁公司进口的“G1微通道反应器”等一批先进仪器设备。应用这批仪器可以测出放热反应的温度突变起始点;反应失控的压力突变起始点;放热的最高温度和最大压力;能够获得放热反应的放热总量;放热反应的起始点;全过程温度和压力的变化;可以提高收率、减少杂质、优化反应时间,测量反应所释放的总能量,评估反应的危险性,使反应过程优化和安全。可以致力于“连续流”化学合成反应工艺方面的研究和开发,传质效率是普通反应釜的10~100倍,单位面积的换热效率是普通釜式反应釜的1,000倍以上,可以精确控制反应的温度;可以实现-60~+230℃温度范围内,压力小于18 bar的合成反应;实现大部分液液非均相及气液相条件下的反应,也可用于气液固三相反应;可以安全合成危险性物质,平稳控制强放热反应;可以在一个反应器中实现多步合成;研究出的工艺条件,可在大规模生产设备上无缝放大,同时确保反应安全性。 由于引进了这批仪器设备,使中农联合的科技人员在研发中如虎添翼,加快了研发新农药的进程,而且大大增加了试验的安全性,对公司今后的快速发展将起到至关重要的作用。 10月9日中午,山东省农药工业协会在济南宴请了考察团。下午考察团参观了山东省农药检定所,杨理健所长还与考察团进行了座谈。 10月9日傍晚,考察团赶赴滨州,山东省农药工业协会理事长、滨农科技董事长黄延昌宴请了考察团。滨农科技是我国最大的选择性除草剂生产企业,国内除草剂制剂市场占有率第一。公司现拥有除草剂、杀虫剂、杀菌剂三大类农药产品,能够合成农药原药30余个,加工制剂产品100多个,公司的酰胺类、三嗪类、二硝基苯胺类、有机磷类、苯氧羧酸类除草剂原药均已规模化和系列化生产,年合成能力在9万吨以上。滨农科技在2015年中国农药百强榜上排名第9位,农药收入23.72亿元,出口农药产品9亿多元人民币。 10月10日上午,参观滨农科技的主厂区,进厂区前,考察团在录像室观看了安全培训录像,接受了5分钟的安全教育。该主厂区占地面积1,000亩(另有副厂区600亩),由于厂区大、时间紧,考察团在企业陪同人员的讲解下,乘坐大巴绕行了整个厂区,实地参观了智能生测温室、检测中心,并在检测中心会议室进行了座谈交流。 10月10日中午,参观团抵达潍坊,山东绿霸董事长赵焱宴请了大家。山东绿霸是全球主要的吡啶生产企业之一,已形成吡啶—吡啶类中间体—农药原药—农药制剂的全产业生产链,老厂区吡啶产能18,000吨,农业部农药检定所登记在册的农药产品140多个,在2015年中国农药百强榜上排名第32位,农药收入12.89亿元。下午,考察团在赵焱董事长的陪同下,参观了山东绿霸新厂区。新厂区占地720亩,已经建成24,000吨/年吡啶项目(实际产能达30,000吨/年),生产工艺采用国际最先进的技术,物料在不锈钢反应釜反应完毕后,进入13个精馏塔进行分离提纯,吡啶质量可达99.99%。5,000立方米厌氧生化处理罐3个,焚烧炉投资3,000万元,日处理6,000立方米废气,消除了“三废”对环境的影响。正在建43,000吨/年的氯化吡啶装置,用33个精馏塔进行分离提纯。新厂区还准备建设20,000吨/年草铵膦项目。新厂区三大项目全部采用DCS控制,整个厂区工作人员将不超过200人。新厂区总投资预计为13亿~15亿元。 10月10日傍晚,考察团抵达青岛,海利尔药业总裁葛家成宴请了考察团。海利尔药业在青岛城阳、莱西姜山、潍坊滨海拥有3个大型生产基地,主要生产嘧菌酯、苯醚甲环唑、啶虫脒、呋虫胺、噻虫胺、噻虫嗪、吡虫啉、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、氟虫腈、烯啶虫胺等原药,在2015年中国农药百强榜上排名第37位,农药收入10.16亿元。10月11日上午,由海利尔药业制剂研究所所长司国栋陪同考察团到海利尔药业研发中心参观,研发大楼内有检测中心、制剂研发中心、原药研发中心及生测中心。生测中心内智能养虫室(饲养22种虫)、真菌培养室、人工气候箱、生测药效喷雾塔、盆栽试验精准喷雾等设备一应俱全,对新农药产品的研发起了极大的支撑作用。 浙江省农药工业协会二赴山东省同行考察学习时间短,但安排紧凑,到山东省最好的一批农药企业去取经,团员们都感到收获很大。 首先,大家感慨山东省地方政府对农药行业的全力支持,从我们考察的企业厂区占地面积动辄上千亩,便可以看出山东省地方政府的态度,相比之下,浙江省对本省的农药企业采取了限制政策,使我省农药企业被迫外迁,到苏北、山东、安徽、江西等省建厂;温州市甚至准备把当地农药企业赶尽杀绝,全部限期搬迁,温州市将没有农药企业的立足之地! 其次,山东省农药企业发展理念超前,与12年前我协会首次到山东同行考察时,已经不可同日而语了!我们考察的4家企业,年农药收入全部在10亿元以上,滨农科技更是达到23亿以上;4家企业全部入选中国农药百强榜,并且排名均靠前。山东绿霸从农药上溯到中间体,其吡啶生产区大型的不锈钢罐、反应釜、精馏塔群,完全是石油化工企业的气势,传统小打小闹的农药企业的影子不复存在,对我们来说,有种令人震撼的感觉! 