阿特拉嗪去异丙基

中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学重点实验室研究员何智涛课题组在Nature Communications上，在线发表了题为Palladium-Catalyzed Regio- and Enantioselective Migratory Allylic C(sp3)-H Functionalization的研究论文。该工作利用链行走的策略为惰性烯丙位C-H键的不对称官能团化提供了新思路，揭示出亲核试剂的pKa值对迁移和取代历程的影响，并通过机理研究阐释和验证了反应的基本历程。　　相较于传统带有离去基的烯丙基取代反应，不对称烯丙基C-H键的直接官能团化更为直接和步骤经济。目前，该领域的研究仍面临诸多问题。大部分相关催化工作要求烯丙位C-H被相邻的杂原子或sp2碳单元进一步活化，对非活化的烯丙位C-H键的不对称官能团化的研究相对局限。过渡金属催化的链行走策略已被证实可以有效活化远程的惰性C-H键。基于此，科研人员设想利用过渡金属参与的链行走策略来定位烯丙位的C-H金属化，由此产生的稳定烯丙基金属中间体再被分子间的亲核试剂捕获，从而实现非活化的烯丙位C-H键的高效不对称官能团化（图1）。　　该反应对于不同的链长度和取代基均有较为突出的结果，兼容复杂迁移体系的同时也能实现了手性控制（图2）。此外，亲核试剂的pKa值与反应的活性密切相关。只有当亲核试剂的pKa值处于13-18间时才有相对较高的反应活性。pKa值高的亲核试剂往往无法促进开始的烯烃迁移的发生，而pKa值低的亲核试剂虽能有效实现金属迁移，但却具有相对较弱的亲核取代能力。　　进一步探究反应机理（图3）并结合传统的迁移反应和烯丙基取代过程，研究推测，反应可能首先由二价钯在亲核试剂作用下还原形成零价钯启动，随后在碱的作用下被质子氧化形成二价PdH物种，与末端烯烃配位继而发生快速链行走过程得到烯丙基钯中间体，再接受亲核试剂的进攻，从而得到烯丙位C-H官能团化的产物，同时再生零价钯完成催化循环历程。研究发现，反应初期存在诱导期，为初始零价钯形成过程。该串联过程对于催化剂和亲核试剂均呈现出一级反应，而对二烯底物的动力学符合Micheaelis-Menten模型，即饱和动力学关系，由此推断反应决速步为亲核取代过程。 　　研究工作得到国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会、中科院等的资助。

Venusil HILIC亲水作用色谱柱 　　亲水作用色谱(Hydrophilic Interaction Chromatography，HILIC)是近年来色谱领域研究的热点，博纳艾杰尔科技推出丙基酰胺键合硅胶为基质的HILIC色谱柱, 对极性化合物，如极性代谢物，碳水化合物或肽具有极佳的分离效果。 　　丙基酰胺键合硅胶克服了传统正相色谱柱在水相条件下不稳定的缺点,其常使用流动相是和反相色谱相同的水相缓冲液( 40%)及有机溶剂,但是其梯度条件通常是初始为高比例有机相，逐步加大水相含量 极性丙基酰胺键合硅胶的HILIC色谱柱在反相条件下，可以有效的保留极性化合物，是一种崭新的极性化合物HPLC分离解决方式. 　　 　　图1. Venusil HILIC 比传统正相色谱柱更稳定 　　样 品：VB1, VB6, VC, VB2 　　老化条件：甲醇:20 mM NaH2PO4 (pH=7.0) = 40 : 60 1.0mL/min 温度：40℃ 　　分析条件：0.1%TFA:ACN = 90:10 流速: 1.0mL/min 温度：30℃ ，UV280nm 　　 　　色谱柱: Atlantis C18 4.6×250mm，5μm 　　流动相：98%的0.005M的磷酸 钠 (pH=7)：2% 甲醇 　　流 速： 1ml/min 　　柱 温： 25℃ 　　检 测： UV 210nm 　　 　　色谱柱：Venusil HILIC 4.6×250mm，5μm 　　流动相: A: 0.1%TFA水溶液， 　　B: 乙腈， 　　A:B=75:25 　　流 速: 1 mL/min 　　温 度: 25℃ 　　检 测: UV 210 nm 　　图2. Venusil HILIC与C18分离井冈霉素对比色谱图 　　图2. 结果显示，反相C18在98%的水相条件下，几乎没有保留的强极性化合物井冈霉素，在25%的乙腈条件下，使用丙基酰胺键合硅胶的Venusil HILIC得到了很好的分离。所以，Venusil HILIC色谱柱是强极性化合物分离的有力工具。 　　丙基酰胺键合硅胶的HILIC色谱柱用于低聚糖的分析，显示出比氨基柱更好的稳定性，更好的分离效果，尤其在使用ELSD检测器的时候，丙基酰胺键合硅胶比氨基键合硅胶具有更低的背景噪音，图3。 　　 　　图3. 丙基酰胺键合硅胶HILIC色谱柱与氨基键合硅胶柱分离葡萄糖对比 　　样品：葡萄糖标准品(购至Sigma) 　　检测：ELSD 　　色谱柱：4.6×250mm，5μm 　　色谱条件：乙腈/水(80:20),1mL/min，30℃ 　　图3显示，丙基酰胺键合硅胶填充的HILIC色谱柱可以将葡萄糖在水溶液中存在的两个端基异构体(即α-D-葡萄糖和β-D-葡萄糖)区分开，而用氨基柱则只能得到一个相对较宽的色谱峰，结果表明了丙基酰胺键合硅胶HILIC柱在分析糖类成分方面的独特优势。 　　腺苷类强极性抗肿瘤药物地西他滨(Decitabine)在普通的反相C18色谱柱上检测有关物质存在杂质分离度不够或检测不出的问题，使用丙基酰胺键合硅胶的Venusil HILIC色谱柱获得了极佳的分离效果，图4。 　　 　　图4. 地西他滨有关物质分析色谱图 　　Venusil HILIC(丙基酰胺键合硅胶)，4.6×150mm，5μm，乙腈：水=96∶4，1ml/min， 　　UV@244nm，室温 Venusil HILIC 丙基酰胺键合硅胶.pdf

p 　　近日，中国科学院大连化学物理研究所研究员胡向平领导的研究团队在铜催化不对称炔丙基转化研究中取得新进展，通过运用一种脱硅活化的新策略，成功实现了Cu-催化的炔丙醇酯与β-萘酚及富电子苯酚间的不对称[3+2]环加成反应，相关研究结果以通讯形式发表在最新一期的《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5014-5018)上。 /p p 　　在炔丙基转化反应中，有效形成亚丙二烯基铜活性中间体是实现反应的关键。针对传统的由端基炔丙基化合物形成亚丙二烯基铜活性中间体能力不足的缺点，该研究利用铜能高效促进Csp-Si键开裂的特点，提出以三甲基硅基保护的炔丙醇酯为底物，通过脱硅活化的策略，实现亚丙二烯基铜活性中间体的不可逆形成。基于这一反应策略，研究组利用自主发展的高位阻手性P,N,N-配体，成功实现了炔丙醇酯与β-萘酚及富电子苯酚间的不对称[3+2]环加成反应。这是该研究组继2014年提出脱羧活化的炔丙基转化策略(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1410-1414)后，在炔丙基转化反应中实现的又一催化活化策略。这些反应策略的提出与实现有效拓展了催化不对称炔丙基转化反应研究的思路。 /p p 　　上述研究工作得到国家自然科学基金委的资助。 /p p style=" text-align: center " img style=" width: 500px height: 216px " title=" W020160419304595129181.jpg" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201604/insimg/dc0e2990-2b81-4183-b6ca-5d3434096321.jpg" width=" 500" height=" 216" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-size: 14px " 大连化物所铜催化不对称炔丙基转化研究取得新进展 /span /p p style=" text-align: center " & nbsp /p

过渡金属催化惰性碳氢键的直接官能团化反应在近年来受到化学研究工作者的极大关注，并取得了重要进展，但在这类反应中，剧烈的反应条件，当量氧化剂的使用，以及选择性难以控制等依旧是其应用中的主要制约因素。此外，从烯烃出发实现烯烃碳氢键活化的工作也非常少见。 铱催化剂催化烯丙基取代反应 2009年，中国科学院上海有机化学研究所金属有机国家重点实验室的研究人员发现金属铱催化的基于自由胺基协助双键末端碳氢键活化，在[Ir(COD)Cl]2和Feringa配体的催化体系作用下，邻胺基苯乙烯类化合物与烯丙基碳酸酯可以发生直接的烯丙基烯基化反应，立体选择性地得到顺式双键产物(J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8346-8346)，反应条件温和，原料简单易得。这一方法为构建顺式双键提供了新的策略和思路。结果发表以后被Synfacts积极评述(Synfacts, 2009, 9, 0987)。这也是金属铱催化直接烯丙基烯基化反应的首例报道。 铱催化剂催化合成苯并氮杂七元环化合物 最近，研究人员在这一研究发现的基础上，通过巧妙的设计，在[Ir(COD)Cl]2和Feringa配体的催化下，邻胺基苯乙烯类化合物和烯丙基双碳酸甲酯反应，可以实现串联的烯丙基烯基化与分子内不对称烯丙基胺化反应，高收率、高对映选择性地合成苯并氮杂七元环类化合物。所得具有光学活性的苯并氮杂七元环类化合物，可以方便地转化为结构复杂多环化合物,为合成苯并氮杂七元环这一在许多天然产物和药物分子中都广泛存在的一类骨架提供了有效的方法。这一部分工作已发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 1496-1499上。结果发表以后被Synfacts积极评述(Synfacts, 2010, 4, 0446)。 这些研究工作获得国家自然科学基金委面上项目和科技部973项目的资助。(摘自有机化学网)

编者注：傅若农教授生于1930年，1953年毕业于北京大学化学系，而后一直在北京理工大学(原北京工业学院)从事教学与科研工作。1958年，傅若农教授开始带领学生初步进入吸附柱色谱和气相色谱的探索 1966到1976年文化大革命的后期，傅若农教授在干校劳动的间隙，系统地阅读并翻译了两本气相色谱启蒙书，从此进入其后半生一直从事的事业&mdash &mdash 色谱研究。傅若农教授是我国老一辈色谱研究专家，见证了我国气相色谱研究的发展，为我国培养了众多色谱研究人才。 第一讲：傅若农讲述气相色谱技术发展历史及趋势 第二讲：傅若农：从三家公司GC产品更迭看气相技术发展 第三讲：傅若农：从国产气相产品看国内气相发展脉络及现状 第四讲：傅若农：气相色谱固定液的前世今生 第五讲：傅若农：气-固色谱的魅力 第六讲：傅若农：PLOT气相色谱柱的诱惑力 第七讲：傅若农：酒驾判官&mdash &mdash 顶空气相色谱的前世今生 第八讲：傅若农：一扫而光&mdash &mdash 吹扫捕集-气相色谱的发展 第九讲：傅若农：凌空一瞥洞察一切&mdash &mdash 神通广大的固相微萃取（SPME） 第十讲：傅若农：悬&ldquo 珠&rdquo 济世&mdash &mdash 单液滴微萃取(SDME)的妙用 第十一讲：傅若农：扭转乾坤&mdash &mdash 神奇的反应顶空气相色谱分析 前言 　　脂质是一类自然界存在的疏水或两性、难溶于水而易溶于非极性溶剂的有机物小分子，存在于大多数生物体系中。脂质是细胞膜的骨架物质和第二能量来源，还参与细胞的许多重要功能，人类许多重大疾病都与脂质代谢紊乱有关，如糖尿病、肥胖病、癌症、阿兹海默症、以及一些传染病等， 　　作为代谢组学的重要分支之一，脂质组学(Lipidomics)的研究对象是生物体的所有脂质分子，并以此为依据推测其它与脂质作用的生物分子的变化，进而揭示脂质在各种生命活动中的重要作用机制。脂质组学是总体研究和这些疾病有关的脂质化合物，找到昭示这些疾病的生物标记物。 　　2005年国际上把组织、细胞中的脂质分子分为8大类(J Lipid Res 2009,50(Supp) 9-14)，有明确结构的脂质化合物已经有38000个(BMC Bioinformatics 2014, 15(Suppl 7):S9)，这8类脂质分子见表1。 表 1 8大类脂质分子 类别 缩写 数据库中的结构数量 脂肪酰类(Fatty acyls) FA 2678 甘油脂类(glycerolipids ) GL3009 甘油磷酸脂类(glycerophospholipids) GP 1970 鞘脂类(sphingolipids ) SP 620 固醇脂类(sterol lipids ) ST 1744 异戊烯醇脂类(prenol lipids () PR 610 糖脂类(saccharolipids ) SL 11 多聚乙烯类(polyketides ) PK 132 　　在过去，由于技术限制人们难以分析数量巨大的脂质分析，因为多种脂质代谢产物的物理性质需要大批纯化系统、分离的复杂技术操作。2003年韩贤林等继基因组学、蛋白质组学等之后提出脂质组学(lipidomics)(Han X et a1.J Lipid Res，2003，44：1071)，脂质组学的发展推动了新分析平台的研发，特别是在质谱法领域，该方法已使这些操作合理化，并且已允许更多的脂质分子得到非常详细的分析。 　　脂质存在于细胞、细胞器和细胞外的体液如血浆、胆汁、乳、肠液、尿液中。若要研究某一特定部位的脂质，首先要将这部分组织或细胞分离出来。由于脂质不溶于水，通常采用有机溶剂进行萃取。传统的萃取剂是氯仿、甲醇和水的混合液。所需的样品在这种混合液中提取所有脂质，向提取液中加入过量的水使之分成2个相，上面是甲醇和水，下面是氯仿。脂质就留在氯仿相，蒸发浓缩后，使之干燥就得到所需的脂质。这种脂质提取方法，能够提出组织样品中的总脂。这种方法降低了脂质的损失率，操作简便，而且提取效果较好。对于只检测总脂中的部分脂质，固相萃取(SPE)是一种较好的方法，利用固体吸附剂将液体样品中的目标化合物吸附，与样品的基体和干扰物分离，然后再用洗脱液洗脱或加热解吸附，达到分离和富集目标化合物的目的。固相萃取技术设备要求低，操作简单，能快速分离组分复杂及含量低的样品。当然由于化学分析样品前处理技术的发展，有许多其他可用的样品前处理方法。 　　总体上对脂质组学的研究Chin Chye Teo等归纳为如下的工作流程，第一步就是对样品的处理。 1、脂质组学研究的工作流程　　根据Chin Chye Teo的综述报告(Chin Chye Teo et al,TrAC,2015,65:1-18)，脂质组学研究的工作流程如下表1. 表1 脂质组学研究的工作流程 从患者得到脂质组学研究的样品 液体 固体 体液，泪水，血清，血浆，尿液 （低温保存样品） 细胞，组织，器官 对上述样品进行萃取方法 对极性化合物，单独的有机化合物进行： 液-液萃取，固相萃取 对能源性物质进行：加压液相萃取，微波辅助萃取，超声辅助萃取 萃取得到的脂质化合物 使用色谱方法分离：气相色谱，液相色谱，电泳 不使用色谱方法分离：直接进样，成像 上述分离或未分离样品进行质谱分析 质谱分析的接口 质量分析器 电子轰击电离（EI），电喷雾电离（ESI），化学电离（CI），大气压（APCI）化学与电离,基质辅助激光解析电离（MALDI） 四级杆飞行时间质谱（qTOF）,三重四级杆质谱（ qqq）,轨道阱质谱（Orbitrap） 质谱原始数据语预处理 （利用商品或自制软件） 分类和脂质鉴定（使用各种资源如LIPID maps,Lipid Bank,Lipid Blast） 判定在疾病中的机制/在疾病演化中的作用 为进一步诊断找出生物标记物（预防），提供药物治疗的指导 2、脂质组学的样品制备 　　本文只讲脂质组学的样品制备，Chin Chye Teo等总结了近年在脂质组学研究中使用的样品处理方法，见表2. 表2 脂质组学研究中的样品处理方法比较(Chin Chye Teo et al,TrAC,2015,65:1-18) 萃取方法 临床样品类型 （生物液体或固体） 优点 缺点 原文文献编号 单一有机溶剂萃取（SOSE） 血清（生物液体） 皮肤（固体） 容易完成萃取时间短 成本低 低温适于热敏感化合物 无需外部能量 使用有毒有机溶剂 分析时难以摆脱使用有机溶剂 1.2 3 液-液萃取（LLE） 眼泪（生物液体） 血清（生物液体） 血浆（生物液体） 尿液（生物液体） 滑液（生物液体） 动脉粥样硬化血小板（生物液体） 皮肤（固体） 组织（固体） 易于建立的方法 容易完成 设备便宜 萃取时间短 使用廉价溶剂（如甲醇，水） 低温适于热敏感化合物 无需外部能量 萃取时间短 使用大量有毒有机溶剂 常使用超过一种类型的溶剂 需要排除溶剂以免影响分析 2 4,9-13 5,14-22 8,23 7 24 25-27 28,29 固相萃取（SPE） 血清（生物液体） 血清（生物液体） 血浆（生物液体） 眼（固体） 皮肤（固体） 容易完成 清除干扰基体 EPE的选择 低温适于热敏感化合物 萃取时间短 SPE萃取小柱比较贵 需要洗掉有机溶剂以免影响分析 使用有毒有机溶剂 分析时难以摆脱使用有机溶剂 1,12 2 30 26 3,27 固相微萃取（SPME） 肺（固体） 头发（固体） 容易完成 可与GC和GC xGC 联用 对挥发性化合物可以进行顶空气相色谱 有毒溶剂消耗量少 低温适于热敏感化合物 无需外部能量 萃取时间短 萃取头比较贵 需要洗掉有机溶剂以免影响分析 分析时难以摆脱使用有机溶剂 31 32 超临界流体萃取（SFE） 血浆（生物液体） 容易完成 萃取时间短 对非极性化合物萃取效率高 CO2可循环使用 温度压力可控 可加改性剂提高萃取液极性和效率 要精心操作 设备昂贵 33 微波辅助萃取（MAE） 血浆（生物液体） 皮肤（固体） 容易完成 萃取时间短 萃取效率高 萃取溶剂消耗量少 温度压力可控 需要冷却防止溶剂逃逸 购买设备费用高 34 35 超声辅助萃取（UAE） 血（生物液体） 容易完成 萃取时间短 萃取溶剂消耗量少 温度压力可控 听力会受损 要使用有毒有机溶剂 会吸入有害溶剂 需要外部能源 购买设备费用高 提高温度会使化合物降解 36,37 3、脂质组学的溶剂萃取 　　液-液萃取是脂质组学研究中使用最为普遍的方法，这一方法是使用两种互不混溶的有机溶剂&mdash &mdash 使用最多的是氯仿、甲醇和水&mdash &mdash 为了对关键脂质类得到最大的萃取效率，从磷脂类和糖脂类到脂肪酸，三酰基甘油类(TAGs)、二酰基甘油类(DAGs)。最初使用的是Folch 脂质萃取法(氯仿/甲醇/水为 8:4:3 v/v/v)，之后有Bligh 和 Dyer脂质萃取法(氯仿/甲醇/水为 1:2:0.8 v/v/v)。 　　(1)Folch 脂质萃取法(Folch et al., J Biol Chem 1957, 226： 497) 　　把样品组织用2:1氯仿/甲醇均一化，最后的溶剂体积是组织的20倍(20mL 溶剂里有1g样品)，分散均匀后于室温下把混合物在轨道振荡器上震动15-20min。均匀混合物经漏斗中折叠滤纸过滤，或进行离心处理，回收液相。 　　液相溶剂用0.2体积的水(20 mL液相使用4 mL水)，最好使用0.9%的NaCl溶液洗涤，涡旋几秒后在低速离心机(2000 rpm)上离心混合物，用虹吸方法弃去上层液相，用以分析神经节糖苷或小分子有机极性化合物，如需要(需移去标记分子)，用1:1甲醇/水洗涤交界处的有机相两次，无需混合全部制备物。 　　经离心分离后虹吸掉上面的液相，下面含有脂质的氯仿在旋转蒸发器中真空蒸发，或用氮气吹拂到2-3 mL体积。 　　(2)Bligh 和 Dyer脂质萃取法(Can J Biochem Physiol 37:911-917) 　　a. 每1 mL 样品加入3.75mL 1:2(v/v) CHCl3:CH3OH 很好涡旋，如果要进行GC 分析，溶剂中要含有内标(如0.5&mu g谷甾醇) 　　b. 然后加入1.5mL CHCl3很好涡旋 　　c. 最后加入1.25mL蒸馏水很好涡旋 　　d. 在1000rpm离心机中室温下离心5min，得到一个两相分离(上层为水相，下层为有机相)的液体 　　e. 回收有机相：用一个巴斯德吸管(Pastuer pipette)通过上层水相，轻微施加正压避免上层水相浸入吸管，吸管口到达离心管底部，吸取下层有机相溶液的90%到吸管中。 下表列出不同样品容积需要加入的试剂量 　　如果你要得到干净的底部的有机相溶液，就要用上层&ldquo 真正&rdquo 的上层液相洗涤有机相溶液，方法如下： 　　a 制备&ldquo 真正&rdquo 的上层液相：取一个大的玻璃管，或者几个常规玻璃管，以水代替样品胺上述方法进行萃取操作，把几个管子中的上层水相合并在一起备用。 　　b 把上述第5步得到的底层溶液倒入一个玻璃管中，然后加入适量(样品+蒸馏水的体积)&ldquo 真正&rdquo 的上层液相。比如你是1 mL样品就加入2.25mL&ldquo 真正&rdquo 的上层液相。 　　c 好好地涡旋，离心，收集下层相。 　　Cui等的改进Bligh 和 Dyer脂质萃取法(Cui L，e al, PLoS Negl Trop Dis，2013，7：e2373)： 　　900µ L氯仿-甲醇(1:2)加入到100 µ L样品中，进行涡旋，在4° C下保温，然后加入300µ L氯仿和300µ L双重蒸馏水，以9000 rpm离心2 min，脂质物在离心管底部的有机相中，然后加入500 µ L氯仿在4° C下进行涡旋20 min。从有机相中回收脂质物并与前次得到的脂质物合并，脂质萃取物经真空干燥后于&minus 80° C下存放备用。 　　多少年来人们使用类似于上述方法进行脂质的萃取，例如：李国琛等在脂质组学研究中也采用Bligh 和 Oyer法萃取磷脂，并作适当改进.他们的方法是： 　　称取100 mg鱼肉样品，加入400 p,L甲醇/氯仿(体积比2：1)，涡旋混匀后，于一30℃放置过夜.取出后于4℃以10000 转速离心5 min.将上清液转出，在残渣中加入200 mL甲醇/氯仿(体积比2：1)再次提取，将2次所得上清液合并.在上清液中先后加入100 mL氯仿及100mL水，离心后，将磷脂所在的氯仿相与水相分离.采用真空离心蒸发浓缩器干燥氯仿相(温度不超过45℃，下同)，将干燥后的样品于一30℃保存备用.(高等学校化学学报，2010,31(2)：269-273) 　　人们为了提高某些脂质种类的萃取效率，改变氯仿/甲醇/水的比例，并加入一些其他添加剂，如乙酸、盐酸等，探索改进萃取各类脂质化合物的得率，如酸性磷脂和脂肪酸。(Jensen S K, Lipid Technol，2008， 20： 280&ndash 281)。 HCl-Bligh萃取法步骤： 　　为了更好地萃取生物样品中的脂肪酸，使用加盐酸的HCl-Bligh萃取法：取0.6 g均匀好的样品装入10-ml 带盖的培养试管中，加如1 ml 3M HCl，在80℃水浴上加热1 h，之后加入1.50 ml甲醇和1.00 ml氯仿，以及17:0脂肪酸内标，把混合物摇震1 min，然后加入ELGA-纯水系统制备的纯水1.00 ml 和2.00 ml氯仿，把试管振荡1 min，然后在3000 rpm离心机上进行离心处理5 min。把1 ml氯仿相进行甲基化，用氮气把氯仿蒸发掉，加入0.8 ml NaOH/甲醇溶液，把试管充满氮气，密封在100 ℃下烘箱中15 min，冷却后加入1 ml BF3溶液，密封在100 ℃下烘箱中45 min。在冷却后加入2 ml辛烷和4 ml饱和NaCl溶液，把混合物进行涡旋，在3000 rpm离心机上进行离心处理10 min。用1&mu L 样品进行气相色谱分析。 　　根据Jensen的研究，认为此方法可以对脂肪酸的萃取率提高15%，对多不饱和脂肪酸的萃取率可提高30-50%。 　　由于氯仿的毒性大人们就用二氯甲烷来代替氯仿(J Agr Food Chem,2008,56:4297-4303)，之后就有许多研究者效仿用以萃取临床样品，包括生物液体，如血清/血浆，尿液和固体样品，如皮肤和动脉粥样硬化血小板(表中文献4,5,8,9,10,14-17,23-25,28). 　　近几年也用甲基特丁基醚(MTBM )做萃取溶剂代替氯仿(Matyash et al. J Lipid Res. 2008，49 (5) ：1137&ndash 1146.)。Matyash 认为MTBM进行萃取快速而且可以得到干净的脂质，可以适合于自动进行鸟枪法得到脂质轮廓。因为MTBM的密度低，水相和有机相分开时，有机相在上层，这样简化了手机有机相的手续，减少了吸取的损失，不可萃取的基质小球处于离心管的底部，易于去除。严格的测试证明MTBM进行萃取对绝大多数脂质种类和&ldquo 黄金标准&rdquo Folch 或 Bligh and Dyer萃取方法类似或更好。2013年中科院大连化学物理研究所许国旺和德国图宾根大学医学院的R Lehmannb使用MTBM进行萃取开创了一个从一小片肝脏或肌肉组织同时进行道谢组学和脂质组学的研究(J Chromatog A, 2013， 1298：9&ndash 16) 　　人们的思路总是由简单到复杂，又由复杂回归到简单，所以脂质组学中的萃取方法，近来也有多种溶剂向单一溶剂发展， Stü biger G (表中文献1)就使用 Zhao Z等提出的单一溶剂萃取(SOSE)磷脂类脂质(J Lipid Res 2010 51:652)方法如下： 　　把500 mL甲醇加入到20 mL人血浆中，其中已经含有0.01% BHT(2,6-二叔丁基对甲酚)和0.5 mmol EDTA (用作抗氧化剂)和3mmol Pefablock(4-(2 aminoethyl) benzenesulfonylfluoride hydrochloride)用作磷脂酶的抑制剂，加入内标物，把样品激烈震荡1min，在冰浴中放置30 min，进行脂质的萃取，之后在10,000 rpm离心机上，离心5 min(4℃)，最后把离心管上面的液体小心滴转移到2 mL玻璃样品瓶中，在零下70℃保存备用。 4、固相萃取(SPE) 　　SPE 是十分成熟的样品预处理技术，使用装有固定相的小柱子和各种流动相选择性地保留与固定相有特定作用力的特殊种类分子。SPE的典型应用是和 SOSE 和 LLE相结合，作为一种附加的净化步骤或从生物液体或固体住址样品中富集某种特定种类的目标脂质(表中文献1,3,12,26,27)，市场有各种各样的萃取小柱供选择。供脂质萃取的SPE小柱有正相硅胶柱和反相柱(C8 和 C18)，以及离子交换柱(氨丙基柱)，硅胶柱和氨丙基柱多用于分离中性和极性脂质，利用改变洗脱溶剂以达到分离的目的。而C8 和 C18柱用于从水基样品中分离卵磷脂(PC)、脑苷脂、神经节糖苷和脂肪酸。 　　针对不同的脂质使用不同的SPE，如 Stü biger(表2文献1)在进行导致动脉粥样硬化的磷脂的研究中，使用C18 净化柱从血浆脂质萃取和富集体液氧化磷脂(OxPLs)，其步骤如下： 　　把脂质萃取液倒入微量制备高效固相萃取柱(mHP-SPE)C18 spin-columns (PepClean, Pierce)中，小柱事先用500mL MeOH：0.2%甲酸(70:30 重量比)洗涤，然后用700 mL MeOH:0.2%甲酸(82:18 重量比)洗脱一次，再用800 mL MeOH:0.2%甲酸(92:2 重量比)洗脱一次，最后小柱用500 mL 2-丙醇再生，以便从小柱中彻底清除脂质(即中性脂质)，净化后的纯度用薄层色谱检查，得到的氧化脂质用LC-ESI-MS/MS进行分析。 　　而Ruben t&rsquo Kindt进行皮肤神经酰胺的脂质组学研究中，则使用氨丙基硅胶小柱对脂质萃取液进行净化(表2文献3)，方法如下： 　　使用氨丙基硅胶小柱(100 mg, 3.0 mL)先用2 mL己烷洗涤，把已经干燥的脂质溶于300 &mu L 11:1 的己烷：异丙醇(v/v)中，用2 mL己烷/甲醇/氯仿(80/10/10 (v/v))洗脱神经酰胺，用氮气吹扫干燥，溶于300 &mu L异丙醇/氯仿(50/50)(v/v)中，进行HPLC/MS分析。 5、固相微萃取(SPME) 　　Pawliszyn 研究组在1991年发明了SPME，1993年出现了SPME的商品化产品，使之成为广泛使用的样品前处理技术。这一方法是集萃取、浓缩、解吸、进样于一体，它以固相萃取(SPE)为基础，保留了SPE的全部优点，排除了需要柱填充物和使用有机溶剂进行解吸的缺点。SPME是以涂渍在石英玻璃纤维上的固定相(高分子涂层或吸着剂)作为吸收(吸附)介质，对目标分析物进行萃取和浓缩，并在气相色谱进样口中直接热解吸(或用HPLC流动相冲洗到液相色谱柱中，甚至可以直接进行质谱分析)，这一技术适合于挥发性和半挥发性有机物的样品处理和分析。SPME有8大优点：1 操作简单，2 功能多样，3 设备低廉，4 萃取快捷，5 无需溶剂，6 可在线、活体取样，7 可自动化， 8 可在分析系统直接脱附。SPME可以对环境中的污染物进行检测，如：农药残留、酚类、多氯联苯、多环芳烃、脂肪酸、胺类、醛类、苯系物、非离子表面活性剂以及有机金属化合物、无机金属离子等，也可以用有类似特点的领域，如食品、医药、临床、后用不同的的溶液洗脱柱子，将各种待测物洗脱下来。其依据是采用脂溶性材料(C18)破坏细胞膜并将组织分散，C18充当分散剂。在硅胶固相萃取材料表面键合有机相，与传统方法使用砂子做吸附剂类似，在样品与固体材料搅拌的过程中，利用剪切力作用将组织分散。键合的有机相就像溶剂或洗涤剂一样，将样品组分溶解和分散在支持物表面。这大大增加了萃取样品的表面积，样品按各自极性分布在有机相中，如非极性组分分散在非极性有机相中，极性小分子与硅胶上的硅烷醇结合，大的弱极性分子则分散在多相物质表面。(乌日娜等，食品科学，2006,26(6)：266-268)。香港城市大学的Qing Shen等利用二氧化钛纳米颗粒作萃取剂，以基质固相分散萃取方法进行橄榄果的脂质组学研究，研究证明这一方法可以把磷脂从非磷脂中完全选择性地分离出来。(Food Research Int，2013， 54：2054&ndash 2061)。 表2中的文献 1 Stubiger G, et al, Atherosclerosis, 2012,224:177&ndash 186. 2 Zhao Z, et al, J Lipid Res, 2010, 51:652&ndash 659 3 t&rsquo Kindt R, et al, Anal Chem, 2012,84:403&ndash 411 4 Cui L, et al, PLoS Negl Trop Dis，2013，7：e2373 5 Sandra K,et al, J Chromatogr A，2010，1217：4087&ndash 4099. 6 Lam S M, et al, J Lipid Res, 2014,55: 289&ndash 298 7 Giera M, et al, Biochim Biophys Acta, 2012, 1821:415&ndash 424 8 Min H K, Anal Bioanal Chem, 2011, 399:823&ndash 830. 9 Heilbronn L K, et al, Obesity，2013， 21：E649&ndash E659 10 Hilvo M, et al, Int J Cancer 134 (2014) 1725&ndash 1733 11 Montoliu I, et al, Aging (Albany NY)，2014，6：9&ndash 25 12 Chen Y , et al, Clin. Chim. Acta， 2013，428： 20&ndash 25. 13 Zivkovic A M, et al, Metabolomics，2009，5：507&ndash 516 14 Chen F,et al, Biomarkers, 2011, 16:321&ndash 333 15 M. Ollero, et al, J. Lipid Res, 2011, 52:1011&ndash 1022 16ras Hematol Hemoter，2010，32：439&ndash 443. 35 Gonzalez-Illan F，et al,J Anal Toxicol，2011，35：232&ndash 237. 36 Pizarro C, et al, Anal Chem，2013，8：12085&ndash 12092. 37 Pang L Q, et al, J Chromatogr B，2008，869: 118&ndash 125

p 　　11月13日，知名企业家、慈善家比尔· 盖茨宣布将个人捐赠1亿美元，用来攻克阿兹海默病。在今天的这篇文章中，药明康德也为各位读者提供了比尔· 盖茨博客的最新长文，一道了解这一决定背后的故事。 /p p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/8fb2fa02-8c32-4b98-91a7-b5f69a137ea9.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong 比尔· 盖茨正式向阿兹海默病发起挑战(图片来源：GatesNotes) /strong /p p 　　在世界上的每一个地方，人们都比以前要活得久。得益于科学进展，越来越少的年轻人会死于心脏病、癌症、以及传染病。能活到80岁以上的人越来越常见。我的父亲再过几周就要庆祝他的92岁生日了。在他出生的年代，活那么久是不可想象的。 strong 人们越活越久的事实理应总是一件美妙的事，但长寿什么时候会变成坏事呢? /strong /p p 　　你活得越久，就越有可能出现慢性疾病。你得关节炎、帕金森病、或是其他非传染性疾病的风险每年都在增加，而这些疾病会影响你的生活质量。 strong 在所有影响老年人生活的恶疾中，一种疾病对社会有着尤其大的威胁，它就是阿兹海默病。 /strong /p p 　　如果你能活到80多岁，患上阿兹海默病的机会要接近50%。在美国前十大致死原因里，这是唯一缺乏有效治疗方式的疾病。而且，它正变得越来越流行。随着“婴儿潮一代”的老去，这一趋势还会持续，这意味着更多家庭会看到他们深爱的家人出现认知能力的衰退和逐渐丧失。尽管这一负担越来越重，科学家们还不知道究竟是什么导致了阿兹海默病，也不知道如何防止这种疾病摧毁大脑。 /p p 　　我起初对阿兹海默病感兴趣，是因为无论是从情感上，还是从经济上，它都让家庭和医疗系统付出了高昂的代价。这种疾病带来的经济负担很容易量化。患有阿兹海默病或其他痴呆症的患者每年在医疗上花的钱，比那些没有神经退行性疾病的老人，要多出5倍！和许多慢性疾病不一样，患有阿兹海默病的人需要长期的照料支出，也需要直接的医疗花费。如果你不幸在60或70多岁得了阿兹海默病，你可能需要好几十年的昂贵照料。 /p p 　　 strong 这些开支是发达国家医疗系统里快速增长的一项负担。根据阿兹海默病协会的数据，2017年，美国人要在阿兹海默病患者和其他痴呆症患者上花2590亿美元。 /strong 在治疗没有突破的前提下，这些支出在接下来的几年、几十年里只会越来越多，挤压医疗经费。这是全世界的政府都应该考虑的问题： strong 低收入和中等收入国家的预期寿命正在赶上全球的平均水平，罹患痴呆症的患者数量也在上升。 /strong /p p style=" text-align: center " img title=" 002.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/b07b976b-98ec-4dac-8257-58ccb4cc336b.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 strong 　阿兹海默病正变得越来越流行(图片来源：GatesNotes) /strong /p p 　　阿兹海默病给人带来的损失更难用数字去衡量。对于患者以及他们所爱的人来说，阿兹海默病都是一种糟糕的疾病。我对此非常了解。我的家族里，许多男性都有阿兹海默病。当疾病夺走你所爱的人的心智，而你对此无能为力，这种感觉坏透了。你就像是在经历熟人的慢性死亡。 /p p 　　 strong 我的家族史并不是我关心阿兹海默病的唯一原因，但我的个人经历却让我感受到，当你或你所爱的人不幸得了这个疾病，你会是多么绝望。我们已经见证科学创新把HIV这样一度致死的杀手变得慢性可控，能用药物暂停病情发展。我相信我们也能在阿兹海默病上做到同样的事，甚至做得更好。 /strong /p p style=" text-align: center " img title=" 003.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/79d23ceb-5230-4ed3-beec-d94071e4ccc5.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 strong 　(图片来源：GatesNotes) /strong /p p 　　去年，我花了很多的时间来了解这种疾病，以及目前我们所取得的进展。这个领域里有许多令人赞叹的工作，能延缓阿兹海默病进展，或是减轻它对认知的影响。我从研究者、学术圈、投资人、以及产业专家里了解到的信息让我充满信心。如果我们能在下面五大领域取得进展，我们将极大地改变阿兹海默病的病程。 /p p 　　 strong 我们需要更好地了解阿兹海默病是如何进展的。 /strong 大脑是一个复杂的器官。在患者还活着的时候，我们很难研究大脑。所以我们对大脑的正常衰老，以及阿兹海默病对它的影响还知之甚少。我们对于“大脑中发生了什么”的理解很大程度上依赖于尸检，它只能显示这种疾病的晚期症状，而无法解释它的复杂秘密。比如说，我们还没有充分理解，为什么非裔美国人或者是拉美人比白种人罹患阿兹海默病的风险更高。如果我们想要取得进展，我们需要更好地了解疾病背后的原因和生物学。 /p p 　　 strong 我们需要更提早地检测和诊断阿兹海默病。 /strong 目前唯一确诊阿兹海默病的方法就是死后的尸检，因此我们很难在疾病进展早期确确实实地找到疾病。认知测试是一种选择，但它的变数很大。如果你前一天没睡好，就会影响到你的结果。像血检那样更可靠、用得起、而且能用得上的诊断方法会让我们更容易地看到阿兹海默病如何进展，并追踪新药的治疗效果。 /p p 　　 strong 我们需要更多终止疾病的方法。 /strong 一款阿兹海默病新药能从多个角度来预防或缓解疾病。至今，大部分的新药临床试验是靶向淀粉样蛋白和tau蛋白，这两种蛋白能导致大脑中的沉积和缠结。我希望这些方法能取得成功，但我们也需要支持那些采用不同、非主流方法的科学家，以防常规的手段遭遇失利。更多样的药物管线能增加我们找到突破的概率。 /p p 　　 strong 我们需要让人们更便捷地参加临床试验。 /strong 创新的速度取决于我们能多快做好临床试验。既然我们对疾病还没有很好的了解，也没有可靠的诊断方法，现在很难找到符合条件的早期患者来自愿参与临床试验。目前，单单是招募足够的患者就要花去很多年。如果我们能为符合条件的参与者开发出一种流程，让注册更高效，我们能就更快地开展新的临床试验。 /p p 　　 strong 我们需要更好地利用数据。 /strong 每一次医药公司或研究实验室开展研究时，都会获得大量数据。我们应该将这些数据整理为更常用的格式，这样我们就能更好地理解疾病的进展、性别与年龄如何影响进展、以及遗传学如何决定罹患阿兹海默病的可能性。这些会让研究人员更方便地寻找疾病模式，并找到新的治疗方法。 /p p 　　通过在这些领域取得进步，我认为我们能开发出一种干预手段，极大地减少阿兹海默病带来的影响。我们有很多理由可以保持乐观：我们对大脑和疾病的了解已经取得了很大进步，我们已经取得了进展。但我们需要做更多。 /p p 　　 strong 我想要支持做这些工作的聪明大脑。 /strong 作为第一步，我已经为痴呆症发现基金捐赠了5000万美元。这是一家私募的基金，正在开拓临床管线，寻找新的治疗靶点。目前，大部分的主要医药公司在研究淀粉样蛋白和tau蛋白通路。痴呆症发现基金能支持那些探索非主流方法的初创新锐，与主要医药公司的工作形成互补。 /p p 　　这笔资助是通过我自己，而不是基金会做出的。第一批阿兹海默病的疗法可能还需要十几年，甚至几十年才能成熟，它们最初也会非常昂贵。但当那一天到来时，我们的基金会可能会考虑如何让贫困国家的人也能用上这些疗法。 /p p 　　 strong 在我们能真正考虑这些事情前，我们还需要大量的科学突破。利用所有开发中的新工具和新理论，我相信我们正处于阿兹海默病研发的拐点。在国家受昂贵疗法的影响、阿兹海默病的流行让医疗体系破产前，现在正是加速研发进展的好时机。 /strong /p p 　　这是一个我们能显著改善人类生活的科学前沿。人们能活得比以前长很多，这是一个奇迹。但仅仅长寿是不够的。人们还需要能享受他们的晚年，而我们需要阿兹海默病的突破性疗法来实现这一目标。能够加入这场战斗，我感到很振奋。我已经迫不及待想看到下一步的进展了。 /p p 　　参考资料： /p p 　　Why I’m Digging Deep Into Alzheimer’s /p p /p