三是,山东企业在科研投入上的大手笔,值得我们学习:中农联合花1,000多万元进口国外的先进仪器和设备,建立了“安全工程实验室”,从根本上改变了农药研发和放大中的安全风险,大大降低了事故发生的可能性,保证了科研人员的人身安全;同时使用先进的仪器设备,加快了开发新农药产品的进程,为企业进一步发展赢得了主动。 四是,注重环境保护,生化处理装置和焚烧炉已经普及,中农联合的粉剂加工采用了世界上最先进的设备,完全消除了粉尘,厂区已经建成花园式工厂;滨农科技诺大一个厂区,集中了30余个农药原药的生产,却闻不到农药气味,这也是山东省农药企业能得到地方政府大力支持的道理之一。 如果说2004年我们首次赴山东考察交流时,浙江省农药行业总体上还是超过山东的,那么这次赴山东考察,大家明显觉得浙江省农药行业已经大大落后于山东同行。根据王伟理事长的建议,我协会将于11月上旬组织一次研讨会,在研讨会上详细介绍山东省农药行业的发展情况,找出浙江省农药行业的不足之处,寻求我省农药行业如何发展的办法,这也是这次赴山东省考察所得到的成果之一。 AgroPages世界农化网独家稿件,转载请注明版权!在线阅读本文: http://cn.agropages.com/News/NewsDetail---12907.htm来源:Agropages.com网站:www.agropages.com联系:info@agropages.com关于AgroPages:AgroPages 是全球农化领域领先的网络媒体,我们为行业提供专业的市场调研,报告定制,媒体宣传,以及品牌推广等服务。
  • 诺华赛与instrAction将合作拓展紫杉烷类药物纯化解决方案
    两家公司将开发解决方案来改变新型和仿制抗癌化合物的制造模式   面向生命科学行业提供制造解决方案的领导者诺华赛 (Novasep) 和供活性药物成分 (API) 纯化工艺使用的创新性色谱固定相制造商 instrAction 今天宣布,他们已经拓展了其全球战略联盟,使之囊括了知名抗癌化合物紫杉烷类药物的纯化。   通过这项扩大的合作,诺华赛能开发和操作或提供最优化大规模色谱工艺,实现紫杉烷类活性药物成分及中间体的具有成本效益的纯化。这两家公司于2010年7月公布了一项非手性色谱战略联盟协议。拓展后的协议使诺华赛能通过紫杉醇类产品的工艺能力进一步加强其在生命科学行业广泛制造解决方案的能力。诺华赛的客户将受益于该合作,因为他们将能获得用于其紫杉烷类活性药物成分的经济型一步式纯化解决方案。   instrAction 根据其专有技术,在其拥有的3000种固定相中合成了 API 选择性固定相,该技术展现了对于紫杉烷类化合物纯化的巨大潜力。利用 instrAction 紫杉烷类选择性色谱固定相系列,诺华赛能开发多步式合成并优化纯化步骤。诺华赛接着能扩大优化工艺并生产用于临床和商业用途的活性药物成分。诺华赛还能选择性地向其客户提供具有性能保障、融合了诺华赛领先 Prochrom(R) 高效液相色谱 (HPLC) 柱及系统和 基于instrAction 选择性固定相的成熟工艺。对于成熟药物活性分子或仿制药,诺华赛和 instrAction 能额外提交与许可应用专利,以扩大对其客户产品的保护。   诺华赛在其经过美国食品及药物管理局 (FDA) 检查并获得 SafeBridge 认证的法国勒芒厂址开发并制造紫杉烷类 API 和高级中间体,专注于高效活性药物成分 (HPAPI) 的合成与纯化。   负责诺华赛合成业务开发的执行副总裁 Rene De Vaumas 表示:“由于 instrAction 的高度选择性色谱固定相和诺华赛在紫杉烷类合成与纯化方面20年的经验,我们正是通过这次合作为我们全球客户寻求解决方案的模式转变。”   instrAction GmbH 首席执行官 Thomas Schwarz 博士说:“我们很高兴能与紫杉烷类合成与纯化的领导者诺华赛扩大合作。这是在行业下游工艺中实施 instrAction 技术的另一个重要里程碑。我们坚信它未来将广泛应用于活性药物成分的工业纯化。”   诺华赛简介   诺华赛开发、营销并管理各种创新技术,这些技术使生命科学行业活性分子的制造不仅安全而且具有成本效益。诺华赛在全球提供的制造解决方案包括工艺研发服务、分离纯化设备和系统、合同生产服务以及复杂的活性分子。诺华赛产品的应用范围包括医药、生物制药、食品、功能活性成分和生物技术市场。   instrAction 简介   instrAction 由 Klaus Gottschall 博士于1997年创建,位于路德维希港的巴斯夫 (BASF) 所在地,致力于开发和生产 "InstrAction(R) Receptor Phase",作为新颖的 API-选择性色谱树脂。InstrAction(R) 技术实现了聚合物网络上广泛功能配合物的固定化,这些配合物表面覆盖着大相径庭的多孔骨架材料。小分子以及大分子被高选择性的可逆相互作用分离开来。instrAction 固定相的高选择性通过目标分子和固定相功能配合物之间的多价-多式相互作用实现,原理和锁-钥匙类似。
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