“该发现不仅突破了传统阿尔茨海默病诊断标志物的局限性，还显著提高了诊断的准确度。此外，这些新发现的生物标志物不仅限于脑脊液研究，还可能在血液检测中展现出同样的诊断潜力。”复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院的冯建峰/程炜团队发现了对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）诊断和预测具有重要价值的新型生物标志物——YWHAG，它在识别生物学定义的AD和临床诊断的AD痴呆时的准确度分别高达96.9%和85.7%。当地时间2024年7月10日，该研究在线发表于《自然-人类行为》（Nature Human Behaviour）上。阿尔茨海默病是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。据美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association）数据，全球约有5500万人患有阿尔茨海默病和其他痴呆症。因发病机制未明，阿尔茨海默病被认为是“研发黑洞”。当地时间2023年7月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发的阿尔茨海默病新药Leqembi上市，它也成为20年来首款获FDA批准上市的阿尔茨海默病新药。当地时间2024年7月2日，美国药企礼来（LLY.US）的阿尔茨海默病新药Kisunla获FDA批准上市。两款新药均用于早期阿尔茨海默病患者，这也让早期诊断成为关键。由于两种靶向药物的获批，以及阿尔茨海默病生物标记物研究的进展，美国阿尔茨海默病协会和美国国家衰老研究所在当地时间2024年6月27日更新了《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准（2024年）》（以下简称“新标准”），它将阿尔茨海默病定义为一种生物衰老过程，在无症状时，人们就已经出现阿尔茨海默病神经病理变化，这些变化可以通过生物标记物检测出来。因此，新标准认为不能仅凭临床表现诊断阿尔茨海默病，要通过生物标记物来确诊。郁金泰告诉澎湃科技，通过临床表现诊断阿尔茨海默病即基于患者的认知功能下降和行为改变，结合临床评估、神经心理测试和影像学检查等来定义该疾病。这种诊断通常在病情进展到中晚期时进行，主要依赖于症状和体征。而通过生物标记物来诊断阿尔茨海默病是指基于脑组织的病理特征来诊断该疾病，即β-淀粉样蛋白病理和tau病理的存在，这些病理变化可以通过活检、PET（正电子发射断层扫描）成像或脑脊液（CSF）生物标志物检测来评估，是目前公认的诊断标准。这种定义更加依赖于明确的生物学特征，使得诊断更加客观和精准。新标准将β-淀粉样蛋白病理和tau病理归类为阿尔茨海默病神经病理变化的核心生物标记物，除此之外，阿尔茨海默病的生物标记物还包括疾病发展过程中的非核心生物标记物，如炎症标记物、免疫激活生物标记物等；与非阿尔茨海默病共有的常见病理标记物，如脑血管疾病、神经元α-突触核蛋白疾病生物标记物等。郁金泰团队发现了一种新的生物标记物。其研究共纳入707名参与者，包括认知正常、轻度认知障碍和阿尔茨海默病的人。通过对SomaScan平台（美国Somalogic公司研发的蛋白质生物标志物检测平台，通过高通量分析生物样品中蛋白质浓度变化来监测健康和疾病）检测的脑脊液蛋白质组学数据进行深入分析挖掘，研究团队在6361个蛋白质中筛选出对阿尔茨海默病生物学诊断最重要的四个生物标志物：YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR蛋白，以及对阿尔茨海默病临床诊断最重要的五个生物标志物：ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1蛋白。YWHAG在识别生物学定义的阿尔茨海默病和临床诊断的阿尔茨海默病痴呆时表现最佳，准确度分别达96.9%和85.7%。使用前述四个和五个蛋白分别组成的组合可将诊断准确性提高到98.7%和97.5%。YWHAG、SMOC1、TMOD2和两种蛋白组合的卓越性能不仅在独立的外部队列中得到了验证，而且在区分尸检病理证实的阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病时也得到了验证，甚至优于经典的阿尔茨海默病脑脊液核心标志物（Aβ42、p-tau181、t-tau）以及这三种经典标志物的组合。除了卓越的诊断效能，它们在预测阿尔茨海默病临床进展方面也表现良好，与阿尔茨海默病核心病理和认知能力下降密切相关。郁金泰向澎湃科技解释，YWHAG是一种14-3-3蛋白家族成员，也称为14-3-3 gamma。YWHAG蛋白可参与调节细胞周期、信号传导和代谢等多种细胞过程。YWHAG在阿尔茨海默病患者的脑脊液中表现出显著的表达变化，其异常表达与神经退行性变和病理变化相关，通过检测YWHAG的变化，可以反映出阿尔茨海默病病理过程中的神经元损伤和细胞信号通路改变，有助于早期检测和诊断阿尔茨海默病。据郁金泰介绍，检测YWHAG蛋白的方法包括：酶联免疫吸附测定（ELISA），即使用特异性抗体检测YWHAG蛋白，定量分析其在血浆或血清中的水平；质谱分析（LC-MS），即通过液相色谱-质谱联用技术对YWHAG蛋白进行精确检测；免疫印迹（Western blot），即使用抗体对YWHAG进行特异性检测，评估其表达水平；以及SOMAscan，这是一种蛋白质组学技术，利用适体（DNA或RNA寡聚体）进行蛋白质检测，能够高通量、高灵敏度地检测包括YWHAG在内的多种蛋白质。郁金泰团队认为，此次研究成果不仅为阿尔茨海默病的早期诊断和疾病预测提供了全新的生物标志物，更在临床应用和未来研究方面展现了广阔的前景。该发现不仅突破了传统阿尔茨海默病诊断标志物的局限性，还显著提高了诊断的准确度。此外，这些新发现的生物标志物不仅限于脑脊液研究，还可能在血液检测中展现出同样的诊断潜力。据悉，相关的血液YWHAG研究已经在进行中，相关成果已申请专利。研究团队表示，这预示着更加便捷、非侵入性的阿尔茨海默病诊断方法或许将在不久的将来成为现实。新标准特别提到，近年来阿尔茨海默病诊断领域最重要的进展是血液标志物（BBM）的发展，其中一些（不是全部）检测方法表现出准确的诊断性能，这使得阿尔茨海默病的生物学诊断更易获取，并有望彻底改变临床护理和研究。该领域目前正处于过渡阶段，在此期间，血液标志物正在与传统的脑脊液和PET生物标志物相结合进行诊断。

环丙氨嗪又名灭蛆灵、灭蝇胺，是一种新型的昆虫生长调节剂，对双翅目昆虫幼虫体有杀灭作用，尤其对在粪便中繁殖的几种常见的苍蝇幼虫（蛆）有很好的抑制和杀灭作用。它和一般灭蝇药的不同点是它杀幼虫-蛆，而一般灭蝇药只杀成蝇且毒性较大。该药具有触杀和胃毒作用，并有强内吸传导性，持效期较长，但作用速度较慢。短期内大量接触灭蝇胺对眼睛、皮肤有刺激作用，甚至引起急性中毒，产生恶心、呕吐、眩晕等健康危害，长期摄入对人体健康有不良影响。对于动物性食品中环丙氨嗪残留量的检测现可依据国家标准GB 31658.12-2021《动物性食品中环丙氨嗪残留量的测定 高效液相色谱法》，本方法参考上述标准，将试料中的环丙氨嗪，用三氯乙酸/乙腈溶液提取，混合阳离子交换固相萃取柱净化，高效液相色谱测定，外标法定量。图-1 环丙氨嗪的结构式仪器和耗材1仪器Fotector Plus高通量全自动固相萃取仪AH 50全自动均质器MPE系列高通量真空平行浓缩仪Auto EVA 80 全自动氮吹浓缩仪Agilent 1260高效液相色谱2 耗材MCX固相萃取柱（60 mg/3mL，P/N：RC-204-72855）3 试剂乙腈（色谱纯）甲醇（色谱纯）正己烷（色谱纯）乙酸乙酯（色谱纯）25 mmol/L乙酸铵溶液：取乙酸铵0.19 g，用水950 mL溶解，用乙酸调pH至5.0，用水稀释至1000 mL。1%三氯乙酸溶液：取三氯乙酸1g，用水溶解并稀释至100 mL。提取液：取1%三氯乙酸溶液15 mL，用乙腈稀释至100 mL。0.1 mol/L 盐酸溶液：取盐酸9 mL，用稀释至1000 mL。5%氨水甲醇溶液：取氨水5 mL，用甲醇稀释至100 mL。流动相：取25 mmol/L 乙酸铵溶液40.0 mL，用乙腈定容至1000 mL。样品制备称取试样5 g（准确到±0.01 g），于50 mL离心管中，使用AH 50全自动均质器自动加入提取液15 mL，并均质30 s。5000 r/ min离心5 min，取上清液于分液漏斗中，再于残渣中加提取液10 mL，重复提取一次，合并两次上清液，加正己烷30 mL，振摇2 min，静置使分层。收集下层液体于MPE浓缩杯中，于MPE真空平行浓缩仪50 ℃水浴中浓缩至1 mL，转至10 mL刻度离心管中，用提取液润洗浓缩杯2次，每次2 mL。合并两次提取液，以10000 r/min离心5 min，取上清液，备用。1 净化取MCX固相萃取柱安装在Fotector Plus高通量全自动固相萃取仪上，依次用甲醇5 mL、水3 mL活化，备用液过柱（控制流速约1.0 mL/ min）。依次用甲醇3 mL、0.1 mol/L盐酸溶液3 mL、水3 mL和甲醇3 mL洗柱，弃去洗出液。用5%氨水甲醇5 mL洗脱，收集洗脱液。洗脱液于EVA 80全自动氮吹浓缩仪上50℃氮吹吹干，用流动相1 mL溶解残余物，涡旋混匀，过滤，待上机分析。具体的固相萃取方法见图-2。2 固相萃取净化条件图-2 Fotector Plus固相萃取方法液相检测条件1 液相条件2 色谱图 图-3 环丙氨嗪标准溶液色谱图（200 µ g/L）图-4 鸡肝基质加标环丙氨嗪色谱图（25 µ g/kg）结果与讨论为了验证该方法的回收率，本实验向鸡肝样品中加入环丙氨嗪标准品进行低、中、高三种浓度梯度的基质加标回收验证（n=6），数据如表-1所示。加标回收率在74.5%~77.9%之间，RSD值控制在5%以内。说明该方法能够运用于动物性食品中环丙氨嗪残留量的检测。样品加标回收率及RSD值（n=6）总结本解决方案操作方便、提取和浓缩效率高、重现性好，符合GB 31658.12-2021《动物性食品中环丙氨嗪残留量的测定 高效液相色谱法》要求。均质过程采用AH 50全自动均质器，仪器自动加液，通过水洗、溶剂洗、超声洗三种刀头清洗方式，全方位杜绝样品间交叉污染。MPE真空平行浓缩仪实现批量、快速、高效的浓缩过程，采用水浴加热和平稳的圆周震荡模式，一批次完成16位大体积浓缩，同时保证样品的平行性和可靠性。浓缩完成后配合Fotector Plus高通量全自动固相萃取仪进行净化，从活化到上样、洗脱等一步到位，全自动过程排除人员操作带来的误差，且六通道同时进行萃取，能够实现高通量处理，最多一天能够处理180个样品；将净化后的样品直接置于EVA 80高通量全自动氮吹浓缩仪中，不仅避免转移的损失，又省时省力，真正为批量检测提供帮助。

当地时间4月10日，据行业媒体Fierce Biotech报道，美国生物诊断公司C₂N Diagnostics在2023年阿尔茨海默病与帕金森病及相关神经系统疾病国际会议（AD/PD2023）上展示了两项关于PrecivityAD2血液检测的研究，都显示了该检测方法用于测量大脑中淀粉样蛋白斑块的能力。淀粉样蛋白斑块被认为是阿尔茨海默病发展的标记。AD/PD2023于3月28日至4月1日在瑞典举行，会议聚焦阿尔茨海默病和帕金森病的新研究和新发现。阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆症状，病因迄今未明。虽然阿尔茨海默病患者在老年期和老年前期才会出现认知功能减退和行为异常，但相关风险因素在发病之前就开始积累。临床上的共识是，早筛早诊很重要。阿尔茨海默病通常可以通过磁共振成像（MRI）、正电子放射断层造影术（PET）、脑脊液Aβ和Tau蛋白的浓度等手段检测出来，但由于脑脊髓液检测侵入性高，影像学费用昂贵，因此并未在常规临床实践普及。目前全球阿尔茨海默病检测的研究进展主要集中在症状出现之前的血液生物标志物检测，和脑脊液、影像学相比，它具有侵入性低，更经济、扩展性更强等特点，更适合常规临床应用。2020年10月，C₂N Diagnostics推出了PrecivityAD血液检测，使用质谱法测量淀粉样蛋白Aβ42和淀粉样蛋白Aβ40，并寻找阿尔茨海默病的另一个潜在致病因子——载脂蛋白E（ApoE）。C₂N Diagnostics的算法使用患者产生的Aβ42/40比值和ApoE基因型来计算他们的淀粉样蛋白概率评分（APS），表明他们患有阿尔茨海默病或有患上这种疾病的风险。不过还需要后续测试才能做出明确的诊断。此次C₂N Diagnostics报告的两项研究针对的是PrecivityAD血液检测的扩展版本——PrecivityAD2。该检测结合了Aβ42/40比率和另一个比率——p-tau217，即磷酸化tau217/非磷酸化tau217，C₂N Diagnostics将检测结果表示为APS2。C₂N Diagnostics公司表示，纳入tau蛋白检测可以提高该检测方法确定患者脑淀粉样斑块是阳性还是阴性的能力。在美国，几乎每个州都可以通过处方进行一次PrecivityAD检测，但PrecivityAD2检测仍然仅用于研究用途。C₂N Diagnostics根据C₂N Diagnostics于2023年4月4日发布的新闻稿，第一项研究由瑞典斯科讷大学医院（Skåne University Hospital）和隆德大学（Lund University）的神经学家塞巴斯蒂安帕尔姆奎斯特（Sebastian Palmqvist）博士和奥斯卡汉森（Oskar Hansson）博士领导，研究纳入了307名表现出认知障碍症状的瑞典患者，平均年龄为76岁，每位患者都接受了PrecivityAD2测试以及另外两个当前临床应用的阿尔茨海默病筛查方式之一——脑脊液（CSF）分析或淀粉样蛋白PET扫描。与其他测试的结果相比，PrecivityAD2血液测试的APS2结果的AUC（曲线下面积，反映血液中APS2的浓度）达到了94%，而且还有助于改善医生的诊断。C₂N Diagnostics新闻稿称，当APS2结果未被纳入诊断过程时，初级保健医生准确诊断出阿尔茨海默病的概率为60%，过度诊断率为23%，诊断不足的概率为17%。“初级保健医生仅凭护理标准诊断的正确性很低，这突出表明他们完全意识到初级保健中目前可用的阿尔茨海默病诊断工具是不够的。我们所看到的结果表明，诊断工具缺乏的现状可能会随着AD血液测试的出现而发生根本性的变化。”领导这项研究的神经学家帕尔姆奎斯特博士在新闻稿中说，“相比其他CSF生物标志物测试，PrecivityAD2的数据是我见过的血液测试中相关性最高的。”第二项研究将PrecivityAD2测试与其他阿尔茨海默病血液生物标志物测试做了头对头的比较，其针对的是没有认知障碍迹象的个体。该研究由美国威斯康星大学麦迪逊分校（the University of Wisconsin-Madison）阿尔茨海默病研究中心的博士候选人卡莉科迪（Karly Cody）领导。该研究使用几种血液检测来分析281名认知未受损者的阿尔茨海默病风险，发现PrecivityAD2在脑淀粉样蛋白斑块检测中的诊断准确性最高。随后，研究人员进一步研究了使用基于血液的生物标志物来检测血浆生物标志物与认知状态随时间推移的关联，291名认知未受损的个体（平均年龄59岁）接受了血液检查和纵向认知随访（平均8.2年），研究发现PrecivityAD2血液检测中的p-tau217比率升高是认知能力下降的最佳生物标志物。C₂N Diagnostics是一家分子诊断公司，成立于2007年，旨在改变阿尔茨海默病和相关形式的神经变性的早期诊断和早期治疗。该公司由美国华盛顿大学（University of Washington）医学院的大卫霍尔茨曼（David Holtzman）博士和兰德尔贝特曼（Randall Bateman）博士以及美国技术研究和商业化公司LifeTech Research团队共同创立。

David Vaillancourt博士(左)是一项新研究的资深作者，该研究将血液中的异常淀粉样蛋白与弥散MRI的脑变化联系起来新的研究表明，血液中淀粉样蛋白（一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质）的异常水平与一种磁共振成像（MRI）显示的大脑微结构的细微变化之间存在联系，这一发现可能会导致一种新的方法，在没有临床症状的人群中早期检测阿尔茨海默病。佛罗里达大学健康中心3月5日消息研究人员分析了来自佛罗里达州阿尔茨海默病研究中心（Florida Alzheimer's Disease Research Center）的 128 名患有或未患失智症的人类参与者的结果，他们使用一种被称为正电子发射断层扫描（PET）的成熟诊断工具进行了成像扫描，PET 可以检测大脑中的淀粉样斑块，这是阿尔茨海默病的一个标志。 即使 PET 扫描显示淀粉样蛋白呈阴性，并且参与者没有失智症状，研究人员也发现，那些血液中淀粉样蛋白水平异常的人与通过一种新的方法——弥散MRI （也被称为“自由水”成像）检测出的大脑结构异常之间存在关联。 由佛罗里达大学（University of Florida，UF）Evelyn F. and William L. McKnight 脑研究所以及佛罗里达大学健康中心 Norman Fixel 神经疾病研究所的研究人员领导的一个团队报告说，该结果代表了一个新的发现，即自由水成像对脑组织和大脑关键部位的微小结构的早期衰退很敏感，即使 PET 扫描是阴性的。研究结果发表在《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer's & Dementia）杂志上。研究于2024年3月5日发表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影响因子：14.0）杂志上佛罗里达大学健康与人体机能学院（College of Health & Human Performance）应用生理学和运动学系主任、资深作者 David villancourt 博士说：“以前人们会说，你最早看到的事件之一是 PET 扫描显示大脑中淀粉样蛋白呈阳性。我们的研究结果表明，在你检测到大脑中淀粉样蛋白阳性之前，似乎在血液和大脑中都有事件发生。” 使用 Quest AD-Detect β-淀粉样蛋白 42/40 测定血液淀粉样蛋白水平，这是 Quest Diagnostics 开发的一种血浆检测方法，用于帮助评估阿尔茨海默病的病理风险。佛罗里达大学、迈阿密大学（University of Miami，UM）和位于迈阿密海滩的西奈山医学中心（Mount Sinai MedicalCenter）的合作者随后分析了显示自由水（不受脑组织限制的液体）数量的扩散 MRI 结果。血浆β-淀粉样蛋白(Aβ42/40)与Aβ正电子发射断层显像(PET)的关系 Vaillancourt 说，影响自由水的主要机制有两种：细胞死亡时发生的萎缩和炎症。这项新研究建立在他的实验室发现和验证的自由水成像作为另一种神经退行性疾病，帕金森病的可靠、非侵入性生物标志物的基础上。 研究人员报告说，在这项新研究中，与血液淀粉样蛋白检测结果和 PET 扫描结果均为阴性的参与者相比，血液淀粉样蛋白检测结果呈阳性但 PET 扫描结果呈阴性的参与者在弥散 MRI 上显示出大脑的变化，包括皮质体积和厚度减小，大脑内外 24 个部分的自由水增加，66 个区域的组织微结构减少。(左起)第一作者Jesse DeSimone博士和资深作者David Vaillancourt博士目前，为了评估患者是否患有阿尔茨海默病，医生会综合使用病史、神经系统检查、认知和功能评估，以及其他可能包括脑成像、脑脊液脊椎穿刺和血液检查的检查。Vaillancourt 说，寻找新的方法和生物标志物来更早、更低的成本检测疾病，可以为新的临床试验打开大门，实验药物可以减缓、预防或治疗疾病，并帮助更快地使用现有的药物进行干预。 他说，为了更好地将这些发现联系起来，该研究的下一步是跟踪参与者，看看那些在淀粉样蛋白血液测试中呈阳性的人在 PET 扫描中是否也呈阳性，以及自由水和血液随时间的变化，以及这些变化与阿尔茨海默病的症状、认知测试和最终临床诊断的相关性。 Vaillancourt 说：“我们希望随着时间的推移，更好地了解变化的轨迹。”创立于1853年的佛罗里达大学 弥散 MRI，全称磁共振弥散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI），是一种先进的医学影像检查技术，它通过利用磁场引起体内水分子扩散来形成图像，进而观察组织结构及其病变。 这种成像技术基于水分子在人体不同组织中的自由扩散程度来反映组织的微观结构和功能变化。在正常的生理条件下，水分子的扩散是均匀的，但在某些病理状态下，如脑梗死后，水分子的扩散会受到限制，DWI可以准确地显示这种变化，有助于医生快速诊断。

各有关单位和专家：由山东省物化探勘查院等单位起草的《水质 阿特拉津等4种有机农药的测定 超高效液相色谱-三重四级杆质谱法》《土壤和沉积物 硼、镉、钴、锗、钼的测定 密闭消解-电感耦合等离子体质谱法》已完成征求意见稿。根据《山东环境科学学会标准管理办法》的要求，现面向社会公开征集意见和建议。欢迎社会各界对标准内容提出宝贵意见和建议，并于2023年12月22日前将《反馈意见表》（附件5）通过邮件反馈给山东环境科学学会标准化工作委员会。逾期未回复将按无异议处理，感谢您的支持！ 联系人：李琬聪电 话：15339966752邮 箱：sdsesxsb@163.com地址：山东省济南市历下区姚家街道华润置地广场7号楼601室 山东环境科学学会2023年11月22日附件1《水质 阿特拉津等4种有机农药的测定 超高效液相色谱-三重四级杆质谱法》（征求意见稿）.pdf附件2《水质 阿特拉津等4种有机农药的测定 超高效液相色谱-三重四级杆质谱法》征求意见稿编制说明.pdf附件3《土壤和沉积物 硼、镉、钴、锗、钼的测定 密闭消解-电感耦合等离子体质谱法》（征求意见稿）.pdf附件4《土壤和沉积物 硼、镉、钴、锗、钼的测定 密闭消解-电感耦合等离子体质谱法》征求意见稿编制说明.pdf附件5 反馈意见表.doc

益母草一味中药相信大家都不陌生。关于益母草的由来，民间也流传着许多传说，但不论是哪种传说，其大意多为“母亲产子后体虚盈亏，久治不愈，儿女为使母亲康复，不畏辛苦，独自上山采药，此孝心感动天神，遂指明灵药，助孝子救母，并惠及一方百姓。”由此可见益母草功效是调经活血，是常用的妇科用药。《本草纲目》记载，“此草及子皆充盛密蔚，故名充蔚。其功宜于妇人及明目益精，故有益母之称。”“益母草之根、茎、花、叶、实，并皆入药，可同用。若治手、足厥阴血分风热，明目益精，调女人经脉，则单用充蔚子为良。若治肿毒疮疡，消水行血，妇人胎产诸病，则宜并用为良。盖其根茎花叶专于行，而子则行中有补故也。” 益母草可全草入药，其有效成分包括益母草素、益母草碱、水苏碱、益母草宁、益母草定等多种生物碱。在2020版《中国药典》中，对益母草药材中盐酸水苏碱的含量，是这样规定的：根据药典标准，月旭科技推出全新的益母草药典专用柱Blossmate® Polar-Propylamide，丙基酰胺键合相完全符合药典规定，全新的高端硅胶色谱填料，经过严格的质量控制和出厂测试，保证测试结果的稳定性。 2020版《中国药典》一部 益母草含量测定 色谱条件：色谱柱：Blossmate® Polar-Propylamide，4.6×250mm，5μm订 货 号：00604-21043流 动 相：乙腈：0.2%冰醋酸=80：20（v/v）柱 温：30℃流 速：1.0 mL/min检 测 器：ELSD进 样 量：10μL优异的批次重现性选取多个不同批次的益母草专用柱，对盐酸水苏碱进行测试，显示出批次重现性，结果更稳定，用户更放心。新版药典实施在即，月旭科技将与您一同携手，齐心呵护天下女性健康，共同维护中国药品的规范。

【研究背景】环丙烷是具有独特立体结构的重要化合物，因其在药物开发、材料科学和有机合成中的广泛应用而成为研究热点。然而，传统的环丙烷合成方法往往受到底物选择性、反应条件苛刻及生成物的对映体选择性低等问题的限制，这严重制约了其在合成化学中的应用。为了解决这些挑战，研究人员们开始探索新的合成策略，特别是对映体转化反应的开发。在这一背景下，南方科技大学刘心元/顾强帅团队提出了一种基于自由基碳-碳交叉耦合的新方法，该方法实现了丰富的手性环丙基卤化物与多种末端炔烃的对映体转化反应。研究中采用了铜催化剂，特别是通过红氧化态调节实现了催化剂的优化。该策略的成功不仅扩展了反应的底物范围，而且在温和条件下实现了高效的对映体富集，极大地提高了环丙烷合成的选择性和产率。通过进一步的反应转化，研究者们迅速生成了具有十多种不同取代模式的对映体富集环丙烷库，显示出该方法在合成复杂分子中的潜力。这一研究成果为开发更多的对映体转化交叉耦合反应提供了新的思路，也为合成具有挑战性的环丙烷化合物奠定了基础，推动了相关领域的研究进展。【表征解读】本文通过多种表征手段揭示了对映体转化的自由基碳-碳交叉耦合反应机制。具体而言，使用了核磁共振（NMR）谱、质谱（MS）和红外光谱（IR）等仪器，对产物的结构进行了详细分析，从而揭示了反应中环丙基卤化物与炔烃的耦合过程及其生成的对映体富集产物。针对反应中出现的选择性和立体化学现象，本文通过高效液相色谱（HPLC）等手段，探讨了其微观机理，揭示了铜催化剂在反应中红氧化态的调节作用，及其与手性配体的相互作用。通过这些表征，我们得到了反应产物的纯度和对映体比的量化数据，进一步挖掘了在不同条件下反应选择性的变化。在此基础上，通过薄层色谱（TLC）和气相色谱（GC）等表征手段，系统评估了反应条件对产物分布的影响，结果显示，在优化的催化剂配比和反应温度下，能够显著提高产物的收率和对映选择性，着重研究了反应条件对反应路径的影响。总之，经过全面的表征与深入分析，本文对环丙烷的合成反应机理进行了细致探讨，进而制备出了一系列新型的对映体富集环丙烷材料。这些新材料的开发，不仅丰富了合成化学的工具箱，也推动了手性化合物在药物合成和功能材料中的应用进步，为相关领域的研究提供了重要的理论依据和实验支持。【图文速递】图1. 外消旋环丙基亲电试剂立体汇聚式自由基C-C交叉偶联机理和设计。图2. 炔烃和外消旋环丙基溴化物的底物范围。图3. 其他外消旋环丙基卤化物的反应发展和底物范围。图4. 用于构建有价值的富对映体环丙烷构建块的合成方法。图5. 机理研究和建议。图6. 氧化还原态调整铜催化的初步实验结果和理论依据。【科学启迪】本文的研究为对映体转化的自由基碳-碳交叉耦合反应提供了一种新的策略，特别是在合成高度反应性环丙基自由基时，展示了良好的化学选择性。通过红氧化态调节的铜催化剂与硬配体的结合，研究者成功克服了以往反应中常见的副反应问题，从而实现了对映体富集环丙烷的高效合成。这一方法不仅具有广泛的底物适用性，还能生成多种具有重要合成价值的环丙烷构建块，显示出其在药物、配体和材料化学中的潜在应用价值。此外，本文的成功经验为后续开发其他高度反应性烷基自由基与不同亲核试剂的对映体转化反应提供了启示。通过合理设计催化体系和优化反应条件，研究者可以探索更多具有挑战性的合成反应。这一研究不仅推动了环丙烷化学的发展，也为合成化学领域提供了新的思路和方法，进一步促进了高效、可持续的化学合成进程。参考文献：Gao, Z., Liu, L., Liu, JR. et al. Copper-catalysed synthesis of chiral alkynyl cyclopropanes using enantioconvergent radical cross-coupling of cyclopropyl halides with terminal alkynes. Nat. Synth (2024). https://doi.org/10.1038/s44160-024-00654-x

项目编号：AZQZCS-G-H-230001-1项目名称：阿左旗疾病控制中心PCR实验室设备采购项目(二次)采购方式：公开招标预算金额：1,529,600.00元采购需求：合同包1(阿左旗疾病控制中心PCR实验室设备采购项目):合同包预算金额：1,529,600.00元品目号品目名称采购标的数量（单位）技术规格、参数及要求品目预算(元)最高限价(元)1-1其他医疗设备医用洁净工作台1(台)详见采购文件9,600.00-1-2其他医疗设备实时荧光定量采PCR仪3(台)详见采购文件750,000.00-1-3其他医疗设备全自动移液工作站1(台)详见采购文件270,000.00-1-4其他医疗设备实时荧光定量采PCR仪2(台)详见采购文件500,000.00-本合同包不接受联合体投标合同履行期限：自合同签订之日起5个日历天对本次招标提出询问，请按以下方式联系。1.采购人信息名称：阿拉善左旗疾病预防控制中心地址：阿拉善左旗巴彦浩特镇健康街联系方式：182483009242.采购代理机构信息名称：内蒙古楷恩项目管理咨询有限公司地址：内蒙古自治区阿拉善盟阿拉善左旗安康路翡翠城商业街B1-06联系方式：185483096853.项目联系方式项目联系人：付志鹏电话：18548309685附件.pdf

1.肿瘤（癌症）领域的资金流入非常稳定，在三个不同的市场中均维持在大约25%的比例。即使在三个市场中略有差别，这个领域应该是资金投入最多的领域。2. 血液疾病相关领域，对于首次公开募股市场的投资者来说最热衷。在首次公开募股市场这个领域资金比例占12%，然而，在风投市场的比例只有3%。这些疾病领域包括血管探针、凝血剂剂、贫血、抗血栓，慢性静脉溃疡、外周动脉疾病(PAD)，镰状细胞性贫血症，铁过载，血友病，和中性粒细胞减少/白血球减少症。3.传染病领域独树一帜，成为决策交易市场最受欢迎的投资领域。在决策交易市场，对传染病领域的资金投入高达28%，远高于在首次公开募股市场的11%。这个数据也表明了，风投资金在这个领域的资金配置并不充分。4.平台型公司的资金来源主要是风险投资资金，而不是公众投资者。其实这份报告也并不完美。而报告的分析方法部分也简述了其中一些不足。大体上就是，这份报告的数据分析非常依赖于对生物公司的分类。问题是，常常存在很多情况下，一个公司的研究方向可能包含不同的疾病领域，导致完全清晰地将这些公司分门别类并非易事。无论如何，这份报告还是给出了很多有益的数据。AlbuminEgg 25g/250g/1kg原装（粗卵清蛋白(鸡)）AlbuminEgg 1g/5g/25g原装（卵清蛋白(鸡)）AlcianBlue8GX 1g/5g（阿尔新蓝,阿利新兰）Alloxan 5g/10g（四氧嘧啶）Amethopterin 10mg/25mg/100mg（氨甲喋呤）AmidoBlack10B 5g/10g/100ml（氨基黑）Amidoblack10B 5g/10g/25g/100g原装（氨基黑10B）AmikacinSulfate 5g原装（丁胺卡那霉素）Aminopterin 5mg/10mg/50mg（氨基喋呤）AmmoniumPersulfate 50g/100g（过硫酸铵）Ammoniumsulfate 250g/500g/1kg/5kg（硫酸铵）

2 月 19 日消息，香港科技大学 19 日宣布，由该校领导的一支国际研究团队最近成功开发了一项前沿的血液测试，可早期检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍，准确率分别超过 96% 和 87%。据港科大研究人员介绍，阿尔茨海默病的主要特征之一是有害的淀粉样蛋白斑块在大脑中积聚，导致脑细胞功能障碍。淀粉样蛋白水平的测量只能通过昂贵的脑部影像或入侵性的采集方式来实现。目前阿尔茨海默病的诊断主要通过临床观察症状，但临床症状在发病 10 年至 20 年后才出现，此时病情已发展至中晚期，患者难以获得有效治疗。港科大团队最近研发了一项血液测试，能以高准确度及早检测出阿尔茨海默病和轻度认知障碍。团队证实了该项血液检测在区分阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和认知正常人群方面的准确度高，并可检测到大脑淀粉样蛋白病理。此外，港科大开发的血液测试可同时检测 21 种与阿尔茨海默病相关的血液蛋白生物标志物的水平变化，从而更准确检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍，并密切监测病情发展。带领这项研究的港科大校长、香港神经退行性疾病中心主任叶玉如表示，港科大团队开发的阿尔茨海默病血液检测简单、高效且入侵性低，可用于筛选合适的患者进入临床试验和药物治疗，并用于密切监测病情进展和药物反应。该研究由港科大与英国伦敦大学学院等机构合作。有关研究结果近日刊载于国际权威科学期刊《阿尔茨海默病与认知障碍症：阿尔茨海默病协会期刊》。

2024年7月24日，威斯康星大学麦迪逊分校李灵军教授的团队在Nature Communications期刊发表题为Spatially and temporally probing distinctive glycerophospholipid alterations in Alzheimer’s disease mouse brain via high-resolution ion mobility-enabled sn-position resolved lipidomics的研究论文，该研究开发并应用高分辨率离子迁移质谱技术，深入解析了阿尔兹海默病（AD）小鼠大脑中甘油磷脂（GP）的结构和功能变化，论文共同第一作者是博士后徐书玲和博士研究生朱致君。GP是细胞膜的重要组成部分，其代谢失衡与AD的发病机制密切相关。GP是细胞膜的重要组成部分，在能量储存、信号转导、细胞增殖和凋亡等多种生理过程中发挥着关键作用。GP代谢的失调与包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病密切相关。传统脂质组学方法难以解析GP的精细结构特征。常规的液相色谱-质谱（LC-MS）脂质组学方法只能检测GP的脂肪酸组成，而难以解析其更精细的结构特征，例如sn-位置异构体，从而阻碍了对GP分子的精确研究。高分辨率离子淌度质谱技术揭示GP结构异构体。李灵军教授团队利用高分辨率离子淌度质谱（HRdm IMS）技术，开发了一种四维（4D）脂质组学策略，用于解析GP的sn-位置异构体。该策略利用机器学习库对GP sn位置异构体进行大规模、深入的结构分析。使用HRdm策略可将漂移管离子迁移谱（DTIMS）的分辨率从~50提升至250，同时仍然允许毫秒级 IMS 分离 GP sn-异构体而无需任何仪器修改。构建GP数据库和预测模型。研究进一步构建了一个全面的实验性 4D GP 数据库，其中包含从混合小鼠脑脂质提取物中鉴定出的 498 种 GP。并通过机器学习算法预测了2500种GP的CCS值和保留时间，构建了扩展的4D库。这使得自动化识别和分析GP成为可能。AD小鼠大脑中GP的时空变化。结合实验数据库和扩展库，研究者从小鼠脑的三个功能区（海马、脑皮层和小脑）中，鉴定和定量了超过540种具有sn位置信息的GP种类，揭示了野生型（WT）和APP/PS1 AD小鼠模型脑中GP的时空变化。潜在生物标志物及研究结果。该研究结果表明，GP结构异构体可能是AD进展的潜在生物标志物。例如，海马区的某些GP种类在AD进展中显著减少，而其他区域则出现不同程度的增加或减少。这些发现表明，GP代谢的区域特异性变化可能与AD的病理进展密切相关。技术优势及未来发展方向。与传统方法相比，HRdm IM-MS策略在灵敏度和分辨率上有显著提升。通过多路复用离子注入和后处理数据处理技术，HRdm策略显著提高了IM-MS测量的灵敏度和分辨率，而无需仪器修改。研究人员利用HRdm策略，成功地实现了GP sn-位置异构体的区分和精确定量，为脂质组学研究提供了一个强大的工具。未来，该种策略结合生物学验证手段，可以提供深入的脂质结构表征，还可以灵敏地监测参与 GP 重塑的酶的差异表达，最终为许多疾病病理学提供关键的机制见解。综上所述，这项基于高分辨率离子迁移质谱技术的4D脂质组学策略的研究，不仅为阿尔茨海默病的研究带来了新的突破，也为更广泛的生物医学研究提供了强大的技术支持。随着这一策略的不断优化和应用，我们有理由相信，未来在神经退行性疾病及其他复杂疾病的研究中，HRdm IM-MS策略将发挥越来越重要的作用。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50299-9更多关于李灵军教授研究团队的最新研究进展欢迎登陆课题组网站：https://www.lilabs.org/

日前，诺贝尔化学奖获得者、中国科学院外籍院士阿夫拉姆赫什科加盟宁企，担任江苏公元前科技有限公司生命科学研究院院长，并将搭建其在中国的首个实验室，未来依托自己的研究领域，进一步加速推动科技成果落地。2004年，阿夫拉姆因“破译”泛素调节的蛋白质降解机制获得了诺贝尔化学奖。“泛素调节的蛋白质降解”是一个让普通人感到陌生的专业术语，但在学术界有着颠覆性的意义。阿夫拉姆曾将一个细胞比喻成一支管弦乐队，而这里面蕴藏着成千上万的演奏者——蛋白质，细胞和蛋白质必须有序协作，才能保障人体的健康运行。在人类年轻的时候，这套运行机制可以将坏掉的蛋白质迅速处理掉，然而随着年龄的增长，机制可能出现功能缺失，坏的蛋白质在大脑等器官中累积，造成帕金森病、阿尔茨海默病等疾病。阿夫拉姆的学术贡献是，发现了一种叫“泛素”的蛋白质可以标记出受损和坏的蛋白质，并且与它们结合，直到这些坏掉了的蛋白质被降解。这一发现，将助力人类解开神经退行等疾病之谜。2011年，阿夫拉姆赫什科当选为中国科学院外籍院士。阿夫拉姆此次加盟的江苏公元前科技有限公司是一家以人才为驱动、以ai大模型为先导的科技型健康企业。目前，企业研究院由阿夫拉姆担任院长，企业实验室设计中心主任由瑞典卡罗林斯卡学院医学生物化学和生物物理学系教授罗曼祖巴列夫担任。罗曼祖巴列夫是世界质谱领域的最高荣誉之一——美国质谱学会biemann奖章的获得者。这些高端人才将依托各自的专业积淀，推动更多科技成果在宁加速落地。近年来，南京坚持人才优先理念，夯实引智平台建设，优化服务保障体系，提升科技人才工作水平，重点“引进、留住、用好”科技创新人才资源，为加快培育新质生产力提供强有力的人才和智力支撑。

编者注：傅若农教授生于1930年，1953年毕业于北京大学化学系，而后一直在北京理工大学(原北京工业学院)从事教学与科研工作。1958年，傅若农教授开始带领学生初步进入吸附柱色谱和气相色谱的探索 1966到1976年文化大革命的后期，傅若农教授在干校劳动的间隙，系统地阅读并翻译了两本气相色谱启蒙书，从此进入其后半生一直从事的事业&mdash &mdash 色谱研究。傅若农教授是我国老一辈色谱研究专家，见证了我国气相色谱研究的发展，为我国培养了众多色谱研究人才。此次仪器信息网特邀傅若农教授亲述气相色谱技术发展历史及趋势，以飨读者。 　　第一讲：傅若农讲述气相色谱技术发展历史及趋势 　　第二讲：傅若农：从三家公司GC产品更迭看气相技术发展 　　第三讲：傅若农：从国产气相产品看国内气相发展脉络及现状 　　气相色谱(GC)技术至今已有52年的历史了，其现在已经是相当成熟的技术。今天气相色谱仪已经相当普及，就像分析天平一样，在许多实验室都可以见到。而对于分析人员而言，气相色谱仪的操作也很简单，样品处理完以后装到进样瓶中，之后往自动进样器上一放就自动进行分析了。而这一切的实现其实是50年来无数分析人员及厂家设计制造人员的研究，借助现代科学技术集成起来的成就。但是气相色谱仪和气相色谱方法具有相当的科学内涵，值得从事气相色谱分析人员深入地去学习和领会，才能使你在长期气相色谱分析当中应付自如、游刃有余。这里我们先从气相色谱的核心气相色谱固定液谈起，本章所谈只限于液体固定相，即在工作温度下固定相以液态存在。 　　首先，我讲一个我自己经历的故事。1974年我们买了一台北京分析仪器厂的SP-2305 E型气相色谱仪，为了测试仪器的性能，我们就用仪器附带的、厂家事先配制好的固定液 DNP(邻苯二甲酸二壬酯)做测试，但是厂家没有在固定液的包装上注明它的最高使用温度(低于130 ℃)，我们在设定温度时设定为130 ℃，结果由于固定液流失把热导池污染了，不能正常使用，没有办法只好到北京分析仪器厂又更换了热丝。后来查了文献才知道这种固定液在130 ℃就会流失。因此我意识到做气相色谱必须要了解、熟悉气相色谱固定液的性能，当然了解气相色谱固定液的性能的重要性还远不止于此，因为气相色谱固定液的性能是影响色谱分离的主要因素。 　　一.早期使用的气相色谱固定液 　　气相色谱发明人马丁(Martin)1950 年使用硅藻土(Celite)做载体，用硅油(DC 550)做固定液，用气体做流动相, 分离氨、脂肪胺和吡啶同系物。 DC 550(含25%苯基的甲基聚硅氧烷)原为工业用的耐高温硅油。 　　马丁使用硅油(聚硅氧烷)作气相色谱固定液以后，开辟了聚硅氧烷作气相色谱固定液的先河。但是聚硅氧烷类固定液在当时还没有占主导地位,人们更多地使用各种低分子化合物。如1956年有人提出了&ldquo 标准&rdquo 固定液：正十六烷、角鲨烷、苄基联苯、邻苯二甲酸二壬酯、二甲基甲酰胺、二缩甘油。(J.Chromatogr.Sci. 1973,11(4):216)。 　　后来也使用了一些高聚物用作气相色谱固定液,如聚乙二醇类，各种聚酯类，以及各类从石油提炼出来的润滑脂阿皮松-L 、阿皮松-M等。当时使用的一些聚硅氧类固定液也都是工业品,如 DC-550 、DC-710 、QF -1、 DC-11 、SE-30(聚二甲基硅氧烷)，聚二甲基硅氧烷之后成为非常广泛使用的GC固定液 。 　　1964年又有人提出 58 个常用固定液，使用频率最高的十个固定液是阿皮松-L、SE-30、邻苯二甲酸二壬酯、角鲨烷、PEG 20M、己二酸乙二醇聚酯、PEG 400、DC 550、磷酸三甲酚酯、PEG 1500。 　　为了适应各种各样混合物的分离，固定液如雨后春笋地增长，在1972年出版的 &ldquo Gas Chromatographic Data Compilation DS 25 A S-1&rdquo 中收集了700多种气相色谱固定液。 　　在气相色谱以填充柱为主的时代,由于填充柱的柱效有限,为了能分离各类混合物,人们研究发展了上千种固定液,但是固定液量太多了又带来新的麻烦。为此,许多人致力于固定液的分类和精选最常用的固定液,最有影响的是Rohrschneider和McReynolds的固定液表，下表1是McReynolds固定液表的一部分，它发表于1970年的色谱科学杂志上(J chromatogr Sci 1970,8:685-691)。 表1 McReynolds 固定液表 　　说明:X' , Y' ,Z' ,U' ,S' 分别代表苯、正丁醇、2-戊酮、1-硝基丙烷、吡啶 　　McReynolds用10种典型化合物，苯、正丁醇、2-戊酮、1-硝基丙烷、吡啶、2-甲基2-戊醇、碘丁烷、2-辛炔、二氧六环和顺八氢化茚，在120℃柱温下测定了226种固定液上的保留指数差(△I)，以前五种化合物△I之和的大小来表示固定液的极性。 　　McReynolds 工作的目的是为了解各种固定液的性能，选择时可以寻找性能类似的品种，减少测试比较固定液的数量。 　　后来Hawkes推荐的较常用的气液色谱固定液有下列一些： 　　(1) 聚二甲基硅氧烷 (OV-101, OV-1, SE-30 ) 　　(2) SE-54 ( 含5%苯基和1%乙烯基的聚甲基硅氧烷) 　　(3) OV-7 ( 含20%苯基的聚甲基硅氧烷) 　　(4) OV-1701 ( 含7%苯基和7% 氰丙基的聚甲基硅氧烷) 　　(5) OV-17 [ 含50% 苯基的聚甲基硅氧烷(油) ] 　　(6) OV-17(gum)[ 含50%苯基, 2%乙烯基的聚甲基硅硅氧烷(橡胶) ] 　　(7) OV-25 [ 含75%苯基的聚甲基硅氧烷(油)] 　　(8) OV-210 [( 含50% 三氟丙基的甲基硅氧烷(油)) 　　(9) OV-215 [含50%苯基, 2%乙烯基的聚甲基硅氧烷(橡胶)] 　　(10) UCON HB 5100 ( 约50/50的聚乙/丙基醚 ) 　　(11) OV-225 ( 含25% 氰丙基﹑25% 苯基的聚甲基硅油或硅橡胶 ) 　　(12) Superox-4 ( 高分子量的聚乙二醇, 使用温度可到300℃ ) 　　(13) Superox-0.1 ( 聚乙二醇,使用温度可到 280℃ ) 　　(14) Superox 20M ( 聚乙二醇, 使用温度可到 300℃) 　　(15) PEG-20M ( 聚乙二醇, 使用温度可到 300℃) 　　(16) Silar 5CP ( 含 50% 氰丙基﹑50% 苯基的聚甲基硅油 ) 　　(17) SP-2340 (含75% 氰丙基的聚甲基硅油 ) 　　(18) Silar 10 CP ( 含100% 氰丙基的硅油 ) 　　(19) OV-275 ( 含 100% 氰乙基的硅油 )。 　　他还推荐了最常用的 6 种气相色谱固定液如下表2。 表2 最常用的6种气相色谱固定液 　　自从1979年弹性石英毛细管柱问世之后，毛细管气相色谱得到了迅速的发展。以毛细管柱代替填充柱的趋势日益明显，特别是1983年大内径厚液膜毛细管柱的发展和应用。而优秀的气-固色谱毛细管柱&mdash &mdash PLOT柱的出现把填充柱仅剩余的一点优势也给抵消了。 　　有人认为毛细管柱具有非凡的高柱效，对固定液的选择性就降低了要求，只要有三支毛细管柱(聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇20M、氰基聚二甲基硅氧烷)就可以应付80%的分析任务。但是要解决高沸点复杂混合物、各种沸点相近的异构体，性质极为相近的光学异构体，必须要有新的、热稳定性极好的、重复性好的、有不同选择性的固定液，为此多年来研究人员合成了许名适用于毛细管柱的固定液。 　　二、硅氧烷是现时气相色谱固定液的主体 　　尽管使用和研究过的气相色谱固定液有千余种，以适应填充柱低柱效和高选择性的要求。但是对现代毛细管色谱柱而言，这些固定液合用者很少。其中尚可在毛细管色谱柱中使用的除去聚乙二醇外几乎都是聚硅氧烷类，因而在新的固定液合成中也还限于以聚硅氧烷作为骨架，同时引入不同的选择性基团。这是因为聚硅氧烷类固定液具有以下的优点：(1)热稳定性好 (2)成膜性能好 (3)玻璃化温度低，使用温度范围宽 ( 4)如在分子中有一定量的乙烯基则易于交联 (5)扩散性能好，传质阻力小，易获高柱效 (6)可在聚硅氧烷侧链上引入各种有机分子片段，调节选择性。从上世纪70年代至今，以聚硅氧烷类固定液为基础发展了一系列优秀的气相色谱固定液。 　　(一)热稳定性好的固定液 　　目前有许多高沸点复杂混合物的分离要使用耐高温的毛细管色谱柱，如石油中碳数高达100的烃类，食品中的甘油三酸酯，环境污染物中六、七环多环芳烃等，均需要热稳定性极好的固定液。过去用的固定液几乎没有能经受370℃高温的。为此近年来出现了一些可在400℃左右使用的毛细管柱固定液。 　　(1)耐高温聚二甲基硅氧烷 　　有人利用涂有聚二甲基硅氧烷的毛细管柱，在390℃下分离碳数高达90的烃类。用程序升温到430℃ ，可使100-110个碳原子的烃类流出色谱柱。 　　前几年VIBI公司使用窄分布的聚二甲基硅氧烷(Unimolecular Low Bleed VB-1),它的特点是纯化预聚体除去低聚物，聚硅氧烷链上有支链,减少交联剂量，使用全部交联原理把端基也纳入,使其交联行成一个网络整体，没有低分子化合物。 　　(2)使用交联的聚硅氧烷固定液提高其热稳定性 　　在毛细管柱进行原位交联(固相化)是提高液膜稳定性的重要途径，也是制备抗溶剂冲洗的必要手段。但是一些苯基含量高的聚甲基硅氧烷，如OV-17、OV-25、以及OV-225难以用引发剂使之交联，但如引入一定量的乙烯基后它们可以交联，所以在研究毛细管色谱用固定液时，往固定液分子中引入乙烯基或使用端羟基聚硅氧烷固定液。 　　(a)引入乙烯基 　　早在80年代初，M.L.Lee研究组和Blomberg研究组就研究把乙烯基引入含苯基和氰丙基的聚硅氧烷的分子中使之易于交联。因为很早人们就知道含有乙烯基的聚硅氧烷很容易被过氧化物或其它引发剂使之交联的。例如在含50%苯基的聚硅氧烷中引入1%的乙烯基，在含70%苯基的聚硅氧烷中引入4%的乙烯基，就可以在加入过氧化物引发剂的情况下较为容易地进行交联。对含有苯基和氰丙基的聚硅氧烷，Markeides等人采用先制备含有乙烯基的预聚体，然后再在柱中进行原位交联。对这类固定液可采用过氧化物、偶氮化合物，甚至臭氧都可以使之引发交联。 　　(b)用端羟基聚硅氧烷固定液交联并和毛细管壁进行键合 　　1983年Verzele提出用端羟基的聚硅氧烷固定液。1985年Blum又进一步研究了非极性和中等极性的聚硅氧烷(以羟基为端基)的固定液，以及毛细管柱的制备工艺问题。1986年Lipsky等人首次把端羟基聚二甲基硅氧烷涂渍在弹性石英毛细管柱上，石英柱的外涂层不用聚酰亚胺，而使用金属铝，端羟基聚二甲基硅氧烷在高温下加热(375-400℃)，形成交联并键合的液膜。这一色谱柱在8-12h内逐渐从350℃升温到425℃。利用这种色谱柱分离原油组分，程序升温可达425&mdash 440℃。 　　(3)利用硅氧烷/硅亚芳基共聚物提高热稳定性 　　在聚硅氧烷中如把主链中的氧原子用亚苯基取代，它的热稳定性就会提高，这类化合物用作气相色谱固定液可以耐高温，其结构如下图1： 图1 硅氧烷/硅亚芳基共聚物结构 　　其热稳定性当R及R为苯基时提高，见下表中的数据。据Buijten等的研究结果，用这类化合物可涂渍出高效毛细管柱，涂渍效率达102%。这种色谱柱可在370 ℃下分离多环芳烃. 下表是硅氧烷/硅亚芳基共聚物在氮中热重分析数据。目前在GC/MS中使用最多的含5%苯基的硅氧烷/硅亚芳基共聚物，硅氧烷/硅亚芳基共聚物的热性能见表3。如DB-5MS色谱柱就是使用这类固定液。 表3 硅氧烷/硅亚芳基共聚物在氮中的热重分析数据 　　(4) 在聚硅氧烷链中引入硼烷提高热稳定性 　　在硅氧烷链中引入十硼烷，可以提高固定液的耐热性，现在网上有信息显示，北京绿百草科技提供信和固定相Dexsil 300 GC，该固定相主要用于药物、三酸甘油酯和醚、高沸点脂肪烃、高沸点烃、甾族化合物、杀虫剂和糖类。 　　Dexsil有三个品种及其结构和极性如下表4： 表4 三个品种Dexsil的结构及极性 　　HT-5 高温固定液就是Dexsil 400 GC 固定液制备的色谱柱，用以进行模拟蒸馏的色谱图2： 图2 DB-HT Sim Dis 色谱柱的模拟蒸馏色谱图 　　色谱柱：DB-HT Sim Dis 5 m x 0.53 mm I.D., 0.15 &mu m 　　载气：氦，18 mL/min, 在 35下测定 　　拄温：30-430 ℃,程序升温，10℃/min 　　检测器温度：FID 450 ℃ 　　三、极性固定液 　　小分子的极性固定液极性最强的是b，b-氧二丙氰，但是它的耐温性很差，于是人们就研究各种极性高的高聚物，聚乙二醇20M (即分子量为20000的聚乙二醇)是使用最多中等极性的固定液。多年来人们知道往聚硅氧烷分子中引入苯基可以提高极性，所以上世纪七八十年代OV公司就合成了含不同数量苯基的甲基苯基聚硅氧烷固定液，OV-7是较早使用的含20% 苯基的甲基聚硅氧烷固定液，又如 SE-54 (含5% 苯基)，OV-17 (含 50% 苯基)，OV-25 (含 75% 苯基，含5% 苯基的聚二甲基硅氧烷)是各个公司制备毛细管柱的主要气相色谱固定液，如安捷伦公司的 HP-5、DB-5. Restke公司的Rtx-5 SGE公司的BP-5 Supelco公司的SPB-5 PerkinElmer公司的PE-2等。OV-17在农残分析中多有使用，相当于安捷伦公司的DB-17, Restke 公司的 Rtx-50，SGE公司的 BPX-50, Supelco公司的 SP-2250,使用DB-17ms(用于GC/MS的色谱柱)分析22种杀虫剂的色谱如图 3(安捷伦公司的图谱)。 图3 使用DB-17ms分析22种杀虫剂的色谱图 　　另外往聚硅氧烷分子中引入氰乙基、氰丙基、三氟丙基等可提高其极性。如 OV-275，Silar10C ，OV-1701 ,OV-210 。OV-275，Silar10C是含100% 氰乙基或氰丙基的聚甲基硅氧烷，OV-1701是含7% 氰丙基和7% 苯基的聚甲基硅氧烷 ，OV-210含三氟丙基的聚甲基硅氧烷。但是这类种固定液不易涂渍，也不易交联，所以多年来人们研究易于涂渍、易于交联的含高氰丙基的聚硅氧烷固定液，本世纪多个公司有所突破，制备成功各种各样的极性固定液和毛细管色谱柱。用OV-1701涂渍的毛细管色谱柱DB-1701分离22种杀虫剂的色谱见图4(安捷伦公司的图谱) 图4 DB-1701 分离22种杀虫剂的色谱图 　　各种固定液使用频率有很大的差别，国外有人统计各类固定液在色谱柱中使用的百分比见表5。 表5 五类典型气相色谱固定液的使用情况 　　四、选择性固定液 　　选择性固定液是近年来研究最多的气相色谱固定液，而且主要是针对手性异构体的分离。因为化合物的手性特征十分普遍，它在医药，农药应用中具有重要意义,所以对分析手性化合物提出迫切要求。而分离对映异构体的核心是寻找合适的手性固定相。气相色谱中手性固定相一般讲有三大类：第1类是手性氨基酸的衍生物 第2类是手性金属配合物 第3类是环糊精衍生物和其他主客体相互作用固定液，如冠醚类、杯芳烃类固定液。 　　第1类和第2类手性固定相有不少好的固定相，例如1978年有人把手性氨基酸的衍生物接枝到聚硅氧烷上，并有商品色谱柱上市，即把L-缬氨酸-特丁酰胺接枝到聚硅氧烷上，商品名&ldquo Chirasil-Val&rdquo 。这一固定液可以使用到220℃。特别适用于氨基酸手性异构体的分离，以及对手性胺类、氨基醇类、&alpha -羟基基酸酰胺类的分离。但是近年来大量研究的手性固定液的、能成为商品毛细管的只有环糊精(CD衍生物固定液。基于美国密苏里-罗拉大学的环糊精研究者Armstrong的研究结果,1990年美国的ASTEK公司推出一套CD毛细管色谱柱，典型的有下列9种,见表6。 表6 ASTEK公司的9种环糊精衍生物毛细管商品柱 　　五、近年商品柱所使用的新固定液 　　近几年在气相色谱的进展中只有气相色谱固定相的发展有所突破，即室温离子液体的研究和用它们制备的商品化气相色谱柱 金属有机框架化合物用于气相色谱固定相的研究有很大进展 碳纳米管作气相色谱固定相的研究也所发展，但是后二者应属于气-固色谱固定相，而且还没有商品化色谱柱的出现，所以本章暂不讨论。 　　室温离子液体是在常温下呈液态的离子型化合物，常由较大的有机阳离子( 如烷基咪唑盐、烷基吡啶盐、烷基季铵盐、烷基季膦盐) 和相对较小的无机或有机阴离子( 如六氟磷酸根、四氟硼酸根、硝酸根)构成。室温离子液体所以能在许多领域获得广泛的应用，是因为它的热稳定性好、粘度高而且随温度变化的波动小、表面张力小、蒸汽压力低、物理性能可变换幅度大、有成千上万的品种可供选择。而这些性能正好符合气相色谱固定相的要求，所以选择它作气相色谱固定相是很自然的事。下表7是Supelco公司的商品离子液体固定相的牌号和极性(J Chromatogr A, 2012,1255:130-144)。 表7 几种商品离子液体固定相的极性(Supelco公司) 　　*相对极性数=(Px x 100)/ PSLB-IL 100= McRynolds 极性乘以100再除以SLB-IL 100的McRynolds 极性 　　小结： 　　气相色谱固定液是气相色谱仪的核心和灵魂，也是迄今为止气相色谱不断研究的课题之一。现在聚硅硅氧烷类固定液是气相色谱固定液的主体，其中含5%苯基的聚甲基硅氧烷占有半壁江山，而极性固定相使用较多的是聚乙二醇固定液和含氰丙基、三氟丙基聚甲基硅氧烷的固定液。选择性固定液目前有商品柱的主要是环糊精衍生物固定液，近年发展和研究最多并成为商品柱的新型固定液主要是室温离子液体固定液。下一章，我将为大家讲述气相色谱固体固定相的今夕。（未完待续） 　　（作者：北京理工大学傅若农教授)

上期，展鹏教授团队分享并阐述了冠状病毒的基本结构、冠状病毒的生命周期、抗冠状病毒药物的主要靶点等内容，本期将分享靶向冠状病毒刺突蛋白、RdRp、蛋白酶及宿主靶标的一系列冠状病毒广谱抑制剂，以及其对抗击新冠肺炎疫情、预防未来的冠状病毒传播具有的重要意义。本文讨论的冠状病毒广谱抑制剂是针对冠状 病毒与宿主的关键靶点开发的抗病毒化合物。现 阶段,根据这类化合物靶向的生理过程不同，分别靶向冠状病毒的侵入过程、RNA复制过程、多聚 蛋白裂解过程以及宿主靶标。4.1靶向冠状病毒侵入过程的抑制剂在抗病毒药物中，侵入抑制剂可以使病毒的生命周期停止在第一步，使其对宿主的危害最小化。SARS-CoV和SARS-CoV-2是通过刺突蛋白与人类呼吸道上皮细胞的ACE2结合而侵入[16]， 而MERS侵入所利用的胞外受体是CD26,也称 作二肽基肽酶(DPP4)。刺突蛋白是一种I型跨膜蛋白(图3),分子 表面高度糖基化，它组装成三聚体后，分布在病毒颗粒的最外层，形成了冠状病毒独特的外观。所有冠状病毒刺突蛋白的胞外部分都是由两个相同的结构域结合而成:氨基端的S1亚单位与受体结 合相关，含有受体结合域(receptor binding domain,RBD)；羧基端的S2亚单位含有融合肽 (fusion peptide)，与病毒融合相关。在S1完成结合后,S2被细胞表面的TMPRSS2蛋白酶裂解，该过程是病毒与宿主细胞膜融合所必需的[17]。因此，靶向S蛋白或TMPRSS2的分子可成为有效的冠状病毒侵入抑制剂。Figure 3 (A-B ) Structure of S protein trimer, from different angles of view ( PDB code ：6XM5) ； ( C) Structure of S protein monomer and location of NTD and RBD； (D) Binding mode of S protein with ACE2 ( PDB code： 7KNY)4.1.1 靶向S蛋白的侵入抑制剂在S蛋白抑制剂中，肽类具有高效、低毒的优势[18]。基于ACE2胞外序列设计的水溶性肽 作为潜在的侵入抑制剂曾受到重视，但其体内半衰期短，难以转运到肺泡[19]。为提高成药性, Lei[20]将ACE2片段与人免疫球蛋白IgGl的Fc结构域结合，提高了血浆中稳定性并增强了结合力。目前,已设计并合成了一系列模拟ACE2的N端螺旋结构域的肽类化合物，如Barh[21]通过扫 描现有的抗菌、抗病毒肽类数据库，得到了10个可能有效阻断S蛋白RBD区域与人ACE2作用 的肽类，但其体内外活性有待进一步研究。在此 基础上,Larue[22]设计了一系列针对刺突蛋白的 ACE2多肽类似物(SAP1 ~SAP6,表1),并在编码荧光素酶并负载SARS-CoV-2刺突蛋白的慢病毒侵染HEK293T-ACE2细胞体系中测定各个多 肽对病毒侵入的抑制作用,各物质活性以半数抑 制浓度(IC50)计量，活性最好为SAP6[(1.90 ± 0. 14) mmol • L-1 ]。同时，上述多肽对SARS- CoV-2刺突蛋白RBD区域的亲和力(Kd)最高为 (0.53 ±0.01) mmol-L-1(SAPl)。Table 1 Amino acid sequence of ACE2 derivatives targeting S proteinCompd.SequenceLocationSAP127-TFLDKFNHEAEDLFYQ42Helix-1SAP237-EDLFYQSSLS5Helix-1SAP379-LAQMYPL-85Helix-3SAP4352-GKGDFRYL-359Helix-11SAP524-QAKTFLDKFNHEA-36Helix-1SAP637-EDLFYQ42Helix-1Curreli等[23]基于ACE2蛋白结合区中30个 氨基酸残基长度的螺旋结构，以8 ~11碳的不饱 和炷链连接肽链上一定跨度的邻近氨基酸，设计了 4个高度螺旋化的装订肽(stapled peptide) NYBSP-1~NYBSP-4，并在 HT1080/ACE2 细胞 与人肺A549/ACE2细胞系中使用基于假病毒的 单循环方法测定了上述多肽分子的EC50值。其中3 个多肽分子显示出了潜在的抗病毒活性:HT1080/ ACE2 中的 EC50值为(1. 9 ~ 4. 1 )μmol• L-1 , A549/ACE2 中 EC50值为(2. 2 ~ 2. 8) μmol • L-1，且在最高测试剂量时，未显示出任何细胞毒性。使用SARS-CoV-2病毒侵染Vero E6细胞时， NYBSP-1显示出了最高的抑制活性，在 17.2 μmol• L-1的浓度完全阻止了细胞病理效应。NYBSP-2和NYBSP-4活性稍低,EC100值为 33 μmol • L-1,NYBSP-4在血浆中的半衰期为289 min,代谢稳定性好。Glasgow 采用“受体陷阱”，(receptor trap)策略，合成出高亲和性、高溶解性的ACE2胞外部分结构域，阻止病毒刺突蛋白与人体细胞表面的 ACE2的结合与入侵[24]。基于此策略设计的肽类分子使冠状病毒难以产生抗药性，并可以抑制几乎所有通过ACE2侵入细胞的冠状病毒[25]。在进一步研究中,Glasgow[24]利用计算机/实验组合的蛋白质工程方法，重新设计了能与SARS- CoV-2刺突蛋白结合的ACE2胞外可溶性区域 (氨基酸18-614) 。最终得到的ACE2变体对于单体刺突蛋白RBD区域的KD app ( apparent binding affinity)值已接近100 pmol• L-1。同时，最理想的 “受体陷阱”分子抑制SARS-CoV-2假病毒和真正 SARS-CoV-2 病毒的 IC50值已达到(10~100) ng-mL-1的范围。这类多肽分子有望真正实现针对利用ACE2入侵宿主细胞的冠状病毒的广谱抑制。由于S蛋白分子高度糖基化，可与多糖衍生物产生多种相互作用，引导人们去探索针对S蛋 白的多糖类抑制物。早在2013年,Milewska就证实了N-(2-羟丙基)-3-三甲氨基甲壳素氯化物 (HTCC,1,图4)及其疏水性修饰的同系物(HM- HTCC)是HCOV-NL63的潜在抑制剂[26]，并制备 了不同比例的氨基被甲壳素取代的HTCC衍生物, 各自具有对不同种类人冠状病毒的抑制作用[27]。近期，文献报道了在人呼吸道上皮细胞中，HTCC 具有抑制 SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 的 活性。尽管HTCC中单个正电基团对于靶标的作用较弱，但冠状病毒连环化的特性和多聚物分 子中的多个位点协同作用使得HTCC可以稳定 结合S蛋白。目前，虽然HTCC仍未被批准用于 临床,但实验已经证明其在肺部局部给药的可行 性，且毒副作用极低口旳。综合考虑，上述各种甲 壳素衍生物联合使用，有望成为广谱抗人冠状病 毒感染的防治药物。Griffithsin（2,图4）是由海藻中分离得到的天 然血凝素，可利用糖基结构域结合病毒包膜糖蛋白中特定的寡糖[29]。已有研究表明,griffithsin可以与多种病毒表面的糖蛋白相互作用，包括HIV gpl20 以及 SARS-CoV 的 S 蛋白[30-31]。2016 年，Millet 等[32]报道了 griffithsin 对于 MERS-CoV 的抑制作用。在2μg • mL-1 浓度下,griffithsin抑制了 MERS 病毒对 Huh-7、MRC-5 和 Vero-81 细 胞系90%以上的感染性。针对迅速爆发的新冠 肺炎疫情，一系列针对griffithsin抗新冠病毒活性 的研究正在展开。Xia等[33]首先发现griffithsin 对SARS-CoV-2假病毒侵染呈现剂量依赖性地抑 制作用,EC50值为293 nmol• L-1 Cai等[34]网进一 步在体外试验中测定了 griffithsin对SARS-CoV- 2的抑制活性，结果表明,griffithsin对SARS-CoV- 2活病毒的EC50值达63 nmol• L-1，同时对S蛋白 介导的细胞间融合的EC50 值为323 nmol-L-1值得注意的是,该研究团队还报道了 griffithsin与肽 类冠状病毒侵入抑制剂EK1的协同作用。未来, griffithsin可以单独或与EK1联合制成鼻喷剂、吸入剂或凝胶，以预防或治疗新冠肺炎。4. 1.2 TMPRSS2 抑制剂在SARS-CoV或 MERS-CoV的刺突S蛋白 发挥作用之前，要依赖宿主细胞的跨膜蛋白酶 TMPRSS2将其裂解为S1和S2亚单位[35]。针对 这类蛋白酶的抑制剂也可用于阻断各种冠状病毒 的入侵过程。蔡莫司他（nafamostat,3,图5 ）最初用于治疗胰腺炎，后发现也是TMPRSS2抑制剂，对MERS- CoV具有拮抗活性[36]。进一步研究发现,蔡莫司 他甲磺酸盐对SARS-CoV-2的EC50值达到了纳摩尔级[37]。同时，在日本批准用于治疗胰腺炎的 药物甲磺酸卡莫司他（camostat mesilate,4,图5） 同样具有抑制TMPRSS2的活性[17]，在微摩尔浓度即可有效抑制MERS-CoV感染中合胞体的形成[38]，EC50值达到 0.11 μmol• L-1[39]:对 SARS- CoV-2的EC50值为87 nmol• L-1[37]o现阶段仍无 法确定该化合物能否在肺部达到抑制病毒的有效浓度[40]，但已有临床研究正在评估其对新冠肺炎的治疗作用。4. 1. 3 宿主细胞激酶抑制剂病毒在生命周期中利用了宿主细胞的若干信 号通路。冠状病毒以内吞方式入侵宿主细胞的过 程中，除S蛋白与ACE2的作用外,还需要Abel- son激酶（Abl）的介导。Abl是细胞中重要的管 家蛋白，参与正常细胞的多个生理过程，同时也与 病毒的入侵与复制密切联系，是开发广谱冠状病 毒抑制剂的有效靶点[41]。伊马替尼（imatinib ,5, 图5）是Abl的抑制剂，已被批准用于治疗慢性粒 细胞白血病。已有研究证实，伊马替尼通过阻断病毒颗粒与胞内体膜融合，从而抑制病毒以内吞 路径入胞，并在感染早期抑制SARS-CoV和 MERS-CoV的增殖關。据报道，伊马替尼抑制 SARS-CoV-2 增殖的 EC50值达到130 nmol-L-1 , 同时对SARS-CoV-2 S蛋白的RBD区域结合活 性高达2. 32 pimol-L-1,可通过双靶点作用有效 抑制SARS-CoV-2的侵入關。但在细胞实验中， 其毒性较为明显，用于治疗新冠肺炎或其他冠状 病毒感染前还要经过充分评估。目前，世界范围 内已有多项伊马替尼针对新冠肺炎的临床试验正 在进行(NCT04394416、EudraCT2020-001236-10、 NCT04357613)。4. 1. 4 组织蛋白酶L与Furin蛋白酶抑制剂组织蛋白酶L位于宿主细胞的胞内体，在无 TMPRSS2表达的细胞中，组织蛋白酶L发挥裂 解活性，介导病毒粒子与胞内体膜融合，从而完成侵入过程[44]。2003年,SARS-CoV疫情引起了人 们对组织蛋白酶L抑制剂研发的重视。随后的十几年内，已发现数种具有抗冠状病毒活性的组 织蛋白酶L抑制剂。其中，K11777(6,图5)是通 过筛选2 000余个人组织蛋白酶抑制剂发现的［45］，其对人体或某些寄生虫的半胱氨酸蛋白酶具 有显著抑制作用。K11777抑制SARS-CoV和 MERS-CoV感染的EC50值分别达到0.68 nmol• L-1与46 nmol• L-1，但其不可逆的共价结合机制可能导致较强的毒副作用。目前,K11777仅作为锥虫 病治疗药物进行临床试验M ,其针对SARS- CoV-2的抑制作用有待于进一步确证。SARS-CoV-2 S蛋白的裂解过程也可依赖 Furin蛋白酶进行。Cheng［47］研究了以蔡基荧光 素(naphthofluorescein, 7,图5 )为代表 的数个 Furin蛋白酶抑制剂，证实了此类分子可抑制SARS-CoV-2的感染进程及细胞病理效应。但冠状病毒侵入细胞的不同路径中的关键酶具有互补作用，因此单一种类的蛋白酶抑制剂难以起效［48］，而多种抑制剂联用的毒性可能大幅度增加。针对冠状病毒生命周期中宿主蛋白酶的药物应用尚存在一定的风险与挑战。4.2靶向冠状病毒RNA复制过程的抑制剂针对冠状病毒另一类极为重要的治疗靶标是 RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)，由非结构蛋白 nspl2、nsp7与nsp8结合构成。其活性位点高度保守，包括在一个β转角中突出的两个连续的天 冬氨酸残基样［49］,在不同的正链RNA病毒如冠状病毒和HCV中结构相似［50］。RdRp作为RNA复 制的工具，在病毒的复制中具有重要作用［51］。同 时该酶结构高度特异化,人体无同源酶，是药物开 发的优良靶点。4. 2. 1 RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦(remdesivir ,8,图6-A)是一种腺昔 酸类似物，作为RNA聚合酶的广谱抑制剂，能够抑制人与鼠冠状病毒［52］。更为重要的是，研究证明瑞德西韦在体外针对SARS-CoV-2具有抑制活性, 其抑制 SARS-CoV-2 的 EC50值为 0.77μmol• L-1， 且CC50值大于100 μmol• L-1[53]。基于“老药新用”的原则,2020年10月23日，瑞德西韦获得美 国FDA的正式使用批准，用于治疗12岁以上的新冠肺炎患者[54]。作为一种核昔类似物，瑞德西韦可以与 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2 RdRp 的 NTP结合位点相互作用。其代谢后以核昔母体9 (GS-441524，图6-A)的形式掺入新生的子代 RNA链中，但允许子链RNA的进一步延长。瑞 德西韦在新生链中移动到-4位时,分子中1，-氰基 与RdRp侧链的Ser861残基发生空间上的碰撞，阻碍了 RdRp在RNA链上的进一步移动,进而导致RNA复制终止(图6-B)。由于终止作用是在瑞德西韦结合RdRp后发生的，该过程称为延迟链终止[54]。延迟链终止机制的RdRp抑制剂针对冠状病 毒具有一定的抗耐药性。包括SARS-CoV-2在内 的冠状病毒会编码具有核酸外切酶活性的nspl4,该酶可以在3,端切除掺入RNA链的异常 碱基,并重启正确的RNA合成[56]。在此机制下, 导致RNA合成即时终止的分子，如去除3,羟基 的核甘类似物，在插入后会被nspl4切除。相对地，在一定延迟后使RNA链合成终止的RdRp抑制剂可有效逃脱nspl4的校对。但研究证实，核酸外切酶仍会识别并切除部分含有瑞德西韦的子 链RNA,并重启RNA复制[57]。同时，病毒体外 传代实验中发现了针对瑞德西韦的耐药现象。与 SARS-CoV-2相似的鼠肝炎病毒(MHV)传代培 养至23代后，其RdRp中出现了不利于瑞德西韦 结合的氨基酸突变[58]。一系列瑞德西韦的临床试验也引起了研究人 员对其临床疗效的争议。2020年5月，原研公司 吉利德发布了适应性试验的“最终报告” (NCT04280705)[59]，称瑞德西韦在临床中可缩短住院时间，改善呼吸系统症状。但WHO在2020 年12月2日发表的“团结实验” (NCT04315948) 结果显示,瑞德西韦无法显著改善总体死亡率、通气时间与住院时间，疗效仍待改进[60]。Spin-ner[61]在为期11天的周期内研究了瑞德西韦针 对新冠肺炎轻中症患者的疗效(NCT04292730), 结果表明，在治疗期间，虽然患者的某些临床数 据出现显著改变，但并不表示任何程度的病情改善。近H,Li[62]在一系列细胞实验中比较了瑞德 西韦与核昔母体GS-441524在体外细胞中的抗病毒能力。结果显示,GS-441524在Vero E6细胞 系中对SARS-CoV-2的抑制能力略强于瑞德西韦，但在Calu-3和Caco-2细胞系中活性稍弱。GS-441524亦可显著提高感染鼠肝炎病毒 (MHV)小鼠的生存率，初步展示出广谱抗病毒作用。由于GS-441524合成方便、成本低、可口服， 同样有望成为治疗SARS-CoV-2的候选药物。法匹拉韦(favipiravir, 10,图7)最早在日本上 市,用于治疗流感，其通过与RdRp活性位点结合 发挥抑制活性[63]，对所有种类及亚型的流感病毒均有拮抗作用，具有治疗多种RNA病毒感染的 潜力。此外,法匹拉韦在抑制病毒RdRp的同时, 不对哺乳动物机体的RNA及DNA合成路径产生影响[64-65]。虽然法匹拉韦在体外试验中对 SARS-CoV-2的抗病毒活性较低(EC50 = 62μmol• L-1),但在两次临床试验中均显示出良 好的效果3项7]。利巴韦林(ribavirin, 11,图7)是已上市的广谱抗病毒药物，已被批准用于治疗丙型肝炎与呼吸道合胞病毒感染。其作用机制是通过靶向病毒 RdRp而使病毒基因组RNA中出现多位点突变， 最终导致病毒mRNA加帽终止，进而抑制病毒 RNA合成[68]。利巴韦林的疗效已经在SARS- CoV和MERS感染者中得到了证实，但严重的不 良反应限制了其临床应用[69]。且在体内外实验中，利巴韦林对SARS-CoV-2感染的疗效约为瑞德西韦的1 /100[53]。综合考虑，利巴韦林治疗 SARS-CoV-2感染的药效、安全性及潜在的毒性 作用有待在临床试验中进一步研究。Galidesivir( BCX4430,12,图 7 )也是腺昔酸 类似物，最初为病毒RNA聚合酶抑制剂，曾被用 来治疗丙型肝炎，且对多种RNA病毒如SARS- CoV,MERS-CoV, Ebola 病毒和 Marburg 病毒具 有广谱抑制活性。在生物体内,galidesivir首先被 转化成相应的三磷酸核昔,再以此形式插入病毒 新合成的RNA链中，导致RNA转录或复制的提 前终止[70]。因此，其有望成为治疗新冠肺炎的候 选药物[71]。阿兹夫定(azvudine,FNC,13,图7)是首个核 首类双靶点HIV抑制剂，针对多种HIV耐药毒株有良好的抑制活性[72]。新冠肺炎疫情爆发后，在我国进行的一项临床试验(CTR2000029853)显 示，阿兹夫定可以显著缩短新冠肺炎轻中症状患 者的核酸转阴时间，对重症患者也具有潜在的治 疗作用。同时临床上未观察到任何与药物有关的 不良反应,安全性有充分保障。目前针对阿兹μmol• L-1。特别是 S416的选择指数达到10 000以上,且无激酶抑制 活性,在治疗浓度下对宿主细胞毒性极小,基本克 服了脱靶效应，作为广谱抗冠状病毒抑制剂具有 极大的开发潜力。此外，DHODH抑制剂有望在 新冠肺炎的治疗中发挥免疫抑制作用，降低“细 胞因子风暴”产生的炎症损伤。参考文献见 中国药物化学杂志 第31卷 第9期，2021年9月总173期

在阿尔茨海默病（AD）进展中，存在beta淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）的积累。Aβ在受影响的脑组织区域形成病理性聚集，被认为与AD的发生、进展和表型密切相关。多种翻译后修饰（如磷酸化、硝基化、糖基化等）对Aβ的病理性聚集及体内生物活性具有重要且不同的调控作用。在AD患者脑内，多种病理相关蛋白的糖基化位点、数量和水平都发生了显著性改变，表明了糖基化修饰在AD发生和发展中的重要意义。2011年，科学家对AD病人脑脊液中的Aβ片段进行鉴定，检测到之前未在哺乳动物中发现的酪氨酸O-糖基化修饰，然而由于天然来源的翻译后修饰蛋白丰度低、微观不均一等困难，Aβ糖基化修饰的生物学功能及在疾病中的作用尚未能得以阐释。　　近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组与北京大学药学院董甦伟课题组合作，在J. Am. Chem. Soc.上发表题为O-Glycosylation Induces Amyloid-β to Form New Fibril Polymorphs Vulnerable for Degradation的研究论文，利用化学合成策略构建了一系列含不同O-糖基化修饰的均一结构Aβ，并系统研究了糖基化修饰对Aβ病理性聚集的调控作用及其构效关系。　　该研究中，研究人员首先合成了三种O-糖修饰的酪氨酸砌块，糖基分别是α-GalNAc, Galβ1-3GalNAc和Neuα2,3Galβ1-3GalNAc。然后，通过固相多肽合成策略将上述三种酪氨酸砌块制备相应的Aβ糖肽。然而，Aβ含有较多大位阻氨基酸，且自身疏水性强、容易聚集，再加上糖基的引入，给Aβ糖肽的合成带来了不少困难。为了克服这些合成难题，研究人员利用微波辅助的合成策略以及多赖氨酸亲水标签等方法，以较高效率获得了结构均一、含有不同O-糖修饰的Aβ糖肽。他们进一步对三种Aβ糖肽和不含糖链的Aβ多肽进行性质表征，发现糖基化修饰能够显著抑制Aβ的聚集，并且抑制效果与糖链结构相关。通过对Aβ聚集/解聚动力学的进一步研究，表明糖基修饰可以降低纤维结构的稳定性。在酶解实验中，糖基修饰的Aβ纤维表现出了更差的酶解稳定性。　　为进一步阐述糖基化修饰降低Aβ纤维稳定性的分子机理，研究人员通过冷冻电镜技术（Cryo-EM），获得了Galβ1-3GalNAc糖型Aβ纤维的3.1埃近原子级分辨率结构。糖基修饰的Aβ组装形成了一种全新的淀粉样纤维结构，其纤维核心由6-42位氨基酸残基组成，并且在Tyr10残基侧链附近可以观察到修饰糖基的电子密度。通过与未修饰的Aβ纤维核心结构进行比较，研究发现Tyr10的糖基化会增大其与相邻氨基酸残基的空间位阻，从而导致整个Aβ纤维核心结构的重排。相较而言，糖基化Aβ纤维的结构具有更小的原纤维间交互界面，且仅由两对盐桥（Asp23和相邻原纤维的Lys28）所维持。这为糖基化修饰降低Aβ纤维稳定性提供了分子层面的解释。　　该工作首次发现糖基化修饰在动态调控Aβ病理性聚集方面的重要功能，为后续研究不同糖基修饰对神经退行性疾病病理蛋白聚集的生物活性及病理毒性的调控作用，提供了有利的研究工具及新的研究思路。该工作得到了国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和中科院稳定支持基础研究领域青年团队计划的资助。　　论文链接

12月06日，上海阿为特精密机械股份有限公司发布公告称，公司于 2023 年 12 月 4 日、12 月 6 日接待了 12 家机构的现场及网络调研，公司表示，公司于十多年前开始接触科学仪器领域的客户，目前服务规模最大的客户是赛默飞。在多年的发展中，公司在科学仪器类产品的研发与制造中，积累了很多核心技术与管理经验。公司目前与国内的相关科学仪器厂商也建立了业务联系，未来会进一步积极参与客户的新产品开发，力争为客户提供更好的产品与服务。医疗器械方面，公司目前开发成功的国内客户主要有迈瑞医疗、一影医疗、 普爱医疗等，其中迈瑞医疗是公司 2022 年度的前五大客户之一。同壁财经了解到，G.W. Lisk Co. Inc.、Instrumentation Laboratory、Sun Hydraulics Corporation、Masterwork Electronics de Mexico SA de CV、SVI Public Company Limited 以及 Colder Products Company。其中 G.W. Lisk Co. Inc.是提供电磁阀、传感器、阻火器等设计和制造工程解决方案的知名企业，公司向其销售的产品有水冷座，该产品作为离心风机的重要部件之一，主要用于柴油发动机冷却系统。Instrumentation Laboratory 作为国际 IVD 行业巨头 Werfen Group 旗下重要业务板块，在凝血和血气体外诊断专业领域处于全球领先地位，公司向其销售的产品有血氧分析仪结构件，该产品主要用于血氧分析仪器内部精密传感等电控仪器的组装，产品工艺复杂，加工精度高。Sun Hydraulics Corporation 作为纳斯达克上市公司，是世界领先的高性能液压螺纹插装阀以及集成阀块的设计和制造公司，公司向其销售的产品是液压阀块，该产品是液压系统中必不可少的组成部分，广泛应用于工业自动化、机器人、航空航天等领域。公司于十多年前开始接触科学仪器领域的客户，目前服务规模最大的客户是赛默飞。在多年的发展中，公司在科学仪器类产品的研发与制造中，积累了很多核心技术与管理经验。公司目前与国内的相关科学仪器厂商也建立了业务联系，未来会进一步积极参与客户的新产品开发，力争为客户提供更好的产品与服务。医疗器械方面，公司目前开发成功的国内客户主要有迈瑞医疗、一影医疗、 普爱医疗等，其中迈瑞医疗是我司 2022 年度的前五大客户之一。公司是一家专注于科学仪器、医疗器械、交通运输等行业的精密机械零部件制造商，提供新品开发、小批量试制、大批量生产制造的一站式服务的高新技术企业。公司的产品按下游应用领域可分为科学仪器、医疗器械、交通运输及其他，2023 前三季度也是如此。公司 2023 前三季度外销收入占比与 2022 年度相比基本保持稳定。交通运输领域的航空类产品的行业景气度回升，其他领域发展趋势较平稳。公司近两年刚刚进入半导体领域，2023 年实现的收入占比不大。后期会加大半导体领域的研发、生产投入，包括设备投入、人才投入，积极开拓新客户，力争提高我司未来半导体业务收入。公司质谱仪、色谱仪结构件产品为公司科学仪器类的主要产品，2023 年， 公司“质谱仪结构件”项目被认定为上海市高新技术成果转化项目。公司质谱仪、色谱仪结构件的业务量占科学仪器类产品的比重较大。公告显示，此次参与的调研机构包括海通证券、中泰证券、民生证券、中金公司、天治基金、瀚川投资、路博迈、博时基金、长信基金、鑫元基金、高毅资产、西南证券。

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2009年09月16日，世界领先的质量与安全第三方机构Intertek天祥集团和中国光伏产业领先企业——阿特斯阳光电力科技有限公司举行“卫星计划”实验室认可授牌仪式，标志着双方在产品质量和认证方面的合作继续深入。据悉，通过加入始终用严格的国际标准来要求自己，坚持走高品质产品路线，不断创新和改进，努力开拓市场服务客户，以求提供给全人类更可靠、更经济、更高效的清洁光伏产品。“卫星计划”，阿特斯可以根据自身的生产进度表自主控制测试和认证流程，缩短用户产品上市周期，降低认证成本，从而获得更大的市场竞争力。 　　“卫星计划”是Intertek天祥集团根据市场的需求开发的一项革命性的服务模式，目前囊括了北美ETL列名标志、北美WH标志、欧洲S标志、英国ASTA和BEAB标志，及CB体系和Intertek的质量和性能标志(QPM)，客户可以根据符合性和销售目标选择认可范围和不同的测试方式，如可以选择由Intertek专业人员到工厂实验室进行测试，或者自主进行测试并出具报告，Intertek证明报告的真实准确性。为了使用户的产品更快进入市场，“卫星计划”最快能够在5天内出具标志授权报告，为客户赢得更多的额外销售时间。这种独特的测试自控体验使该计划获得了众多国际知名公司的青睐，并为众多用户带来了切实的利益：如对一家每年有100个新产品发布、50次文件修订的家电厂商来说，通过“卫星计划”能比传统的测试认证1年节省超过40万美元的费用，缩短约500天的测试认证周期，获得宝贵的上市时间。 　　阿特斯阳光电力科技有限公司是集光伏产品的研发、制造、销售和售后服务为一体的行业领先企业，为全球客户生产在住宅、商用、工业等领域有着广泛应用的太阳能光伏产品及太阳能发电应用产品，同时还以公司的专业品牌为汽车行业、通讯行业等特殊市场提供太阳能光伏产品的解决方案，CSI阿特斯也为世界领先的太阳能光伏厂商进行OEM加工。此次受“卫星计划”认可的阿特斯的光伏组件测试中心，是国内第一家通过中国合格评定国家认可委员会 CNAS 认可的企业光伏实验室。测试中心依据ISO17025准则要求进行试验日常管理，按照IEC61215 和 IEC61730标准进行测试，确保其所有出给客户的组件能最大化地满足客户需要。测试中心能够获得CNAS的认可，不仅标志着阿特斯光伏组件测试中心具备世界一流的管理水平和技术能力和承担申报范围内检测服务的能力，也从根本上肯定了阿特斯光伏组件测试中心试验数据的准确性，可靠性和公正性。 　　阿特斯阳光电力集团公司的总裁瞿晓铧博士表示，“对于阿特斯来说，能够加入Intertek的’卫星计划’是对阿特斯光伏组件测试中心的再度认可。一方面，该计划能够帮助阿特斯的产品更快地进入市场、降低成本，提升阿特斯在同行业中的竞争力 另一方面，通过参与测试和认证进程， 也使阿特斯更加了解目标市场对产品的要求，从而研发和生产出更具市场竞争力的产品。” 　　随着近年来全球能源的紧缺，以光伏产业为代表的新兴可再生能源得以在近些年以全球年平均40%的增长率飞速发展，而中国也逐渐成为全球光伏组件的最重要和最主要的生产基地之一。作为世界领先的第三方测试和认证机构，Intertek天祥集团一直密切关注着新能源产业的发展，其全球各地的资深技术专家在标准研究、设备开发、测试方法论证以及国际技术交流等方面已经进行了多年卓有成效的基础工作。授牌仪式上，Intertek天祥集团副总裁兼商用及电子电气亚太区总裁潘家瑞说：“我们一直在致力于开创更符合市场趋势和客户需求的服务形式和产品，‘卫星计划’是这一追求的成果之一。光伏产业有着广阔的发展前景，Intertek的追求和使命，正是希望为中国光伏企业提供更强有力的信心保证，帮助他们将‘质量’的信心建立起来并传递出去，在这个新兴产业的供应链中站稳“信心链”的关键一环。”

在首次出现临床症状之前，阿尔茨海默病有15—20年的无症状期。一个研究小组利用在德国波鸿鲁尔大学开发的免疫红外传感器，最早可在临床症状出现前17年，在血液中识别出阿尔茨海默病外在症状的标志。其原理是检测蛋白质生物标记物&beta -淀粉样蛋白的错误折叠。波鸿鲁尔大学蛋白质诊断中心的创始主任克劳斯格威特教授说：“我们的目标是在阿尔茨海默病达到晚期之前，甚至在大脑中形成有毒斑块之前，通过简单的血液测试来确定阿尔茨海默病的风险，以确保及时启动治疗。”该研究小组在最近的《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上发表了研究结果。他们分析了在德国萨尔州进行的ESTHER研究参与者的血浆，以寻找潜在的阿尔茨海默病生物标志物。血液样本是在2000年至2002年期间采集的，参与者当时的年龄在50—75岁之间，还未被诊断出患有阿尔茨海默病。研究比较了在17年的跟踪调查中被诊断为阿尔茨海默病的68名患者和240名未被诊断为阿尔茨海默病的对照组受试者，以确定能否在早期的血液样本中检测到阿尔茨海默病的特征。这种免疫红外传感器正确识别出了68名最终患上阿尔茨海默病的测试者。为了进行比较，研究人员使用了互补的、高度灵敏的SIMOA（互补单分子阵列）技术来分析其他生物标记物，特别是P-tau181生物标记物。结果发现，胶质纤维蛋白（GFAP）的浓度可以在临床阶段之前的17年内指示疾病。通过结合&beta -淀粉样蛋白错误折叠与GFAP浓度，研究人员能进一步提高无症状阶段测试的准确性。研究人员希望，基于&beta -淀粉样蛋白错误折叠的早期诊断可以使患者在早期阶段就使用相关药物，从而产生更好的效果。尽管这种免疫红外传感器仍在优化中，但该技术已在全球范围内获得专利。格威特说：“我们计划利用这种错误折叠测试建立一种针对老年人的筛查方法，以确定他们患阿尔茨海默病的风险。”

全球有3500万人深受阿尔茨海默症(AD)的困扰，但目前尚无临床有效的治疗手段。为了促进AD治疗手段的发展，研究者进行了大量的遗传学研究。已有研究者通过 GWAS鉴定出许多阿尔茨海默症风险基因，但这些风险基因是如何导致阿尔茨海默症的尚不十分清楚。全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来，是一种新型的以蛋白质为中心的遗传关联研究方法，在人类遗传学研究领域具有广泛的应用前景。　　2021年1月28日，国际学术期刊Nature Genetics(IF=27.603)上报道了来自埃默里大学医学院题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。该团队运用全蛋白质组关联研究(proteome-wide association study，PWAS)，将阿尔茨海默症(AD)队列 GWAS结果与人脑蛋白质组进行了整合，旨在鉴定通过影响脑蛋白丰度而导致AD风险的基因，深入了解这些基因座如何影响AD的发病机制。　　研究结果　　1.PWAS鉴定出AD相关重要基因　　在发现阶段，作者收集到375例捐献者死后大脑的背外侧前额叶皮层(dPFC)样本，使用TMT质谱策略获得人脑蛋白质组数据。整合已有的AD GWAS结果与蛋白质组学结果，通过全蛋白质组关联研究(PWAS)鉴定出13个顺式调节脑蛋白水平的基因(图1，表1)。接下来，作者使用相同的AD GWAS数据与另一组独立的152例人脑蛋白质组数据整合分析，与前面发现的13个蛋白相比较，其中10个在PWAS阶段得到验证(表1)。　　图1 发现集AD PWAS曼哈顿图　　表1 AD PWAS鉴定13个重要基因　　2.重要风险基因COLOC和SMR分析　　为了研究调控脑蛋白的重要基因与AD是否存在因果关系，作者进行了贝叶斯共定位(COLOC)和孟德尔随机化(SMR)分析。首先，使用贝叶斯共定位(COLOC)检验发现13个基因中有9个符合因果关系。然后通过孟德尔随机化(SMR)分析，结果表明顺式调控蛋白丰度介导了这13个基因的遗传变异与AD的关联。总的来说，作者发现7个基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果关系上具有一致的结果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4个基因的因果关系在这两种分析中结果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的结果不具备因果关系(表2)。　　表2 发现阶段AD PWAS中13个重要基因的 COLOC和 SMR分析3.确定11个AD PWAS重要基因　　通过验证队列重复和因果关系测试的结果，作者在13个通过PWAS发现的重要基因中，确定了11个与AD有因果关系的风险基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9个重要基因在PWAS阶段得到验证(表3)。　　表3 总结11个AD PWAS重要基因，并证明与AD中的因果作用一致　　4.PWAS结果不受APOE e4影响　　载脂蛋白APOE e4等位基因与阿尔茨海默症密切相关，因此作者为了探究APOE e4是否影响了PWAS结果，从蛋白质组中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白质组图谱进行了AD PWAS。分析发现了13个与发现阶段PWAS结果一致的重要基因和6个其他基因，且所有13个基因都具有与发现阶段PWAS中相同的关联方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI测试的结果发现了与原始发现相同的因果关系证据，这些结果均表明本实验发现不受APOE e4的影响。　　5.TWAS锁定与PWAS相关基因　　众所周知，分子生物学的中心法则是遗传信息从DNA转录传递给RNA，再从RNA翻译传递给蛋白质。因此，作者收集到888个欧洲个体的大脑转录组数据，将AD GWAS结果与其整合，进行了AD的全转录组关联研究(TWAS)。AD TWAS鉴定了40个基因，其FDR为p0.05时，其基因调控的mRNA表达水平与AD相关(图2)。与蛋白质水平上鉴定出的11个潜在风险基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6这5个基因与PWAS结果相似，与AD具有关联性。(表3)。　　图2 AD TWAS Q-Q图　　6.单细胞测序发现细胞类型特异性　　最后，作者使用背外侧前额叶皮层样本(dPFC)单细胞RNA测序数据进行分析，发现在先前确定的11个重要风险基因中，有6个基因呈现细胞类型特异性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含兴奋性神经元，而CARHSP1在少突胶质细胞中富集，CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中富集(图3)。　　图3 单细胞类型表达总结　　本文作者通过收集阿尔茨海默症(AD)患者队列，开展多中心、大样本的基因组学和蛋白质组学研究。运用全蛋白质组关联研究(PWAS)挖掘了十多个重要风险基因，这些风险基因可以通过改变大脑中蛋白质丰度进而影响阿尔茨海默症的发生，为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步治疗提供了潜在的靶标。

p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 近日，罗氏宣布终止crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 近日，罗氏宣布终止crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。罗氏做此决定主要是独立数据监测委员会的期中分析一线结果显示crenezumab 可能无法到达改善患者的临床痴呆综合汇总评定量表评分(CDR-SB评分）的主要终点。目前并未在III期研究中观察到与此前研究不一致的安全性事件。CREAD I和CREAD 2研究的数据将会在不久后的学术会议上公布。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 罗氏全球产品研发负责人及首席医学官Sandra Horning博士表示：尽管crenezumab的临床结果令人失望，但是对于我们加深对阿尔茨海默病的理解还是有意义的。感谢CERAD项目的所有参与者，我们会继续开展gantenerumab的III期GRADUATE研究以及靶向tau的抗体药物RG6100的II期研究，也包括我们为AD开发的基于成像和液体检测的新诊断方案。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 罗氏在公开消息中并没有直接宣布放弃开发crenezumab，包括CREAD项目中还有针对认知功能正常但伴有常染色体显性突变有可能进展成家族性AD的哥伦比亚亚组人群的预防性研究正在进行。这个研究为期5年，由罗氏跟班纳老年痴呆症研究所合作进行，得到了美国抗衰老协会的资助。但是相比这种带有公益性质的研究，罗氏早早终止crenezumab的III期商业化开发，显然是内心打定主意放弃crenezumab了，这让其合作伙伴AC Immune无法淡定，股价一夜之间从10.73美元跌到了3.65美元，暴跌66%。Biogen股价盘中的最大跌幅也超过3%。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " crenezumab是罗氏早在2006年就与AC Immune达成合作开发协议的一款anti-Aβ单抗药物，在2014年的一项II 期研究中遭遇过失败，相比安慰剂不能明显延缓轻中度阿尔茨海默病患者的认知及功能减退，没有达到该研究的两项主要终点。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 但是2015年3月，百健公布了令业内振奋的Ib期临床数据，其在研药物aducanumab能够降低前驱期或轻微阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑，还可以延缓认知功能的下降，让大家重拾了对Aβ这个靶点的信心。礼来、罗氏等巨头也重新杀回战场，选择使用更高剂量候选药物或者更早期的AD患者开始大规模III期研究。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 罗氏也是在此之后陆续启动了gantenerumab和crenezumab的III期研究项目。其中，CREAD 1 和CREAD 2是为期2年的随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计III期研究，将入组1500例早期AD患者，使用了高出II期研究4倍的剂量。CREAD 1研究在2016年初启动，CREAD 2研究在2017年年中启动。 /p

天水市秦州区疾病预防控制中心招标项目的潜在投标人应在自2021年11月17日00:00：00至2021年11月23日23:59：59分止均可免费获取，登录天水市公共资源交易中心网站免费下载。获取招标文件，并于2021-12-08 09:30（北京时间）前递交投标文件。一、项目基本情况项目编号：TGZC2021-541项目名称：天水市秦州区疾病预防控制中心实验室仪器设备采购项目预算金额：201.46(万元)最高限价：201.46(万元)采购需求：全自动微生物鉴定及药敏测定系统、酶标仪、洗板机、暗视野显微镜、全自动碘元素分析仪、甲醛测定仪等设备一批（其中进口产品已论证，具体采购内容详见招标文件）。合同履行期限：按合同约定执行本项目（是/否）接受联合体投标：否二、申请人的资格要求1.1.符合《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定； 2.具有合法有效的营业执照、开户许可证或基本存款账户信息。3.供应商须具有医疗器械生产许可证或医疗器械经营许可证。4.本项目实行资格后审，不接受联合体投标。 5.供应商须为未被列入“信用中国”网站记录失信被执行人或重大税收违法案件当事人名单或政府采购严重违法失信行为记录名单；不处于中国政府采购网政府采购严重违法失信行为信息记录中的禁止参加政府采购活动期间；未被列入“信用中国（甘肃）或（投标人所属省份）”网站、“信用中国（甘肃天水）”网站记录失信被执行人或财政性资金管理使用领域相关失信责任主体、统计领域严重失信企业及其有关人员等的方可参加本项目的投标。（以投标截止日当天在“信用中国”网站、中国政府采购网及“信用中国（甘肃）或（投标人所属省份）”网站、“信用中国（甘肃天水）”网站查询结果为准，如相关失信记录失效，投标人需提供相关证明资料）。6.供应商提供中国裁判文书网上查询的无行贿犯罪档案查询结果网页截图。2.落实政府采购政策需满足的资格要求：无3.本项目的特定资格要求：无三、获取招标文件时间：2021-11-17至2021-11-23，每天上午00:00至12:00，下午12:00至23:59地点：自2021年11月17日00:00：00至2021年11月23日23:59：59分止均可免费获取，登录天水市公共资源交易中心网站免费下载。方式：登录天水市公共资源交易中心网站免费下载。投标人可访问“天水市公共资源交易中心”网站（http://ggzyjy.tianshui.gov.cn）点击对应的招标项目公告，免费获取招标文件，也可通过登录天水公共资源交易电子服务系统，在“投标管理”栏目“招标文件获取”子栏目下在线免费获取。 注：凡是拟参与天水市公共资源交易活动的采购人、招标代理机构、投标单位需先在天水市公共资源交易网上免费注册或获取数字证书方可办理业务。投标人免费注册或办理数字证书后，登录电子服务系统在“投标管理”栏目下“招标文件获取”子栏目下获取投标保证金缴款子账号，缴款账号应以收到短信或天水市公共资源交易电子服务系统获取情况中显示的为准。售价：0.0(元)四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点时间：2021-12-08 09:30地点：天水市公共资源交易中心（秦州区建设路185号二楼第三开标厅）。五、公告期限自本公告发布之日起5个工作日。六、其他补充事宜供应商在投标文件递交截止时间前应主动登录甘肃政府采购网，以便及时了解相关招标信息和补充信息。如因未主动登录网站而未获取相关信息，对其产生的不利因素由供应商自行承担。现因天水市公共资源交易系统优化升级，系统升级为：（http://114.55.226.66:8083），受疫情影响，天水市秦州区疾病预防控制中心实验室仪器设备采购项目，通过“公共资源交易网上不见面开评标系统”（http://114.55.228.94:8094/UserLogin.aspx）进行，请投标人在开标前登录系统，根据登录页面的操作手册，安装好投标文件离线加密工具（对投标文件进行加密，需将加密好的投标文件在不见面开评标系统中提前上传，并录入（法人或授权人）信息，以上工作必须在开标前完成。开标前半小时以内投标人须登录不见面开评标系统进行签到。若在开标截止时间前没有签到则视为放弃投标。网上开标时间：同递交投标文件截止时间一致。开标系统网址：（http://114.55.228.94:8094/UserLogin.aspx）。 开标时，投标人采用网上远程异地解密时，请用CA证书或用户名登录天水市公共资源交易中心不见面开评标系统，进入本项目开标大厅点击解密来完成投标文件的解密工作。每位投标人的解密时间从开标时间起60分钟内完成，超过规定时间解密的投标文件不予接受。①天水市公共资源交易网：http://ggzyjy.tianshui.gov.cn/f②信用中国”网站：https://www.creditchina.gov.cn③中国政府采购网网址：http://www.ccgp.gov.cn/七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系1.采购人信息名 称：天水市秦州区疾病预防控制中心地 址：天水市秦州区北园子17号联系方式：0938-68182262.采购代理机构信息名 称：甘肃路辰项目管理有限公司地 址：甘肃省天水市秦州区羲皇大道天水技校旁联系方式：182199876643.项目联系方式项目联系人：赵宇博电　话：0938-6818226

p 　　1月30日，罗氏宣布终止crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者(前驱或轻度AD患者)的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201902/uepic/a696282c-fd4b-4e71-ae93-f158f0b2d52c.jpg" title=" 罗氏、Illumina.jpg" alt=" 罗氏、Illumina.jpg" / /p p 　　 strong 1月30日，罗氏宣布终止crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者(前驱或轻度AD患者)的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究 /strong 。罗氏做此决定主要是独立数据监测委员会的期中分析一线结果显示crenezumab 可能无法到达改善患者的临床痴呆综合汇总评定量表评分(CDR-SB评分)的主要终点。目前并未在III期研究中观察到与此前研究不一致的安全性事件。CREAD I和CREAD 2研究的数据将会在不久后的学术会议上公布。 /p p 　　罗氏全球产品研发负责人及首席医学官Sandra Horning博士表示：尽管crenezumab的临床结果令人失望，但是对于我们加深对阿尔茨海默病的理解还是有意义的。感谢CERAD项目的所有参与者，我们会 strong 继续开展gantenerumab的III期GRADUATE研究以及靶向tau的抗体药物RG6100的II期研究，也包括我们为AD开发的基于成像和液体检测的新诊断方案 /strong 。 /p p 　　罗氏在公开消息中并没有直接宣布放弃开发crenezumab，包括CREAD项目中还有针对认知功能正常但伴有常染色体显性突变有可能进展成家族性AD的哥伦比亚亚组人群的预防性研究正在进行。这个研究为期5年，由罗氏跟班纳老年痴呆症研究所合作进行，得到了美国抗衰老协会的资助。但是相比这种带有公益性质的研究，罗氏早早终止crenezumab的III期商业化开发，显然是内心打定主意放弃crenezumab了，这让其合作伙伴AC Immune无法淡定，股价一夜之间从10.73美元跌到了3.65美元，暴跌66%。Biogen股价盘中的最大跌幅也超过3%。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201902/uepic/f91c7af0-2f15-4e89-a543-8b781563f389.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " crenezumab是罗氏早在2006年就与AC Immune达成合作开发协议的一款anti-Aβ单抗药物，在2014年的一项II 期研究中遭遇过失败，相比安慰剂不能明显延缓轻中度阿尔茨海默病患者的认知及功能减退，没有达到该研究的两项主要终点。 /p p 　　但是2015年3月，百健公布了令业内振奋的Ib期临床数据，其在研药物aducanumab能够降低前驱期或轻微阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑，还可以延缓认知功能的下降，让大家重拾了对Aβ这个靶点的信心。礼来、罗氏等巨头也重新杀回战场，选择使用更高剂量候选药物或者更早期的AD患者开始大规模III期研究。 /p p 　　罗氏也是在此之后陆续启动了gantenerumab和crenezumab的III期研究项目。其中，CREAD 1 和CREAD 2是为期2年的随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计III期研究，将入组1500例早期AD患者，使用了高出II期研究4倍的剂量。CREAD 1研究在2016年初启动，CREAD 2研究在2017年年中启动。 /p

第二届中国国际进口博览会（CIIE）开幕前夕，11月2日，国家药品监督管理局批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔兹海默症新药上市申请，认为该药可用于轻度至中度阿尔兹海默症，改善患者的认知功能。上海市政府、中科院于11月3日在上海举行的新闻发布会上披露了这一药物的研发过程、上市进展等关键信息。 阿尔兹海默症，也就是我们俗称的老年痴呆症，是一种随衰老发生的神经退行性脑部疾病。公开资料显示，阿尔兹海默症是继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。目前全球有大约5000万阿尔兹海默症患者，其中中国就有超过1000万人患有这种疾病，是患者数量最多的国家。发现这一病症100多年来，全球用于临床治疗阿尔兹海默病的药物只有5款。从2002年乙酰胆碱酯酶抑制剂上市以来，全球各大制药公司先后投入了近6000亿美元，用于研发针对性的药物，但是到目前为止，320多种研发中的药物，在临床试验期间全军覆没。药物的研发难度之大，让不少国际医药巨头望而却步。全球17年来首款阿尔兹海默症药物的诞生，为全球患者带来一个福音。 Think-lab超纯水全国重点用户上海绿谷制药有限公司将负责新药的生产和销售，目前所有准备已经就绪，新药最快年内投放到全国市场。绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示，新药的申报过程，得到了上海市和国家相关部门的高度关注。 Think-lab作为目前市场上，唯一一家专注在实验室纯水/超纯水领域的进口品牌。 提供从实验室小型纯水/超纯水机器到实验室大型中央供水系统的整体解决方案。全部产品为整机德国原装进口。 Think-lab将继续一如既往的为更多科学家提供更好的产品和服务，助力科学家取得更大的成功！